Pancreasul endocrin

Reglarea metabolismului
glucozei
 Este alcătuit din cca. 100 de insule ale lui Langerhans
(1-2% din masa totală a ţesutului pancreatic)
 diametru de 30-250 mm
 cuprind aprox. 1000 de celule endocrine fiecare,
diseminate printre celulele acinare şi ducturile ce
alcătuiesc pancreasul exocrin. Există mai multe tipuri
de celule şi anume:
• celule A sau a (20%), situate la periferia insulelor şi care
secretă glucagon
• celulele B sau ß (60-70%), ce sunt unicele surse de insulină
• celulele D (10%), dispersate prin masa insulară, ce secretă
somatostatin
• celule F, ce secretă polipeptidul pancreatic.
 formează un sinciţiu, prezentând joncţiuni strânse,
ceea ce permite o comunicare eficientă între celule
(efecte paracrine);
 glucagonul şi somatostatinul sunt de asemeni
sintetizate şi de celulele endocrine ale intestinului.
 Inervaţia simpatică
Histologia pancreatică

provine din ganglionul 
celiac
 parasimpatică asigurată
din fibre
preganglionare ale
vagului abdominal, ce
fac sinapsă în
ganglionul
intrapancreatic.
 Vascularizaţia prezintă
un debit circulator
mare, cu dispoziţie
intrainsulară de tip
portal, ce permite
accesul celorlalte celule
la secreţia celulelor B.
 Secreţia de insulină
este deversată direct în
sângele portal, având
ficatul ca ţintă primară.
 Concentraţiile
sistematic crescute de
insulină exogenă, spre
deosebire de cele
hepatice, sunt sursa de
arterioscleroză,
hipertensiune.
 Transportorii GLUT

 Proteinele GLUT sunt responsabile pentru

transportul prin carrier al glucozei
• GLUT 1 se găseşte în hematii şi alte celule
• GLUT 2 pe celulele epiteliului intestinal
• GLUT 4 în muşchi şi ţesut adipos
 Toate proteinele familiei au o structură
generală similară - 12 segmente
transmembranare
 GLUT 4 este dependent de insulină
 Un membru al acestei familii (GLUT 2) este
responsabil pentru scoaterea glucozei din celule
 Toţi membrii familiei leagă glucoza pe o parte a
membranei şi o eliberează pe cealaltă
 Insulina, " hormonul anabolic"
 Molecula de
insulină include
două lanţuri
separate, legate
prin punţi
disulfidice.
 Aceste lanţuri
sunt iniţial
secretate sub
forma unui lanţ
polipeptidic unic
– preproinsulina
– ce este apoi
procesată la
proinsulină şi
apoi la insulină
 Cele două lanţuri sunt conectate printr-o porţiune numită
peptidul C
 Peptidul C se eliberează împreună cu insulina şi este apoi lent
eliminat de către rinichi.
 Peptidul C este folosit în clinică pentru diagnosticarea lipsei de
insulină prin deficit secretor, mai ales în cazul afecţiunilor
pancreatice autoimune.
 Eliberarea insulinei
 Eliberarea de insulină este
iniţiată mai ales de glucoză,
ca un semnal al unui aport
crescut de glucide.
 Cel mai important reglator
fiziologic al secreţiei de
insulină este concentraţia
plasmatică a glucozei.
 Răspunsul secretor al
insulinei este bifazic,
 fază iniţială sau
imediată
 începe la un minut
după creşterea
glicemiei
 durează cca. 5-10
minute
 urmată de o fază
prelungită, mai lentă,
 se va opri curând
după îndepărtarea
glucozei în exces.
 Aceste două faze
secretorii reflectă
 diversele rezerve
intracelulare de
insulină, una ce se
află la suprafaţa
membranei celulei
insulare, gata de
eliberare
 cealaltă rezervă ce se
află la distanţă de
membrană.
 Eliberarea şi
secreţia insulinei
 Creşterea G intracelulare creşte
sinteza de ATP
 ATP creşte activitatea Na/K-
ATPaze i
 Excesul intracelular de ATP
inhibă canalul K+, depolarizând
celula
 Depolarizarea deschide canalele
de Ca2+ voltaj-dependente
 Creşterea AMPc eliberează Ca2+
stocat intracelular
 Ca2+ produce fuziunea
granulelor secretorii cu
membrana celulară
 Eliberarea de insulină din
vezicule
 Calciul se cuplează de asemeni
cu calmodulina
 activează protein-kinaza
calmodulin-dependentă (CaM-
PK), ceea ce va stimula
biosinteza de insulină
 Pe de altă parte DAG, împreună
cu calciul activează protein-
kinaza C (PKC), ceea ce creşte
şi ea sinteza de insulină
 IR este o glicoproteină membranară integrală ce se găseşte sub formă de dimer.
 Fiecare monomer este alcătuit din lanţurile a şi b sau subunităţi.
Subunităţile a sunt legate una de alta şi de subunităţile b prin punţi disulfidice şi se
găsesc întru totul pe partea extracelulară a membranei plasmatice.
 Fiecare subunitate a conţine un sit de legare pentru insulină, legarea unei molecule
de insulină scade afinitatea de legare pentru cuplarea unei a doua molecule.
 Această cuplarea redusă pentru a doua moleculă se numeşte cooperativitate
negativă.
 În evenimentul de cuplare este implicat un domeniu bogat în cisteină.
 Subunităţile b traversează membrana, prezentând domenii enzimatice tirozin-
kinazice pe partea citoplasmică.
 Efectele insulinei
 Funcţie de timp
 Rapide
• Efecte asupra proteinelor existente,
• expresia GLUT-IV în sarcolemă;
• Activarea glucokinazei
 Intermediare
• asupra transcripţiei, translaţiei şi sintezei de proteine
 Tardive
• Feedback pozitiv
• Alte căi metabolice
• Receptorul ILGF (insulin-like growth factor) răspunde la
concentraţii mari şi pe perioade lungi ale insulinei
• Suprastimularea produce blocarea programelor
anabolice celulare (rezistenţa la insulină)
 Funcţie de substrat
 Promovează stocarea energiei
 glucogeneza (+)
 glicoliza (+)
 glicogenoliza (-)
 gluconeogeneza (-)
 De ce se activează glicoliza?
• Substratele şi metaboliţii glicolizei şi ale ciclului Krebs sunt
materii prime importante pentru acizii graşi, trigliceride, şi
VLDL, astfel crescând capacitatea de a stoca energia
suplimentară sub formă de lipide
 Metabolism Proteic
• facilitates intrarea în celulă a AA
• Stimulează sinteza de proteine
 Lipide
• Stiumulează sinteza de acizi graşi, trigliceride, şi VLDL
• Inhibă lipaza ţesutului gras, care are în mod normal o activitate
bazală
 Localizare
 Ţesuturi dependente de insulină –
• muşchi, ţesut adipos
 Ţesuturi independente de insulină
• Creier, rinichi, hematii, ficat)
 Cantităţi normale de insulina generează un
program anabolic
• ficat: glicogeneză, sinteză de VLDL
• muşchi: glicogenză, sinteză de proteine
• Ţesut adipos: sinteză de trigliceride
 Absenţa insulinei activează un program catabolic
• ficat: glicogenoliză, gluconeogeneză, ß-oxidare,
cetogeneză
• muşchi: degradarea proteinelor şi a AA pentru
gluconeogeneză în ficat
• Ţesut adipos: activarea lipazei hormon-senzitive,
eliberarea de acizi graşi şi glicerină pentru
gluconeogeneză
 Contra-reglarea glicemiei
 Metabolismul anabolic este în principiu controlat de
insulină
 Hipoglicemia este însă controlată de mai mulţi hormoni
 Metabolismul catabolic este controlat de scăderea
concentraţiei insulinei şi de 5 hormoni contra-reglatori:
• glucagon, adrenalină (primari)
• cortisol, STH (secundari)
• Hormonul lactogen placentar (protecţie fetală)
• somatostatina, hormonii tiroidieni, estrogeni, progesteron
 Există receptori pentru glucoză în hipotalamus
• a) activare simpatică (noradrenalină), stimularea celulelor a,
eliberarea de glucagon release, reducând hipoglicemia
• b) hipofiză, secreţie de STH & ACTH, cortisol (glucocorticoid)
 gluconeogeneză
 Efectul contrareglator este şi el compromis la pacientul
diabetic (dispariţia efectului paracrin al celulelor ß
asupra celulelor a şi d)
 Glucagon
 ficat (exclusiv)
 glicogenoliză (+), gluconeogeneză (+), ß-
oxidare (+)
 glicoliză (-), glicogeneză (-), sinteza acizilor
graşi (-)
 Patologia metabolismului glucozei
 Insuficienţa secretorie a insulinei
• DZ tip I sau juvenil, sau insulino-dependent
• Creşterea glicemiei produce glicozilarea
intraeritrocitară a hemoglobinei cu scăderea
capacităţii de transport a O2
 Ischemie cronică periferică
 Microangiopatie organe ţintă
 Macroangiopatie – complicaţii
• Deplasarea metabolismului energetic către surse
alternative
 Sinteza de metaboliţi toxici – efecte neurologice
• Alterarea echilibrului hidroelectrolitic
 Rezistenţa la insulină (deficit de receptori,
diabet zaharat de tip II, de batrâneţe)
• Acelaşi tablou, mai moderat
• Beneficiază de hipoglicemiante orale
Metabolismul fosfo-
calcic
Glandele paratiroide
 Generalitati
 Hormonul paratiroidian (PTH) are rolul de
a mentine concentratia normala a
calciului si fosforului in tesuturi si umori.
 Ionii de calciu si fosfor au roluri:
- Mediatia chimica si excitabilitatea
membranara
- Osteogeneza
- Contractia musculara
- Secretia glandulara
- Coagularea sangelui si laptelui
 Distributia ionilor de calciu
 Organismul uman contine ~ 1000 g Ca;
99% extracelular; 1% intracelular
 Concentratia plasmatica = 9,4 – 9,5
mg/dl (4,5 – 5,3 mEq/l)
 50% Ca plasmatic (ionizat) = forma
biologic activa; 40% combinat cu
proteinele plasmatice (forma
nedifuzibila); 10% complexata (citrat,
fosfat, bicarbonat), neionizata, difuzibila.
 Eliminarea calciului: urinar in functie de
concentratia sa plasmatica si de
reabsorbtia tubulara proximala.
 Distributia ionilor de fosfor

 In plasma, se gaseste sub forma de

fosfat anorganic: HPO4- si H2PO4-;
 Concentratia plasmatica a ionilor de

fosfor = 3 -4,5 mg/dl

 Eliminarea fosfatilor: sunt substante cu

prag de eliminare; nu sunt eliminati prin

urina cand concentratia lor plasmatica
este sub nivelul critic de 1 mmol/l;
excretia urinara este crescuta de PTH.
 Depunerea si resorbtia osoasa a
calciului
 La nivel osos au loc procese permanente de
depunere si resorbtie a ionilor de calciu si
fosfor; in perioada de crestere predomina
procesele de depunere; adult si varstnic
predomina procesele de remodelare osoasa;
 15% din masa osoasa totala se primeneste
anual prin procesul de remodelare (ajusteaza
forma si consistenta oaselor la modificarile
survenite privind gradul de uzura si solicitare).
 Depunerea si resorbtia osoasa a
calciului
 Depunerea sarurilor de calciu si fosfor are loc in
matricea organica (fibre de colagen si
substanta fundamentala) = cristale de
hidroxiapatita;
 20-30% din saruri de calciu necristalizate, la
suprafata osoasa = resorbite usor si deplasate
spre lichidele extracelulare → fractia de schimb
rapid a calciului;
 Resorbtia Ca din oase se datoreste activitatii
osteolitice a osteoclastelor (secreta colagenaza
si hidrolaza acida)
 Depunerea si resorbtia osoasa a calciului

 Colagenaza – actiune depolimerizanta a

matricei osoase
 Hidrolaza acida – solvirea sarurilor
minerale cu formare de acid citric si lactic
 Stimulatori ai osteosintezei: hormonul de
crestere, somatomedina, insulina,
androgenii, vitamina D
 Inhibitori ai formarii osoase: hormonii
corticosteroizi
 Depunerea si resorbtia osoasa a
calciului

 Activatori ai resorbtiei de tesut osos:

PTH, vitamina D, cortizol, hormonii
tiroidieni, prostaglandinele
 Inhibitori ai resorbtiei osoase: calcitonina,
estrogeni
 Parathormonul (PTH)
 Cel mai important factor umoral de reglare a
metabolismului fosfo-calcic.
 Preprohormon cu 115 aa → prohormon cu 90
aa (clivare ribozomala) → PTH cu 84 aa (aparat
Golgi); eliberat prin exocitoza;
 GM 9500 Da, concentratie plasmatica 0,5 ng/ml
 Activitatea biologica se datoreaza primilor 34
aa din lantul polipeptidic;
 Tesuturile periferice il degradeaza, scindandu-l
in mai multe fragmente.
 PTH – efecte biologice
 La nivelul oaselor: activeaza resorbtia de calciu
si fosfati (rapid si lent); in faza rapida –
activeaza pompa de calciu de la nivelul
membranelor osteocitare (permeabilizarea si
deplasarea rapida a sarurilor de calciu din
fluidul canalicular osos in osteocit si de aici, in
lichidul extracelular); in faza lenta – stimuleaza
osteoclastele si demineralizarea oaselor.
 Creste fosfataza acida si productia de acid
lactic; scade pH = resorbtie si demineralizare
osoasa.
 PTH – efecte biologice
 La nivel renal:
- activeaza resorbtia de calciu in tubii distali si
inhiba reabsorbtia fosfatului in tubii proximali;
- creste reabsorbtia Mg, H si scade reabsorbtia
Na, K, aminoacizilor;
- inhiba reabsorbtia bicarbonatului (previne
aparitia alcalozei metabolice);
- stimuleaza sinteza metabolitilor vitaminei D
 PTH – efecte biologice

- 1,25 (OH)2D3 potenteaza actiunea PTH

asupra resorbtiei osoase si creste
absorbtia intestinala a calciului si
fosforului.
- La nivel osos, vitamina D3 indeplineste
rol de cofactor intracelular / stimuleaza
sinteza unei proteine transportoare in
spatiile extracelulare in vederea
resorbtiei.
 PTH – reglarea secretiei
 Reactii de feed-back negativ si pozitiv –
concentratia ionilor de calciu din plasma;
hipocalcemia stimuleaza secretia de PTH;
hipercalcemia o inhiba (> 11mg/dl).
 Hipomagneziemia reduce sinteza de PTH si
inhiba secretia acestuia.
 Cresterea fosfatilor plasmatici (si scaderea
calciului) determina activarea secretiei de PTH.
 Vitamina D3 are efecte inhibitoare asupra
secretiei de PTH.
 Calcitonina (CT)
 Este secretata de celulele C parafoliculare din
portiunea centrala a lobilor tiroidieni
 Este un polipeptid cu 32 aa, GM 3400 Da
 Sinteza are loc dintr-un precursor, care contine
si un al doilea factor activ, katacalcina, cu
proprietati hipocalcemiante, potentatoare ale
calcitoninei.
 Factorul stimulator major al secretiei de CT =
cresterea calcemiei.
 CT – efecte biologice
- actiune hipocalcemianta – inhibitia proceselor
de osteoliza si resorbtie osteoclastice;
- absorbtia intestinala si renala a calciului putin
afectata;
- actiune sinergica cu PTH asupra fosfatului
(scaderea fosfatemiei fara fosfaturie);
Efectele hipocalcemiante au loc prin:
1. Reducerea activitatii osteolitice; depunere rapida
de calciu in fractia usor mobilizabila;
2. Cresterea activitatii osteoblastice;
3. Inhibarea formarii de noi osteoclaste.
 CT – reglarea secretiei

 Mecanism de feed-back: cresterea

calcemiei determina intensificarea
secretiei de CT (cresterea cu 10% a
calcemiei determina cresterea 3-6 ori a
CT; durata redusa → reglarea de lunga
durata a echilibrului fosfo-calcic este
dominata de PTH).
 CT participa la limitarea efectelor
osteolitice a PTH si la refacerea rapida a
stocului osos de calciu.