Antidiabetice

Insulina şi glucagonul sunt hormoni polipeptidici secretaţi de pancreasul endocrin.

Insulina se foloseşte ca medicaţie de substituţie în diabetul zaharat. Diabetul zaharat
este caracterizat printr-un deficit relativ sau absolut de insulină. Diabetul zaharat se
clasifică în:
-diabet zaharat juvenil, insulinodependent sau de tip 1,
-diabet zaharat al adultului, non-insulinodependent sau de tip 2.

Medicaţia de substituţie

Insulina
Structură, sinteză, depozitare, eliberare, metabolizare.
Insulina este secretată de celulele B pancreatice.Ea aparţine familiei peptidelor
numite “factori de creştere de tip insulinic” Molecula are Mr de aproximativ 6.000 şi
constă din 2 lanţuri polipeptidice - A (21 aminoacizi) şi B (30 aminoacizi) – legate
prin două punţi disulfidice. Insulina rezultă din precursori. Din pre-proinsulină se
formează iniţial proinsulina prin ruperea unui segment peptidic ataşat la capătul lanţului
B. Insulina rezultă din proinsulină prin ruperea unui lanţ peptidic (peptida C), înterpus
între lanţurile A şi B.
Pancreasul endocrin secretă circa 50 U insulină/zi. O unitate internaţională
prezintă o activitate de scădere a glicemiei la iepure, egală cu cea a 0,04167 mg /41,67
micrograme preparat standard internaţional. In celulele B preproinsulina se formează
prin sinteză directă de către ADN/ARN. Ea trece în proinsulină, un singur lanţ proteic
lung. Proinsulina este prelucrată în aparatul Golgi şi împachetată în granule, unde este
hidrolizată prin endoprotează în insulină şi un segment rezidual, peptida C, prin
scoaterea a 4 aminoacizi. Insulina şi peptida C sunt secretate ca răspuns la substanţele
ce stimulează eliberarea, în special glucoza. Granulele din celulele B pancreatice
stochează insulina în cristale care sunt formate din 6 molecule de insulină şi 2 ioni de
zinc.
Secreţia de insulină
La nivel circadian are 2 componente majore:
-secreţia bazală care se desfăşoară interprandial, nocturn şi în perioadele de
post. Este de aproximativ 1 u/oră (U= unităţi internaţionale; standardul gravimetric
actual este de 28,7 U/mg insulină. Secreţia este pulsatorie;
-secreţia prandială este declanşată de ingestia mai ales a hidraţilor de carbon şi
creşte de 5-10 ori faţă de nivelul bazal.
Secreţia de insulină este reglată nu numai de glucoză, dar şi de unii hormoni cât şi
de sistemul vegetativ. Glucoza crescută în sânge pătrunde în celulele beta pancreatice
prin intermediul proteinei transportoare GLUT2. Intracelular glucoza este metabolizată
de o glucokinază cu formarea şi creşterea ATP în aceste celulele, cu blocarea canalelor
de K+ dependente de ATP. Scăderea efluxului de K+ prin aceste canale determină
depolarizarea membranei şi deschiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente.
Creşterea Ca2+ i.c. determină exocitoza pulsatilă a insulinei.

1
 Epurarea insulinei se face în ficat şi rinichi prin hidroliza conexiunilor disulfidice
între lanţurile A şi B sub acţiunea glutation insulintranshidrogenazei (insulinaza); în faza
următoare se produce degradarea prin proteoliză.
Circa 60% din insulina secretată de pancreas este degradată în ficat şi 35 – 40%
se elimină prin rinichi.Totuşi, din insulina administrată ca medicament la diabetici 60%
se elimină prin rinichi şi 30 – 40% se degradează în ficat. T1/2 plasmatic este de 5 – 6
minute. La nivel renal insulina este filtrată glomerular, se reabsoarbe tubular şi apoi este
degradată în rinichi.In celulele hepatice complexul insulină-receptor se internalizează în
mici vezicule numite endozomi, unde este iniţiată degradarea.

Mecanism de acţiune
Insulina acţionează asupra unor receptori specifici membranari pe celule ţintă,
în special din ficat, muşchi, ţesut adipos. Cantitatea acestora este controlată de nivelul
hormonului. Receptorul insulinic este format din 2 heterodimeri, fiecare conţine o
subunitate α la exteriorul membranei şi constituie locul de recunoaştere a insulinei
şi o subunitate β care traversează membrana şi conţine o tirozinproteinkinază.
Când insulina se leagă la subunitatea α este stimulată activitatea proteinkinazei în
subunitatea β . Fosforilarea porţiunii β a receptorului caracterizează agregarea
heterodimerilor α β şi stabilizarea stării active a tirozinhidroxilazei din receptor (efect
autocatalitic). Au fost identificate 9 substraturi pentru receptorul insulinic activat. Primele
proteine fosforilate de către tirozinkinaza activată din receptor se numesc substratul-1
insulin receptor (IRS-1), care are peste 22 locuri de fosforilare a tirozinei şi substratul-2
insulin receptor (IRS-2). După fosforilarea tirozinei în diferite locuri critice, IRS-1 şi IRS-
2 se leagă şi activează alte kinaze cu fosforilări ulterioare. Fosforilarea altor proteine
în cascadă în celule este efect major şi reprezintă “mesajul secund” deoarece se
produce o translocare a unor proteine spre suprafaţa celulei şi ca atare glucoza este
transportată în celulă. In final complexul insulină-receptor este internalizat.
Au fost descrise influenţe asupra procesului de transcripţie şi translaţie şi
creşterea consecutivă a sintezei proteice. Răspunsul terminal al acţiunii insulinei
include:
-o modificare a membranei care permite o creştere a vitezei de intrare a glucozei,
aminoacizilor şi ionilor de potasiu, magneziu şi fosfat în celulă;
-o creştere a utilizării glucozei care poate fi folosită pentru a stoca energie (sinteza
de glicogen, lipide şi proteine) sau poate fi folosită pentru ardere;
-o reglare a transcripţiei unor gene specifice (exemplu – inhibiţia transcripţiei
fosfoenolpiruvat carboxikinază prin insulină explică acţiunea sa de inhibare a
gluconeogenezei).
Deci, prin legarea insulinei de receptorul său se activează transportorul pentru
glucoză GLUT-4 în muşchi şi ţesutul adipos, se acumulează K şi fosfat în celulă, ceea
ce se corelează cu transportul glucozei în unele ţesuturi şi sunt inhibate metabolismele
ce depind de adenilatciclază: lipoliza, proteoliza, glicogenoliza.
Unii hormoni ca hidrocortizonul scad afinitatea receptorilor pentru insulină,
hormonul de creştere în exces creşte această afinitatea.

2
 Efectele insulinei asupra celulelor ţintă
Acţiunea insulinei asupra transportorilor glucozei

Transportor Ţesut Km glucozei Funcţie
(mmol/L)

GLUT 1 toate ţesuturile, în 1–2 captarea bazală a glucozei;
special hematii, transportul prin bariera he-
creier mato-encefalică
GLUT 2 celulele beta- pan- 15 – 20 reglarea eliberării de insuli-
creatice, ficat, nă, alte aspecte ale homeo-
rinichi, stomac staziei glucozei
GLUT 3 creier, rinichi, placentă, <1 captare în neuroni, alte ţe-
alte ţesuturi suturi
GLUT 4 muşchi, ţesut adipos =5 captarea glucozei mediată
de insulină
GLUT 5 intestin, rinichi 1–2 absorbţia fructozei

Transportorii de glucoză

Insulina are un rol important asupra moleculelor de transport care facilitează

mişcarea glucozei prin membranele celulare. Aceşti transportori sunt implicaţi în
etiologia şi manifestările diabetului. GLUT 4, cantitativ cel mai important în scăderea
glucozei din sânge, este înclus în membranele celulelor musculare şi adipocitelor prin
insulină de la veziculele de stocaj intracelulare. Deficitul de GLUT 2, care mediază
transportul glucozei în celulele B pancreatice poate contribui la reducerea secreţiei de
insulină în diabetul de tip 2.

Acţiunea insulinei la nivelul ficatului

-inversează aspectele catabolice ale deficitului de insulină
¤inhibă glicogenoliza,
¤inhibă conversia acizilor graşi şi aminoacizilor în cetoacizi (cetogeneza),
¤inhibă conversia aminoacizilor în glucoză (gluconeogeneza).
Aceste efecte sunt realizate direct prin fosforilări induse de insulină, cu activarea
piruvatkinazei, fosfofructokinazei şi glucokinazei, cu reprimarea enzimelor
gluconeogenetice (piruvat carboxilaza, fosfoenolpiruvat carboxikinaza, fructozo-
bifosfataza şi glucozo-6-fosfataza). Insulina exercită şi efecte indirecte de scădere a
gluconeogenezei hepatice şi cetogenezei prin reducerea fluxului de acizi graşi spre ficat
datorită acţiunii sale antilipolitice la nivelul ţesutului gras.
-acţiune anabolică
¤promovează stocarea glucozei ca glicogen (induce glucokinaza şi
glicogensintetaza, inhibă fosforilaza).
-scade producerea ureei,
-scade catabolismul proteic, scade AMPC,
-promovează sinteza trigliceridelor şi formarea de VLDL,

3
 -creşte captarea K+ şi fosfatului în hepatocit. Creşterea influxului K+ se
datorează stimulării ATP-azei Na+/K+ membranare.
Scade eliberarea glucozei prin scăderea gluconeogenezei şi creşterea sintezei
de glicogen.

Efecte la nivelul musculaturii:

-creşte sinteza proteică prin:
•creşterea transportului aminoacizilor la nivelul muşchilor,
•stimularea activităţii ribozomale,
•scade catabolismul proteic şi eliberarea de aminoacizi,
-creşte intrarea de corpi cetonici în celulă;
-creşte sinteza de glicogen cu refacerea stocurilor de glicogen consumat în
activitate prin:
•creşterea transportului glucozei în celula musculară,
•activarea glicogen sintazei şi inhibarea fosforilazei;
In cazul unui bărbat de 70 kg în ţesutul muscular este stocat aproximativ 500 –
600 mg. glicogen.
-creşte intrarea K+ în fibra musculară.

Efecte la nivelul ţesutului adipos

Creşte cantitatea de trigliceride prin:
¤inducerea şi activarea lipoproteinlipaza cu hidroliza trigliceridelor din
lipoproteinele circulante,
¤favorizarea transportului glucozei în celulă pentru a genera glicerofosfat
ca un produs metabolic, care permite esterificarea acizilor graşi furnizaţi prin hidroliza
lipoproteinelor,
¤reducerea lipolizei trigliceridelor stocate i.c. prin inhibarea directă a
lipazei i.c. probabil prin suprimarea producerii de AMPC şi defosforilarea lipazei.

Efecte generale
Stimulează creşterea şi diferenţierea celulară.
Diabetul zaharat se caracterizează printr-un deficit relativ sau absolut de
insulină.
Diabetul zaharat juvenil sau de tip 1 insulino-dependent este mai sever şi se
datoreşte incapacităţii pancreasului endocrin de a secreta insulina. Tratamentul cu
insulină este obligatoriu.
Diabetul zaharat al adultului, de tip 2 sau non-insulinodependent se
caracterizează printr-un nivel plasmatic normal al insulinei, dar un răspuns secretor
insulinic inadecvat la creşteri ale glicemiei. In această formă de diabet reglarea
glicemiei se poate face de multe ori prin dietă sau dietă plus antidiabetice orale.
Simptomele diabetului zaharat sunt determinate de consecinţele metabolice ale
deficitului de insulină:
-insuficienţa utilizării glucozei → hiperglicemie, hiperosmolaritate sanguină,
datorită caracterului osmotic al glucozei, glicozurie, diureză osmotică, deshidratare ce
duce la senzaţia de sete şi polidipsie, scăderea producerii de energie;

4
 -dacă glicemia rămâne crescută mai mult timp se realizează glicozilarea
neenzimatică a unei cantităţi reduse de hemoglobină A, determină apariţia
hemoglobinei glicozilate – HbA1C ; nivelul hemoglobinei glicozilate este un parametru
utilizat în clinică, drept indice de control al DZ.
Hiperglicemia este însoţită paradoxal de un deficit intracelular de glucoză. Cu
toate acestea, celulele au nevoie de energie pentru buna lor funcţionare. Creierul este
un organ foarte sensibil la variaţii mari ale glicemiei, metabolismul său fiind dependent
de glucoză. In aceste condiţii, nevoile energetice celulare sunt satisfăcute prin
participarea rezervelor proteice, lipidice şi în urma procesului de gluconeogeneză –
sinteza de glucoză din precursori nonglucidici.
-creşterea glicogenolizei → diminuarea depozitelor de glicogen la nivel hepatic şi
muşchi striaţi şi hiperglicemie;
-scăderea sintezei proteice, creşterea gluconeogenezei pe seama aminoacizilor
→hiperglicemie, azoturie, epuizare musculară,
-favorizarea lipolizei → hiperlipemie:
-formararea unor cantităţi crescute de corpi cetonici din Ac.CoA, prin stimularea
catabolismului lipidic, cetoacidoză, cetonurie,
-depleţie de K+ intracelular → kaliurie,
-hiperfagie, cu senzaţia de foame şi ingestia de alimente, care apasre în urma
unui deficit de glucoză la nivelul nucleului ventromedian din hipotalamus.

Insulina este medicamentul major al diabetului zaharat.

Specii de insuline
Preparatele obişnuite se obţin din pancreas de porc sau bovină. Insulina
bovină diferă de insulina umană prin trei aminoacizi, iar cea de porc numai printr-un
singur aminoacid. In practică se utilizează aşa numita insulină mixtă (70% insulină
bovină şi 30% insulină porcină). Preparatele monospecie, mai ales de origine porcină
şi îndeosebi umană sunt mai puţin imunogenice. Insulina umană tinde să înlocuiască
insulina monospecie porcină.
Astăzi sunt conturate tendinţe de restrângere progresivă a producerii de insuline
animale. Producţia insulinelor bovine şi a amestecurilor de insuline bovine şi porcine a
fost sistată.
Insulinele tradiţionale se obţin prin recristalizări succesive, dar preparatele conţin
impurităţi, cu proprietăţi antigenice. Ele se pot purifica prin cromatografie pe gel
obţinându-se “insuline cromatografice sau monopic (single peack insulin)” sau şi
mai bine pe coloană schimbătoare de ioni “insuline monocomponente (single
monocomponent insulin)” şi sunt slab antigenice.
Insuline umane se obţin prin tehnici de recombinare a ADN-ului. Se inseră gena
proinsulinei umane în E. coli sau celule din drojdie de bere (Sacharomices cerevisae) şi
se tratează extractul de proinsulină cu clivarea peptidlului C pentru a forma molecule de
insulină umană.
Insulina umană din E. coli se numeşte Humulin (Lilly) şi se găseşte ca insulină
regular, izofan insulină (NPH – neutral protamine Hagedorn), lentă, ultralentă.
Insulina umană din drojdia de bere este produsă de Novo Nordisk şi se găseşte
ca insulină regular, lentă şi forme NPH: Novolin R, Monotard Human Insulin
(Novolin L) şi Novolin N. Firma produce şi Velosulin (regular) care conţine soluţie de

5
fosfat cu scopul de a reduce agregarea moleculelor de insulină când se folosesc
pompe de infuzie. Totuşi Velosulinul nu se amestecă cu nici o insulină lentă din cauza
tendinţei fosfatului de a precipita ionii de zinc.
O formulă premixată de 70% NPH şi 30% insulină regular umană denumită
Novolin 70/30 şi Humulin 70/30 se utilizează în diabetul de tip 2 mai ales la bătrâni.
Insulină umană se găseşte şi într-o formulă premixată 50/50 de NPH şi regular
insulină.
Analogi de insulină
Au un profil farmacodinamic, prandial şi bazal, care este mai apropiat de dinamica
secreţiei endogene de insulină.
Monomerii de insulină au tendinţa naturală de a se asocia prin legături
noncovalente şi de a forma dimeri, tetrameri şi hexameri, fenomen observat şi în
granulele secretate de celulele B pancreatice. După injectarea s.c. insulina se diluează
mult în fluidele organismului pentru a se desface în monomeri şi a se absorbi. Aceste
caracteristici agregante ale moleculelor de insulină determină o absorbţie mai lentă.
Modificări ale moleculei de insulină constituie oportunităţi pentru modificarea
caracteristicilor agregării şi ale vitezei de absorbţie a moleculei. Insulina lispro este
primul analog. La noi se importă Humalog produs de Eli Lilly&Co şi NovoRapid produs
de Novo Nordisk. Alţi analogi de insulină – glargin cu acţiune ultralungă.

Principalele tipuri de insulină după durata de acţiune

1)Insuline cu acţiune rapidă

Există 2 insuline cu acţiune rapidă: insulina lispro (Humalog, Eli Lilly) şi
insulina aspart (Novolog, Novo Nordisk). Ambele sunt analogi ai insulinei umane, care
nu se autoagregă în soluţie şi deci se absorb repede. Aceste insuline acţionează mai
rapid, ceea ce face ca administrarea să se facă cu puţin timp înaintea meselor, au
durata scurtă de atingere a acţiunii maxime, ceea ce asigură un control mai bun al
glicemiei postprandial, un un risc mai mic de hipoglicemie nocturnă. Dezavantajul este
durasta scurtă de acţiune, făcând necesară o administrare repetată zilnic.
Insulina lispro se obţine cu ajutorul unei suşe nepatogene de Escherichia coli.
Ea este produsă prin tehnica recombinantă unde doi aminoacizi de lângă carboxilul
terminal al lanţului B au fost inversaţi (lizina din poziţia B29 a fost mutată în poziţia B28,
iar prolina din poziţia B28 a fost mutată în poziţia B29). Această inversare nu modifică
legarea insulinei lispro de receptorul insulinic, T1/2 sau imunogenitatea. Avantajul faţă
de insulina regular umană este că după injectarea s.c. disociază rapid în monomeri şi
se absoarbe foarte rapid. Deaceea insulina lispro se injectează s.c. cu 5 - 15 minute
înaintea mesei, comparativ cu insulina umană care se injectează cu 30 minute înainte
în cazul diabetului de tip 1. Durata de acţiune creşte puţin la creşterea dozei. După inj.
sc durata este de 3 – 5 ore.
Este condiţionată în fiole de 10 ml, rezervoare de 1,5 şi 3 ml pentru stilouri cu
insulină, stilouri preumplute cu 100 U/ml. Stabilitatea insulinei în fiole, rezervoare şi
stilouri este de 28 zile, iar în pompe exterioare este de 48 ore. Se poate amesteca cu
insulină NPH sau ultralentă, în pompe nu se amestecă cu alte insuline.
Insulina lispro are cea mai redusă variabilitate în absorbţie (5%) comparabil cu
25% pentru insulina regular şi 25 – 50% pentru insulinele cu acţiune intermediară sau
lungă.

6
 La administrarea cu devices de infuzie s.c. continuă sau în regimuri terapeutice
intensive controlul glicemiei este mult mai bun comparativ cu insulina regular, fără o
incidenţă mai crescută a incidenţei hipoglicemiei.
Un alt analog de insulină umană cu acţiune rapidă, insulina Aspart, obţinută cu
ajutorul Saccharomices cerevisiae. La aceasta reducerea tendinţei de agregare a
monomerilor de insulină s-a produs prin înlocuirea prolinei din poziţia B28 cu acid
aspartic, care determină electronegativitatea moleculei ce împiedică agregarea. Este
condiţionată în aceleaşi forme farmaceutice. Nu se va amesteca sau dilua când se
administrează cu pompe de insulină. Are aceeaşi durată a stabilităţii

2)Insulină cu durată de acţiune scurtă

Există 4 insuline cu acţiune de scurtă durată: insulina obişnuită (regular) –
Humulin R, Novolin R, insulina obişnuită tamponată (Velosulin), insulină porcină
obişnuită (Iletin II Regular). Insulinele din produsele Humulin, Novolin, Velosulin sunt
insuline umane rADN, iar Iletin II Regular este o insulină porcină. Humulin R şi Novolin
R conţine pe preparat conţin 100 U/ml, iar Humulin R şi 500 u/ml.
Insulina regular (obişnuită) este o insulină zinc cristalină solubilă, cu durată
scurtă de acţiune. După injectarea s.c. efectul apare în 30 - 60 minute, cu un peak la 1
– 5 ore şi durează 5 –7 ore. Se administrează s.c. se face cu 30 minute înaintea
meselor. Administrarea cu pompe se face cu 20 – 30 minute înaintea prânzului.
Durata de acţiune, timpul de instalare al efectului şi intensitatea peak-ului de
acţiune creşte cu creşterea dozei. Este singura insulină care se injectează i.v. în:
-urgenţe hiperglicemice,
-cetoacidoză diabetică,
-când necesarul de insulină se modifică rapid ( intervenţii chirurgice, infecţii
acute).
Insulinele obişnuite (regular) au avantajul posibilităţii amestecării cu diferite alte
insuline (NPH, lente, ultralente), au o durată de acţiune mai lungă, ceea ce permite
administrarea insulinei de 2 ori pe zi. Un dezavantaj este un risc mai mare de
hipoglicemie, mai ales la asocierea cu insuline cu durată mai lungă de acţiune. Pot
exista şi reacţii de hipersensibilizare la insulina de porc.

3)Insuline cu acţiune intermediară

Există 2 tipuri principale: lente şi NPH.
Insulinele cu acţiune intermediară după administrarea s.c. efectul începe la 1 –2
ore, este maxim la 6 – 12 ore şi durează 18 – 24 ore.
Preparate: Lente Humulin, Lente Iletin (preparat de porc), Lente Novolin, NPH
Humulin, NPH Iletin (preparat de porc), NPH.
Insulina lentă este o mixtură de 30% insulină semilentă (un precipitat amorf
de insulină cu ioni de zinc în soluţie de acetat care are o acţiune ce începe relativ
rapid) cu 70% insulină ultralentă (o zinc insulină cristalină puţin solubilă a cărei
acţiune se instalează lent şi durează mult) Rezultă o combinaţie cu efect ce se
instalează relativ rapid şi durează mult. Insulinele porcine, bovine şi umane pot forma
cristale cu zinc în soluţie de acetat, dar numai insulina bovină este hidrofobă.
Insulina NPH (neutral protamine Hagedorn sau izofan insulină) o insulină
intermediară care se injectează s.c. în 2 – 3 prize pe zi. După inj. sc protamina este
hidrolizată de enzime proteolitice insulina putându-se absorbi. Timpul de debut şi durata

7
acţiunii similare cu cele ale insulinei lente. Se mixează cu insulină regular sau insulină
lispro. Se utilizează în diabetul zaharat de tip 1.
Un avantaj al insulinelor lente este durata lungă de acţiune, care permite
administrarea doar de două ori pe zi, iar uneori chiar o dată. Alt avantaj este
posibilitatea amestecării cu alte insuline cu acţiune scurtă, reducând numărul de
injectări zilnice. Un dezavantaj este fluctuaţia între concentraţia maximă şi minimă, ceea
ce conduce la risc de hiperglicemie sau de hipoglicemie. Insulina de porc poate produce
hipersensibilizare.

4)Insuline cu acţiune lungă “purificate”

Există două insuline cu acţiune lungă: insulina glargină şi ultralente (Humulin U)
Ultralente Humulin este o insulină zinc cristalină suspensie; durata efectului 20 –
36 ore.
Se numesc insuline purificate cele care conţin mai puţin de 10 ppm proinsulină
ca impuritate. Proinsulina este capabilă să producă anticorpi antiinsulină.
In această grupă intră şi analogul de insulină Glargin cu acţiune ultralungă.
Molecula are ataşate 2 molecule de arginină la carboxilul terminal al lanţului B şi o
substituţie a asparaginei din poziţia A21 cu glicină. Se realizează o electronegativitate
relativă a moleculei fiind solubilă în soluţie, dar cu precipitare după injectarea sc.
Moleculele libere se desfac lent din depozitul cristalin de la locul de injectare cu acţiune
prelungită. Insulina glargină are începutul acţiunii după 1,1 ore, un maximum
nesemnificativ şi durată de acţiune 24 ore de ore. Se injectează doar s.c. Se
administrează s.c. o dată pe zi fie dimineaţa, fie seara.
Avantajele insulinei glargină constau în: o singură administrare pe zi, absenţa
unui maxim în activitate, durata de 24 ore a acţiunii şi incidenţa redusă de hipoglicemie
nocturnă. Dezavantaje: costul mai ridicat, durere la injectare şi interdicţia amestecării cu
alte tipuri de insuline.

Insulinele se clasifică şi în:

-insuline prandiale –insuline cu durată scurtă de acţiune (sinonime: regular,
solubile, cristaline) - insuline cu acţiune rapidă analogi de insulină umană.
Ele se injectează sc în regiunea abdominală cu cel puţin 30 minute înainte de
masă, analogii de insulină umană se injectează la un interval mai scurt.
Sunt soluţii clare care conţin insulină cristalină, stabilizatori şi antiseptice.
-insuline bazale – insuline cu acţiune intermediară (NPH şi lente),
-insuline cu acţiune lungă (Ultralente şi Glargin)
Au o absorbţie mai lentă şi o durată mai lungă de acţiune.
In cazul insulinelor cu acţiune intermediară întârzierea absorbţiei este realizată
prin reducerea solubilităţii lor la pH-ul fiziologic prin adaosul de protamină, în cazul
insulinelor NPH, şi prin adaosul de Zn în cazul insulinelor lente. Sunt suspensii
neomogene, cu tendinţă la precipitare. Se agită uşor înainte de administrare. Locul de
administrare este coapsa.
Substituţia bazală cu insulină ultralentă a arătat o mare variabilitate a absorbţiei şi
necesită de cele mai multe ori o administrare în 2 injecţii zilnice
Glarginul , spre deosebire de toate insulinele bazale, este o soluţie limpede, însă
datorită pH-ului acid, nu poate fi asociată cu o insulină cu durată scurtă de acţiune.

8
 Spre deosebire de celelalte insuline bazale absorbţia glarginului realizează o
curbă plasmatică a concentraţiei în platou.

Farmacocinetică
Procesul de absorbţie a insulinei după administrarea s.c. parcurge etapele de
dizolvare în spaţiul interstiţial, disocierea până la stadiul de monomeri şi apoi de
difuziune prin peretele capilar. Absorbţia analogilor cu acţiune rapidă este accelerată
prin faptul că etapa de disociere nu mai este necesară.
Insulinele umane se absorb mai repede decât cele animale datorită unei hidrofilii
mai ridicate.
Absorbţia este mai rapidă în ţesutul subcutanat abdominal.
După absorbţie insulina circulă liberă sau legată de anticorpi (Ig G).
Degradarea şi excreţia insulinelor exogene se face în ficat (60 – 80%) şi 10 –
20% în rinichi.
Majoritatea preparatelor de insulină au 100 unităţi/ml.
Calea de administrare a insulinelor
-administrare subcutanată în regiunea abdominală - insuline prandiale şi în
regiunea anterioară a coapselor - insulinele bazale,
-administrare intravenoasă, numai insulina normală, care este solubilă în apă –
folosită în urgenţă;
-stiloul cu insulină îmbină rezervorul de insulină şi seringa într-o singură unitate de
administrare de 2 feluri: sisteme preumplute cu insulină, care se aruncă după
terminarea insulinei din rezervor şi sisteme reutilizabile, având rezervoare de insulină
care le pot înlocui pe cele deja epuizate; au sisteme audio pentru stabilirea dozei,
precum şi pentru terminarea insulinei din rezervor;
-hidrogeluri în sisteme de cedare autoreglabilă a insulinei – eliberarea insulinei
este asigurată de un sistem de transformare gel – sol care asigură eliberarea insulinei
din interiorul sistemului în mediul înconjurător, în funcţie de nivelul glicemiei, tranziţia
făcându-se prin modificări de pH, temperatura etc;
-pompe automate: sistemul de perfuzie în ansă deschisă asigură introducerea
programată a insulinei subcutanat, i.v. sau intraperitoneal, cu ajutorul unor pompe
automate portabile, de dimensiuni mici. Sistemul de perfuzie în buclă închisă realizează
perfuzia i.v. continuă cu insulină în funcţie de glicemie, doza de insulină fiind comandată
printr-un mecanism feed back negativ ( un senzor citeşte automat glicemia şi un
minicomputer stabileşte cantitatea de hormon necesară). Sistemul de administrare
intraperitoneală asigura absorbţia insulinelor exogene în circulaţia portală. Se
administrează prin pompe implantabile cu cateter flotant în spaţiul peritoneal. Există risc
de infecţii, costurile sunt ridicate.
-administrarea pulmonară cu absorbţie la nivel bronhoalveolar.

Mijloace de administrare a insulinelor

-seringi de plastic de unică folosinţă; gradaţiile în unităţi pe seringi sunt diferite, în
funcţie de concentraţia insulinelor folosite (se marchează pe seringi cu U-40 şi U-100;
-creioane injectoare portabile pentru injectarea s.c. Acestea conţin cartuşe de
insulină de 100 u replasabile şi ace retractabilie;
-devices pentru infuzia s.c. continuă a insulinei după valorile glicemiei (se
automonitorizează). Conţin o pompă progamabilă manual.

9
 -administrarea insulinei pe cale respiratorie ca aerosoli, cu absorbţia hormonului
prin mucoasa traheobronşică şi alveolele pulmonare.
Transplantul de celule beta este promiţător. Celulrele beta de pancreas din
donator uman sunt injectate în ficat la pacienţi cu diabet zaharat de tip I. Incoveniente:
dificultăţi în obţinerea donării, supravieţuirea de scurtă durată după implantare,
imunosupresia.

Indicaţii terapeutice
Insulina este necesară în toate cazurile de diabet zaharat neechilibrat fără
tratament hormonal:
•Diabet zaharat de tip 1 (indicaţie absolută)
•Diabet zaharat de tip 2
-cînd dozele maxime tolerabile ale antidiabeticelor orale nu ating obiectivele
terapeutice,
-în cursul unor episoade de stres metabolic acut (infarct de miocard, acidente
vasculare cerebrale, infecţii acute moderate şi severe),
-pre-, intra- şi postoperator când de regulă se suspendă medicaţia orală,
-insuficienţe hepatice şi renale, când sunt contraindicate antidiabeticele orale,
-când preparatele orale nu sunt tolerate,
•Diabetul gestaţional, când nu se obţin rezultate optime prin terapia nutriţională,
•Urgenţele hiperglicemice (cetoacidoză şi stare hiperglicemică hiperosmolară).

Dozele de insulină
Dozele de insulină ar trebui să fie prin definiţie, variabile, aşa cum este secreţia
fiziologică de insulină.
Dozele de insulină necesare sunt influenţate de mulţi factori ca:
-cantitatea de glucide ingerate,
-greutatea corporală,
-regimul de activitate fizică,
-particularităţi fiziologice (pubertate, sarcină),
-rezerva endogenă de insulină,
-etapa de tratament (iniţiere, ajustare, menţinere).
Iniţierea tratamentului cu insulină se face cu 0,5 – 0,7 U/kg/24h pentru regimurile
de insulinoterapie cu 2 injecţii.
In regimurile de insulinoterapie intensivă dozele prandiale sunt de 0,03-0,15 U/kg,
în funcţie de cantitatea de glucide de la masa respectivă, iar doza de insulină bazală de
0,2-0,25 U/kg.
In cetoacidoză şi stări hiperglicemice hiperosmolare dozele de insulină cu acţiune
scurtă i.v. sunt de 0,1 U/kg/h. Dacă glicemia nu scade cu 50-70 mg/dl după prima oră
doza se dublează.
Modificarea dozelor de insulina este un proces continu şi are drept scop
menţinerea unei glicemii apropiate de valorile fiziologice.

Reacţii adverse
-reacţii hipoglicemice manifestate la început prin senzaţie de rău,
oboseală,teamă, vertij apoi greaţă, gastralgii, cefalee, tulburări de vedere, depresie,
confuzie, stare de ebrietate, agresivitate.Ca semne obiective: tahicardie, hipertensiune,

10
sudoraţie, tremor, paloare. Când glicemia scade mult bolnavul intră în comă, la copii
convulsii. Uneori la bătrâni leziuni neurologice ireversibile. Hipoglicemia se combate cu
ingestie de zahăr în soluţie, sucuri de fructe, în comă perfuzie cu glucoză 5%, glucagon
sc.0,5- 1 mg.
-fenomene lipodistrofice la injectarea sc în acelaşi loc (lipoatrofia predomină mai
mult la femei, lipohipertrofia subcutanată la bărbaţi);
-alergia este rară şi se manifestă prin fenomene anafilactice în cazul preparatelor
puţin purificate , mai ales insulină bovină;
-rezistenţa la insulină se recunoaşte prin necesarul foarte mare de insulină
exogenă. Ea este mediată imunologic. Este foarte rară în cazul insulinelor umane.

Antidiabeticele orale folosite în diabetul de tip 2.

1.Substanţe care stimulează secreţia de insulină (insulinsecretagoge)
-derivaţi sulfonilureici
-derivaţi nonsulfonilureici
-GLP-1
-agonişti GLP-1 DPP-IV
2.Substanţe care cresc sensibilitatea ţesuturilor la insulină (sensibilizatori ai
insuluinei)
-biguanide
-agonişti PPAR (γ )-tiazolidindione
-agonişti B3-adrenergici.
3.Inhibitori ai absorbţiei gastro-intestinale a glucozei
-inhibitori de glucozidază
-analogi de amilină(Pramlinitide)

Insulinsecretagoge (antidiabetice orale)

Sulfonamide antidiabetice
Structura cea mai favorabil[ pentru acest efect este cea de sulfoniluree.
In funcţie de structură, acţiune şi efecte principalii derivaţi de sulfoniluree utilizaţii
în diabetul de tip 2 se clasifică în:
-sulfamide antidiabetice de generaţia I (efect hipoglicemiant redus → doză mare)
¤tolbutamid
¤clorpropamid
-sulfamide antidiabetice de generaţia II (efect hipoglicemiant crescut → doză
redusă) ¤glibenclamid (gliburid), glibenclamid micronizat
¤gliclazid
¤glipizid, Glipizid GITS
¤gliquidona
-sulfamide antidiabetice de generaţia III (efect hipoglicemiant crescut → doză
redusă) ¤glimepirid
Generaţiile II şi III sunt compuşi de 20 – 50 de ori mai potenţi, au durată mai
lungă de acţiune, reacţii adverse mai reduse, legare de proteinele plasmatice mai
reduse şi interacţiuni medicamentoase mai reduse.

11
 Mecanism de acţiune
Acţiunea sulfonilureelor asupra celulelor B pancreatice şi a secreţiei de
insulină
Acţionează pe un receptor specific al sulfonilureelor (SUR 1) localizat pe canalele
de potasiu ATP sensibile de pe celulele B pancreatice cu inhibarea efluxului de potasiu
şi depolarizarea membranei. Depolarizarea determină deschiderea canalelor calciului
voltaj dependente cu influxul calciului. Calciul în exces se leagă de calmodulină şi
activează proteinkinaze specifice, comandând exocitoza granulelor de insulină.
Experimental s-a demonstrat că există o foarte bună corelare între blocarea canalelor
potasice ATP-dependente, afintatea compuşilor pentru locurile de fixare şi răspunsul
farmacologic (eliberarea de insulină). Ineficacitatea, care apare la o parte dintre
diabetici, este atribuită unei desensibilizări de tip “down regulation” a receptorilor care
se dezvoltă în condiţiile expunerii continue la acţiunea sulfamidelor. Oprirea
tratamentului reface reactivitatea celulelor B pancreatice.
Sulfonilureele sunt capabile să se fixeze şi pe alte canale ATP-dependente, cum
sunt cele din muşchiul cardiac şi musculatura striată, acţionând ca inhibitori selectivi ai
acestor canale.
In plus, sulfamidele antidiabetice deoarece se leagă peste 90% de proteine sunt
localizate în membranele intracelulare, inclusiv granule secretorii. Ele potenţează
exocitoza granulelor cu insulină prin acţiune directă pe aceste proteine.
Sinteza de insulină nu este stimulată şi chiar poate fi redusă.
In administrarea acută sulfonilureicele stimulează eliberarea de insulină atât în
absenţa glucozei cât şi secreţia mediată de glucoză, influenţând ambele faze.
In administrarea cronică s-a observat că nivelele insulinemiei revin la valorile de
dinainte de iniţierea tratamentului (excepţie glipizid). Se pare că se produce o creştere a
eficienţei cu care insulina este secretată şi utilizată.
Sulfamidele antidiabetice administrate cronic în diabetul zaharat de tip 2 reduc
nivelul seric de glucagon, cu efect hipoglicemiant. Se pare că este un efect indirect dat
de eliberarea crescută de insulină şi somatostatină, care inhibă secreţia celulelor A. S-
au găsit receptori ai sulfonilureicelor pe canalele de potasiu din membranele celulelor
de tip A. Probabil se închid canalele de potasiu cu depolarizarea celulei, influxul de
calciu şi eliberarea de glucagon. Prezenţa celulelor B în insulele pancreatice intacte
previne acest răspuns pentrucă sulfamidele antidiabetice eliberează insulină în cantitate
crescută care produce inhibiţia celulelor A.

Acţiunea extrapancreatică a sulfamidelor antidiabetice

•In corelaţie probabilă cu acţiunea antidiabetică:
-potenţarea acţiunii insulinei asupra preluării glucozei la nivelul musculaturii
striate şi a ţesutului adipos,
-potenţarea acţiunii insulinei asupra transportorilor de glucoză la nivel celular,
-potenţarea acţiunii asupra activării glicogensintetazei hepatice şi a sintezei de
glicogen,
-potenţarea acţiunii insulinei asupra lipogenezei hepatice.
•In corelaţie posibilă cu acţiunea antidiabetică:
-efect direct la nivel hepatic: creşte glicoliza, scade gluconeogeneza, scade
oxidarea acizilor graşi cu lanţ lung,
-efect direct la nivel muscular: creşte transportul aminoacizilor,

12
 -inhibarea insulinazei şi scăderea clearanceului insulinei,
•Independentă de acţiunea antidiabetică:
-efect direct asupra ţesutului adipos: creşterea sintezei de glicogen, inhibarea
lipolizei; unele sulfoniluree scad nivelul trigliceridelor şi colesterolului;
-efect direct asupra ţesutului miocardic: creşterea contractilităţii, a consumului
de oxigen, a glicogenolizei, a transportului de glucoză, a glicolizei şi oxidării piruvatului,
-unele substanţe din această clasă în administrare pe termen lung reduc
grosimea membranei bazale a capilarelor, printr-un proces de glicozilare a proteinelor
membranare. Astfel, pentru glipizid şi gliclazid s-a dovedit experimental efecte
favorabile asupra microcirculaţiei retiniene;
-creşterea sintezei şi secreţiei activatorului plasminogenului la nivelul celulelor
endoteliale,
-unele scad adezivitatea şi hiperagregarea plachetară,
-creşterea retenţei de apă în cazul sulfamidelor antidiabetice de generaţia I
(clorpropamid).

Farmacocinetică
Se absorb repede şi complet din tubul digestiv. Se fixează de proteinele
plasmatice în proporţie mare (în jur de 90%). Epurarea este în majoritate prin
metabolizare hepatică. Durata efectului variază cu compusul. Clorpropamida se elimină
în mare parte nemodificată prin urină. Gliquidona are o eliminare aproape exclusiv
hepato-biliară. Glimepirid se elimină 90% renal sub formă de metaboliţi.

Indicaţii
Diabet zaharat de tip 2, necontrolat prin optimizarea stilului de viaţă, la persoane
cu o rezervă funcţională a celulelor B pancreatice şi glicemie bazală de < 300 mg/dl.
Administrarea preferabil să se facă cu 30 minute înainte de mese. Sulfamidele
antidiabetice cu durată lungă de acţiune se administrează o singură dată pe zi (înainte
mesei de dimineaţă.

Efecte adverse
-reacţii hipoglicemice în supradozare sau în insuficienţă renală sau hepatică în
funcţie de farmacocinetica compusului, vârsta înaintată, boli intercurente, malnutriţie,
alcoolism
-creştere în greutate, cu excepţia glimepiridei,
-tulburări digestive: greţuri, disconfort abdominal - glipizid,
-cefalee, vertij, astenie,
-reacţii cutanate toxice sau alergice,
-discrazii sanguine – anemie hemolitică, agranulocitoză, pancitopenie, trombocito-
penie rar,
-rar icter colestatic de exemplu la clorpropamid,hepatită acută la gliclazid, hepatită
granulomatoasă, hepatită colestatică la gliburid
-risc de anomalii fetale în sarcină.

Contraindicaţii
-diabet zaharat de tip 1,
-sarcină, lactaţie,

13
 -insuficienţă renală, hepatică,
-cetoacidoză,
-intervenţii chirurgicale mari,
-infarct miocardic acut,
-alergie la sulfamide

Interacţiuni medicamentoase
-risc crescut de hipoglicemie la asocierea cu:
#anticoagulane cumarinice, cloramfenicol, fenilbutazonă (deplasează de pe
proteinele plasmatice, inhibă metabolizarea),
#salicilaţi în doze mari, clofibrat (deplasare de pe proteinele plasmatice),
#alcoolul etilic în administrare acută, cimetidina (inhibă metabolizarea),
#probenecid (inhibă eliminarea renală, risc crescut pt. sulfamidele care se
elimină renal în forma activă),
#propranolol (mai ales prin mascarea reacţiilor simpato-adrenergice, care
semnalează hipoglicemia),
#acid nicotinic, insulina, biguanide antidiabetice (acţiuni metabolice sinergice);
-scad eficacitatea sulfamidelor antidiabetice:
#barbiturice, mai ales fenobarbitalul (cresc metabolizarea prin inducţie
enzimatică),
#diuretice tiazidice, furosemidul (inhibă funcţia pancreasului B insular),
#simpatomimetice, glucocorticoizi, estrogeni (acţuni metabolice contrare),
-ingestia de alcool în timpul tratamentului reacţii de tip disulfiram.
Diferiţii compuşi se deosebesc între ei prin potenţă şi prin comportare
farmacocinetică.
Compuşii din prima generaţie au o potenţă mică fiind activi la doze mari (1 g pe zi
pentru tolbutamid şi 250 mg pe zi pentru clorpropamidă); compuşii din a doua generaţie
au potenţă mai mare fiind activi în doze cuprinse între 10 şi 100 mg pe zi.

Prima generaţie
Integritatea grupării Ar-SO2-NH-CO-NH- este absolut necesară pentru activitate,
stabilindu-se că este foarte importantă prezenţa hidrogenului de azotul vecin grupării
sulfonil. Prin gruparea NH se realizează o primă legătură cu substratul în locul A.
Gruparea R1 aflată întotdeauna în poziţia para a nucleului aromatic poate fi o grupare
simplă şi anume metil, clor, amino. Radicalul R2 este o grupare lipofilă (alchil sau
cicloalil) şi un heterociclul cu azot. El este perhidroazepinil în tolazamid şi glisopexid.

Tolbutamida
Se absoarbe repede din intestin. Se metabolizează hepatic. Prudenţă în
insuficienţa hepatică. Efect de durată relativ scurtă (6 – 12 ore). Este bine suportată de
bătrâni. Dozele 0,5 – 2 g/zi în 1,2 sau 3 prize/zi înainte de mese. Ca reacţii adverse, în
plus, s-au observat microgranuloame în diferite ţesuturi, inclusiv în miocard.

Clorpropamida
Are T1/2 de cca 32 ore, cu efect de lungă durată. Metabolizare lentă, cu mari
variaţii individuale; unii metaboliţi sunt activi. Se elimină urinar 6 – 60% nemodificată şi
ca metaboliţi activi. Prudenţă în insuficienţa hepatică şi renală. Poate provoca

14
hipoglicemie prelungită, mai ales la bătrâni. Poate da tranzitoriu leucopenie,
trombocitopenie. Poate produce hiponatremie, indiferent de doză, datorită secreţiei
necorespunzătoare de ADH, icter colestatic. Doza 250 mg/zi dimineaţa.
Efect antidiuretic prin stimularea secreţiei de vasopresină şi sensibilizarea
rinichiului la acţiunea hormonului. Efectul este util în unele cazuri de diabet insipid.
Acest efect este nelegat de porţiunea sulfonilureică din structura chimică deoarece alte
3 sulfonilureice (acetohexamida, tolazamida şi gliburida) au efect diuretic la om.

Tolazamida
Are potenţă similară clorpropamidei, dar durată de acţiune mai scurtă, similară cu
acetohexamida.Se absoarbe digestiv mai lent şi efectul asupra glicemiei apare după
câteva ore. Se metabolizează hepatic, iar unii metaboliţi sunt activi.

Generaţia a doua
Pentru compuşii din generaţia a doua, în care apare şi o grupare carboxamidă se
consideră că există un al doilea punct de legare, locul de legare B, la care participă
gruparea NH din această grupă funcţională. Gruparea R1 aflată în poziţia para a
nucleului aromatic poate fi un rest mai complex la compuşii din generaţia a doua. Ciclul
–CO-NH-CH2-CH2- poate fi szubstituit cu fenil în glibenclamid, pirazină în glipizid,
prolidin-onă în glimepirid, dioxo-izochinolină în gliquidonă, izoxazol în glisopexid.
Catena amido-etilenică va duce la îmbunătăţirea activităţii, evidenţiată şi prin doze
uzuale care scad până la 5 mg şi mai mult. Radicalul R2 este azabiciclo-octil în
gliclazid.

Gliclazida
-reface peak-ul precoce al secreţiei de insulină,
-măreşte sensibilitatea la glucoză a celulelor B,
-acţiune specifică pe receptorii beta-celulari (SUR1), fără efect pe receptorii
miocardici (SUR2A)
-îmbunătăţeşte acţiunea insulinei la nivelul muşchilor şi la nivelul ficatului,
-acţiune non-metabolică vasoprotectoare:
•normalizează funcţia plachetară, fibrinoliza parietală, combate microtrombozele,
•inhibă dezvoltarea leziunilor preateromatoase, reduce riscul aterogen prin
evitarea hiperinsulinemiei,
•reduce peroxidarea lipidelor, creşte activitatea superoxiddismutazei,
•reduce progresia retinopatiei diabetice.
Se metabolizează hepatic, se elimină urinar ca metaboliţi şi 20% nemodificată.
Doze 80 – 160 mg/zi fracţionat dimineaţa şi seara.

Glipizida
Are efect de scurtă durată – 6 – 12 ore.Se metabolizează hepatic 90%, eliminare
renală 80% şi 20% biliar. Datorită acţiunii scurte cu administrare fracţionată s-a produs
glipizida GITS (Gastro Intestinal Therapeutic System) care asigură o eliberare
prelungită şi controlată a substanţei active la nivel intestinal, cu concentraţie plasmatică
constantă timp de 24 ore. Acest preparat se administrează o singură dată pe zi. Nu

15
afectează greutatea şi profilul lipidic. Doză 5 – 20 mg odată pe zi. Poate da disconfort
gastrointestinal şi afectare hepatică.

Glibenclamida
Are o potenţă mare, efect până la 24 ore. Incidenţă mai mare a hipoglicemiilor.
Este metabolizată hepatic şi eliminată renal şi biliar.
Doze 2,5 – 15 mg/zi în 1 – 2 prize. Glibenclamida micronizată determină o mai
bună biodisponibilitate. Efectul este mai rapid, puternic şi prelungit. Se poate reduce
doza.

Gliburida
Se metabolizează hepatic. Deşi T1/2 plasmatic este scurt, efectele biologice
persistă 24 ore după administrareaunei singure doze dimineaţa.

Generaţia a 3-a
Glimepirida
-acţiune specifică pe receptorii pancreatici prin legare de o subunitate diferită faţă
de alte sulfonilureice(SURX),
-viteză crescută de asociere – disociere de receptori,
-produce un răspuns fiziologic al secreţiei de insulină, stimulează puţin secreţia
de glucagon,
-efecte extrapancreatice mai exprimate:
¤stimularea transportului glucozei prin defosforilarea GLUT4 şi deplasarea
acestora din microsomii intracelulari spre membrana citoplasmatică,
¤activarea enzimelor cheie implicate în metabolismul non-oxidativ al glucozei
la nivelul muşchiului şi ţesutului adipos,
¤activarea substratului receptorului de insulină pe calea fosfatidilinozitol 3
kinazei,
-efecte cardiovasculare reduse datorită afinităţii de 30 ori mai scăzute faţă de
receptorii vasculari şi miocardici cu înfluenţarea redusă a canalelor de K+,
-efect antiplachetar,
-previne eliberarea de insulină post-effort, evitând hipoglicemia.
O doză de 1 mg odată pe zi dimineaţa este eficientă (max. 8 mg pe zi).
Ca efecte adverse: cefalee, ameţeli, hiponatremie, leucopenie, trombocitopenie şi
anemie.

MEGLITINIDE

Analogii de meglitinide sunt insulinosecretagoge rapide, diferite de sulfamidele

antidiabetice, care determină o secreţie de insulină similară cu cea fiziologică. Sunt
reprezentaţi de repaglinid (derivat de acid benzoic) şi nateglinid (derivat de D-
fenilalanină).
Mecanism de acţiune
Meglitinidele stimulează secreţia pancreatică de insulină printr-un mecanism
dependent de nivelul glucozei. Se leagă de receptorii de sulfoniluree (SUR1), prezenţi
pe celulele beta-pancreatice, dar situsul de legare este diferit. Ca şi sulfamidele

16
antidiabetice închid canalele de K+ dependente de ATP, producând depolarizarea
membranei, deschiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente cu creşterea influxului de
calciu intracelular, urmată de eliberarea insulinei. Secreţia de insulină indusă de
repaglinidă apare precoce după administrarea medicamentului şi revine la nivelul bazal
înainte de următoarea administrarea. Sunt eficiente când există o funcţie beta-
pancreatice reziduală. Datorită structurii lor, aceste substanţe prezintă selectivitate
mare pentru canalele de potasiu din pancreas, în timp afinitatea pentru acelaşi tip de
canale situate în miocard şi muşchii striaţi este foarte mică.

Farmacocinetică
Repaglinida şi netaglinida sunt rapid absorbite după administrarea orală, Cmax
este atinsă la o oră; biodisponibilitatea pentru repaglinid este de 56% şi pentru
nateglinid este de 72%. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 98%.
Metabolizare hepatică se face prin oxidare (citocrom P-450 3A4) şi conjugare,
metaboliţii fiind inactivi.
T1/2 este de aproximativ 1 oră. El poate creşte prin asociere cu inhibitori
enzimatici sau scade la asocierea cu inductori enzimatici.
Efectele la repaglinidă apar în 30 –50 secunde, în cazul netaglinidei în 1 – 3
secunde şi durează 30 secunde.
Eliminarea metaboliţilor repaglinidei se face prin fecale (90%), 0,1% se elimină
nemodificată prin urină şi <2% prin fecale. Nateglinida este metabolizată rapid, iar calea
majoră de eliminare este cea renală
Indicaţii şi mod de administrare
-diabet zaharat de tip 2, necontrolat prin dietă şi exerciţiu fizic, cu hiperglicemie
postprandială în exces faţă de cea a jeun.
-tratamentul începe cu 0,5 mg repaglinidă (pacienţi fără tratament anterior) – 1
mg înaintea meselor principale (de 2, 3 sau 4 ori pe zi). Ajustarea dozelor se face după
10 – 14 zile (maximum 4 mg pe doză, sau 16 mg pe zi). Nu se administrează în afara
meselor.
In studii controlate placebo s-a observat scăderea glicemiei postprandiale. In
tramentul cu repaglindină profilul lipidic nu s-a modificat.
Efecte adverse
-hipoglicemie rar,
-creştere în greutate,
-greaţă, diaree sau constipaţie,
-artralgii, cefalee,
-infecţii ale tractului respirator superior.
Contraindicaţii:
-diabet zaharat tip 1,
-cetoacidoză diabetică,
-hipersensibilitate la repanglină sau la ingredienţii inactivi din preparatul comercial,
-insuficienţe hepatice şi renale severe.
Precauţii
-insuficienţă hepatică moderată spre severă – ajustarea dozelor se face la
intervale mai mari şi/sau doze mai mici
-nu se recomandă în sarcină sau alăptare
-eficacitatea şi siguranţa terapeutică pentru repanglindină nu este stabilită.

17
 Terapia asociată
-repaglinida se poate asocia cu metformin sau cu o priză de insulină intermediară
la culcare când nu se obţine echilibru glicemic prin monoterapie.
Interacţiuni medicamentoase
-ketoconazolul, miconazolul, eritromicina inhibă metabolismul repaglindinei,
-troglitazona, rifampicina, barbiturice, carbamazepina scad nivelul seric al
repaglindinei prin inducţie enzimatică,
-antiinflamatoare nesteroidiene, salicilaţii, sulfonamide, troglitazona, cumarinice
potenţează efectul hipoglicemiant prin legarea intensă de proteinele plasmatice.
GLP-1
Este un hormon intestinal ce stimulează eliberarea de insulină din celulele beta,
în timpul mesei, prin creşterea adenilatciclazei şi creşterea AMPc la acest nivel. Pe
lângă acest mecanism, suprimă eliberarea glucagonului şi prezintă efecte
insulinomimetice pe glucogeneza hepatică şi musculară, pe lipogeneza din ţesutul
adipos. In plus, prin întârzierea golirii stomacului, poate reduce nivelul glicemiei
postprandiale. Se administrează parenteral, iar durata de acţiune este scurtă, fiind
degradat în sânge sub acţiunea dipeptidil-dipeptidazei IV (DPP-IV), ceea ce limitează
utilizarea acestui compus în tratamentul de rutină al diabetului de tip 2.
Analogi ai GLP-1, rezistenţi la degradare, se administrează parenteral, un
exemplu fiind EXENATIDA. Agonişti ai receptorilor GLP-1, Extendin 9-39, cu
administrare orală, şi inhibitori ai enzimei de degradare a GLP-1, DDP-IV, cum este
NVP-DPP728.

Amilina
Amilina este o polipeptidă secretată de celulele beta- ale pancreasului odată cu
insulina. In diabet scade şi secreţia de amilină. Mecanismul său constă în creşterea
timpului de golire al stomacului şi inhibarea secreţiei de glucagon postprandială. Analogi
ai amilinei ca pramlintidul care deşi nu produce o reducere importantă a HgbA1c,
reduce greutatea corporală la ambele tipuri de pacienţi diabetici.

Substanţe care cresc sensibiliatea la insulină,

antihiperglicemiante sau euglicemice

Antidiabetice biguanide

Metformin şi buformin
Sunt biguanide care scad glicemia crescută a diabeticilor, fără să modifice
glicemia normală. Deci sunt antihiperglicemiante, cu efect terapeutic favorabil când
nivelul plasmatic al glicemiei nu este peste 200 mg/dl.
Mecanism de acţiune
Modalitatea de acţiune nu este explicată în totalitate.
Efectul biguanidelor este condiţionat de păstrarea unei funcţionalităţi limită a
pancreasului. El se exercită extrapancreatic şi constă, în principal, în promovarea
efectelor tisulare ale insulinei:

18
 •scăderea producerii hepatice de glucoză prin diminuarea glicogenolizei şi a
gluconeogenezei,
•stimularea captării musculare a glucozei mediată de insulină şi creşterea
glicolizei tisulare,
•creşterea captării glucozei în ţesutul adipos, cu creşterea oxidării sale la acest
nivel,
•creşterea utilizării splahnice a glucozei,
•scăderea absorbţiei intestinale a glucozei, cu creşterea conversiei glucozei spre
lactat în enterocite şi creşterea moderată a lactacidemiei.
•inhibiţia lipolizei şi scăderea nivelelor de acizi graşi liberi,
•reducerea nivelelor de glucagon plasmatic.
Mecanismul chimic de acţiune pare a fi o fixare a extremităţii lipofile a
biguanidelor asupra lipoproteinelor membranare, în timp ce partea ionică va modifica
potenţalul de suprafaţă. La pH fiziologic biguanidele sunt protonate. Acest lucru produce
efecte metabolice diferite în funcţie de celule, ţesuturi, organe. La diabetici efectul final
este reducerea hiperglicemiei, în timp ce la sănătoşi mecanismele de contra-reglare
maschează efectele medicamentului, iar glicemia nu este modificată.

Mecanisme celulare:
-creşterea legării insulinei de receptori,
-stimularea activităţii tirozinkinazei receptorilor insulinici,
-amplificarea transportului celular al glucozei prin activarea transportului GLUT4,
-creşterea activităţii glicogensintetazei.
Scăderea glicemiei apare doar în diabetul zaharat de tip 2. Metforminul
acţionează mai ales asupra hiperglicemiei bazale, dar reduce şi amplitudinea creşterilor
glicemice postprandiale.
Biguanidele determină şi o scădere moderată în greutate. Efectul nu este corelat
cu scăderea glicemiei şi ar putea fi explicat fie printr-un mecanism central de a reduce
ingestia calorică, fie prin creşterea pierderilor de energie.
Metforminul reduce proinsulina şi moleculele proinsulin-like, care par a avea rol
aterogen. Scade semnificativ nivelul trigliceridelor, VLDL şi moderat al LDL-ului. Are
slab efect fibrinolitic şi antiagregant plachetar. Prin aceste acţiuni metforminul ar avea
efect protector împotriva complicaţiilor microvasculare din diabetul zaharat de tip 2.

Farmacocinetică
Metforminul se absoarbe repede din intestin, cca 60%. Nu se leagă de proteinele
plasmatice. T1/2 scurt. Se elimină urinar nemodificat. Efectul de scădere a glicemiei
apare după 1 – 2 săptămâni, interval în care metforminul modifică expresia genelor
enzimelor cheie implicate în metabolismul hepatic, muscular şi adipocitar.
Se indică în diabetul zaharat de tip 2 la persoane supraponderale sau obeze.
Se poate asocia cu sulfamide antidiabetice, repaglinida, acarboza,
tiazolidindionele.
Tratamentul începe cu câte 500 mg imediat după masa de dimineaţă şi seară,
dozele putând creşte lent până la 1,5 – 2 g/zi.
Efecte adverse:
-tulburări gastrointestinale: balonări, flatulenţă, anorexie, greaţă, vărsături, diaree,

19
 -gust metalic (disgeuzie),
-acidoza lactică, efect foarte rar la metformin. Ea s-a întâlnit la fenformin care a şi
fost scos din utilizarea clinică. Cauzele favorizante sunt cetoza diabetică, insuficienţa
renală, insuficienţa hepatică, postul prelungit, infecţii grave, consumul de băuturi
alcoolice. Se manifestă prin crampe musculare, dureri abdominale intense şi astenie
marcată, comă, colaps, polipnee, mortalitate peste 80%;
-hipoglicemia este rar asociată monoterapiei cu metformin, dar este potenţată de
consumul abuziv de alcool;
-hepatotoxicitate la metformin.
Contraindicaţii
-insuficienţa renală,
-insuficienţa cardiacă,
-hepatopatii cronice,
-bătrâni peste 80 ani, sarcină, lactaţie,
-diabet de tip 1,
-dependenţa de alcool,
-infecţii sistemice, şoc,
-deficit de vitamina B12.
Interacţiuni medicamentoase
-furosemidul creşte aria de sub curbă a metforminului,
-nifedipina creşte absorbţia metforminului,
-cimetidina, amiloridul, digoxina, morfina, trimetoprimul competiţionează cu
secreţia tubulară a metforminului
-AINS reduce viteza de filtrare glomerulară, scade clearance-ul metforminului
-risc crescut de acidoză lactică în timpul intoxicaţiei etilice, la asocierea cu
diuretice şi produse iodurate de contrast.

Tiazolidindione (glitazone)

Sunt o clasă nouă de antihiperglicemiante utilizate în tratamentul diabetului

zaharat de tip 2. Acţiunea se datorează creşterii insulinosensibilităţii la nivelul organelor
ţintă: ţesut adipos, musculatura scheletică, ficat. In literatura de specialitate de limbă
engleză se mai numesc şi “insulinesensitisers”.
Rosiglitazona, pioglitazona sunt produşii comerciali folosiţi în prezent; alte
substanţe ca ciglitazona, englitazona şi troglitazona sunt hepatotoxice. Alt compus
darglitazona.
Mecanism de acţiune
Ţinta moleculară a tiazolidindionelor o reprezintă receptorii activaţi de proliferarea
peroxizomului (PPAR = peroxizome proliferator – activated receptor), în timp ce ţintele
celulare par a fi adipocitul, miocitul, hepatocitul, celula B pancreatică, celula endotelială.
PPAR aparţin unei superfamilii de receptori nucleari hormonali de tip steroidian, ceilalţi
fiind receptorul acidului retinoic – RXR, receptorul hormonului tiroidian, receptorul
vitaminei D.
PPAR joacă rol de factor de transcripţie în modularea homeostaziei energetice,
acţiunii insulinei, metabolismelor glucidic, lipidic, controlului proceselor inflamatoare.
PPAR sunt activaţi de liganzi naturali (acizi graşi, derivaţi de acizi graşi) şi de sinteză.

20
 După activare PPAR se cuplează cu receptorul acidului retinoic – RXR iar
heterodimerul format se leagă de zone specifice genice şi se declanşează efectul
transcripţional – stimularea sau reprimarea lui la nivelul acestor gene:
-gena GLUT1 şi GLUT4 (creşte expresia),
-gena glucokinazei (creşte expresia),
-gena fosfoenolpiruvatcarboxikinazei (creşte expresia),
-gena fosfodiesterazei (scade expresia),
-gena lipoproteinlipazei (creşterea expresiei),
-gena TNF-alfa (scăderea expresiei)
-gena leptinei (scăderea expresiei),
-gena substratului receptor al insulinei,
-gena proteinei AP2 care leagă acizii graşi (creşte expresia).
Rosiglitazona şi pioglitazona sunt agonişti direcţi ai receptorilor cu o
selectivitate crescută pentru izoforma γ a PPAR, în plus pioglitazona prezintă
reactivitate încrucişată (selectivitate relativă) pentru izoforma α , cu diferenţe între cele
două substanţe pe metabolismul lipidic. PPARα sunt localizaţi preponderent la nivel
hepatic, dar în cantităţi reduse şi în rinichi, cord, intestin, musculatura scheletală.
Activarea lor induce catabolismul acizilor graşi, stimulează transportul invers al
colesterolului, creşte clearance-ul lipoproteinelor bogate în trigliceride. PPARγ sunt
exprimaţi în ţesutul adipos, dar şi musculatura scheletică, ţesut osos, pancreas, sistem
imunitar.
Acţiunea majoră a acestor medicamente este de diminuare a rezistenţei la
insulină prin creşterea captării glucozei şi a metabolismului în ţesutul muscular, adipos
şi hepatic. Ele restrâng gluconeogeneza hepatică şi exercită efecte adiţionale pe
metabolismul lipidic, steroidogeneza ovariană, presiunea sanguină, sistemul fibrinolitic.
Produc o remodelare a ţesutului adipos prin redistribuirea grăsimii din zona
viscerelor spre periferie.
Sunt considerate “euglicemice” pentru că normalizează glicemia. Scad nivelul
trigliceridelor şi cresc uşor nivelele HDL şi LDL colesterolului.
Troglitazona are efect antiTNFα , o acţiune de oxidare a LDL şi proprietăţi
antioxidante explicate prin prezenţa restului de α -tocoferol în structura sa.
Pot reduce presiunea arterială, iar pioglitazona are şi un efect antiproliferativ
asupra musculaturii netede vasculare.
Se metabolizează prin citocrom P450 şi pot produce inducţie enzimatică.
Pioglitazona are T1/2 de 3 – 7 ore, se elimină cametaboliţi prin urină şi
scaun.Rosiglitazona are un T1/2 lung de cca 130 ore, se elimină ca metaboliţi prin urină
şi ¼ prin scaun.
Pot produce anemie moderată, edeme periferice, creştere ponderală,
modificarea testelor funcţionale hepatice. Pot reinstaura ovulaţia la femeile la pre-
menopauză.
Rosiglitazona şi pioglitazona se utilizează în diabetul zaharat de tip 2.
Folosirea tiazolidindionelor a ridicat unele probleme de toxicitate şi
carcinogeneză. Datorită toxicităţii hepatice troglitazona a fost scoasă de pe piaţă.
Ketoconazolul inhibă metabolismul pioglitazonei, cu potenţarea efectului
farmacologic. Efectul contraceptivelor orale scade prin scăderea nivelurilor de
etinilestradiol/noretindron.

21
 Inhibitori de alfa-glucozidază

Numai monozaharidele, ca glucoza şi fructoza pot fi transportate din lumenul

intestinal în sânge. Glucidele complexe, oligo- şi dizaharidele, se transformă prin alfa-
amilaza pancreatică şi alfa-glucozidazele marginii în perie a celulelor intestinale în
molecule de monozaharide înainte de absorbţia lor din duoden şi prima porţiune a
jejunului.
Acarboza, miglitolul şi recent voglibase sunt inhibitori competitivi ai alfa-
glucozidazelor intestinale (sucraza, maltaza, glucozamilaza, dextranaza, izomaltaza –
numai miglitolul) şi modulează digestia intestinală şi absorbţia glucidelor. Au efect mai
mic pe alfa-amilază (numai acarboza) şi beta-glucozidază (numai miglitolul). Inhibă şi
sucraza din sucul pancreatic, miglitolul de 6 ori mai mult.
Inhibitorii de alfa-glucozidază scad peak-ul postprandial al glicemiei. Ameliorează
controlul glicemiei în diabetul zaharat de tip 2 sub tratament cu antidiabetice orale sau
insulină, dar scăderea hemoglobinei glicozilate este redusă. Nu se elimină pe cale
renală, ceea ce permite administrarea chiar în condiţii de creştere a creatininei serice.
Efecte adverse: gastrointestinale (flatulenţă, diaree, dureri abdominale). Rar, în
tratament cronic acarboza poate da lezare hepatică, reducerea absorbţiei fierului cu
anemie moderată, eritem multiform alergic.
Farmacocinetică
După administrarea orală acarboza se absoarbe în procent mic, concentraţia
maximă plasmatică se atinge într-o oră. Metaboliţii formaţi prin bacteriile şi enzimele
intestinale se absorb mai lent. Numai unul din metaboliţi este activ. Se elimină renal.
Miglitolul este absorbit din intestin prin mecanism activ. Se elimină nemodificat
prin urină şi parţial prin scaun.
Se utilizează în diabetul zaharat de tip 2 în doze de 25 – 100 mg de 3 ori pe zi,
imediat după prima înghiţitură de aliment.
Efecte adverse
-tulburări digestive: flatulenţă, meteorism, diaree care se ameliorează cu timpul,
-creşterea transaminazelor la doze mari.
Contraindicaţii
-cetoacidoză diabetică
-afecţiuni intestinale
-ciroză hepatică, insuficienţă renală,
-sarcină şi alăptare.
Interacţiuni medicamentoase
-efect uşor hipoglicemic aditiv la asocierea cu sulfamidele antidiabetice sau
insulină,
-preparatele adsorbante (cărbune) şi enzimele digestive micşorează eficacitatea.
Agonişti beta3-adrenergici
Sunt în studiu. Cresc termogeneza şi lipoliza mediate de catecolamine, cresc
utilizarea glucozei. Se speră să se obţină o reducere a glicemiei şi a adipozităţii.

Inhibitori de aldoreductază

22
 Medicamentele inhibitoare ale aldoreductazei acţionează prin împiedicarea
transformării glucozei în sorbitol. In condiţii de hiperglicemie sorbitolul în exces prin
efectul său hiperosmotic contribuie la dezvoltarea complicaţiilor tisulare ale diabetului –
neuropatie, nefropatie, retinopatie diabetică. Inhibitorii de aldoreductază pot evita
sau ameliora neuropatia diabetică. Ei nu influenţează glicemia şi nu sunt
considerate printre antidiabeticele convenţionale.
Tolrestat
Derivat complex de glicină.
Se recomandă în neuropatia diabetică 200 mg înaintea micului dejun. Eficacitatea
în nefropatia şi retinopatia diabetică este în curs de evaluare.
Au fost semnalate ameţeli şi creşteri tranzitorii ale transaminazelor.
Epalrestat alt inhibitor de aldoreductază.

Glucagonul şi alte substanţe hiperglicemiante

Glucagonul
Este secretat de celulele alfa2 ale insulelor pancreatice. Este o polipeptidă de
formă helicoidală cu 29 aminoacizi.
Este secretat în cantităţi mari în hipoglicemie, stres, în procesul de absorbţie al
factorilor alimentari. Hiperglicemia inhibă secreţia de glucagon.
Funcţia metabolică principală constă în creşterea glicemiei prin mărirea
glicogenolizei şi gluconeogenezei în ficat. Glicogenoliza creşte şi în miocard. Creşte
disponibilul de acizi graşi şi corpi cetonici prin stimularea lipolizei şi a cetogenezei.
Injectarea de glucagon măreşte secreţia de insulină, catecolamine, hidrocortizon,
hormoni tiroidieni, calcitonină şi hormon somatotrop.
Glucagonul stimulează miocardul - forţa contractilă şi mai puţin frecvenţa
sinusală.
Glucagonul se fixează pe receptori specifici de pe suprafaţa hepatocitelor,
adipocitelor, celulelor miocardice, cu activarea adenilatciclazei şi creşterea AMPc i.c.
Se utilizează în hipoglicemia insulinică, mai ales la bolnavi în comă.
Glucagonul poate fi eficace pentru combaterea deprimării cardiace produse prin
doze excesive de blocante beta-adrenergice.
Hipoglicemia produsă de insulinom sau de sulfamide antidiabetice poate fi
agravată deoarece el produce stimularea secreţiei de insulină. Hipoglicemia produsă de
alcool nu este influenţată.
Se contraindică în feocromocitom, la copii cu deficit de glucozo-6.fosfatază.
Alte hiperglicemiante
-Diazoxid diuretic tiazidic care creşte glicemia. Se indică în tumori beta-insulare.
-Streptozocina antibiotic cu citotoxicitate electivă pentru celulele beta-
pancreatice. Se indică deasemeni în tumori beta-insulare.

23
24