BIOFARMACIA

- este o ştiinţă farmaceutică de graniţă care are ca scop optimizarea efectului terapeutic al substanţelor medicamentoase, obiectiv care se
realizează prin formularea şi prepararea unor forme farmaceutcice (medicamente) care în urma administrării trebuie să conducă la un anumit
efect.
Cercetările biofarmaceutice au ca obiectiv major asigurarea pentru medicament a celui mai bun efect terapeutic atât din punct de vedere
cantitativ cât şi calitativ, precum şi ameliorarea toleranţei sale prin eliminarea efectelor secundare nedorite.
Orice medicament atunci când este administrat în organism parcurge mai multe etape grupate în 3 faze:
1. Faza biofarmaceutică – eliberarea (cedarea) substanţei active şi dizolvarea sa
2. Faza farmacocinetică – absorbţia, distribuţia, metabolizarea, eliminarea
3. Faza farmacodinamică – răspunsul farmacodinamic rezultă din interacţia substanţei active cu un receptor specific al
organismului.
Formularea medicamentului (felul cum a fost concepută forma farmaceutică) determină viteza de eliberare a substanţei active din forma
farmaceutică acţionând în prima fază (biofarmaceutică).
Efectul terapeutic al unui medicament este în strânsă legătură cu concentraţia substanţei medicamentoase pe care o conţine în sânge,
concentraţie care depinde de:
- cantitatea relativă dintr-o doză care pătrunde în circulaţia sistemică
- viteza cu care se produce pătrunderea în sânge
- gradul de distribuţie între circulaţia sistemică şi alte ţesuturi sau organe
- viteza de eliminare din organism.
Parametrul care uneşte caracteristicile unui medicament este biodisponibilitatea sa. Conform OMS (Organizaţia Mondială a Sănătăţii)
biodisponibilitatea este cantitatea de substanţă absorbabilă. Biodisponibilitatea reprezintă cantitatea de substanţă activă şi viteza cu care
aceasta este eliberată din forma farmaceutică, este absorbită în organism, ajunge la locul de acţiune şi îşi manifestă efectul terapeutic.
Există 3 tipuri de Bd:
1. Bd. Absolută
2. Bd. Relativă
3. Bd. Relativă optimală
1. Bd. Absolută (sau randamentul absolut al absorbţiei) este utilizată pentru evaluarea eficienţei unei căi de administrare în raport cu
calea i. V. Care este considerată de referinţă.
Ea poate fi măsurată prin compararea cantităţii totale de substanţă intactă care ajunge în circulaţie după administrarea unei doze
cunoscute dintr-o substanţă activă din forma farmaceutică respectivă (comparativ) cu cantitatea totală care ajunge în circulaţie după
administrarea unei doze echivalente din aceeaşi substanţă activă sub formă de injecţie i.v., care este considerată de referinţă deoarece din
ea absorbţia este totală.
Se raportează procentual Bd. abs. (%) = S1/S2
S1 – concentraţia sanguină a substanţei active obţinută cu preparatul testat
S2 - concentraţia sanguină a substanţei active obţinută după administrare i.v.
2. Bd. relativă se foloseşte pentru a compara între ele performanţele a 2 forme farmaceutice identice sau diferite, administrate fie pe
aceeaşi cale, fie pe alte căi.
Pentru evaluarea Bd. relative nu este suficientă numai compararea cantităţii totale de s.a. din sânge după administrarea celor 2 forme
farmaceutice, ci mai este necesară şi determinarea şi compararea vitezelor de absorbţie a s.a. (viteza de punere la dispoziţia
organismului) după administrare.
3. Bd. relativă optimală foloseşte ca termen de comparare pentru forma farmaceutică a cărei Bd. se apreciază, o formă farmaceutică de
referinţă care teoretic este cea mai bună în ceea ce priveşte Bd. (sau forma farmaceutică standard)
Pentru calea orală se consideră că cea mai bună Bd. o prezintă soluţiile, pt calea rectală forma de referinţă este o soluţie administrată
rectal (microclismă).

BIOECHIVELENŢA MEDICAMENTELOR

Se utilizează mai multe tipuri de bioechivalenţă:

1. Echivalenţa farmacologică: 2 preparate farmaceutice sunt echivalente farmacologic atunci când conţin molecule chimice
diferite de substanţă activă, dar care conduc la aceeaşi activitate farmacologică datorită prezenţei in vivo a aceluiaşi substrat
activ (de ex. stearatul, propionatul sau estolatul de eritromicină sunt echivalente farmacologic deoarece in vivo toate trei
generează aceeaşi substanţă activă, eritromicina bază).
2. Echivalenţa chimică: 2 medicamente sunt echivalente chimic când conţin cantităţi egale din aceleaşi principii active, sunt
destinate aceleaşi căi de administrare şi au aceeaşi acţiune terapeutică (de ex. Comprimatele şi capsulele aminofilină).
3. Echivalenţa farmaceutică: 2 medicamente sunt echivalente farmaceutic când sunt formulate în acelaşi tip de formă
farmaceutică, în aceleaşi doze din aceeaşi substanţă activă şi care răspund normelor de calitate prevăzute, chiar dacă excipienţii
(adjuvanţii) sunt diferiţi, (de ex. Comprimate produse de Iaşi, cu de Cluj, cu Canada...)

1
 4. Echivalenţa biologică sau Bioechivalenţa: 2 medicamente echivalente chimic sau farmaceutic sunt bioechivalente când
prezintă criterii de biodisponibilitate identice (viteza şi cantitatea de s.a.) la acelaşi individ, în aceleaşi condiţii experimentale în
doză unică sau repetată. Se utilizează când se fac comparaţii între un medicament pionier şi unul sau mai multe generice.
5. Echivalenţa clinică sau terapeutică: medicamentele echivalente farmacologic, chimic sau farmaceutic, care conduc pentru o
posologie identică la aceeaşi eficacitate terapeutică controlată la un individ sunt echivalente clinic. Echivalenţa terapeutică este
prezentată de 2 medicamente bioechivalente având aceeaşi substanţă activă, care se manifestă în aceeaşi doză prin aceeaşi
activitate şi/sau toxicitate.

Bioechivalenţa are o importanţă deosebită şi în cazul în care este nevoie ca un medicament să fie înlocuit cu altul. Pentru a înlocui
un medicament cu altul trebuie ca ele să aibă aceeaşi substanţă activă şi să fie bioechivalente. La înlocuire trebuie respectate
următoarele reguli:
1. verificarea dozei substanţei active
2. verificarea Bd. relative a principiului activ din forma farmaceutică
3. verificarea bioechivalenţei celor 2 forme farmaceutice
4. verificarea Bd. absolute a căii de administrare, dacă aceasta se schimbă.

Nu trebuie să se înlocuiască un medicament cu altul în următoarele cazuri:

1. când substanţele active au un indice terapeutic îngust
2. pentru principiile active care se utilizează în tratamentul maladiilor cu morbiditate ridicată: antiaritmice, cardiotonice,
antianginoase, antidiabetice
3. substanţe active care au caracteristici fizico-chimice care nu permit dizolvarea rapidă
4. pt medicamentele la care raportul dintre cantitatea de excipienţi şi cea de substanţă activă este mai mare de 5:1
5. pt s.a. instabile în tractul gastro-intestinal şi care necesită înveliş de protecţie
6. pt. principiile active ale căror caracteristici relevă:
- o absorbţie localizată la un anumit nivel al intestinului
- probleme de absorbabilitate
- biotransformare hepatică presistemică importantă
- eliminare prea rapidă care necesită o dizolvare şi o absorbţie accelerată pt atingerea de concentraţii sanguine eficace
- proces de absorbţie şi de eliminare de ordin zero (saturaţie)
7. pt. forme farmaceutice cu acţiune prelungită
8. când un medicament este utilizat de către bolnav pt o afecţiune cronică de un interval mare de timp şi are o eficienţă
satisfăcătoare.

Determinarea biodisponibilităţii

Determinarea biodisponibilităţii este necesară atunci când o substanţă nouă este prelucrată într-o formă farmaceutică sau când
se realizează un nou preparat cu o substanţă activă cunoscută. Probleme speciale de Bd au substanţele active cu interval terapeutic
îngust, şi cu o resorbţie digestivă scăzută, cele care suferă efectul primului pasaj sau cele care se elimină repede.
Ideal, pentru evaluarea Bd ar trebui stabilit răspunsul clinic al unui pacient sau determinată cantitatea de medicament la locul de
acţiune la anumite intervale de timp după administrare.
Totuşi, cu excepţia câtorva răspunsuri clinice (viteza bătăilor inimii, presiunea sanguină, electrocardiogramele) o măsurare
cantitativă corectă a răspunsului clinic al medicamentului este greu de realizat sau chiar nepracticabilă.
Metodele de evaluare a BD utilizate în prezent pornesc de la presupunerea că măsurarea concentraţiei substanţei
medicamentoase într-un fluid al organismului (de obicei plasmă sanguină, urină sau ocazional, salivă) după o perioadă de timp de la
administrare într-o formă farmaceutică, poate fi corelată cu eficacitatea clinică a medicamentului în tratarea unei anumite stări de boală.
Cea mai cunoscută metodă de evaluare a Bd este reprezentarea grafică a variaţiei sanguine a substanţei active în funcţie de
timp.
Dacă se determină Bd unui comprimat administrat per oral, după administrarea unei doze se iau la diferite intervale de timp
egal (ore) probe de sânge şi se dozează conţinutul în substanţă activă (figura 1).
Concentratia

Faza de
sangvina

Faza de
Vârful eliminare
absorbtie
concentraţiei
Timpul
maximului
Aria de sub curba
concentratiei
sangvine 2
 Timpul dupa administrarea t
Fig. 1- Curba de variaţie amedicamentului
concentraţiei medicamentoase sanguine în timp, după o doză unică a medicamentului
După ce comprimatul a ajuns în stomac şi/sau intestin şi s-a desfăcut, substanţa activă se dizolvă şi se absoarbe prin mucoasa
gastointestinală în sânge. La inceput concentraţia în sânge creşte deoarece viteza de absorbţie depăşeşte viteza cu care medicamentul este
îndepărtat din sânge prin distribuţie şi eliminare. Concentraţia creşte până ce ajunge la un maxim (vârf). Acesta reprezintă nivelul maxim
al concentraţiei substanţei active în sânge după administrarea unei doze şi este atins când viteza de apariţie a substanţei active în sânge
este egală cu viteza de îndepărtare prin distribuţie şi eliminare. Porţiunea ascendentă a curbei de absorbţie se numeşte faza de absorbţie a
curbei.
În continuare, viteza de absorbţie este depăşită de viteza de îndepărtare a substanţei active din sânge. Este de notat că absorbţia
medicamentului nu se opreşte brusc la timpul vârfului de concentraţie, ci continuă şi în porţiunea descendentă a curbei, dar în faza
descendentă, viteza de îndepărtare din sânge a substanţei active depăşeşte viteza de absorbţie şi concentraţia de substanţă activă din
sânge scade (faza de eliminare).
Pe baza curbei concentraţiei sanguine/timp se pot stabili câţiva parametri importanţi pentru studiile de Bd:
- concentraţia minimă eficientă (sau terapeutică) din plasmă - concentraţia minimă ce trebuie atinsă în plasmă pentru apariţia
efectului terapeutic sau farmacologic şi variază în funcţie de substanţa activă, de bolnav, de starea de boală;
- concentraţia maximă (de siguranţă) – nivelul maxim de s.a. din sânge deasupra căruia apar efecte toxice sau adverse;
- domeniul terapeutic – un domeniu al concentraţiei s.a. în sânge în care se manifestă efectul terapeutic, cuprins între
concentraţia minimă eficientă şi concentraţia maximă;
- debutul (timpul de latenţă) – timpul cerut pentru apariţia concentraţiei minime eficiente a s.a. în sânge;
- durata – timpul în care concentraţia s.a. în plasmă depăşeşte valoarea minimă eficientă;
- vârful concentraţiei – concentraţia maximă atinsă de s.a.;
- intensitatea – diferenţa dintre concentraţia minimă eficientă şi vârful concentraţiei;
- timpul vârfului concentraţiei – perioada de timp necesară pentru ca s.a. să atingă nivelul maxim de concentraţie;
- aria de sub curbă (ASC) – cantitatea totală de medicament aflată în circulaţie după administrarea unei doze din acea s.a.
Totuşi variaţia în valoarea ASC nu trebuie să reflecte în mod necesar variaţia cantităţii totale de s.a. absorbită, ci se poate datora
şi unor modificări în cinetica de distribuţie, metabolism şi eliminare a s.a.
La aprecierea Bd unui preparat farmaceutic se mai poate utiliza măsurarea concentraţiei s.a. şi/sau a metaboliţilor săi în urină.
Colectarea probelor de urină este mai simplă decât prelevarea probelor de sânge. În plus concentraţia s.a. şi/sau a metaboliţilor
săi în urină este adesea mai mare decât cea a s.a . în sânge şi astfel se poate doza mai uşor (mai ales că sunt prezente cantităţi mai
mici de proteine şi alte materiale endogene ce pot interfera).
Determinarea Bd prin determinarea excreţiei urinare se bazează pe presupunerea că apariţia s.a. şi/sau a metaboliţilor săi este o
funcţie a vitezei şi a intensităţii absorbţiei s.a.
Proporţionalitatea între viteza de excreţie şi concentraţia s.a. în sânge nu se respectă în unele cazuri cum ar fi:
1. excreţia s.a. şi/sau a metaboliţilor săi prin transport activ în tubul renal distal;
2. caracterul slab acid sau slab bazic a s.a. şi/sau a metaboliţilor săi în urină (când viteza de excreţie depinde de pH-ul urinei)
3. dependenţa vitezei de excreţie de debitul urinar.
Parametrii importanţi în studiul excreşiei urinare sunt: cantităţile cumulative de s.a. şi/sau metaboliţi excretate şi viteza la care
excreţia are loc.
Pentru a determina Bd absolută a unei s.a. dintr-o formă farmaceutică se poate face raportul dintre ASC obţinută prin urmărirea
variaţiei concentraţiei sanguine a s.a. în funcţie de timp pentru forma farmaceutică respectivă şi ASC obţinută după administrarea
dozei echivalente de s.a. şi absorbţia ei pe cale i.v. la acelaşi subiect.
Bd relativă a unui medicament se poate afla făcând raportul dintre ASC obţinută după administrarea formei farmaceutice de
cercetat şi ASC obţinută după administrarea formei farmaceutice standard (ambele preparate conţinând aceeaşi s.a., în aceleaşi doze,
administrate pe aceeaşi cale şi la acelaşi subiect la timpi diferiţi) şi prin compararea constantelor vitezelor de absorbţie. Pentru
aceasta se determină Cmax, Tmax şi T latenţă. În cazul preparatelor farmaceutice absolut echivalente curbele ce reprezintă variaţia
concentraţiei sanguine a s.a. în funcţie de timp şi/sau cele care reprezintă excreţia urinară cumulativă a s.a. şi/sau a metaboliţilor în
timp trebuie să fie superpozabile (adică să aibă acelaşi aspect).

Factorii care influenţează biodisponibilitatea

Sunt 3 categorii de factori:

1. Factori dependenţi de organism (f. fiziologici)
2. F. dependenţi de proprietăţile fizico-chimice ale substanţei active (f. farmaceutici)
3. F. dependenţi de forma farmaceutică (f. tehnologici)

1. F. fiziologici sunt legaţi de calea de administrare, de locul de cedare şi de absorbţie a s.a. (mărimea suprafeţei de absorbţie,
cantitatea, compoziţia şi pH-ul fluidului intern în care se produce cedarea, stabilitatea s.a. în mediul de cedare) şi cei legaţi de
pacient (vârsta, starea de boală) – FARMACOLOGIE
3
 2. F. specifici substanţei active (f. fizico-chimici sau farmaceutici) se referă în special la solubilitate şi la viteza de dizolvare în
apă, la constanta de disociere (pKa) şi la coeficientul de partaj lipide/apă, la stabilitatea chimică a substanţei medicamentoase în
fluidele de cedare şi la complexarea acesteia cu alţi constituienţi ai medicamentului.

3. F. tehnologici sunt cei legaţi de forma farmaceutică şi se referă la tipul de formă farmaceutică din care substanţa
medicamentoasă este eliberată, la prezenţa unor excipienţi ce pot modifica cedarea, la unii parametri tehnologici, la vârsta
preparatului şi la condiţiile de păstrare.

1. Factorii specifici substanţei active (f. farmaceutici sau fizico - chimici)

Se referă în special la solubilitate şi viteza de dizolvare în apă; la constanta de disociere (pKa) şi la coeficientul de partaj
lipide/apă, la stabilitatea chimică a substanţei medicamentoase în fluidele de cedare şi la complexarea acesteia cu alţi constitiuenţi ai
medicamentului.
Rolul substanţei active în Bd este deosebit de important. Pentru asigurarea unui efect terapeutic cert al unui medicament nu este
întotdeauna suficient ca substanţa activă să îndeplinească condiţiile de calitate tradiţionale înscrise în FR sau în norme interne
(identificare, puritate, dozare, stabilitate). În cazul preparatelor administrate pe cale orală, coeficientul de solubilitate şi viteza de
dizolvare a substanţei active sunt proprietăţi care influenţează în mod deosebit absorbţia şi respectiv disponibilitatea biologică a
medicamentului.
Orice substanţă, pentru a fi absorbită trebuie să se afle dizolvată în fluidul de la locul de absorbţie.
Pentru substanţele uşor solubile, fie că se administrează sub formă de soluţie, fie că se dizolvă după eliberarea lor din forme
farmaceutice (suspensii, pulbere, capsule gelatinoase, comprimate) Bd este influenţată în special de viteza cu care moleculele
dizolvate migrează spre locul de absorbţie, de viteza şi gradul de absorbţie prin mucoasa biologică şi de proporţia în care substanţa
activă este metabolizată în timpul trecerii prin bariera gastrointestinală şi/sau prin ficat.
În cazul substanţelor solide greu solubile Bd este influenţată în special de viteza de dizolvare. Ecuaţia vitezei de dizolvare a
particulelor sferice, când procesul de dizolvare este controlat de difuziune şi nu este implicată nicio reacţie chimică (acesta fiind
cazul majorităţii substanţelor medicamentoase) este dată de ecuaţia Noyes – Whitney:

K*S*(Cs-C)
în care K – constanta vitezei de dizolvare se exprimă prin relaţia:

unde:
- D – coeficientul de difuziune, direct proporţional cu temperatura şi invers proporţional cu vâscozitatea;
- h – grosimea stratului de difuziune;
- V – volumul de lichid de dizolvare;
- S – suprafaţa de solid în contact cu mediul de dizolvare;
- CS – concentraţia la saturaţie a substanţei active (sau solubilitatea sa) în stratul de difuziune;
- C – concentraţia substanţei active în tot volumul de mediu de dizolvare (suc gastric sau duodenal) la un moment dat.

a. Mărimea particulelor
Conform acestei ecuaţii, o creştere a suprafeţei efective a particulelor solide, realizată prin micşorarea dimensiunilor acestora,
va mări viteza de absorbţie.
De aici, importanţa pe care o are mărimea particulelor în biodisponibilitate.
Dintre substanţele a căror biodisponibilitate creşte prin micşorarea dimensiunilor particulelor sunt: griseofulvina, sulfatiazina,
fenotiazina, tolbutamida, spironolactona, aspirina, digoxina, indometacinul.
S-a demonstrat că griseofulvina îşi dublează absorbţia, respectiv Bd prin reducerea dimensiunii particulelor de la 10 μm la 2,7
μm, fiind necesare doze de 0,25g în loc de 0,5g pentru a se obţine aceleaşi nivele sanguine după administrare orală. Pulberile cu
particule de dimensiuni mici şi de ordinul micronilor se numesc pulberi micronizate, iar particulele respective se numesc
microparticule.
De obicei, prin micşorarea dimensiunii particulelor se măreşte şi toleranţa substanţei active, de exemplu: aspirina care sub
formă de particule foarte fine dă mai rar hemoragii gastrice.
Sunt însă cazuri în care particulele mici dau efecte secundare toxice datorită absorbţiei crescute şi deci, a depăşirii pragului
terapeutic maxim. Astfel, medicamentele care trebuie să acţioneze local, cum sunt antisepticele intestinale sau antihelminticele, şi care
trebuie să se absoarbă, se recomandă să se administreze sub formă de particule mai mari, în jur de 100 μm.
4
 Este posibilă şi situaţia în care reducerea dimensiunii particulelor de substanţă activă să micşoreze Bd. Astfel, unele substanţe
hidrofobe, în timpul mărunţirii se pot încărca cu sarcini electrostatice sau pot asorbi aer, având din această cauză tendinţa de a se
aglomera în fluidele gastointesinale, cu consecinţa reducerii capacităţii de umectare şi respectiv, a vitezei de dizolvare şi deci a
absorbţiei.
Pentru unele substanţe instabile în suc gastric (penicilina, eritromicina) degradarea poate fi grăbită de mărirea vitezei de
dizolvare în sucul gastric. Deci, micşorarea dimensiunii particulelor poate produce o mărire a vitezei de dizolvare, creşterea vitezei de
descompunere şi micşorarea proporţiei de substanţă activă disponibilă absorbită.
Dispersiile solide (sau amestecurile eutectice solide) au fost realizate pentru a se mări absorbţia unor substanţe greu solubile.
Ele constau într-o dispersie microcristalină a unei substanţe greu solubile (ca de ex. sulfatiazolul) într-o matrice constituită dintr-o
substanţă solidă, solubilă în apă, inertă fiziologic, denumită purtător (transportor sau cărăuş). Uneori aceste dispersii sunt soluţii
solide, alteori numai microdispersii de solid în solid. Din dispersiile solide, după dizolvarea matricei, substanţa greu solubilă este
expusă fluidelor gastrointestinale într-o stare care îi uşurează viteza de dizolvare şi Bd.
O altă caracteristică ce poate influenţa viteza de dizolvare a s.a. după eliberarea din forma farmaceutică şi respectiv, absorbţia
este starea fizică în care se află (starea cristalină, polimorfismul, forma amorfă sau cristalină, starea anhidră sau hidratată). O substanţă
solidă poate fi amorfă sau cristalină. Aceasta din urmă poate fi anhidră sau hidratată cu un număr variabil de molecule de apă incluse
în structura cristalului.

b. Polimorfismul
Multe substanţe pot exista în mai multe forme cristaline cu un aranjament diferit în reţeaua cristalină. Acastă proprietate se
numeşte polimorfism, iar fiecare formă cristalină a unei specii de molecule se numeşte polimorf. Polimorfii se obţin prin varierea
condiţiilor de lucru (solvent, temperatură, viteză de răcire). Polimorfii aceleiaşi substanţe au structura chimică identică, dar prezintă
proprietăţi fizice diferite (solubilitate, viteză de dizolvare, stabilitate în stare solidă, proprietăţi optice şi electrice, duritate, presiune de
vapori). D.p.d.v. al Bd polimorfilor, interesează în mod deosebit solubilitatea, respectiv viteza de dizolvare în sucurile digestive.
Dintre substanţele farmaceutice, prezintă mai multe forme polimorfe: palmitatul de cloramfenicol, acetatul de cortizon, tetraciclina,
sulfatiazolul.
Dintre polimorfii aceleiaşi substanţe, există în anumite condiţii de temperatură şi presiune, o formă stabilă şi una sau mai multe
forme metastabile. Polimorful metastabil se caracterizează printr-un coeficient de solubilitate mai mare în apă, respectiv printr-o
absorbţie crescută comparativ cu polimorful stabil. În timp, polimorfii metastabili au tendinţa de a trece în forma stabilă, mai puţin
solubilă.
Formele stabile ale unui polimorf se notează cu prima cifră romană, iar polimorfii metastabili, în funcţie de ordinea obţinerii
lor, se notează cu cifrele romane II, II, IV, sau polimorful stabil primeşte litera A şi cei metastabili literele următoare în ordine
alfabetică.
De exemplu: Pentru palmitatul de cloramfenicol există la temperatură şi presiune normală 3 polimorfi:
- forma A – polimorf stabil;
- forma B - polimorf metastabil;
- forma C - polimorf instabil.
În cazul administrării per orale a suspensiei de palmitat de cloramfenicol s-a observat că prin administrarea unui amestec de
polimorfi A şi B s-a mărit absorbţia antibioticului în sânge. Creşterea concentraţiei plasmatice a cloramfenicolului s-a atribuit unei
absorbţii mai rapide a formei polimorfe metastabile de palmitat de cloramfenicol. În urma dizolvării, palmitatul este hidrolizat pentru a
da cloramfenicol liber care apoi este absorbit. Se pare că viteza de dizolvare a polimorfului A (stabil) nu este suficient de mare pentru
a permite hidroliza şi absorbţia cloramfenicolului într-o concentraţie care să asigure nivelul terapeutic.
În amestecurile de polimorfi A şi B de palmitat de cloramfenicol, se limitează proporţia de formă A (de obicei până la 10%)
pentru a asigura o Bd optimă preparatului farmaceutic.

c. Starea cristalină şi amorfă

Unele substanţe se pot găsi atât în stare cristalină cât şi în stare amorfă. Deoarece forma amorfă este de obicei, mai solubilă, ea
se absoarbe cu o viteză mai mare. Este cazul novobiocinei care în stare amorfă, după administrarea per orală a unei suspensii apoase
este absorbită mai rapid decât sub formă cristalină. În timp, într-o suspensie apoasă forma amorfă mai solubilă, dar mai instabilă are
tendinţa de a trece în novobiocină cristalizată, cu eficacitate mai mică, datorită vitezei scăzute de dizolvare şi de absorbţie.

d. Starea hidratată

Unele substanţe se pot prezenta fie sub formă de solvaţi (sau hidraţi când solventul este apa), fie în stare anhidră. În general,
prin formare de hidraţi şi prin creşterea hidratării (respectiv a numărului de molecule de apă cu care substanţa se asociază în cristal) se
micşorează solubilitatea şi viteza de dizolvare în apă. În cazul unor substanţe greu solubile la care viteza de dizolvare limitează
biodisponibilitatea, aceste diferenţe duc la răspunsuri terapeutice diferite. S-a demonstrat că forma anhidră a ampicilinei, mai solubilă
în apă, este absorbită din capsule operculate şi din suspensii per orale într-un grad mai mare decât forma trihidrat care are o viteză de
dizolvare mai lentă.

Alţi factori fizico – chimici care pot influenţa absorbţia din tractul gastrointestinal
5
 Un alt factor care influenţează Bd unei substanţe după administrarea per orală este solubilitatea acesteia în stratul de difuziune
(soluţia saturată ce înconjoară fiecare porţiune de substanţă solidă).
În cazul electroliţilor slabi, solubilitatea lor în apă depinde în cea mai mare parte de pH. Prin utilizarea unei sări alcaline tari a
unui acid slab cu o solubilitate crescută se măreşte pH-ul din stratul de difuziune. Sarea respectivă se va dizolva mult mai rapid şi va
difuza către sucul gastric în care pH-ul este mai mic. Datorită pH-ului scăzut al volumului total al sucului gastric se va produce
precipitarea acidului liber. Acest precipitat este de obicei, foarte fin, iar particulele mici formate din molecule neionizate şi umectate
având o suprafaţă de contact mare cu fluidul din stomac se vor dizolva mai repede decât atunci când s-ar administra substanţe acide ca
atare. Redizolvarea rapidă a acidului liber va asigura o soluţie concentrată de s.a. în sucul gastric şi o absorbţie corespunzătoare.
Aşadar, luminalul sodic va fi mai bine absorbit decât luminalul acid la nivelul stomacului.
Viteza de dizolvare şi de absorbţie a aspirinei din comprimate este mărită în prezenţa unor excipienţi cu reacţie alcalină cum ar
fi carbonatul de magneziu.
Tolbutamida sodică dă concentraţii sanguine mai mari decât tolbutamida acidă după administrarea sub formă de comprimate
orale. Aceasta se observă prin scăderea mai rapidă a concentraţiei de zahăr în sânge. Dar forma mai solubilă şi care se absoarbe cu
viteză mare are un efect de scurtă durată, concentraţia de zahăr în sânge crescând din nou la scurt timp după administrare. În schimb,
după administrarea tolbutamidei acide se obţine un efect mai bun deoarece, deşi concentraţia de zahăr în sânge scade mai încet,
această concentraţie scăzută se menţine un timp mai mare. Deci nu întotdeauna, o Bd mai mare asigură un efect terapeutic optim.
Şi substanţele greu solubile cu reacţie slab bazică îşi măresc Bd prin înlocuirea cu săruri puternic acide (ex. înlocuirea
clorpromazinei bază cu clorhidrat). În cazul acestor substanţe, dacă staţionarea în stomac este suficient de mare, substanţa bazică se
transformă în sare solubilă, în mediul acid al sucului gastric şi nu ar mai fi justificată înlocuirea cu sare solubilă. Aflându-se în stare
ionizată, conform teoriei partiţiei în funcţie de pH, sărurile bazelor slabe nu se vor absorbi la nivelul stomacului, ci după ce ajung în
intestinul subţire unde trec în formă neionizată lipofilă mai uşor absorbabilă prin difuzie pasivă.
Stabilitatea substanţelor active în sucul digestiv este un alt factor care poate influenţa Bd acestora din preparatele orale.
Unele substanţe pot suferi hidrolize acide sau enzimatice (ex. penicilina G şi eritromicina care se degradează în mediul acid din
stomac).
Pentru a evita descompunerea acestor substanţe se recomandă acoperirea lor în învelişuri rezistente la suc gastric şi care se
dizolvă uşor în suc intestinal, obţinându-se aşa zisa acţiune întârziată.
O metodă alternativă de protejare a substanţelor active sensibile la sucul gastric este administrarea unor derivaţi numiţi
prodroguri.
Aceşti derivaţi chimici ai substanţei active au o solubilitate mică în fluidul gastric, nefiind astfel expuşi hidrolizei (deci se
dizolvă în cantitate minimiă), dar ajunşi în intestinul subţire se dizolvă şi eliberează substanţa activă de bază care este absorbită.
Un exemplu de prodrog este stearatul de eritromicină insolubil în stomac, care se dizolvă şi disociază în sucul intestinal
formând baza liberă care se absoarbe.
Un alt derivat de eritromicină este estolatul de eritromicină – sarea laurilsulfurică a propionatului de eritromicină. Ea asigură Bd
substanţei active în 2 faze: în stomac sarea rămâne nedizolvată, deci nu se degradează. Ajunsă în intestinul subţire sarea se dizolvă şi
disociază dând esterul – propionatul de eritromicină. O dată prezent în sânge, propionatul hidrolizează pentru a elibera eritromicina,
forma activă a antibioticului.

2. Factorii tehnologici

Sunt cei legaţi de forma farmaceutică şi se referă la tipul de formă farmaceutică din care substanţa medicamentoasă este
eliberată, la prezenţa unor excipienţi ce pot modifica cedarea, la unii parametri tehnologici, la vârsta preparatului şi la condiţiile de
păstrare.

a. Influenţa formei farmaceutice asupra Bd

Tipul de formă farmaceutică şi metoda de preparare pot influenţa Bd prin viteza şi gradul în care s.a. este eliberată la locul de
absorbţie.
La formele farmaceutice administrate oral, cu cât numărul etapelor care intervin până la dizolvarea substanţei active în sucurile
digestive (singura formă în care ea devine absorbabilă) este mai mare, cu atât obstacolele în calea absorbţiei sunt mai multe şi
posibilitatea de micşorare a Bd este mai mare. Astfel Bd descreşte şi de asemenea şi viteza de eliberare a s.a., în ordinea: soluţii,
suspensii, pulberi, capsule operculate, comprimate, comprimate acoperite.

b. Influenţa excipienţilor asupra Bd

Substanţele auxiliare sunt folosite în formulare, fie pentru a facilita prepararea formei farmaceutice, fie pentru a mări
acceptabilitatea de către pacient sau pentru a asigura stabilitatea preparatelor farmaceutice.
În această categorie sunt incluşi ecipienţii pentru comprimate, agenţii de suspensie, agenţii de emulsie, aromatizanţii, coloranţii,
stabilizanţii chimici, excipienţii pentru supozitoare, bazele de unguente. Deşi excipienţii sunt consideraţi inerţi, prin aceea că nu au
acţiune terapeutică sau biologică proprie şi că nu modifică acţiunea biologică a s.a. din forma farmaceutică, este bine ştiut faptul că
excipienţii pot influenţa viteza şi/sau gradul de absorbţie a s.a.
6
 Unele substanţe utilizate ca excipienţi diluanţi sau aglutinanţi în comprimate sau capsule pot micşora Bd s.a. fie prin
complexare, fie prin absorbţie.
Se semnalează astfel reducerea Bd tetraciclinei prin formare de complecşi greu solubili cu fosfat de calciu utilizat ca diluant.
S-a mai observat reducerea Bd amfetaminei prin complexare cu CMC-Na sau a fenobarbitalului prin complexare cu PEG 4000.
Uneori înlocuirea unui diluant cu altul fără a se şine seama de posibilele influenţe asupra substanţei active poate duce la fenomenul
invers, respectiv la supradozare cu efecte nedorite. Astfel, au fost citate cazuri de intoxicaţii prin folosirea de capsule operculate cu
fenitoină – substanţă antiepileptică – în acelaşi dozaj – dar în care diluantul folosit anterior cu rezultate bune (sulfatul de calciu
dihidrat) s-a înlocuit cu lactoză. Explicaţie este că între o parte de fenitoină şi sulfatul de calciu se formează un complex greu solubil
ceea ce duce la micşorarea fracţiunii de s.a. disponibilă biologic, cantitate care însă dă efectul terapeutic dorit. În prezenţa lactozei,
fracţiunea biodisponibilă a fenitoinei a fost mai mare depăşindu-se concentraţia maximă admisă în substanţă activă şi apărând astfel
supradozare şi efecte toxice.
Diluanţii pot micşora biodisponibilitatea substanţelor active prin adsorbţie. Dacă adsorbţia este reversibilă se reduce numai
viteza de absorbţie a substanţei active, dar dacă fenomenul este ireversibil sau dacă substanţa adsorbită este cedată cu o viteză mică
se poate reduce şi proporţia de substanţă activă care ajunge în sânge. De ex.: talcul utilizat ca agent de curgere în prepararea
comprimatelor poate micşora prin adsorbţie Bd vitaminei B12.
Substanţele tensioactive utilizate ca agenţi de emulsionare, solubilizanţi, stabilizanţi pentru suspensii sau agenţi de umectare nu
pot fi considerate drept excipienţi inerţi deoarece pot produce fie o creştere, fie o descreştere a absorbţiei substanţelor active prin
membranele biologice. În plus, ele pot produce modificări semnificative în activitatea biologică a substanţelor medicamentoase
înfluenţând enzimele metabolice ale acestora, acţionând asupra legării substanţelor active de proteinele receptoare.
Surfactanţii (monomeri) cu greutate moleculară mică pot distruge integritatea şi funcţia unei membrane. Ca urmare se poate
mări penetrarea substanţei şi deci absorbţia prin bariera gastrointestinală.
Inhibarea absorbţiei se poate produce ca o consecinţă a încoroprării substanţei active în micelele surfactantului. Dacă micelele
nu se absorb, atunci solubilizarea poate duce la reducerea cantităţii de s.a. aflată în soluţie moleculară în sucul gastrointestinal – aptă
pentru absorbţie. Inhibarea absorbţiei s.a. în prezenţa substanţelor tensioactive la concentraţia micelară critică se poate produce în
cazul substanţelor care sunt solubile în sucurile gastrointestinale în absenţa acestora.
Creşterea solubilităţii prin solubilizare micelară poate duce la o dizolvare mai rapidă şi deci la absorbţie crescută. Concentraţii
foarte mari de substanţe tensioactive, în exces faţă de cele necesare pentru solubilizare pot descreşte absorbţia prin descreşterea
potenţialului chimic al substanţelor active.
În concentraţii mici substanţele tensioactive au acţiune umectantă, cedarea substanţei greu solubile din comprimate şi capsule
gelatinoase tari poate creşte prin introducerea unei substanţe tensioactive în formularea acestora. Reducerea de către surfactant a
tensiunii interfaciale solid / lichid va permite fluidelor din tubul digestiv să aibă o acţiune umectantă mai bună şi să vină mai intim
în contact cu forma farmaceutică solidă. Efectul de umectare poate astfel să ajute penetrarea fluidelor gastrointestinale în materialul
din interiorul capsulei care rămâne adesea compact după dizolvarea învelişului, sau să reducă tendinţa particulelor de substanţe greu
solubile să se aglomereze în sucurile digestive. În fiecare caz rezultă creşterea suprafeţei efective a substanţei active în contact cu
lichidele gastrointestinale şi se produce creşterea vitezei de dizolvare şi de absorbţie a principiilor active.
Astfel acţiunea de umectare a tweenului 80, la concentraţii mai mici decât concentraţia micelară critică, a dus la creşterea
absorbţiei gastrointestinale a fenacetinei din suspensii apoase, probabil prin prevenirea aglomerării substanţei active.
În cele mai multe cazuri efectul total asupra absorbţiei implică un număr de diferite acţiuni ale substanţelor tensioactive (unele
având efect contrar asupra absorbţiei) şi efect ul observat va depinde de acela dintre efecte care predomină. Abilitatea unei substanţe
tensioactive de a influenţa absorbţia depinde de asemenea de caracteristicile fizico – chimice şi de concentraţia substanţelor
tensioactive, de natura substanţei active şi de tipul de membrană biologică prin care se face absorbţia.
Agenţii de mărire a vâscozităţii (utilizaţi în preparate lichide – soluţii sau suspensii) pot influenţa în mod diferit
biodisponibilitatea. Administrarea unor soluţii sau suspensii vâscoase poate avea următoarele efecte:
1. micşorarea vitezei de golire a stomacului;
2. descreşterea motilităţii intestinale;
3. descreşterea vitezei de dizolvare a substanţei active;
4. descreşterea vitezei de deplasare a moleculei de substanţă activă dizolvată către membranele de absorbţie.
Aceste efecte au influenţe diferite asupra absorbţiei substanţei active. Descreşterea vitezei de dizolvare nu se aplică în cazul
soluţiilor, cu excepţia cazului în care prin diluarea soluţiilor în sucul gastrointestinal se produce precipitarea substanţei active.
În cazul suspensiilor ce conţin substanţe active a căror Bd este influenţată de viteza de dizolvare, o creştere a vâscozităţii poate
duce la micşorarea acestei viteze în tubul digestiv.
Prin mărirea duratei de staţionare în stomac şi încetinirea tranzitului intestinal se poate prelungi timpul în care substanţa activă
se dizolvă, ceea ce duce la creşterea absorbţiei din suspensii, în special pentru soluţiile acizilor slabi cu valoare pKa mică.
Deci prin staţionarea un timp mai mare în stomac substanţele cu valoare pKa mică se vor absorbi mai bine din suspensii cu
vâscozitate mare.
Creşterea duratei tranzitului intestinal va favoriza mărirea cantităţii de substanţă absorbită pentru majoritatea substanţelor active
(indiferent de valoarea pKa) deoarece intestinul este locul optim de absorbţie pentru substanţele active.
Se observă că substanţele adjuvante, aşa zise inerte, pot influenţa în mod variat absorbţia substanţelor active administrate în
forme dozate şi care se desfac la nivelul tubului digestiv. Acest lucru este valabil şi pentru formele farmaceutice administrate pe alte
căi. Substanţele auxiliare utilizate ca baze la obţinerea preparatelor dermatologice determină gradul de penetrare a substanţelor
active şi deci, Bd acestora, iar excipienţii pentru supozitoare influenţează cedarea şi resorbţia substanţelor active administrate rectal.
7
 c. Influenţa tehnicii de preparare a formelor farmaceutice asupra Bd

Procesul tehnologic poate de asemenea influenţa eficacitatea preparatelor farmaceutice. De multe ori s-a constatat că produse
din surse diferite au caracteristici diferite. Astfel de comportări inconstante se datorează unor modificări nesemnificative ale
condiţiilor de lucru, care duc la modificarea unor proprietăţi ale substanţei active, greu de descoperit. S-a observat că unele operaţii,
ca granularea sau comprimarea, pot duce la modificări în structura cristalină a substanţei active.
Pentru a evita modificările nedorite este necesar un studiu amănunţit al tuturor fazelor de lucru urmărindu-se modul în care se
transformă materiile prime în medicamente.
Farmacistul poate optimiza Bd unui medicament prin controlarea factorilor specifici substanţei active (factorii farmaceutici) şi
factorilor tehnologici.
Astfel se poate alege:
- starea fizică (mărimea particulelor de substanţă solidă, forma cristalină sau cea amorfă, starea anhidră sau hidratată a substanţei
active);
- starea chimică: derivatul sau forma chimică optimă a substanţei active pentru absorbţie (acid, bază, sare, ester, eter, complex);
- forma farmaceutică (soluţie, suspensie, comprimat, etc.);
- substanţele auxiliare cele mai adecvate (solvenţi, vehicule, excipienţi, coloranţi, aromatizanţi, stabilizanţi);
- tehnologia de preparare corespunzătoare, care să ducă la o BD optimă a substanţei active.