Hormonii pancreatici

Recapitulare
HORMONII TIROIDIENI

METABOLISMUL CALCIULUI SI FOSFORULUI

Mecanismul de actiune al hormonilor tiroidieni. Efecte

- stimuleaza catabolismul datorita efectelor asupra

transportului membranar, cresterea activitatii ATP-azei
Na/K dependente si stimularea metabolismului
mitocondrial
- stimuleaza sinteza receptorilor catecolaminici,
stimuleaza sinteza hormonului de crestere hipofizar
- cresc gluconeogeneza, accelereaza degradarea
insulinei (hiproglicemie, scaderea controlului
diabetului)
- mobilizarea acizilor grasi sin trigliceride, mobilizarea
colesterolului
- cresteera consumului de oxigen
 Reglarea metabolismului calciului
Principalii factori implicaţi în
homeostazia calciului sunt:

Parathormonul -  calcemia

Calcitonina -  calcemia

Vitamina D -  calcemia
Hormonii pancreatici
• Portiunea endocrina consta din insule
Langerhans.
• Diverse tipuri de celule insulare secreta
fiecare cate un anumit hormon.
• - celulele B (70%) secreta insulina
• - celulele α (25%) secreta glucagon,
• - celulele δ (5%) somatostatina
• - celulele PP (ϒ) (3-5%) polipeptidul
pancreatic
• - celule ε (<1%) secreta ghrelina

• Insulina si glucagoul sunt principalii factori

reglatori ai homeostaziei glicemiei.
Somatostatina regleaza secretia de insulina
iar polipeptidul pancreatic regleaza diverse
functii ale tractului gastrointestinal.
Hormonii pancreatici apartin grupei de
hormoni peptidici si proteici
 Insulina
• Este o proteina mica cu 51 AA, masa aprox 6000Da
• Este formata din doua lanturi polipeptidice, unite prin punti disulfurice:
- lantul A (portiunea expusa), format din 21 aminoacizi din care doua
molecule de cisteina legate printr-o punte –S-S-;
- lantul B, format din 30 aminoacizi cu cate o molecula de cisteina in
pozitiile 7 si 19.
• Cele doua lanturi sunt legate prin punti disulfurice intre A7-B7, A20-B19,
Cys A6 – Cys A11
• In prezenta ionilor de
Zn(2+) insulina formeaza agregate
(dimeri, tetrameri, hexameri).
• In pancreas insulina este sub
forma de hexamer, forma
circulanta fiind monomerul.
• Insulina este intalnita pe intreaga scara animala,
de la microorganisme la om
• Insulina bovina (3 aminoacizi diferiti din catena A
si pozitia 30 din catena B) precum si cea de porc
(difera doar prin pozitia 30 catena B) pot fi
folosite cu suces intratamentul diabeticilor
• Insulinele animale au fost inlocuite in 1964 cu
insulina umana obtinuta prin inginerie genetica
• Insulina este sintetizata de
catre celulele β sub forma
unui precursor reprezentat
de un lant polipeptidic pre-
pro-insulina (109
aminoacizi).
• Complexitatea structurala a
proinsulinei este necesara
stabilirii corecte a puntilor
disulfurice. Catenele
separate nu se pot organiza
spontan in molecula activa a
insulinei
Procesul se desfasoara la nivel ribozomal, apoi este dirijat catre aparatul Golgi unde
proinsulina este depozitata in gladele secretorii urmand a fi eliberata sub forma de
insulina. Procesul se realizeaza prin emiocitoza direct in vena pancreatica, ca urmare
ficatul devine primul organ de actiune a acestui hormon.

PREPROINSULINA PROINSULINA
109 AA 86 AA

23 AA
INSULINA
51 AA

ENDOPEPTIDAZE
POLIPEPTID C
51 AA

4 AA
Reglarea secretiei
• Factorii care activeaza secretia de insulina sunt:
- Cresterea glicemiei (raspuns maxim la 300-500 mg/dl). Prin actiune rapida (60s) se
determina stimularea eliberarii hormonului iar prin actiune lenta (15-20min) se
detrmina stimularea sintezei
- Prezenta aminoacizilor, in special arginina, lizina si leucina, stimuleaza puternic
secretia de insulina
- Prezenta altor monozaharide ca manoza, fructoza
- GIP (gastric inhibitory polypeptid), polipeptid eliberat de mucoasa duodenala si
jejunala la ingestia de glucoza. Prin aceasta se explica faptul ca glucoza administrata
oral induce secretia de insulina mai puternic decat glucoza administrata intravenos.
- SN parasimpatic, prin n.vag excită direct secreţia de insulină (în faza cefalică a
digestiei)

• Inhibitorii secretiei de insulina sunt:

- somatostatina, produsa de celulele D pancreatice, prin actiune paracrine
- antagonistii β-adrenergici (adrenalina – inhibitor fiziologic al secretiei de insulina)
- SN simpatic, prin catecolamine (adrenalina, noradrenalina) inhibă direct celulele
insulino-secretoare
 Metabolizarea insulinei

• Timpul de injumatatire al insulinei este de 3-5

minute, dupa care este inactivata in ficat dar si
in rinichi, muschi, placenta prin:
- desfacerea puntilor disulfurice interlanţ printr-o
reactie de schimb cu glutationul, enzima reactiei
fiind glutation-insulin transhidrogenaza:
4 GSH + insulina 2 GSSG + lantul A + lantul B
- hidroliza in prezenta unei proteaze specifice a
catenelor peptidice
 Mecanisme de actiune
• Insulina este un hormon important ce controleaza
procesele fundamentale de stocare si mobilizare a
rezervelor energetice.
• Nu exista un anumit tesut tinta, specific pentru
insulina.
• Tesuturile dependente de insulina sunt: muschii
scheletici, miocardul, tesutul adipos, osul,
cartilajele, leucolitele, glanda mamara in lactatie.
• Tesuturile independente de insulina: creierul,
eritrocitele, cristalinul, rinichiul celulele p-
pancreatice, intestinul, etc.
• Receptorul insulinic apartine familiei de receptori membranari cu
activitate proteinkinazica specifica pentru tirozina (doua subunitati α si β)
• Insulina determina activarea unui sistem efector intracelular si formarea
de mesageri secunzi.
• Activitatea protein
kinazica-tirozin specifica
a receptorului sau
activat determina
fosforilarea a cate doua
resturi de tirozina din
domeniul catalitic.
Domeniul kinazic activat
al receptorului initiaza o
cascada de fosforilari si
defosforilari care
determina inductia sau
represia sintezei unor
proteine reglatoare.
• Aceste proteine exprima
efectele celulare
specifice insulinei.
• Efectele metabolice ale
insulinei sunt antagonice
cu cele promovate de
AMPc.
 Mecanisme de actiune
• Insulina determina prin endocitoza sau
exocitoza redistribuirea unor proteine intre
membrana plasmatica si citoplasma,
• faciliteaza transportul substantelor nutritive in
celula.
Exemple: proteina transportoare a glucozei (GLUT),
cea pentru aminoacizi, receptorul LDL (lipoproteine
cu densitate mica), etc.
• La nivel muscular şi adipos, insulina facilitează
transportul glucozei cu ajutorul unei proteine
transportoare prin mecanismul difuziunii active
(GLUT 4).
Mecanismul de actiune al
GLUT4 este un exemplu al
unui efect de cascadă în care
legarea unui ligand la o
membrană a receptorului
amplifică semnalul și
provoacă un răspuns celular

În conditii bazale, în celulele

musculare si în adipocite
GLUT4 sufera un proces
continuu, dar cu dinamica
scazuta de reciclare .
Dupa stimulare cu insulina, în
2-3 minute, celulele modifica
echilibrul între cantitatea de
GLUT4 aflat în compartimente
intracelulare si cea expusa în
membrana, care creste la
50%.
 Efectele insulinei
Efecte asupra metabolismului glucidic, lipidic si proteic

1. Efectul hipoglicemian - prin efecte asupra permeabilitatii

membranelor celulare (cu exceptia celulei hepatice a carei
permebilitate pentru glucide nu este dependenta de insulina):
- Creşte permeabilitatea pentru glucoză diferitelor tipuri de celule
din organism (80% din totalitatea celulelor). In interiorul celulelor
glucoza este imediat fosforilată devenind substrat pentru toate
etapele metabolismului glucidic.
2. Creşte permeabilitatea membranară pentru aminoacizi, ioni de
potasiu, magneziu şi fosfaţi
• Modifică nivelul de activitate al multor enzime metabolice
intracelulare, în principal prin modificarea stării de fosforilare a
enzimelor.
 Efectele insulinei asupra metabolismului
glucidic
• stimuleaza intrarea
glucozei in celule
• stimuleaza folosirea
glucozei in celule
• stimuleaza
glicogenogeneza
• inhiba glicogenoliza
• inhiba
gluconeogeneza
hepatica
• determina captarea stocarea şi utilizarea glucozei
în aproape toate ţesuturile organismului, înspecial
ţesutul muscular, adipos şi în ficat (ţesuturi
insulinodependente).
• indirect, favorizeaza influxul de glucoza in
hepatocite.
• In ficat, insulina reprima actiunea fosfoenolpiruvat
carboxikinazei, enzima determinanta de viteza in
gluconeogeneza.
• favorizeaza toate caile de utilizare a glucozei in
muschi, ficat, tesut adipos.In tesutul adipos glucoza
furnizeaza glicerolfosfat ce este utilizat ca
precursor in biosinteza triacilglicerolilor.
 Efectele insulinei asupra
metabolismului lipidic

• Efect anabolizant:
• inhiba lipoliza
• stimuleaza lipogeneza
• creste sinteza hepatica a lipoproteinelor
• creste catabolizarea periferica a
lipoproteinelor
• creşte utilizarea glucozei în majoritatea ţesuturilor => scade utilizarea
lipidelor (economizor de lipide)
• favorizează sinteza de acizi graşi (prin activarea enzimelor cheie:
acetilcoA,carboxilaza si prin activarea suntului pentozofosfati, ceea ce
duce la cresterea NADPH). Acizii grasi sunt orientati spre formarea de
trigliceride la nivel hepatic.
-creste sinteza de trigliceride deoarece activeaza trigliceridsintetaza
- creste sinteza de colesterol deoarece activeaza enzima cheie a
sintezei, hidroximetilglutamil-coenzima A-reductaza ;
- -la nivel hepatic insulina inhiba degradarea oxidativa a acizilor grasi,
inactivand acil-carbitil-transferaza care preia acizii grasi din
citoplasma si ii transporta in mitocondrii;
La nivelul ţesutului adipos, insulina:
• inhibă lipaza hormon-sensibilă (enzimă ce produce hidroliza
trigliceridelor stocate în adipocite) => reduce eliberarea acizilor graşi în
sânge
• favorizează transportul glucozei prin membrana adipocitelor în celule.
Glucoza este utilizată de adipocit pentru:
- sinteza de acizi graşi (cantitate mică)
- sinteză de alfa-glicerolfosfat (cantitate mare), furnizând glicerolul ce
se combină cu acizii graşi pentru a forma trigliceridele - forma de
stocare a lipidelor în celulele adipoase
În absenţa insulinei (între mese sau diabet)
= sunt mult amplificate lipoliza şi utilizarea lipidelor
Activare a lipazei hormon-sensibile din adipocite => hidroliza trigliceridelor stocate =>
eliberarea în sânge de acizi graşi şi glicerol => creşte concentraţia acizilor grasi în
sânge
Creşterea concentraţiei de acizi graşi =>
- acizii grasi devin principalul substrat energetic pentru majoritatea ţesuturilor
(excepţie creierul)
- este favorizată conversia hepatică a unei părţi din acizii graşi în fosfolipide şi
colesterol
- este favorizată formarea de trigliceride în ficat, acestea fiind descărcate în sânge sub
formă de lipoproteine (în absenţa insulinei, lipoproteinele plasmatice pot creşte de 3
ori). => creşte concentraţia lipidelor în plasmă cu mult peste normal (0,6g/dl)
- este favorizată formarea în hepatocite de acid acetoacetic din acizi graşi; uneori
cantitatea de acid acetoacetic eliberată din ficat poate fi atât de mare încât să nu
poată fi posibilă metabolizarea sa în întregime de către ţesuturi. In diabetul sever
acidul acetoacetic poate determina acidoză severă şi comă.
 Efectul insulinei asupra metabolismului
proteic şi asupra creşterii
• Insulina stimulează stocarea proteinelor prin:
1. stimularea transportului activ al multor aminoacizi în celule
2. cresterea traducerii ARNm, stimularea activitatii ribozomale si a sintezei de
proteine noi
3. creşterea ritmului de transcripţie a ADN, formând cantităţi mari de ARN =>
sintezăm suplimentară de proteine (în special enzime necesare stocării glucidelor,
lipidelor, proteinelor)
4. inhibarea catabolismului proteic, scăzând ritmul de eliberare a aminoacizilor din
celule (mai ales celulele musculare)
• Astfel insulina:
- favorizează formarea de proteine
- împiedică degradarea proteinelor
Insulina funcţionează sinergic cu hormonul de creştere în favorizarea creşterii şi
dezvoltării organismului, fiecare dintre aceşti hormoni favorizând captarea celulară a
unor specii diferite de aminoacizi, toţi fiind necesari pentru realizarea creşterii.
 Glucagonul
• Hormonul este sintetizat
in celulele A pancreatice,
este un polipeptid format
din 29 AA, masa aprox
3500 Da.
• Are actiune antagonica
insulinei, fiind
hiperglicemiant.
• Asemanator insulinei se
sintetizeaza dintr-un
precursor pre-pro-
glucagon.
• Timpul de injumatatire al glucagonului este de
5 minute.
• Este degradat in ficat.
• Factorul reglator al secretiei este glicemia.
• Secretia de glucagon este stimulata de
aminoacizi si agonisti p-adrenergici.
• Factorii care inhiba secretia de glucagon sunt
glucoza si somatostatina.
• Glucagonul actioneaza in celulele tinta crescand concentratia
de AMPc intracelular.

glicogenoliza consta din transformarea glicogenului in glucozo-

1-fosfat cu participarea obligatorie a fosforilazei

In prezenta glucagonului, este activata adenilat ciclaza

membranara formatoare de AMPc ca factor principal de activare
al protein kinazei si transformarea fosforilazei B inactive in
fosforilaza A activa, responsabilă de formarea glucoza-1-fosfat
din glicogen.

Actiunea glucagonului este predominant hepatica, concentratia

glucagonului in circulatia portala fiind mai mare decat in
circulatia sistemica
AMPc format favorizeaza constituirea formelor fosforilate a unor enzime a caror
actiune se modifica in functie de gradul fosforilarii:
-Activeaza glicogenofosfolipazei hepatice si musculare
-Activarea trigliceridsintetazei din celula adipoasa
-Inactivarea glicogenosintetazei hepatice
 Glucagonul – efecte metabolice

• In metabolismul glucidic este stimulata glicogenoliza si

gluconeogeneza.
• Gluconeogeneza hepatica este stimulata prin activarea
enzimelor cheie ale gluconeogenezei: fosfoenolpiruvat
carboxikinaza, fructozo 1,6 bisfosfataza si glucozo 6-
fosfataza.
• Ritmul glicolizei se incetineste prin conversia enzimelor
glicolitice in forme inactive.

Pe metabolismul lipidic este stimulata lipoliza prin activarea

lipazei hormon-sensibile.
In hepatocit metabolismul lipidic este trecut pe pe oxidarea
acizilor grasi si cetogeneza.
• Principalul stimul pentru glucagon este
hipoglicemia.
• Actiunii hipoglicemiante a insulinei i se opune
actiunea mai multor hormoni (adrenalina,
cortisol, hormonul somatotrop).
• In muschi metabolismul glucidic nu este
influentat de glucagon.
 Somatostatina
• Celulele δ ale insulelor Langerhans produc
somatostatina - polipeptid format din 14 de
aminoacizi și având o foarte scurtă perioadă de
înjumătățire egal cu 3 minute.
• Este sintetizata sub forma unui precursor si dupa
unele prelucrari se transforma in hormon activ.
• Aproape toți factorii legati de ingestia de
alimente, stimulează producția de somatostatina
Somastatina are multiple efecte
inhibitoare

1. Exercita actiune paracrina, inhiband secretia de

glucagon si insulina in celulele pancreatice vecine
2. Reduce motilitatea stomacului, duodenului și
vezica biliară.
3. Inhibă atât secreția și absorbția în tractul
gastrointestinal, regland activitatea secretinei,
colecistokininei, GIP (gastric inhibitory polypeptid).
• receptorii SSTRs sunt cuplati
cu proteine G și au rol in
inhibarea adenilatciclazei,
reducerea secretiei de AMPc si
inhibarea protein-kinazei.
• Un alt mecanism de inhibare a
secretiei insulinei se refera la
hiperpolarizarea potențialul
membranei celulare și
inhibarea activitatii electrice
prin activarea canalelor K
legate în interior cu o proteina
G.
• In plus, SST reduce direct
influxul de Ca+2 prin canalele
de calciu si inhiba exocitoza
insulinei în aval de fluxul de
Ca2 +.
 Polipeptidul pancreatic
• Polipeptidul pancreatic (PP) este un polipeptid secretat de celulele PP în
pancreasul endocrin predominant în capul pancreasului. Se compune
din 36 de aminoacizi și are o masă moleculară de aproximativ 4200 Da.

• Funcția PP este de a auto-regla activitățile de secreție pancreatică

(endocrine și exocrine). De asemenea, are efecte asupra nivelelor de
glicogen hepatic și a secrețiilor gastrointestinale.

• Secreția sa la om este crescută după o masă proteică, post, exercițiu

fizic și hipoglicemie acută și este scăzută prin somatostatină și glucoză

• Funcția PP este strâns legată de activitatea vagală și colinergică. Nivelul

de PP este frecvent crescut în diabet.

• La om, nivelurile de PP cu circulație redusă au fost observate în

obezitate și s-a arătat că administrarea de doze farmacologice de PP a
scăzut aportul alimentar.
 Ghrelina
• Grelina este un hormon peptidic care stimulează apetitul, produs de
celulele epsilon din pancreas.
• Ghrelina reglează hemostaza glucozei prin inhibarea secreției de
insulină și prin reglarea gluconeogenezei / glicogenolizei
• Concentrația serică a grelinei crește înainte de mese și scade după
mese. Acesta este considerat antagonistul hormonului leptină, produs
de adipocite, care inhibă sațietatea atunci când este prezent într-o
concentrație ridicată.
• Grelina a fost primul hormon circulant al foamei descoperit. Grelina
crește ingestia de alimente și crește masa adipoasă a organismului
printr-o acțiune exercitată la nivelul hipotalamusului. Răspunsul la
acțiunea grelinei a acestor neuroni este atât leptin-, cât și insulin-
sensibilă. Grelina activează conexiunea de recompensă mezolimbică
colinergică-dopaminergică (circuit al recompenselor)
• Există dovezi că grelina ar avea un efect periferic modulator asupra
sațietății, afectând sensibilitatea aferențelor vagale gastrice, făcându-
le mai puțin sensibile la distensia stomacului rezultată în urma unui
consum alimentar copios.