TULBURAREA METABOLISMULUI GLUCIDIC

Cuprins
Epidemiologia DZ tip 1
Patogeneza DZ tip 1 - distructia autoimuna a
celulelor pancreatice
Genetica DZ tip 1
Evenimentele precipitante aleprocesului
autoimun
Morfopatologia pancreatica in DZ tip 1
Manifestari clinice in DZ tip
Fiziopatologia DZ tip 1
Principii de tratament in DZ tip 1
Valoarea normal a glicemiei este conform
ADA i OMS 50-100mg/dL
Din punct de vedere al dezechilibrului
metabolismului glucidic putem vorbi despre
cretere ( hiperglicemii) sau scdere
( hipoglicemii) a valorilor peste sau sub limita
normal
Hiperglicemia
Cauze
Exces de hormoni hiperglicemiani
Deficit de hormoni hipoglicemiani
Perioada
Acut : postprandial, post intervenie chirurgical ( stress- descarcare hormoni hiperglicemiani)
Cronic: diabet zaharat
Hipoglicemia

n contextul diabetului zaharat

Nelegat de diabetul zaharat

Echilibrul glicemic

PRODUCIA HEPATIC DE GLUCOZ

Producia endogen de glucoz ar trebui s balanseze consumul total de glucoza al organismului
Principala sursa endogen de glucoz este glicogenoliza
Principala cale de metabolizare este prin intermediul oxidrii glucozei
Metabolizarea glucozei

Catabolizarea glucozei postprandiale

La nivel renal sunt prezente enzimele necesare pentru realizarea GNG i glicogenolizei.
Doar ficatul i rinichiul prezint glucozo-6- fosfataza (rol n eliberarea glucozei de la nivel celular n
circulaie)

Glucoza la nivel muscular

Glucoza la nivelul tesutului adipos

Glucoza la nivel cerebral

La nivel cerebral , fiziologic, glucoza = este principalul substrat energetic.

Doar n condiii de post alimentar prelungit corpii cetonici pot asigura necesarul energetic al celulelor
cerebrale.

DISTRIBUIA GLUCOZEI N ORGANISM N REPAUS ALIMENTAR

Muchi:
esut insulinodependent, n repaus captarea glucozei scade pn 0, necesarul energetic
asigurndu-se din AG(25%)
Splahnic:
esut insulinodependent, n repaus energia este asigurat de - oxidarea AG (25%)
Cerebral:
esut glucozo-dependent, insulino-independent (50%)

CICLUL RANDLE METABOLISMUL GLUCOZEI IN REPAUS ALIMENTAR

La pacienii non-diabetici:
n timpul nopii ficatul va asigura energia din depozitele de glicogen
Muchii i vor asigura energia din prin metabolizarea AGL prin
intermediu
Transportul membranar al glucozei va fi foarte sczut n repaus alimentar.

Ciclului Randle

BIOSINTEZA I SECREIA INSULINEI

Pancreasul endocrin

Pancreasul endocrin const n 1 milion de insule Langerhans, care

Insulele conin 4 tipuri majore de celule (, , , i PP (polipeptidul pancreatic)) i 2 minore.
Celule pot fi difereniate de caracteristicile ultrastructurale ale granulelor lor i prin coninutul hormonal.

Celulele pancreasului endocrin

Celulele ( 60-80% din masa insular) produc insulina,

celulele (25% din masa insular) secret glucagon, care (+)
glicogenoliza n ficat ( hormon
hiperglicemiant).
Celulele
(2-8% din masa insular) secret somatostatina, care (-) eliberarea de insulin i
glucagon.
Celulele PP (1-2% din masa insular) secret polipeptidul pancreatic (are efecte GI: (+) secreiei
enzimelor gastrice i intestinale i (-) motilitatea intestinal)

Sinteza insulinei

 Insulina este stocat n granule

electronodense care prezint halou.
Granulele
imature care conin
proinsulin sunt mai putin electronodense i
nu au halou
Fiecare granul conine aproximativ 200.000
molecule de insulin
Pe masur ce se matureaz, clivajul
proteolitic duce la separarea insulinei care se
asambleaz n complexe hexamerice cu Zn,
insolubile, ceea ce creaz un core dens
Granulele mai conin Ca2+ i enzime
proteolitice ( prohormon convertaza,
carboxipeptidaza, cromogranina) i peptidul C

La (+), granulele se atasaz la membrana celular i sufer exocitoz n spaiul extracelular unde
hexamerul disociaz i difuzeaz n capilarele insulare

Nu toat insulina eliberat se poate identifica n circulaia periferic

pentru c este distrus la
primul pasaj hepatic (concentraia insulinei n vena port este de 2-3 ori mai mare ca n periferie)
i la nivelul rinichiului se petrece clearence-ul insulinei (40% din cantitatea care ajunge la acel nivel)

Odat cu secreia de insulin i peptid C se secret i mici cantiti de proinsulin.

Proinsulina are activitate biologic redus (5% din activitatea hipoglicemiant a insulinei).

Fiziologia secreiei bazale de insulin

Concentraia plasmatic normal este de 18- 90pmol/L ( 3-15micoU/mL)

Secreia variaz : 0,25-1,5 unit/h
T insulin= 5-8 min
T peptid C= 35 min ( diferena de T apare pentru c ficatul nu cliveaz peptidul C)

Reglarea biosintezei de insulin

Glucoza reprezint principalul reglator al

biosintezei de insulin.
Proteinkinaza A - implicat in procese de
fosforilare a unor proteine cu rol n creterea
translaiei i transcripiei ARNm
al
insulinei.

Stimuli ai secreiei de insulin

C% extracelular de glucoz este n

echilibru cu C% intracelular a
acesteia.
glicemiei transportului de
glucoz n
celula - pancreatice.

Canalele de potasiu ATP - dependente (KATP) faciliteaz transportul intracelular al K+, cu rol n
meninerea potenialul membranar de repaus.
nchiderea canalelor KATP depolarizarea membranelor celulelor -pancreatice deschiderea
canalelor de calciu voltaj dependente influxul Ca c% intracitoplasmatice a Ca
exocitoza granulelor secretorii care conin insulin i peptid C secreia insulinei.

Ca2+ (+)

Ali stimulatori ai secreiei de insulin sunt

glucagonul i incretinele.
Incretine secretate de celulele endocrine de
la nivelul duodenului i jejunului, ca rspuns
la ncrcarea oral cu glucoz:
polipeptidul insulinotropic glucozodependent.
peptidul glucagon like 1 (GLP -1).

EFECTUL INCRETINIC LA SUBIECII

NORMALI
Inhibitori ai secreiei de insulin
Inhibitori ai secreiei de insulin sunt:
catecolaminele care acioneaz la nivelul
receptorilor adrenergici de la suprafaa celulelor -pancreatice;
somatostatina, hormon secretat de celulele - pancreatice.
Secreia de somatostatin

Se petrece n celulele care au granule mari i multe prelungiri i sunt foarte asemntoare cu celulele
neuroendocrine din talamus unde inhib secreia hormonal
Are T1/2 foarte sczut acioneaz paracrin

Sinteza de glucagon

Este stimulat de insulina i de hipoglicemie

Principalul hormon hiperglicemiant
n timpul repausului alimentar/postului, nivelul de insulin i nivelul de glucagon:
faciliteaz GNG i glicogenoliza
glicogenogeneza - previne asfel hipoglicemia

Reglarea sintezei de insulin

Celula -pancreatic sesizeaz c% glucozei din mediul extracelular i i adapteaz sinteza de insulin printr-un
mecanism complex n care intervin:

Nutrieni
Hormoni
Semnale neuronale

Variaiile pe termen scurt a secreiei insulinei depind de gradul de exocitoz a granulelor preformate
Pe termen lung, reglarea secreiei de insulin implic modificri n rata :
de transcriptie a genei pentru insulin,
de translaie a ARNm
de
procesare a moleculelor de proinsulin n insulin matur

Reglarea secreiei de insulin este (+) si de:

Aminoacizii (arginina este primul aminoacid folosit n cercetare pentru c este sigur de administrat la
oameni i stimuleaza puternic celula -pancreatic)
Acizii grai liberi (AGL)- efect moderat

n repaus alimentar sunt importani n meninerea secreiei bazale de insulin ( AGLsecreia de insulin)

Medicamentele
-adrenergicele i sulfonilureea poteneaz exocitoza granulelor direct dar i prin blocarea ATA-azei
Na/K i blocarea efluxului K i modificri de potenial membranar i influx de Ca
STIMULAREA SECRETIEI INSULINICE CU SULFONILUREICE
Medicamentele
- Salicilaii, chinina,
disopiramida, inhibitorii de
monoaminoxidaz determin
sintezei de insulin
- Glucocorticoizii, diureticele
care economisesc K+,blocantele, fenitoina,
blocantele centrale,
fenotiazidele afecteaz
eliberarea de insulin de la
nivelul celulei - pancreatice

Streptozocina eliberarea de insulin ( distruge pancreasul prin mecanism citotoxic direct)

Secreia de insulin post ingestie oral poate fi evaluat dup ncrcarea cu glucoz sau o mas mixt
standardizat.
La indivizii normali glicemia atinge un maximum la 30-60 min de la ingestie i ajunge la un nivel bazal
la 2-3 ore
Insulina plasmatic urmeaz acelai model dei are tendina de a fi un pic ntrziat ( max la 60 min i la
valori bazale n 3 ore)

FAZELE SECREIEI INSULINEI

Exist dou faze ale secreiei insulinei:

faza I (rapid): 0-10 minute n care se realizeaz exocitoza

proinsulinei deja sinetizate, prezente n granulele secretorii
faza II (lent): 10 -180 minute, n care se realizeaz sinteza de
novo a proinsulinei, generarea de granule secretorii i exocitoza

Peptidul C

Peptidul C sau peptidul de conexiune este clivat de pe

proinsulina n cursul biosintezei insulinei
Este eliberat din granulele de secreie stoichiometric cu insulina
Joac rol important n sinteza insulinei pentru c servete ca i
conector flexibil ntre lanurile A i B facilitnd mpachetarea
corespunztoare a acestora n vederea formrii punilor
bisulfidice
Prezint variabilitate interspecie foarte mare spre deosebire de insulin
Este folosit pentru a stabili activitatea de sintez a insulinei de ctre celulele -panceatice la subiecii
snatoi i la cei diabetici
!!!Are activitate biologic
Administrarea la pacienii cu DZ tip 1
a demonstrat o mbuntire a circulaiei n unele esuturi i
ameliorarea disfunciilor renale i nervoase ( s-a demonstrat c administrarea mpreun cu insulina ar
avea efecte benefice n tratarea i prevenia complicaiilor cronice ale diabetului de tip 1- renale,
oftalmologice, nervoase)

Efectele celulare ale peptidului C

Activeaz cile de semnalizare intracelulare Ca2+ dependente prin creterea nivelului Ca2+ intracelular
prin influx din compartimentul extracelular
Induce fosforilarea MAP-kinazei
Stimuleaz activitatea Na +/K + ATP-azei
Stimularea sintezei oxidului nitric la nivel endotelial ( crete fluxul sg n unele esuturi, scade rezistena
vascular, scade adeziunea celulelor sanguine la peretele vascular)
Efect insulinomimetic

Efectele Peptidului C

mbuntete activitatea sistemului nervos autonom

Scade ultrafiltrarea glomerular i reduce albuminuria prin mecanisme necunoscute nc ( nu reduce
HTA dar se pare c mbuntete circulaia la nivel local, mbuntete activitatea Na +/K+ ATP-azei la
nivelul celulelor glomerulare i segmentilor tubulari renali dar i la nivelul eritrocitelor i astfel
corecteaz deficitul de deformabilitate
cu un efect reologic bun...nu mai sunt rigide eritrocitele)

Deficitul de Peptid C n DZ

Fie c este deficit absolut ( n DZ tip 1) sau relativ (n DZ tip 2) nu ii mai ndeplinete efectele
fiziologice i particip la apariia complicaiilor cronice ale diabetului
Implicat n apariia neuropatiei diabetice
Altereaz
activitatea sistemului nervos autonom

Crete hiperfiltrarea glomerular i crete excreia albuminei ( nefropatia diabetic)

Alterarea fluxului sangvin

ACIUNEA INSULINEI LA NIVEL CELULAR

n condiii fiziologice, o molecul de insulin se leag specific de un receptor pentru insulin (IR) situat
la nivelul membranei celulare.
IR este o glicoprotein heterotetrameric (dou subuniti extracelulare i dou subuniti
transmembranar i intracelular, legate prin legturi disulfurice).
Numrul IR este reglat de gene situate pe cromozomul 19 i depinde de stri fiziologice, precum
exerciiul fizic i ingestia de alimente.
Ingestia de alimente insulinemiei, care, prin feed-back negativ (down regulation), determin
numrului i activitii IR.

RECEPTORUL INSULINIC (IR)

receptortul genei pentru insulin este codificat de o gena de pe cromozomul 19

1370 aminoacizi.
Dou subuniti alpha i beta.
La nivelul acestei gene au fost descrise 3 mutatii.

Manifestari clinice:
1- Insulino resistana severa. 2- Acanthosis nigrican. 3- Hirsutism and virilizare. 4- Retard mental
5- Displazie dentar.

Fiecare subunitate prezint un domeniu cu activitate de tip tirozinkinaz. Cele dou domenii se afl n
juxtapoziie ceea ce permite autofosforilarea reziduurilor de tirozin.
Transportul glucozei implic ptrunderea acesteia n celul prin difuziune mediat (cu ajutorul
moleculelor transportatoare de glucoz - GLUT).
Primul eveniment n aciunea celular a insulinei este legarea acesteia la nivelul subunitilor ale IR,
legare ce stimuleaz autofosforilarea domeniilor cu activitate de tip tirozin-kinaz.
Prin fosforilare, are loc activarea kinazei de la nivelul subunitilor ale IR.
Dup acest eveniment, urmeaz o serie de fosforilri ale mai multor tipuri de substrate proteice
intracelulare (constituie baza efectelor biologice ale insulinei).
Dup legarea insulinei la IR, complexul insulin - IR este internalizat, insulina fiind ndeprtat din
circulaie.
Dup degradarea insulinei din complexul insulin - IR la nivel lizozomal, IR poate fi reciclat.
Expunerea prelungit n timp la cantiti plasmatice mari de insulin induce fenomenul de downregulation a IR.
Importana clinic a acestui fenomen: hiperinsulinemia (DZ tip 2) nr de IR insulinorezisten

esuturile dependente de aciunile metabolice ale insulinei se numesc esuturi insulino- dependente. Ele au o
densitate de IR :
esutul muscular striat;
esutul adipos;
ficatul.

esuturile foarte puin/deloc dependente de aciunile metabolice ale insulinei se numesc esuturi insulinoindependente. Ele au o densitate extrem de de IR
sistemul nervos (cu excepia neuronilor din centrul foamei care conine celule insulino- dependente);
celulele din structura pereilor vasculari.
Reglarea la nivelul transporterilor GLUT
Glucoza din snge ptrunde n celul prin difuzie facilitat de proteinele transportor GLUT- codificate
pe gene distincte
i exprimai ntr-o manier esut specific
Glucoza este transportat n sensul gradientului de concentraie, nu necesit energie (ATP)

Structurile proteice care leag glucoza i o transport de o parte i de alta a membranei celulare sunt
mprite n 13 familii/specii care difer n funcie de distribuia la nivelul esuturilor i sensibilitatea la
aciunea insulinei
Mai mult de un transportor de glucoz este prezent la nivelul fiecrui esut

GLUT-4

Ceea ce se cunoate la acest moment indic faptul c un singur transportor de glucoz (GLUT-4)
prezint senzitivitate cert la stimularea acut cu insulin in vivo i este transportorul care este clasic
exprimat cel mai abundent n esuturile sensibile la aciunea insulinei ( adipocite, ficat, muchi neted,
striat i cardiac)

Ali transportori domin n esuturile n care metabolismul glucozei nu rspunde la insulin n acut
( eritrocite, ficat, rinichi, creier, celula pancreatic)
La nivel eritrocitar este GT 1 care prin difuzie facilitat foarte rapid ( de 17.000 ori mai rapid ca prin
ali transportori) face ca i C% glucozei s fie aceeai n eritrocit i n plasm

La nivelul barierelor hemato-encefalice i hemato-placentare sunt prezeni predominant GLUT-1 i

GLUT-3- nereglai de insulin- care transport prin difuzie facilitat.
Acestea asigur funcia creierului
i viabilitatea ftului n faa variaiilor metabolice.

Efectele insulinei asupra metabolismului glucidic

(+) ptrunderea glucozei n celule ca G-6-P ( activeaz transportor membranar de glucoz i activeaz i
hexokinaza din esutul adipos, muscular i glucokinaza din ficat)
consumul intracelular de glucoz- glicoliza (este asigurat necesarul energetic)
(-) glicogenoliza n ficat i muchi (inhib fosforilazele)

(+) glicogenogeneza hepatic (prin activarea glicogensintetazei- se refac depozitele de glicogen).

(-) GNG la nivel hepatic (prin inactivarea fosforilazelor care iniiaz acest proces);

Acestea mecanisme explic efectul hipoglicemiant al insulinei

n cazul diabetului, toate mecanismele sunt alterate i predomin hiperglicemia
Reglarea glicemiei

Insulina i glucagonul regleaz metabolismul glicemic la nivel hepatic

Scderea raportului insulin/glucagon n repausul alimentar favorizeaz GLICOGENOLIZA i
GLUCONEOGENEZA
Creterea raportului insulin/glucagon n timpul alimentaiei favorizeaz GLICOGENOGENEZA,
GLICOLIZA
n diabet, insulina este fie insuficient, fie exist rezisten n periferie la aciunea ei i ficatul
funcioneaz ntr-o mainer analoag cu statusul de repaus alimentar cu prevalena
GLUCONEOGENEZEI i GLICOGENOLIZEI

EFECTELE INSULINEI/DEFICITULUI DE INSULINA ASUPRA METABOLISMULUI GLUCIDIC

GLICOLIZA
Reglarea glicolizei
1.
2.
3.
4.

La nivelul transportorilor de glucoz GLUT

La nivelul hexokinazei
La nivelul fosfofructokinazei (PFK)
La nivelul piruvat-kinazei

Glicoliza reprezint o serie de 10 reacii enzimatice prin care glucoza este transformat n piruvat
7 dintre reacii sunt reversibile,
catalizate de enzime constante de echilibru care permit reaciei
s mearg nainte ( glicoliz) sau napoi ( gluconeogenez) n funcie de concentraia relativ a
produilor de reacie

3 dintre reacii ( reacia 1, 3 i 10 din etapele glicolizei) sunt ireversibile din cauza marii cantiti de
energie eliberat de ctre hidoliza ATP-ului i din termodinamica inerent conversiei enol-fosfatului n
ceton n reacia piruvat-kinazei ( PK)
1. Fosforilarea glucozei de ctre membrii familiei hexokinazelor ( hexokinaza IV/ glucokinaza din ficat)
2. Conversia fructozo-6-fosfat n fructozo-1,6- bifosfat de catre
fosfofructokinaza (FFK- engl PFK)
3. Conversia fosfoenolpiruvatului n piruvat de ctre piruvatkinaza

n timpul repausului alimentar din timpul nopii, ficatul produce glucoz care este eliberat n circulaia
sistemic.
La nivel renal sunt prezente, de asemenea, enzimele necesare pentru realizarea gluconeogenezei i
glicogenolizei. Doar ficatul i rinichiul prezint glucozo-6-fosfataza, enzim cu rol n eliberarea glucozei de la
nivel celular n circulaie (glucozo- 6-fosfataza transform glucozo-6-fosfatul n glucoz).
Gluconeogeneza contribuie la eliberarea de glucoz ( 30%), restul fiind acoperit de glicogenoliz.

GLICOGENOLIZA

Structur i depozitare glicogen

Resturi de -glucoz

Forma de stocare a energiei

metabolice

Aproape toate celulele au

granule citoplasmatice de glicogen.

Cel mai mult se afl n ficat

( 5% din greutatea lui)

n muchiul striat 0,7-1% din

greutatea lui
Schema glicogenolizei
Glicogenoliza este o cale catabolic
de scindare a glicogenului la G-6-P

Glicogenoliza n muchi

GLICOGENOLIZG-6-P
La nivel muscular glucozo-6-fosfataza (care transform G-6-P n glucoz) lipsete glucoza nu poate fi
eliberat n circulaie G-6-P ptrunde n calea glicolizei piruvat care poate lua urmtoarele ci metabolice:
- transformare n Acetil-coA care :
- poate fi oxidat n ciclul Krebs pentru generarea ATP;
- poate participa la sinteza de AG;
- poate participa la formarea corpilor cetonici;
- transaminare alanin;
- reducere la lactat.
Alanina i lactatul asigur suportul gluconeogenezei hepatice.
Glicogenoliza n ficat

Insulina suprim glicogenoliza

n deficitul de insulin ( relativ- DZ tip 2 sau absolut-DZ tip 1 ) lipsa acestui efect duce la nivelului
glicemic.

GLUCONEOGENEZA (GNG)

Def: Sinteza de ctre ficat/rinichi de glucoz din precursori cu 3 atomi de carbon ( alanina, piruvat,
lactat, glicerol, alti aminoacizi, propionatul
!! Transfera C ( demonstrat prin ncorporarea lactatului marcat n ciclul CORI)
Controlul global asupra GNG l deine glucagonul dar i glucocorticoizii i acidoza

Reglarea GNG

Reglarea GNG se face prin reglarea cantitii i activitii enzimelor care intervin n etapele
nonreversibile ale glicolizei
GNG este cea mai activ n condiiile postului alimentar sau n strile insulinopenice
Creterea raportului glucagon/insulin determin legarea glucagonului de receptorii lui din esutul
adipos

Insulina actioneaz rapid ca (-) asupra productiei hepatice de glucoz ( glicogenoliza i GNG- aceasta
din urm fiind mai putin sensibil)

Insulina i principalii ei contrareglatori formeaz una dintre cele mai bine descrise sisteme agonistantagonist
Acetia contracareaz efectele insulinei facilitnd glicogenoliza i GNG cu o kinetic doz-rspuns
diferit
Glucagonul i catecolaminele rapid
Cortizolul, GH i T3- pe termen lung

Efectele insulinei asupra metabolismului proteic

Insulina are efect anabolizant pe metabolismul proteic. sintezele proteice mai ales la nivel hepatic i
muscular
(+)
ptrunderea aminoacizilor n celul
sinteza de acizi nucleici (stimuleaz ADN i ARN polimerza)
sinteza de riboz pe calea untului ribozofosfailor
Accelereaz transcripia ADN
(+) formarea legturilor peptidice ntre aminoacizi
Activeaz ciclul Krebs i ATP-ul necesar sintezelor proteice

Efectele insulinei asupra metabolismului lipidic

Insulina are efecte anabolizante:
- (-) lipoliza la nivelul esutului adipos periferic (inhib lipaza hormono-sensibil);
- (+) sinteza de TG din AG i glicerol (activeaz triglicerid-sintetaza);
- (+) sinteza de AG (activeaz acetil-coenzima A-carboxilaza), favorizat i de formarea NADPH (pe
calea untului pentozo-fosfailor, stimulat de insulin);
- (+) sinteza de colesterol (prin activarea hidroximetil-glutaril- coenzima A-reductazei (HMG-CoAreductaza));
-(-) degradarea oxidativ (-oxidarea) a AG la nivelul ficatului (inactiveaz carnitin - acil-transferaza, CAT, ce
transport AG prin membrana mitocondrial) i orienteaz metabolizarea AG pe calea sintezei de TG; insulina
(+) malonil CoA;
- (+) sinteza hepatic de lipoproteine (prin activarea sintezei de apoproteine)

(+) metabolizarea periferic a lipoproteinelor (prin activarea sintezei receptorilor celulari specifici
pentru lipoproteine i prin activarea lipoproteinlipazei), astfel nct, dei insulina (+) sinteza hepatic de
lipoproteine, nivelul plasmatic al acestora este meninut n limite normale.

Alte efecte ale insulinei

Regleaz funcia vascular (HTA n DZ)

Echilibreaz coagularea/fibrinoliza ( status procoagulant- fibrinolizei i nivelului PAI- 1 precum i
defect funcional plachetar n rezistena la insulin)
Regleaz echilibrul electrolitic
Regleaza sistemul nervos autonom ( frecvena cardiac prin tonusului vagal i tonusul simpatic,
activitatea simpatic muscular

HIPERGLICEMIA DIN DIABETUL ZAHARAT

DZ
reprezint un grup de boli metabolice caracterizate prin hiperglicemie cronic i alte tulburri
metabolice aprute ca rezultat al unor defecte n secreia i/sau aciunea insulinei.
Acestea sunt nsoite de complicaii acute (cetoacidoza, hipoglicemia, coma hiperglicemic
hiperosmolar ) i cronice (micro- i macro-angiopatia).

Clasificarea etiopatogenic a DZ

Tipul 1 ( distrucia celulelor pancreatice deficit absolut de insulin) poate fi autoimun sau idiopatic
Tipul 2 ( poate varia de la rezisten la insulin la deficitul relativ de insulin pn la defect de secreie
cu sau fr rezisten la insulin)

Alte tipuri: defect genetic de funcionare a celulelor pancreatice, defecte de aciune a insulinei,
endocrinopatii (sindrom Cushing, glucagonom, sindromul ovarului polichistic, tireotoxicoz,
feocromocitom, acromegalie);, indus medicamentos/chimic (acid nicotinic, diuretice tiazidice, hormoni
tiroidieni, glucocorticoizi, i -blocani adrenergici, contraceptive orale, -interferon, fenitoin, vacor),
infectii (rubeola congenital, virusul citomegalic), forme neuzuale de diabet mediat imun, alte
sindroame genetice asociate cu diabetul
Diabet gestational este produs prin mecanismele DZ de tip 1 sau 2, apare n timpul sarcinii i este
determinat de modificrile hormonale i metabolice specifice acestei stri fiziologice.

DIABETUL ZAHARAT TIP 1

CUPRINS
1. Epidemiologia DZ tip 1
2. Patogeneza DZ tip 1
- distrucia autoimun a celulelor -pancreatice
- evenimentele precipitante ale procesului autoimun
3. Genetica DZ tip 1
4. Morfopatologia pancreatic n DZ tip 1
5. Manifestri clinice n DZ tip 1
6. Fiziopatologia DZ tip 1
7. Principii de tratament n DZ tip 1
8. Luna de miere/ remisia parial a DZ tip 1
Epidemiologia DZ tip 1

5-10% din totalitatea formelor de DZ.

Poate aprea la orice vrst, un numr aproximativ egal de copii i aduli dezvoltnd DZ tip 1.
La copiii caucazieni este principala form de diabet. La copii africani DZ tip 2 i DZ tip 1 apar n
proporii relativ egale.
5 % dintre femeile cu diabet gestaional au o form de DZ tip 1.

Patogeneza DZ tip 1

DZ tip 1 -afeciune autoimun caracterizat prin distrucia progresiv a celulelor - pancreatice

patogeneza DZ tip 1 implicsincronizarea factorilor genetici i de mediu

Mecanismul autoimun

Mecanismul prin care sistemul imun distruge celulele -pancreatice nu este pe deplin elucidat.
Apoptoza celulelor -pancreatice este indus de interaciunea acestora cu limfocitele T care au o
afinitate modificat fa de celulele - pancreatice.

Procesul autoimun distrucia celulelor -pancreatice

Principalul mecanism efector implicat n distrucia imun a celulelor -pancreatice este mediat de
limfocitele T, DZ tip 1 putnd aprea i n absena activrii limfocitelor B.
Modificarea rspunsului imun pare s fie reprezentat de lipsa seleciei negative a limfocitelor T.
Apoptoza celulelor -pancreatice
n procesul de insulit (carecteristic DZ tip 1) se datoreaz:
fie contactului direct dintre limfocitele T i aceste celulele,
fie expunerii celulelor -pancreatice la mediatori solubili secretai de limfocitele T (interleukina 1,
interferonul-, TNF, radicalii liberi de oxigen, oxidul nitric etc.).

Trei tipuri principale de autoanticorpi

(autoAc) asociai cu riscul crescut de apariie a DZ tip 1 clinic
manifest :
- anticorpi anti-celule insulare, ICA-512 (Islet Cell Antibodies);
- anticorpi anti-GAD-65 (Glutamic Acid Decarboxylase, decarboxilaza acidului glutamic, enzim
prezent la nivelul celulelor -pancreatice);
- IAA (insulin autoantibody, Ac antiinsulin).

Apariia autoAc precede cu mult timp (uneori ani) apariia DZ tip 1 clinic manifest.
Prezena unui singur tip de autoAc este asociat cu un risc relativ mediu de apariie a DZ tip 1
(aproximativ 20%).
Prezena a doi sau mai muli autoanticorpi riscul de apariie a afeciunii la peste 75%.
Dintre pacienii care asociaz haplotip DQA1- DQB1*0602 i prezint autoAc, s-a constatat c un
procent dezvolt DZ tip 1.
haplotipul DQA1-DQB1*0602 ntrzie evoluia bolii.

Eveniment (factor) extern precipitant al procesului autoimun

Incidena DZ tip 1 este n , n special la copiii 5 ani implicarea n patogenia acestei afeciuni a unor
modificri ale mediului extern.
procesul distructiv la nivelul celulelor - pancreatice se desfoar n timp nu poate fi stabilit
momentul debutului procesului autoimun dificil de studiat legtura ntre factorii de mediu i apariia
DZ tip 1.
A fost stabilit cu certitudine legtura ntre DZ tip 1 i rubeola congenital (la aceti pacieni sunt
prezeni Ac antiantigene ale celulelor -pancreatice).
S-a studiat
asocierea ntre apariia DZ tip 1 i infecia cu enterovirusuri (Coxsakie), retrovirusuri etc.,
fr rezultate concludente.
Exist studii care analizeaz implicarea factorilor alimentari n apariia DZ tip 1 (lipsa alptrii n
primele luni de via, carena de vitamina D, coninutului de nitrai n alimentaie etc.).
se consider c infecia cu virusul urlian are n foarte puine cazuri efect citopatic direct asupra celulelor
-pancreatice (astfel, nu poate fi vorba de apariia unui DZ tip 1, definit n prezent ca proces autoimun).
Mecanismele prin care factorii de mediu iniiaz procesul autoimun nu sunt cunoscute. Se cunoate doar
faptul c nu toi pacienii cu genotip asociat cu risc crescut pentru DZ tip 1 dezvolt aceast afeciune
O ipotez ar putea fi aceea conform creia exist posibilitatea apariiei unor modificri n procesul
dezvoltrii sistemului imun, ca urmare a aciunii mediului extern ( factorilor de risc/factorilor
protectori).
Aceast
ipotez este susinut de date recente care arat , n general, a afeciunilor mediate imun
(astmul bronic mediat prin limfocitele T helper 2, DZ tip 1 mediat prin limfocitele T helper 1 etc.).

Factorii de mediu n DZ tip 1

Dei multe studii sugereaz c antecedentele de infecii virale reprezint trigger pentru dezvoltarea bolii,
nu este clar care tipuri de virusuri i nici nu este stabilit mecanismul prin
care acestea promoveaz autoimunitatea specific insular (unele studii sugereaz c virusurile ar putea impri
epitopi cu antigenele insulare i rspunsul imun la virus conduce la o reactivitate incruciat
i distrucia
esutului insular, fenomen cunoscut ca i mimicritate molecular.

Genetica DZ tip 1

Exist mai multe forme de DZ tip 1, respectiv forme monogenice, oligogenice i poligenice.
18 regiuni ale genomului (numerotate 1-18 ) ale crui polimorfism se asociaz cu risc pentru DZ tip 1.
Fiecare regiune este denumit IDDM (insulin dependent diabetes mellitus). Regiunile conin una sau
mai multe gene.

Regiunea IDDM 1 care conine genele HLA (human leucocyte antigen) - cea mai mare prevalen a
modificrilor asociate cu risc crescut pentru DZ tip 1.

Genele HLA, situate la nivelul regiunii 21 a braului scurt al cz 6, codific complexul major de
histocompatibilitate (CMH), proteine heterodimerice cu rol de receptor, existent pe suprafaa tuturor
celulelor. Aceti receptori prezint peptide self (Ag rezultate din proteinele proprii ale pacientului) i
peptide non-self (Ag) ctre celulele sistemului imun.

Exist 2 clase CMH, clasa I care prezint peptide din interiorul celulei (peptide endogene) i clasa II care
prezint peptide exogene, self i non-self.
CMH I se gsete pe suprafaa tuturor celulelor din organism (excepie, eritrocitele) i interacioneaz
cu glicoproteina CD8 (receptor situat, n principal, pe suprafaa limfocitelor T supresoare i a
limfocitelor T citotoxice).
CMH II se gsete pe suprafaa celulelor care particip la realizarea rspunsului imun, respectiv a
celulelor prezentatoare de antigen (macrofage, celule dendritice), limfocite T, limfocite B i
interacioneaz cu glicoproteina CD4 (receptor situat, n principal, pe suprafaa limfocitelor T helper).

CMH are rol n procesul de distingere, de ctre sistemul imun, ntre self i non-self.
Exist mai multe genotipuri ale CMH II care se asociaz cu risc de DZ tip 1, cele mai importante
dintre acestea fiind constituite din haplotipuri ale alelelor HLA DR i DQ.
95% dintre caucazienii cu DZ tip 1 prezint cel puin o alel HLA- DR3 sau HLA-DR4. Totui, acest
genotip este prezent i la 40% din populaia general, fr DZ tip 1 susine ipoteza conform creia n
patogenia afeciunii sunt implicai i anumii factori de mediu.
Cel mai mare risc pentru dezvoltarea DZ tip 1 l au heterozigoii HLA-DR3-DQ2 i HLA-DR4-DQ8.
O alt regiune a genomului asociat cu prezena DZ tip 1 este IDDM2 (codific sinteza insulinei) situat
pe braul scurt al cz 11.
Se pare c este vorba despre o alel care determin o transcriere a genei insulinei la nivelul timusului
n perioada intrauterin afecteaz procesul de selecie (maturare) a timocitelor.
Nu a fost identificat nicio alel (nici combinaii de alele) care s prezinte specificitate absolut pentru
prezena DZ tip 1.
Majoritatea pacienilor cu DZ tip 1 nu prezint rude de gradul 1 cu acest diagnostic.
Rata de concordan pentru gemenii monozigoi este de 70% (dac un geamn dezvolt DZ tip 1 nainte
de vrsta de 5 ani i doar de 10%
dac debutul bolii la un frate este dup vrsta de 25 de ani)

Etapele dezvoltrii DZ tip 1

1. predispoziia genetic pentru distrucie autoimun a celulelor -pancreatice;
2. apariia unui eveniment (factor) extern precipitant al procesului autoimun ;
3. prezena autoAc (semnaleaz procesul autoimun n desfurare) n condiiile unei secreii normale de
insulin;
4. procesul autoimun n desfurare (autoAc detectabili) cu
progresiv (pn la pierdere) a secreiei de insulin (prin apoptoza progresiv a celulelor -pancreatice),
iniial cu pstrarea glicemiei n limite normale;
5. debutul clinic al DZ tip 1 (apare la o pierdere de esut a 70% dintre celulele -pancreatice); n acest moment,
majoritatea pacienilor prezint nc o secreie rezidual de insulin (insuficient ns pentru meninerea
homeostaziei glicemice i pentru inhibarea cetogenezei), dovedit prin detectarea peptidului C n plasma acestor
pacieni; n timp, peptidul C plasmatic disparesugereaz continuarea procesului autoimun, cu distrugerea n
totalitate a celulelor -pancreatice.

n momentul diagnosticrii, aproape toi pacienii prezint valori plasmatice ale hemoglobinei
glicozilate (dovad a hiperglicemiei cronice).
Din momentul debutului clinic, lipsa insulinoterapiei se poate solda, n timp scurt (10-15 zile pentru
copii i 30 de zile pentru aduli), cu decesul pacientului prin cetoacidoz sever.

Morfopatologie pancreatic

a)
b)
c)

La
debutul simptomatologiei este unul heterogen, 3 tipuri de insulele :
insule pseudoatrofice, fr celule -pancreatice;
insule cu aspect normal, cu un numr normal de celule -pancreatice;
insule cu aspect de insulit, cu un numr variabil de celule (insule aflate n plin proces de distrucie
mediat imun; insulita const ntr-un infiltrat majoritar limfocitar, cu limfocite T).

La DZ tip 1 simptomatic de mai muli ani evideniaz insule endocrine pancreatice fr celule
secretoare de insulin (aspect pseudoatrofic).
Absena necrozei sugereaz o dezvoltare progresiv a bolii.

La debutul clinic al DZ tip 1, majoritatea insulelor pancreatice ( 70%) au aspect pseudo-atrofic.

Aspectul heterogen al leziunilor constatat la momentul debutului clinic al bolii demonstreaz
c DZ
tip 1 este o afeciune cu evoluie patogenic cronic
!!!Clinic, debutul bolii este perceput ca fiind acut.

Manifestri clinice ale DZ tip 1

Diagnosticul DZ tip 1 se formuleaz de cele mai multe ori n urgen, pacientul prezentndu-se cu stare
general alterat, poliurie, polidipsie i ponderal cu polifagie.

Dereglarea glicemiei n DZ tip 1

Fiziopatologia DZ tip 1

Deficitul de insulin hiperglicemie.

La o glicemie peste 180 mg/dl este depit capacitatea maxim de reabsorbie tubular a
glucozeiglicozurie
Glicozuria poliurie prin efect osmotic (diurez osmotic)deshidratare extracelular hiperton
(pierderile de ap sunt proporional mai mari fa de pierderile de Na).
Hipernatremia atrage apa din celule deshidratare global (extra- i intracelular), parial
compensat prin sete polidipsie.
Hiperpotasemia tulburri de ritm cardiac ce duc la DC prin umplerii ventriculare diastolice
(explicat i prin hipovolemie).
Principalele esuturi int ale insulinei (ficat, celule musculare, esut adipos) nu pot prelua elementele
nutritive provenite din alimente deficit energetic la nivel celular care poate explica astenia

Hiperglicemia secundar deficitului insulinic determin osmolaritii plasmatice, cu deshidratare

celular i (+) setei (polidipsie).

n DZ cu deficit sever de insulin, sintezelor proteice i hipercatabolismul

proteic determin:
complicaii infecioase (prin sintezei de Ac (Ig));
vindecare cu dificultate sau cronicizare a leziunilor (sinteza citokinelor i a factorilor de cretere, cu rol
n reparaia tisular, este );
hipercatabolism proteic topirea progresiv a masei musculare i la apariia sindromului de
insuficien proteic (C% plasmatice a proteinelor).

Deficit de insulinalterri ale metabolismului lipidic:

a) este intensificat lipoliza periferic, prin activarea LPL (n plus, n condiiile deficitului de insulin utilizarea
glucozei este deficitar lipoliza devine surs alternativ de energie), cu eliberarea unor cantiti importante de
acizi grai liberi (AGL) n circulaie; AGL (-) captarea glucozei n esuturi, cu agravarea hiperglicemiei;
b) este (+) -oxidarea acizilor grai, cetogeneza i GNG ( producia hepatic de glucoz, cu hiperglicemie bazal);
c) sinteza de AG i colesterol (ci insulino-dependente);
d) metabolizarea periferic a lipoproteinelor de tip VLDL i LDL (deficitul de insulin activare a
lipoproteinlipazei care hidrolizeaz TG coninute n aceste complexe lipoproteice), cu concentraiei lor
plasmatice (hiperlipoproteinemie secundar).
!!!La pacieni cu DZ tip 1, investigaiile biochimice arat lipemiei (lipide totale), a TG i colesterolului plasmaticpot
aprea manifestri clinice de ateroscleroz.
n DZ de tip 1 apar tulburri n echilibrul acido-bazic.
Metabolizarea hepatic a AGL este orientat preferenial spre degradarea oxidativ (-oxidare). Producia hepatic de
corpi cetonici depete capacitatea de metabolizare i eliminare urinar, cu apariia acidozei metabolice cu corpi cetonici
(cetoacidoza diabetic- acidoz metabolic).

Metabolizarea hepatic a AGL este orientat preferenial spre degradarea oxidativ (- oxidare), cu formarea unor
cantiti importante de acetil-CoA.

n condiii normale, acetil-CoA poate fi metabolizat pe urmtoarele ci:

- ciclul Krebs (insulino-dependent);
- sinteza de acizi grai ( insulino-dependent);
- sinteza de colesterol (insulino-ependent);
- sinteza de corpi cetonici (insulino- independent).
Cnd producia hepatic de corpi cetonici depete capacitatea de metabolizare i eliminare urinar a acestora, apare
acidoza metabolic (cetoacidoza diabetic).
Criterii de diagnostic DZ tip 1

OGTT Glicemie la 2h >

Glicemie a jeun > 126
200 mg/dl;
mg/dl
Teste suplimentare:
Peptid C < 0,3 nmol / l;
Autoanticorpi prezenti (>95% din cazuri);

HbA1C > 6,5%;

Principii de tratament in DZ tip 1

Este
reprezentat
de
INSULINOTERAPIE permanent > 0,6 1 ui/kg/zi;
n urma unui tratament corect ntr-o perioad variabil de la diagnostic se poate intra n faza de luna de
miere;
Dup terminarea lunii de miere urmeaz faza cronic, n care pacienii necesit insulinoterapie permanent
pentru supravieuire;

Luna de miere sau remisia parial a DZ tip 1

necesarului de
insulin la
0,5
UI/kg/zi
i
a HbA1C
< 6%.
Se instaleaz ntr-o perioad variabil de la debut (cel mai frecvent n primele luni de la iniierea tratamentului);
Dureaz
cteva luni
pn la
maxim 1
an,
foarte rar mai mult;
Durata este dependent de:
Glicemia de debut i pH-ul la debut;
Durata simptomelor;
Vrsta la debut;
Celulele -pancratice sunt cuplate electric prin jonciuni
gap- aspect esenial pentru sincronizarea eliberrii de
insulin (genereaz ritmurile fiziologice de eliberare a
insulinei care sunt critice n a menine homeostazia
glicemic)
Jonciunile gap permit schimburile intercelulare de ioni i
molecule mici. Este esenial numrul canalelor dar i
conductana acestor canale.
Aceste canale sunt formate din perechi de conexoni .
Sunt structuri membranare formate ntre celulele
adiacente. Fiecare conexon consta din 6 conexine
transmembranare ( din familia celor 20 de proteine care
formeaza jonctiunile gap, celulele exprim exclusiv
izoforma Cx36)
ntr-o insul pancreatic normal celulele sunt cuplate
electric ntre ele formnd o reea i astfel pot raspunde
sincronizat la stimulul glicemic.

Eliberarea pulsatil de insulin are un efect hipoglicemiant mult mai bine exprimat dect un nivel constant de
insulin. Pierderea oscilatiilor conduce la insulino-rezisten ( obezi, diabetici i cei la risc ). Deci o funcie
pancreatic normal se bazeaz
pe capacitatea de sincronizare a celulelor pancreatice ceea ce ar trebui s
conduc la
o eliberare oscilatorie de insulin
n funcie de cantitatea de glucoz.
Studiile in vivo i in vitro
confirm c insulele pancreatice pot funciona normal pn cnd sunt
distruse pana la 70% din celulele i conexiunile dintre ele sunt pstrate teoria percolrii ( DZ tip 1 rmne
asimptomatic n aceste condiii)

Jonciunile gap sunt structuri dinamice care rapid (ore) i schimb configuraia n cadrul variaiilor
fiziologice sau patologice precum hiperglicemia (posibil datorit duratei de via scurte a conexinelor)
Glucoza reprim transcripia Cx36 hiperglicemia cronic altereaz
comunicarea prin jonciunile
gap n numeroase tipuri de celule (muchiul neted vascular, celulele endoteliale, pericitele retiniene,
astrocite, cardiomiocite explic complicaiile dibetului la acest nivel i celula -pancreatic)
n plus, n dezvoltarea DZ tip 1, celulele imune care infiltreaz insulele elibereaz citokine
proinflamatorii (IL-1, IFN- i TNF-) care mediaz apoptoza celulelor fie direct prin citotoxicitate
sau indirect prin stresul oxidativ produs.
Dup instalarea DZ tip 1 ncepe tratamentul care hiperglicemia i supreseaz autoimunitatea mpotriva
celulelor mbuntete starea insulelor ( controlul gicemic bun, mai puine citokine proinflamatorii
i scade nivelul stresului oxidativ) mbuntirea activitii jonciunilor gap ntre celulele
Imediat ce jonciunile gap i redobndesc fora este depait pragul critic din nou i intr ntr-o limit
normal n care secreia este resincronizat i este redobndit funcia insular normal i pacientul
produce insulin endogen.

Tratamentul ns nu poate opri distrucia autoimun a celulelor pancreatice i ntr-un final acestea vor
fi distruse n totalitate iar funcia de sintez va fi pierdut, de aceast dat ireversibil.
Aceast remisie tranzitorie imediat dup instituirea tratamentului la pacienii cu DZ tip 1 reprezint
fenomenul de lun de miere, foarte cunoscut dar puin nteles ( prima dat documentat de
Jackson et al. n 1940)

Patogeneza DZ tip 2

DZ tip 2 este o patologie complex care implic interaciunea ntre factorii genetici i cei de mediu i un
status proinflamator.
Nu exist cauz de tip autoimun

Factorii genetici n etiopatogenia DZ tip 2

Succeptibilitatea genetic- rata de concordan la gemenii monozigoi > 90%

Rudele de gradul I au 5-10X risc de a dezvolta DZ tip 2 fa de cei care nu au AHC ( cei cu aceeai G i
vrst).
Studiile genomice au identificat aprox 30 loci care cresc minor/moderat riscul de a dezvolta de-a lungul
vieii DZ tip 2

DZ de tip 2 - boal poligenic -gene, care controleaz:

- sinteza/secreia insulinei la nivelul celulelor -pancreatice (deficit hormonal);
- aciunea insulinei
a) de tip prereceptor (insulin anormal sau existena Ac antiinsulinici);
b) de tip receptor (nr de IR) sau defect de legare a insulinei la IR datorit obezitii i hiperinsulinismului
(n aceste condiii, IR au o activitate );
c) de tip postreceptor, cu defect postlegare (defect intracelular) transportului glucozei prin membrane
(transmiterea anormal a semnalului din cauza capacitii de activare a tirozinkinazei).
Acest tip de afectare poligenic induce o susceptibilitate genetic ce se exprim ca DZ doar prin interaciunea
cu factorii dobndii.
n obezitate, cauza cea mai comun a rezistenei la insulin, numrului de IR este asociat cu un defect
postreceptor ( activitii tirozinkinazei).
Factorii dobndii n DZ tip 2
- alimentaia hipercaloric obezitatea (n special de tip abdominal) cu rol cert n apariia DZ tip 2;
- sedentarismul favorizeaz obezitatea;
- stresul sever i prelungit;
- fumatul i consumul de alcool n cantiti mari;
- endocrinopatiile - secreiei hormonilor hiperglicemiani (acromegalie, sindrom Cushing, glucagonom,
feocromocitom, tireotoxicoz);
- medicamentele diabetogene (diuretice tiazidice, glucocorticoizi, etc.);
- sarcina modificri hormonale i metabolice complexe (DZ gestaional);
- malnutriia intrauterin a ftului ce afecteaz dezvoltarea normal a celulelor -pancreatice DZ la
vrsta adult.

Sindromul metabolic/ Sndromul X

Poate varia de la diverse grade i motive cu variaii

interpersonale.
riscul individului de 2- 3x de a dezvolta DZ
Afecteaz aprox 25 % dintre aduli
Insulinorezistenta-aspectul fiziopatologic cheie

Se caracterizeaz prin:
- insulinorezisten i hiperinsulinism;
- toleranei la glucoz sau DZ de tip 2;
- HTA;
- obezitate abdominal;
- dislipidemie (TG i HDL);
- hiperuricemie;
- activitii fibrinolitice ( activitatea factorului
inhibitor al PAI) i tendina la tromboze;
- sedentarism.
Hiperinsulinismului compensator are durat limitat din
cauza :
- capacitii secretorii a celulelor -pancreatice
(determinat de factorul genetic);
- persistenei factorilor care induc insulinorezisten (obezitatea).
* Mai ales la nivelul membranelor adipocitului
!!! cerc vicios : insulina n exces nu se mai poate lega de IR glicemia
i mai mult, secreia de insulin este mai mult (+) a capacitii pancreasului de a sintetiza insulin
(epuizarea pancreasului).
!!! hiperinsulinism iniial hipoinsulinism final
secreiei de insulin i insulinorezistena

se influeneaz reciproc i determin:

- hiperglicemie bazal prin produciei hepatice de glucoz, determinat iniial de insulinorezisten (ficatul este rezistent
la insulina endogen secretat n cantiti N sau ), iar ulterior i prin deficitul de secreie a celulelor -pancreatice;
- hiperglicemie postprandial determinat de insulinorezisten (captarea glucozei n muchi i n esutul adipos).

Insulinorezistena
esuturile inta nu mai rspund normal la insulin ( ficatul, muchii scheletici i tesutul adipos)
Incapacitatea de a ( -) GNG n ficat ( glicemiei)
muchiul scheletic NU ptrunde glucoza NU se sintetizeaz glicogen glicemiei posprandiale
Nu e (-) LPL n esutul adipos AGL circulani n exces care amplific insulinorezistena
Obezitatea rezistena la insulin prin:
1) AGL( corelaie invers ntre AGL din repausul alimentar i senzitivitatea la insulin).
AGL acumulare de produi intermediari toxici (DAG) intracelular care atenueaz semnalizarea pe calea IR.
!!!n ficat, insulina (-) GNG prin blocarea fosfoenolpiruvat carboxikinazei. semnalizrii insulinei permite
GNG.
!!!Excesul de AGL intr n competiie cu glucoza n oxidare (-) enzimele
glicolizei dezechilibrul
glicemic

2) Adipokine
citokine adipoase
Pot fi hiperglicemiante sau hipoglicemiante (leptina i adiponectina) prin sensibilitii la insulin a
esuturilor periferice.
Nivelul de adiponectina este n obezitate (contribuie la insulino-rezisten)
3) Inflamaie
Citokinele proinflamatorii secretate ca rspuns la excesul de nutrieni precum AGL i glucozarezistena la
insulin i disfuncia celulelor . AGL activeaz n macrofage i celule inflamazomi (complex citoplasmatic
multiproteina) secreia
IL-1 mediz secreia altor citokine pro-inflamatorii n macrofage i celule
insulare.
Disfuncia celulelor -pancreatice
Mecanismele disfunciilor celulei n DZ tip2:
Exces de AGL care compromit
funcia celulei i eliberarea de insulin (lipotoxicitate)
Impactul hiperglicemiei cronice (glucotoxicitate)
Efectul anormal
incretinic secreie GIP i GLP- 1, hormoni care promoveaz
eliberarea de insulin
Depozitele de amiloid la nivel insular
Geneticapolimorfismele asociate cu riscului de-a lungul vieii pentru DZ tip2 apare n gene care
controleaz secreia de insulin
Diabetul gestaional
DZ gestaional apare n cursul sarcinii.
n sarcina fiziologic:
estrogenul i progesteronulhiperplazia celulelor - pancreatice secreia de insulin
hormonii glucocorticoizi i apare hormonul lactogen placentar uman (HLPU) rezisten tisular
la insulin (deficit relativ de insulin).
Sarcina evolueaz placenta cantitatea de HLPU insulinorezistenei periferice (dup S 24 de
gestaie).

1)
2)

Cnd insulinorezistenta > hipersecreia de insulin DZ gestaional.

Acesta se poate exprima ca o a toleranei la glucoz sau ca DZ propriu-zis.
Dup naterea cnd echilibrul hormonal al mamei se restabilete, DZ gestaional dispare.
n unele cazuri, sarcina declaneaz un DZ de tip 1 (mai rar) sau de tip 2 (mai frecvent).

DZ gestaional = orice grad de intoleran la carbohidrai cu debut n timpul sarcinii ( nu include i

diabetul pregestaional DZ nainte de sarcin)
DZ gestaional apare n a doua jumtate a sarcinii, cnd funcia celulelor -pancreatice nu poate
contrabalansa insulinorezistena periferic aprut ca urmare a profilului hormonal existent.

DZ gestaional- factorii de risc mam

-APP- deces intrauterin;
-natere de copii macrosomi (G la natere > de 4000 g i cu adipozitate distribuit predominant troncular).
- pacientele cu DZ gestaional au un risc foarte (50 %) de a dezvolta n urmtorii 20 de ani DZ tip 2indicaie
de a efectua anual glicemia jeun.
-la urmtorele sarcini riscul apariiei DZ gestaional

DZ gestaional- factorii de risc ft

hiperglicemia mamei glucoza traverseaz placenta hiperglicemiei la ft hiperinsulinismul la

ft(+)
fetale (macrosomie).
distocia de umr la nou nscut din cauza distribuiei particulare a esutului adipos (la natere pe cale
vaginalmamele cu DZ gestaional au indicaie de natere prin cezarian).
Hipoglicemia apare la nou-nscut n primele ore dup natere (!!!hiperinsulinism fr hiperglicemie)
Riscul de obezitate i DZ tip 2 n tineree/copilrie

Complicaiile metabolice acute ale diabetului zaharat

Cetoacidoza diabetic
Sindromul hiperosmolar hiperosmotic
Hipoglicemia
Cetoacidoza diabetic

Complicaie metabolic acut sever ( acidoz metabolic) a DZ tip

1
Poate aprea i n DZ tip 2
Cauza - deficitul sever de insulin, relativ (hiperproducia de hormoni antagoniti insulinei) sau absolut
(cetoacidoza diabetic inaugural sau ntreruperea insulinoterapiei).

Epinefrin
blocheaz
orice activitate a insulinei reziduale i (+) secreia glucagonului) . insulinei +
glucagonului utilizarea periferic a glucozei i GNG care exacerbeaz hiperglicemia (250- 600
mg/dL) diureza osmotic i deshidratare caracteristic

Insulina activarea mecanismului cetogenetic (deficitul de Insulina (+) LPL distrugerea

depozitelor adipoase i nivelului AGL esterificai la nivelul ficatului la acetil CoA oxidare n
mitocondria hepatic corpi cetonici cu o rata care depaete capacitatea de utilizarecetonemia i
cetonuria.
Dac excreia urinar de corpi cetonici este compromis de deshidratarecetoacidoza metabolic.
Eliberarea de aminoacizi cetogeni n catabolismul proteic agraveaz statusul cetonic.
C% plasmatic N a corpilor cetonici = 1mEq/L. n cetoacidoza diabetic >
5mEq/L (poate ajunge
pn la 15-20mEq/L).
Coma diabetic cetoacidotic=
pH-ului sanguin sub 7,20 i/sau bicarbonatului plasmatic sub
10 mEq/l, cu hiperglicemie necorelat cu severitatea acidozei.
Urgen metabolic . Poate fi declanat de factori care accentueaz deficitul insulinic:
- intervenii chirurgicale;
boli infecioase acute;
- sarcin;
IMA;
AVC;
- stres etc.
ntreruperea tratamentului cu insulin;

Cetoacidoza metabolic

Iniial compensat (pH-ul plasmatic se menine n limite N prin

mecanismele compensatoare):
activitatea sistemelor tampon celulare i extracelulare (ex: sistemul tampon bicarbonat/acid carbonic);
activitatea rinichiului -elimin cantiti de valene acide i se reabsorb cantiti de bicarbonat; n
condiii de deshidratare sever, gradul de compensare renal este datorit presiunii de perfuzie
renal (filtrarea glomerular i reabsorbia tubular );

activitatea aparatului respirator; c% plasmatice a H+ (+) chemoreceptorii de la nivelul centrilor

respiratori bulbari, cu polipnee ( frecvenei i amplitudinii micrilor respiratorii) i hiperventilaie
alveolar.

Cetoacidoza diabetic

n condiii de cetoacidoz, se elimin o cantitate de CO2 (+ H2O = acid carbonic).

Apare respiraia acidotic (Kussmaul) cu miros de aceton (corp cetonic volatil, eliminat respirator).

Cnd mecanismele compensatoare sunt depite, n condiiile unei producii permanent de corpi
cetonici cetoacidoza diabetic decompensat, cu pH-ului sanguin.
Efectele negative ale acesteia, care pot explica apriia comei diabetice cetoacidotice sau chiar moartea
pacientului, sunt:

1) tonusului vascular (acidoza afinitatea proteinelor contractile pentru Ca) hipotensiune arterial i
staz sanguin n circulaia periferic (acidoza induce vasodilataie), cu ntoarcerii venoase, a umplerii
ventriculare i DC ( DC hipoperfuzie tisular generalizat, inclusiv la nivel cerebral);
2) contractilitii miocardice contribuie la DC (alturi de deshidratare, ntoarcerii venoase i
tulburrile K);
3) (-) unor sisteme enzimatice determin grave tulburri metabolice celulare, inclusiv la nivel cerebral,
amplificate de deshidratare
4) (-) pompelor de Na/K, inclusiv la nivel cerebral, tulbur procesele electrofiziologice; Na extracelular
ptrunde n celule, iar K intracelular iese (hiponatremia i hiperpotasemia determin grave tulburri de
ritm DC).

Cetoacidoza diabetic decompensat determin afectarea sever a funciilor cerebrale pierderea

strii de contien com cetoacidotic.
Dispariia senzaiei de sete deshidratrii globale (oc hipovolemic) ce accentueaz tulburrile.

Coma hiperglicemic hiperosmolar

Diureza osmotic susinut deshidratare sever ( mai ales la aceia care nu se hidrateaz corespunzator- Ex
vrstnic cu AVC). Absena simptomelor ntarzie consultul pn n momentul deshidratrii severe i alterarea
statusului mental.
Glicemia uzual =
600- 1200 mg/dL.
Criterii de diagnostic

hiperosmolaritate plasmatic > 350

mOsm/L;
hiperglicemie > 600 mg/dL;

pH plasmatic > 7,25; HCO3- > 15 mEq/L;

deshidratare masiv;
absena cetozei.

Apare in DZ tip 2 neglijat terapeutic, cu semne de ateroscleroz.

Ateroscleroza cerebral alterarea osmoreglrii cu instalarea toleranei pentru hiperosmolaritate
(absena senzaiei de sete).
Pe acest fond, pot aciona factorii declanatori ai comei (factori care accentueaz deshidratarea
hiperton realizat prin pierderi de lichide hipotone). Deshidratarea hiperosmolaritate plasmatic
mixt (hiperglicemic i hipernatremic - )> 350 mOsm/L).

Factori care pot accentua tendina la deshidratare sunt:

- boli febrile;
- IMA i AVC;

medicamente cu aciune hiperglicemiant;

nerespectarea regimului hipoglucidic

insulinemia plasmatic, suficient pentru (-) cetogenezei, este insuficient pentru prevenirea
hiperglicemiei (este (-) utilizarea periferic a glucozei i datorit modificrilor hemodinamice periferice,
ca efect al hiperosmolaritii i deshidratrii) explic absena cetoacidozei.
Poate aprea o acidoz metabolic prin hiperproducie de acid lactic ( deshidratare hipovolemia
hipoperfuzia i hipoxia tisular), n condiiile eliminrii renale de acid lactic (insuficien renal
funcional prin irigaiei renale datorit hipovolemiei). Acidoza lactic sever contribuie la suferina
cerebral, n special prin (-) sistemelor enzimatice neuronale i poate duce la instalarea comei.

Hipoglicemia
-

Rezultatul lipsei alimentaiei, exerciiului fizic excesiv, administrrii de insulin n exces sau n faza de
tatonare a dozelor de ADO.
Semne i simptome- ameeal, confuzie, transpiraii, palpitaii, tahicardie, dac persist pierderea
strii de contien.
Netratarea cu glucoz oral sau parenteral alterare neurologic ireversibil.

Clasificarea complicaiilor cronice ale diabetului zaharat

1. Complicaii macrovasculare (macroangiopatia diabetic)
Macroangiopatia diabetic -afectare a vaselor de calibru mare i mijlociu datorit tulburrilor metabolice induse
de deficitul de insulin.
2. Complicaii microvasculare
a) Retinopatia diabetic (poate evolua pn la orbire)
b) Nefropatia diabetic ( insuficien renal)
c) Neuropatia diabetic
Neuropatia diabetic poate fi:
* neuropatie senzitiv;
* neuropatie motorie;
* neuropatie vegetativ ce poate fi exprimat prin:
- tahicardie;
- hiperperistaltism gastrointestinal (vrsturi i diaree);
- atonie intestinal (constipaie);
- atonia vezicii urinare (retenie de urin);
- tulburri de dinamic sexual (impoten).
!!!Complicaiile cronice ale DZ pot fi prevenite dac se corecteaz cauza lor esenial, hiperglicemia.
Meninerea unei glicemii normale previne apariia complicaiilor cronice ale DZ i ncetinete evoluia celor
care au aprut.
Hiperglicemia este factorul patogenic esenial n apariia leziunilor cronice diabetice
Teoria glucotoxicitii este susinut de:
1. leziunile vasculare din DZ au o gravitate direct proporional cu nivelul i durata hiperglicemiei;
2. leziunile degenerative cronice specifice DZ apar n diabetul spontan dar i n diabetul indus prin
pancreatectomie total sau n DZ experimental;
3. transplantul unui rinichi normal la un pacient cu DZ i hiperglicemie persistent este urmat de apariia
nefropatiei diabetice (dac glicemia este meninut n limite normale, acest fenomen nu apare);

4. transplantul unui rinichi cu nefropatie diabetic la un primitor fr DZ este urmat de un grad de

remisiune a leziunilor caracteristice DZ;
5. leziunile specifice DZ nu apar n absena hiperglicemiei.
! Glucoza NU este un metabolit toxic.
Efectele nocive ale hiperglicemiei se exercit prin amplificarea unor ci metabolice anormale ce explic
apariia leziunilor cronice n DZ.
Ci metabolice anormale
a) Adiia hexozelor la proteine
Iniial reversibil (apar produi de glicare precoce= baze Schiff i produi Amadori) apoi ireversibil (numii
produi finali de glicare avansat- AGE advanced glycation end- products).
Unii dintre aceti produi sunt rezultatul unor reacii care implic i participarea speciilor reactive de oxigen =
produi de glicoxidare.
AGE
Macrofagele i celulele endoteliale prezint receptori pentru AGE ( R-AGE).
Legarea AGE la nivelul R-AGE eliberarea citokinelor, endotelinei-1 i factorului tisular (rol n
activarea coagulrii).

Evoluia complicaiilor cronice caracteristice DZ, chiar n condiiile n care glicemia revine la valori
normale, este denumit memorie hiperglicemic.
Explicaia acestui fenomen const n continuarea pe termen lung a efectelor AGE care s-au format
(reacie ireversibil) n condiii de hiperglicemie.
Modificarea glicoxidativ a colagenului vascular solubilitii acestuia i la (+) formrii reelei de colagen
(colagenul glicat este mai rezistent la aciunea colagenazelor).
n aceste condiii, peretele vascular devine mai rigid, cu apariia
HTA i a turbulenelor n fluxul sanguin.
Aceste fore mecanice induc microleziuni endoteliale i contribuie la formarea plcilor de aterom.

Glicozilarea colagenului are loc i:

- la nivelul pielii (piele ngroat i cu leziuni trofice);
- la nivelul gingiilor (parodontopatia diabetic);
- la nivelul muchilor i tendoanelor (mobilitatea articular i capacitatea de efort fizic);
- la nivelul cordului (cardiomiopatia diabetic).

Glicarea proteinelor plasmatice favorizeaz trecerea lor n spaiul extravascular (factor de edem) sau n urina
primar (proteinurie).

Produii de glicoxidare de la nivelul pereilor vasculari- efect chemotactic asupra monocitelor circulante macrofage
activate metabolic care elibereaz:
- citokine;
- factori de cretere celular (factori care induc proliferarea fibroblatilor, celulelor musculare netede i celulelor
endoteliale);
- specii reactive de oxigen.
Toate acestea ntrein procesul inflamator i lezional de la nivelul peretelui vascular.

Glicarea Hb duce la afinitii acesteia pentru oxigen(i pt ca 2,3-DPG eritrocitar, ca urmare a

glicolizei eritrocitare n condiiile deficitului de insulin) hipoxie (O2 plasmatic este cedat mai greu
esuturilor).

Hipoxia activeaz glicoliza anaerob n esuturi insulinoindependente produciei de acid lactic

vasodilataie i permeabilitii capilare fluxului sanguin i extravazarea plasmei.
vscozitii sanguine care:

- i mai mult viteza de circulaie n capilare, cu staz i accentuarea hipoxiei tisulare.

- favorizeaz agregabilitatea plachetar (amplificat i de leziunile endoteliale, inclusiv cele hipoxice), cu
formare de microtrombi i posibilitatea apariiei de necroze n diverse organe.

Glicozilarea proteoglicanilorGAG - rol n apariia complicaiilor cronice n DZ.

Proteoglicanii sunt componente ale structurilor vasculare, nervoase i colagenice sintetizate cu
participarea glucozei. Biosinteza acestora depinde de nivelul glicemiei. Proteoglicanii sunt purttori de
sarcini electrice negative. Modificarea aprut n structura electric tisular i endotelial are efecte
negative asupra fenomenelor de atracie / respingere dintre molecule. La nivelul glomerulului renal,
aceast leziune electric membranar poate reprezenta substratul funcional al albuminuriei.
Glicozilarea proteinelor care conin acid sialic determin
ncrcturii electronegative la nivel endotelial. Consecine:
fenomenul de respingere a albuminelor plasmatice
electronegative (proteinurie);
adezivitatea plachetar i a factorilor de coagulare
plasmatici la nivelul endoteliilor.
b) Activarea cii poliol ( insulino-independent)

Producia de sorbitol i fructoz ( osmotic active difuzeaz greu prin membranele celulare) acumulare de ap, cu
degenerescen hidropic i moarte celular.

Legtura ntre calea poliol i fenomenul glicrii proteinelor

este evideniat n glicarea colagenului, dar i a altor proteine, de
ctre fructoza .

Rata glicrii cu fructoz este de 7-8 ori mai

rapid dect cea a glicrii cu glucoz.

c) Stres-ul oxidativ (compuii oxidani)

Fiziologic- in metabolismul normal apar
radicali oxizi (oxigen atomic, H2O2, -OH) care sunt rapid
neutralizai de substane antioxidante naturale (vitaminele A, E i C).
Sistemul oxidativ implicat n procesul de mbtrnire este implicat i n apariia complicaiilor cronice ale DZ,
aceste procese avnd numeroase elemente comune.
n condiii de hiperglicemie, este activat procesul de auto-oxidare a glucozei, cu formare de radicali liberi -OH,
foarte reactivi, care altereaz:
- acizi nucleici (distrugere);
- lipide (peroxidare);
- proteine (fragmentare).

Peroxidarea lipidelor (LDL) - rol

i ateroscleroza.

n apariia leziunilor macrovasculare ce caracterizeaz att DZ, ct

Exagerarea proceselor oxidative n DZ poate avea drept cauze att hiperglicemia i auto- oxidarea
excesiv a glucozei, ct i capacitii antioxidante (n DZ exist c% tisulare de vit A, E i C- printrun aport nutritiv dezechilibrat).

d) Modificri hemoreologice i de hemostaz

n DZ exist
-diversitate de condiii de curgere a sngelui prin vase datorit unor variaii ale debitelor locale i unor
modificri ale patului vascular.
vscozitatea sngelui (dependent de vscozitatea plasmei, Ht, plasticitatea hematiilor)
Hematiile sunt mai rigide datorit modificrilor membranare induse de glicozilarea proteinelor, inclusiv a Hb.
Modificarea factorilor de hemostaz - patogenia complicaiilor cr macrovasculare din DZ i cuprinde:
- activitii factorilor procoagulani;
- proprietilor antitrombotice;
- fibrinolizei.
e) Modificri lipidice la diabetici
La pacieni cu DZ, tulburrile lipidice (cantitative i calitative) sunt controlabile prin insulinoterapie i/sau
tratament antidiabetic oral, precum i prin diet.
Hiperlipoproteinemiile secundare care apar n DZ accentueaz procesul de aterogenez.
TG din DZ poate fi explicat prin sintezei hepatice de TG ( esterificarea AGL) i VLDL n condiii de
hiperglicemie i exces de AGL care provin din
- lipolizei periferice ( raportului insulin/glucagon determin activarea LPL);
- reesterificrii AGL la nivelul esutului adipos, ca efect al hipoinsulinismului (insulina (+)
reesterificarea AGL n esutul adipos);
- catabolizrii VLDL, ca efect al hipoinsulinismului (insulina (+) LPL).
- Glicozilarea LDL duce la susceptibilitii LDL la stresul oxidativ. LDL glicoxidate au proprietatea de a
se lega de proteinele (colagenul) ME din peretele vascular. n prezena unui colagen glicoxidat
(caracteristic DZ), aderena particulelor LDL glicoxidate este i mai , ceea ce contribuie la rigiditii
peretelui vascular.
- LDL glicat nu este recunoscut de receptorii celulari specifici (T 1/2 al LDL plasmatic este ).
- HDL glicat prezint o rat de catabolizare mai rapid dect HDL nativ.
- Glicarea catabolismul HDL i catabolismul LDL, cu apariia unor dislipidemii secundare ce
predispun la apariia aterosclerozei.

ncrcarea celulelor endoteliale cu colesterol (inclusiv a membranei celulare), datorit unui nivel
plasmatic de LDL i datorit sintezei celulare de colesterol (sinteza de novo este ), duce la
flexibilitii celulare.
Acest fenomen explic sensibilitatea a celulelor endoteliale la efectul mecanic al fluxului sanguin, cu
apariia microleziunilor endoteliale.

Microleziunile endoteliale determin retracii celulare, cu lrgirea spaiilor interendoteliale i a spaiului

subendotelial.
Microleziunile endoteliale favorizeaz:
- permeabilitii endoteliului vascular, cu acumulare de lipide n spaiul subendotelial;
- aderarea i agregarea plachetar, cu formare de microtrombi (trombogeneza reprezint o component a
fenomenului de aterogenez).

n spaiul subendotelial, LDL sunt captate de macrofagele vasculare care se activeaz i elibereaz
citokine, factori de cretere (cu rol n hipertrofia tunicii musculare), factori chemotactici (pentru

trombocite, monocite), specii reactive de oxigen etc. Prin oxidare, sub aciunea speciilor reactive de
oxigen, LDL devin i mai aterogene. Macrofagele capteaz mai uor LDL glicoxidate (are loc
amplificarea activrii metabolice a macrofagelor, cu instalarea unui cerc vicios).
Speciile reactive de oxigen determin noi leziuni celulare i extracelulare vasculare, astfel nct, la
nivelul peretelui vascular se genereaz i se ntreine un proces inflamator care induce leziuni
aterosclerotice.

Depozitele lipidice, proliferarea celular indus de inflamaie, precum i hipertrofia tunicii musculare arteriale
determin
- grosimii peretelui arterial
lumenului vascular (realizat i prin prezena trombusurilor formate la nivelul leziunilor endoteliale)
rezistenele vasculare periferice i apare HTA.
Manifestrile macroangiopatiei diabetice

Apar fenomene ischemice i hipertensiune arterial (HTA)

Patogenia i consecinele microangiopatiei diabetice

Const n alterri vasculare determinate de tulburri metabolice cronice induse de deficitul de insulin
Sunt afectate vasele mici ( arteriole i capilare)

Mecanismele alterrii vaselor mici:

1. Folosirea de ctre celulele endoteliale a cii acidului glucuronic i apariia modificrilor din acumularea
de MPZ
2. Glicozilarea colagenului din pereii vaselor mici cu
rigiditii vasculare
3. Glicozilarea Hb care i afinitatea pentru O2
Calea acidului glucuronic
Celula parietal este insulino-independent dar are
nevoie de insulin pentru metabolizarea intracelular a
glucozei -> Calea acidului glucuronic. n urma acestui tip

de metabolizare se formeaz mucopolizaharide (MPZ)

Efectele arteriolocapilarodilataiei
permeabilitatea capilar extravazare hidric n
interstiii vscozitii sg viteza de circulaie sg ->
Favorizeaz agregabilitatea plachetar
Trombi -> Micronecroze -> Alterare functionalitate
tesuturi/organe
Viteza de circulatie cu staza sanguina -> Favorizarea
agregabilitatii plachetare

Ateroscleroza
*Exista 3 categorii generale, cu consecinte clinice si patologice diferite
1. Arterioscleroza cu variantele anatomice - hialina si hiperplastica
2. Scleroza mediala Monckeberg
3. Ateroscleroza
*Ateroscleroza reprezint procesul progresiv de depozitare la nivelul intimei arteriale de lipide, macrofage,
leucocite, limfocite, matrice extracelular, celule musculare netede.
*Ateroscleroza se produce la nivelul arterelor mari i medii, nu i al venelor.
*Peretele arterial normal - dinspre interior spre exterior:
- endoteliu (strat celular aflat n contact direct cu fluxul sanguin);
- intima (fibre elastice, colagen, proteoglicani);
- media (celule musculare netede - controleaz diametrul vasului i presiunea sngelui);
- adventicea (esut conjunctiv ce separ peretele vascular de esutul irigat de vasul respectiv).
Apariia plcii de aterom este legat de existena a dou condiii patologice:
*Stressul oxidativ
*Disfuncia endotelial
*Stress oxidativ producerea n exces de substane cu potenial oxidant raportat la producerea de substane cu
rol antioxidant, dezechilibru ce poate conduce la leziuni celulare.
Disfuncie

endotelial modificarea proceselor biochimice, fiziologice ale endoteliului.

Endoteliul menine homeostazia vascular:

*vasodilataie / vasoconstricie
*(-) adeziunii leucocitare la endoteliu
*(-) / (+) proliferare i migrare celule musculare netede
*trombogenez / fibrinoliz
Conditii patologice ce induc stress oxidativ si disfunctie endoteliala :
Dislipidemie ( TG, LDL, HDL, fenotipuri lipoproteine - LDL mai mici i mai dense care pot penetra mai uor
peretele vascular).
hiperglicemie cronic
insulinorezisten
modificarea fluxului laminar prin HTA i modificrile de calibru vascular
* Studiile
ateroscleroz.

efectuate

pn

prezent sugereaz

urmtoarele secvene patogenice n

LDL traverseaz
endoteliul
(permeabilitate ca
urmare a disfunciei endoteliale).
LDL se fixeaz de proteoglicanii de la nivelul intimei arteriale (principalii purttori de sarcini electronegative).
Cantonarea in intima arteriala este favorizata de modificarile structurale suferite de LDL ca urmare a stressului oxidativ,
dar si a celorlalte modificari ale hemeostaziei (ex hiperglicemie cronica in diabetul zaharat glicozilare neenzimatica)

Macrofagele fagociteaza LDL oxidat/glicozilat si se activeaza.

Macrofagele activate elibereaza chemokine si citokine proinflamatorii, ce atrag in focar noi monocite, leucocite.
In conditii fiziologice, dupa fagocitoza macrofagele parasesc leziunea.
La nivelul leziunii aterosclerotice, se elibereaza inhibitori ai motilitatii macrofagelor.
LDL oxidat nu este recunoscut de receptorii nativi pentru LDL.
LDL oxidat este captat de macrofage prin intermediul receptorilor scavenger.
Fiziologic, pentru a preveni supraincarcarea celulara cu LDL numarul receptorilor pentru LDL este reglat printr-un
mecanism de down-regulation (mecanismul de feed-back, colesterol dependent, al SREBP sterol-regulatory-elementbinding-protein)
SREBP este un factor transcriptional nuclear cu rol in reglarea c% celulare a colesterolului.
Daca celula prezinta o c% adecvata de colesterol, SREBP se gaseste in stare inactiva la nivelul membranei reticulului
endoplasmic.
Dac nivelul celular al colesterolului scade, SREBP este translocat ctre aparatul Golgi, unde are loc activarea SREBP.
SREBP activat se
translateaz
la
nivel nuclear unde activeaz genele care codific:
- expresia receptorilor nativi pentru LDL-colesterol;
- expresia enzimei HMG-coA-reductaza (hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductaza) (controlez rata de sintez
a colesterolului. )
Captarea LDL prin intermediul receptorilor scavenger mecanism independent de controlul SREBP - permite
suprancrcarea macrofagelor cu LDL i transformarea lor n celule spumoase.
Acumularea de celule spumoase la nivelul intimei ncheie prima etap n fenomenul de ateroscleroz,
respectiv formarea striurilor lipidice.
Macrofagele activate i celulele endoteliale elibereaz citokine proinflamatorii care induc secreia factorilor
de cretere (VEGF, PDGF, IGF, TGF-beta).

Sub aciunea factorilor de cretere, celulele musculare netede de la nivelul mediei migreaz la nivelul intimei,
prolifereaz i sintetizeaz matrice extracelular (colagen, elastin, proteoglicani).
Celulele musculare netede se ncarc, de asemenea, cu lipoproteine i se transform n celule spumoase.
Se
formeaz, astfel, placa de aterom format dintr-un miez de celule spumoase i un nveli de celule
musculare netede i matrice extracelular.
n
timp, celulele spumoase sufer procese de apoptoz, cu generarea la nivelul plcii de aterom a unui
miez de colesterol esterificat i neesterificat i resturi celulare.
Macrofagele activate, celulele endoteliale i celulele musculare netede continu s secrete factori
chemoatractani, citokine proinflamatorii, factori de cretere placa de aterom crete n timp.
Persistena factorilor declanatori (hiperglicemie, dislipidemie, etc) ntreine procesul inflamator i procesul de sintez
a matricei extracelulare, cu evoluia plcii de aterom.
Structura plcii de aterom
*La nivelul plcii de aterom pot fi evideniate urmtoarele componente:
- un miez de colesterol esterificat i neesterificat rezultat prin moartea celulelor spumoase;
- miezul este nconjurat de celule spumoase (rezultate prin ncrcarea lipidic a macrofage recrutate n timp i a
celulelor musculare netede), macrofage i celule musculare netede;
- la periferie, placa prezint o capsul fibroas format din colagen, proteoglicani, elastin etc. i matrice
extracelular secretat de celulele musculare netede migrate la nivelul intimei;

*- sub aciunea factorilor de cretere, la nivelul plcii de aterom se dezvolt plexuri vasculare aflate n
conexiune cu vasa vasorum care asigur irigarea plcii de aterom; aceste plexuri vasculare furnizeaz o mare
suprafa de trecere a celulelor proinflamatorii spre placa de aterom;
*- la nivelul plcii se observ i microcalcificri rezultate prin moartea celular; microcalcificrile contribuie la
pierderea elasticitii vasculare.
Disfunctia endoteliala
n general, disfuncia endotelial este semnalizat de scderea bioactivitii oxidului nitric dezechilibrarea balanei ntre sinteza endotelial i degradarea moleculei de oxid nitric.
Endoteliul pstreaz tonusul vascular eliberare de substane:
*cu rol vasodilatator (oxid nitric, bradikinina, prostaciclina)
*cu rol vasoconstrictor (endotelina, angiotensina II, tromboxan A2)
Prostaciclina inhib agregarea plachetar.
Bradikinina (+) eliberarea NO i prostaciclin
- (+) eliberarea endotelial de activator tisular al plasminogenului (rol n fibrinoliz).
Endotelina cel mai puternic vasoconstrictor endogen.
Angiotensina II - rol prooxidant,
- sinteza NO,
- (+)producia de endotelin,
- (+) proliferarea celulelor musculare netede.
Oxidul nitric (NO):
*mediaz vasodilataia
* permebilitatea endotelial
*(-) modificrile oxidative ale LDL
*(-)
adeziunea
endotelial
i
infiltrarea
subendotelial monocite, leucocite
*(-) aderarea i agregarea plachetar
*(-) migrarea i proliferarea celulelor vasculare musculare netede

NO
se
sintetizeaz n
celulele
endoteliale
prin oxidarea
L- Argininei sub
aciunea enzimei NO-sintetaz-endotelial.
Pentru sinteza NO este necesara prezenta cofactorului TH4 (tetrahidropterina)
NO
difuzeaz n celulele musculare netede, unde activeaz Guanilat-ciclaza, care determin
defosforilarea GTP la GMPc - crete GMPc intracelular - inducerea relaxrii musculare vasculare
(vasodilataie).
eNOS este localizat n caveole (microdomenii la nivelul membranei plasmatice a celulelor endoteliale),
legat de proteina Cav1 (caveolin), protein ce inhib activitatea enzimei NOS.
Eliberarea calciului intracitoplasmatic i formarea complexului Ca- calmodulin n celulele endoteliale are ca
efect desfacerea legturii Cav1- eNOS i activarea enzimei.
Sub aciunea
PKB (proteinkinazei
B)
are
loc
fosforilarea de
tip serin a
eNOS cu activarea enzimei.
Scderea
biodisponibilitii
NO
este una
din
cele mai
modificri ce caracterizeaz disfuncia endotelial.
n anumite condiii, NO sintetaza poate deveni proaterogenic, cataliznd
reactive de oxigen DECUPLAREA NO sintetazei.

precoce
formarea

de

specii

NOS este format din dou domenii:

Domeniul reductaz care are rolul de a genera electroni prin dehidrogenarea NADPH
Domeniul oxidaz care preia electronii i catalizeaz oxidarea L-argininei.
Prin decuplarea NOS electronii din domeniul reductaz sunt dirijai spre oxigenul molecular i nu spre Larginin, rezultnd anionul superoxid - specie reactiv de oxigen.
Fosforilarea NOS la nivelul treoninei 495 determin decuplarea enzimei.
Fluxul laminar (fiziologic, cu o for de forfecare ), valori normale insulina, HDL fosforilare
NOS la serina 1177 fosforilare fiziologic.
Pierderea
fluxului
laminar
,
formarea
de
citokin
IL8 la
nivelul
leziunii aterosclerotice, scaderea HDL
decupleaza NO-sintetaza endoteliala
Chiar dac activitatea enzimei NOS este
normal i se produce NO, sub aciunea
speciilor reactive de oxigen rezultate ca
urmare a stressului oxidativ, NO este oxidat
i transformat n peroxinitrit - specie
reactiv de oxigen puternic citotoxic.
Peroxinitritul determina modificarea
activitatii eNOS prin oxidarea TH4
(tetrahidropterina)
Peroxinitritul este un mediator important al
oxidarii LDL.
ATEROGENEZA Evoluia plcii de
aterom
*Placa de aterom evolueaz lent, determinnd modificarea peretelui vascular i a elasticitii vasculare.
*Datorit plcii de aterom, structurile musculare ale peretelui vascular (media) adiacente plcii se dilat
(fenomen de remodelare), ca adaptare la ngustarea lumenului vascular.

*n timp, aceast dilatare duce la apariia de anevrisme - peretele vascular este friabil, lipsit de elasticitate
hemoragii prin ruptura anevrismului arterial.
*n timp, remodelarea prin dilatarea mediei nu mai reuete s compenseze creterea plcii de aterom ->
ngustarea lumenului vascular.
*Prin modificarea lumenului vascular, fluxul sanguin prin vas nu mai este laminar.
*n condiii normale, fluxul sanguin laminar:
- (-) expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale
- induce activitatea NO- sintetazei constitutive
- (-) apoptoza celulelor.
Pierderea acestei caracteristici a fluxului sanguin (curgerea laminar) contribuie la inducerea disfunctiei
endoteliale si ntretinerea procesului de aterogeneza
*La nivelul plexului vascular al plcii de aterom pot aprea leziuni, cu microhemoragii -> activarea hemostazei.
*Trombocitele implicate n acest proces prezint receptori pentru LDL oxidat.
*Prin contactul cu LDL oxidat, trombocitele se activeaz i secret factori de cretere, citokine proinflamatorii,
trombin.
*Trombina induce proliferarea celulelor musculare.
*n aceste condiii, se ntrein procesul inflamator i procesul de sintez a matricei extracelulare, cu evoluia
plcii de aterom.
*n cursul evoluiei aterosclerozei, se poate produce ruptura capsulei fibroase care nconjoar miezul lipidic,
rezultatul fiind declanarea procesului de tromboz.
* Macrofagele activate elibereaz metaloproteinaze ce acioneaz asupra matricei extracelulare -> ruperea
capsulei fibroase a plcii de aterom.
*Factorii de coagulare sanguini iau contact cu factorul tisular (tromboplastina tisular, protein procoagulant)
exprimat de celulele spumoase i macrofage -> coagularea pe calea extrinsec.
*Un alt mecanism care duce la declanarea procesului de tromboz este erodarea plcii de aterom, proces
datorat apoptozei celulelor endoteliale.
*Prin apoptoza celulelor endoteliale se elibereaz n circulaie i la suprafaa plcii de aterom fosfatidil-serin
(substan puternic (+) a factorului tisular) declanarea coagulrii pe calea extrinsec.
*Tromboza suprapus ngustrii lumenului vascular prin prezena plcii de aterom produce stenoz vascular.
* O stenoz important sau complet a unei arterei are drept consecin infarctizarea.

Fiziopatologia aparatului respirator , Curs 1.

Cuprins curs 1
I. Functia sistemului respirator
II. Notiuni de fiziologie a respiraiei
III. Insuficienta respiratorie
I. Functia sistemului respirator
Sistemul pulmonar asigura schimburile gazoase prin funcionarea coordonata a :
1. Ventilatiei
2. Difuziunii gazelor
3. Perfuziei pulmonare
In cursul respiraiei de repaus alveolele sunt ventilate cu 4l/min de aer si 5l/min de sange
La efort ventilatia creste la 100 l/min iar debitul cardiac la 25 l/min
II. Notiuni de fiziologie a respiratiei
1. Ventilatiei
2. Difuziunii gazelor
3. Perfuziei pulmonare
4. Raportul ventilaie V/perfuzie Q
normal
5. Difuziunea alveolo-capilara
6. Transportul gazelor
7. Schimburile gazoase periferice
I.

Functia sistemului respirator 1. ventilatia

Inspirul este un act activ, la care participa

musculatura intercostala si diafragmul si care
determina cresterea diametrului AP si vertical,
Expirul este un act pasiv
a. Volumele pulmonare
VC volumul curent volumul inspirat si expirat la fiecare respiratie normala; 500ml
VIRvolum inspirator de rezerva volumul de aer care poate fi inspirat peste volumul curent, este de
aproximativ 3000ml
VRE-Volum expirator de rezerv volumul de aer care poate fi expiratla finalulu unui expir normal,
( volumul curent); 1100ml,
VR volumul rezidual volumul de aer care rmne n plmn dup un expir forat; 1200 ml
b. Capacitati pulmonare
Capacitatea inspiratorie CI este suma dintre CV+VIR, reprezint aproximativ 3500 ml.
Capacitatea reziduala funcional CRF VER+VR , reprezint aprox.2300 ml,
Capacitatea vital CV VIR+VC+VER, aprox 4600 ml
Capacitatea pulmonara totala -CPT-CV+VR 5800 ml
La femei toate volumele si capacitatile sunt mai mici cu 20-25%

c. Proprietile mecanice ale plmnilor

c.1. Proprietai STATICE
c.1.1. Presiunea transpulmonar static
c.1.2. Reculul elastic
c.1.3. Compliana pulmonar
c.1.4. Surfactantul
c.2. Proprieti DINAMICE
c.2.1. Rezistena la flux
c.2.2. Punctul de egalitate presionala
c.1.1. Presiunea pleurala si alveolara
1. Presiunea pleurala este negativa. In repaus
este -5 si scade la -7,5 in inspir, ceea ce
corespunde unei cresteri de 500 ml a volumului
pulmonar
2. Presiunea alveolara in repaus aproximativ 0,
scade la -1 in inspir, pentru introducerea unui
volum de 0,5 l in plaman, in 2 sec. Si creste la +1
in expir pentru a elimina 0,5 l in 2-3 sec.
c.1.2. Reculul elastic
Presiunea transpulmonara este diferenta dintre
presiunea alveolara si presiunea pleurala, si
masoara forta elastica a plamanului care
determina tendinta la colaps la fiecare respiratie
se numeste RECUL ELASTIC
Forta elastica acumulata de tesutul
pulmonar in timpul inspirului activ, care
faciliteaza expirul pasiv.
c.1.3. Complianta pulmonara

c.1.4. surfactantul

Este un agent activ in apa

Reduce tensiunea de suprafata a apei
Este secretat de celulele epiteliale alveolare de tip II ( reprezinta 10% din suprafata alveolara), care sunt
celule granulare care contin incluziuni lipidice,
Compozitia surfactantului :
Fosfolipide
Apoproteine
Ioni - Ca

c.2. Proprieti dinamice

c.2.1. Rezistena la flux
Raportul dintre presiunea intrapleural (P) i fluxul de aer (V) , Rf = P/V Normal 2 cmH2O
- modificarea presiunii intrapleurale n cursul ciclului respirator determin apariia unui gradient de presiune
ntre alveole i aerul atmosfeic
n inspir negativitatea presiunii intrapleural genereaz un flux de aer spre alveole
n expir modificare n sens opus
Rezistena la flux
Se reartizeaz n 3 sectoare:
Cai resp. superioare - 40-45%
Ci respiratorii centrale 45-50%
Ci respiratorii periferice sub 2mm 10%
In condiii fiziologice rezistena la flux nu apare in cile aeriene mici (65.ooo), ci in cele mari. Acest
principiu nu este valabil in condiii patologice cand obstructia cailor aeriene mici este mai uoar:
contracie muscular, edem, mucus.
Scderea la a razei broniei- crete de 16 ori rezistena la flux
c.2.2.Punctul de egalitate presional
Apare acolo unde presiunea din interiorul cilor respiratorii egaleaz presiunea peribroniolar, ducnd la
instabilitate
nu este un loc anatomic,
el rezult funcional si explic mecanismul obstruciei dinamice a cilor respiratorii
Ex. obstrucia face ca PEP s se deplaseze spre cile respiratorii peiferice
2. Difuziunii gazelor 2.1.Distribuia ventilaiei
Ventilaia normala:
- n ortostatism este mai mare la baze i scade progresiv spre vrf,
- n clinostatism diferenee sunt mai mici, dar ventilaia va fi mai redus n regiunea
posterioar (inferioar) i mai crescut n regiunea anterioar (superioar).
Se explic printr-o presiune intrepleural mai sczut la baze fa de vrf, ceea ce se
datoreaz greutii plmnului.
Rezult 2 consecine:
-VR n alveole este mai mic, aa cum arat curba flux- volum,
- Schimburile alveolare ventilatorii sunt mai mari la baze dect la vrf

Cantitatea de O2 /min= 840 ml/min

- FiO2= 21%
- 4000ml aer/min
- 250 ml O2 trec n celule
- 200ml CO2 sunt eliminate
Schimburile gazoase n repaus , ntrun minut , calculate pentru un debit
de 5 l/min, si un vol de O2 1000 ml,

3. Distribuia perfuziei
In ortostatism fluxul sangvin este mai sczut la vrf dect la baze
In clinostatism fluxul sangvin este acelazi la baze i vrf , dar exist
diferene anterior/posterior.
n efort fluxul sangvin crete att la vrf ct
i la baze, cu scderea diferenei baze - vrf.
Plmnul este divizat n 3 zone:
Zona 1 Presiunea alveolar este mai mare
dect presiunea arterial, iar acesta este mai
mare dect presiune venoas.
n unele cazuri perfuzia acestei poriuni
pulmonare este 0, iar spaiul mort alveolar
crete foarte mult. Exemple:
Scderea PA cnd scade PAP(presiunea
arterial pulmonar) : hipovolemie, scderea
debitului cardiac,
Creterea Pa ventilaie cu presiune pozitiv
alveolar, presiune pozitiv la sfrsitul
expirului
Zona 2 Presiunea arterial este mai mare dect presiunea alveolar, iar acesta este mai mare dect presiune
venoas.
Venele sunt n colaps, dar artele rmn deschise, fluxul fiind parial obstruat i rezistena la flux este crescut.
Vasele colapsate se pot deschide n sistolsau cand crete PAP
Zona 3 Presiunea arterial este mai mare dect presiunea venoas, iar acesta este mai mare dect presiune
alveolar.

Creterea fluxului arterial

apare prin:
- Recrutarea vaselor
pulmonare nchise
- Dilatarea vaselor
perfuzate
Aceste mecanisme apar n
zona a 3-a, unde fluxul crete
datorit creterii PAP, fr
creterea rezistenei vasculare.
n clinostatism, toate zonele
pulmonare devin zona 3.
La efort PAP crete i
recruteaz capilare,
transformnd toate zonele n
zona 3, crescnd fluxul
sangvin.
4. Raportul ventilaie
V/perfuzie Q - normal
Raportul ventilaie/perfuzie schimbrile gazoase eficiente
presupun un flux gazos
adegvat fiecrei uniti respiratorii perfuzate.
n repaus V/Q este aproximativ 1 ( 5250ml/min/ 5000
ml/min ).
n ortostatism V/Q este 3,3 n vrf i scade progresiv spre
baz la 0,6.
n zona apical
- Compliana - deoarece presiunea pleural este
- Rezistena la flux este datorit prezenei conductelor
aerifere cu diametru mare i lungime mic
- Ventilaia este sczut
- Circulaia este mai sczut dect la baze n
ortostatism, iar n clinostatism un rol imp. n are
vasoconstricia sec. hipoxemiei
n zona bazal
- Compliana
- Rezistena la flux este datorit conductelor aerifere
lungi cu bifurcaii multiple
- Ventilaie bun
- Circulaie crescut
5. Difuziunea alveolo-capilar

Straturile membranei alveolo-capilare:

1. Stratul de lichid care cptuete alveola (cu
surfactant)
2. Epiteliul alveolar
Grosimea membranei alveolo-capilare
este de 0,6
1. Difuziunea O2 i CO2 prin membran se realizeaz
datorit gradientelor de presiune parial:
2. Difuziunea depinde de:
- coeficientul de difuziune, care pt CO2 este
de 20 ori mai mare dect pt O2.
- suprafaa de schimb
- grosimea membranei ex. EPA
- concentraia Hb n snge
- echilibrul ntre ventilaie i perfuzie

3. Membrana bazal a epiteliului

4. Spaiul interstiial
5. Membrana bazal a endoteliului capilar

n aerul alveolar

n snge venos

PaO2=100mmHg

PaO2=40mmHg

PaCO2=40mmHg

PaCO2=45mmHg

Difuziunea prin membrana alveolo-capilar se apreciaz prin factorul de transfer gazos

TLco transfer light CO
La omul sntos difuziunea se face integral n prima treime a timpului de contact ntre snge i aerul din
alveole , restul reprezint rezerva funcional pentru efort,
n sit. Patologice:
- Tulb. de difuziune apar n fibroze pulmonare,
- Tubl. De ventilaie n BPOC - scade gradientul de presiune al O2, prin scaderea conc. de O2,
difuziunea scade!
factorului de transfer:
- Pneumopatii interstiiale difuze
- Emfizem
- Boli vasculare pulmonare (vasculite)
- Edem pulmonar

factorului de transfer:
- Boli cardiace cu unt stg-dr
- Hemoragii intraalveolare
- Policitemie
- Astm bronic

6. Transportul gazelor
a) Transportul O2. O cantitate mic de O2 este dizolvat n plasm, iar cea mai mare parte este transportat
prin formarea unui compus instabil cu hemoglobina din snge
Hb + O2
<->
Oxihemoglobina
esuturi
plmn
b) Transportul CO2 (se formeaz n urma arderilor celulare)
1. dizolvare n plasm (cantitate mic);
2. formarea unui compus cu hemoglobina
Hb + CO2
<-> Carbohemoglobina
plmn
esuturi
3. prin formarea unor sruri acid (carbonat acid de sodiu i potasiu)

Transportul O2 :
-dizolvat 3ml 1,5%O2
-legat reversibil de Hb 197ml 98,5%

7. Schimburile
gazoase periferice
Presiunea O2 si a CO2
n aerul inspirat PO2=
FiO2x Patm
0,21x760mmHg=
160mmHg
Schimburile gazoase
periferice rolul
hemoglobinei
Oxihemoglobina care pierde O2 este convertit n
dezoxihemoglobin (HbH), care afinitate mai
mare pentru H+, avnt rol tampon n acidoze,
Curba de disociere a hemoglobinei

Transportul CO2
- Dizolvat n plasm -10%
- Legat de Hb- carboxihemoglobin-30%
- Retul de 60% ramne n plasm i este
convertit n bicarbonat

III. Insuficienta respiratorie

1. Definitie
2. Etiologie
3. Clasificare
4. Mecanisme de producere
5. Consecinte sistemice
Insuficiena respiratorie (IR)
1. definitie si termeni

Sindrom care rezult din incapacitatea sistemului respirator de a asigura schimburile gazoase adecvate
ntre aerul alveolar i capilarele pulmonare, n repaus i la efort
Asocierea hipercapneii (PaCO 45 mmHg), presupune asocierea unor mecanisme fiziopatologice
distincte care se asociaz celor care induc hipoxemia.
Aportul insuficient de oxigen la nivel celular poart numele de HIPOXIE
Hipoxemia = scderea presiunii pariale a oxigenului n sngele arterial (PaO2)
Hipoxia = deficitul de O2 la nivelul esuturilor
Hipercapnie/hipocapnie = creterea/scderea presiunii pariale a CO2 n sngele arterial (v.n. PaCO2 =
35-45 mmHg)

2. Mecanisme de hipoxemie
A. Cauze pulmonare
a. Scderea PaO2
scderea concentraiei de oxigen n aerul atmosferic altitudine f. mare
Scderea FiO2 (fracia de oxigen n aerul inspirat) poluare cu gaze strine
b. Alterarea ventilaiei i a difuziunii alveolo-capilare
Afeciuni ale cilor respiratorii-BPOC
Afeciuni ale cutiei toracice cifo-scolioze
Afeciuni ale SNC sindrom de apnee in somn
c. unt dreapta- stnga
Cardiomiopatii congenitale cu unt dr-stg
unt intra-pulmonar
B.Cauze extrapulmonare
a. Tulburarea transportului gazos
anemia
b. Tulburarea schimbului gazos periferic
staz cardiac insuficiena cardiac,
scderea DC,
scderea volumului circulator
c. Incapacitatea celulelor de a utiliza O2
Intoxicaia celulelor cu cianuri, droguri de tip LSD sngele are PaO2 crescut.
3. Clasificare

3.1.Mecanism de aparitie
3.2. Complexitate
3.3. Variatia pH
3.4. Manifestari clinice

3.1.d.p.v. al mecanismului de aparitie

A. Insuficiena respiratorie acut (IRA) - apare brusc i se caracterizeaz prin imposibilitatea sistemului
ventilator de a menine schimburile gazoase la un nivel compatibil cu supravieuirea autonom a organismului,
B. Insuficiena respiratorie cronic (IRC) - o condiie respiratorie a unei funcii alterate de mai multe
modificri patologice ale plmnului.
- IRC poate prezenta i pusee de acutizare!
3.2.d.p.v. al complexitatii
A. Insuficiena respiratorie parial este caracterizat numai de modificarea PaO2 (hipoxemie) n timp ce
PaCO2 este normal sau uor sczut (normo sau hipocapnie)- specifica IRA
B.
Insuficiena respiratorie global se caracterizeaz prin modificarea ambele gaze sanguine cu scderea
PaO2 (hipoxemie) i creterea PaCO2 (hipercapnie) specific IRC
A. Clasificarea insuficienei respiratorii pariale

Insuficiena respiratorie parial sau hipoxemic sau tipul I

PaO2
60 75 mmHg - hipoxemie uoar
45 60 mmHg hipoxemie moderat
Sub 45 mmHg hipoxemie sever
PaCO2 - normal sau sczut

B. Clasificarea insuficienei respiratorii globale

Insuficiena respiratorie global

sau hipercapnic sau tipul II
Pa CO2
46 50 mmHg hipercapnie uoar
50 70 mmHg hipercapnie moderat
peste 70 mmHg hipercapnie sever
PaO2 sczut

3.3.d.p.v. al pH
A. Insuficient[ respiratorie compensat PaO2= 50-60 mmHg, SaO2=85-90%, pH- 7,40,PAP -20 mmHg
B. Insuficineta respiratorie decompensat - PaO2= sub 50 mmHg, PaCO2=60-70mmHG, pH- sub 7,35, PAP
25 mmHg
PAP - presiunea medie n artera pulmonar
3.4. d.p.v. al manifestarilor clinice
A. Insuficiena respiratorie manifest n care modificarea gazelor sanguine este prezent i n repaus
a. Compensat hipoxemia i/sau hipercapnia au aceleai valori, n repaus, la determinari repetate
n timp,
b. Decompensat alterarea PaO2 i PaCO2 este progresiv i rapid,
B. Insuficiena respiratorie latent modificarea presiunii gazelor se produce numai n cursul efortului:
a. Discret apare numai la efort peste 100w/s
b. Medie apare la efort ntre 50-100 w/s
c. Sever apare la efort sub 50 w/s

4. Mecanisme de producere
4.1. Inegalitatea raporturilor ventilaie/perfuzie, n plmn
4.2. Hipoventilaia alveolar
4.3. Tulburri de difuziune alveolo-capilar
4.4. unt anatomic dreapta-stnga intrapulmonar
4.1.Inegalitatea raporturilor ventilaie/perfuzie
Ideal

raportul ventilaie/ perfuzie n toate unitile alveolare ar trebui s fie identic astfel cantitea de aer ar
trebui s fie n raport cu volumul alveolei i cantitatea de snge n raport cu debitul sanguin,
valoarea optim a raportului V/Q= 0,8 valoarea la care ventilaia este adaptat perfuziei, Hb este
saturat cu O2, CO2 este eliminat i transferul gazos este efectuat la modul ideal.

Normal
n clininostatism - Circulaia pulmonar scade aproximativ liniar cu distana ctre vrful plmnului,
avnd valori f. mici la vrf.
n decubit dorsal fluxul sanguin devine egal la vrf i baze, dar vor exista diferene ntre perfuzia
regiunii anterioare i posterioare,
La pacientul sntos
efectele asupra PaO2 sunt minime,
scderea PaO2 fiind doar de 4 mmHg,
intervin mecanisme de corectare local :

Vasoconstricie reflex n zonele hipoventilate

Bronhoconstricie reflex n zonele hipoperfuzate

Patologic mecanisme de producere:

Distribuia neuniform a aerului
inspirat
Distribuia neuniform a perfuziei
Ambele mecanisme
3.1.1. Distribuia neuniform a aerului inspirat
ventilaie inadegvat V/Q 1:
- duce la un by-pass al perfuziei capilare
pulmonare,
- crete fluxul capilar pulmonar pentru a
echilibra gazele sangvine.

Mecanism implicat n bolile pulmonare,

Ex. n BPOC leziunile sunt difuze, zone
de esut pulmonar alterat fiind vecine cu
zone de esut pulmonar sntos, ceea ce
face ca n acelai teritoriu pulmonar sa
existe uniti morfo-funcionale cu
proprieti mecanice mult diferite,

Distribuia uniform a aerului depinde de constanta mecanic de timp (K), aceasta e produsul dintre
rezistena la flux (R)i compliana alveolar ( c) .
K=R x C
K prin creterea rezistenei
- prin complianei alveolare

Creterea R
apare prin ngustarea cilor aeriene
Creterea C
apare n emfizem pulmonar
Creterea R i C , duce la creterea timpului necesar ca unitatea respiratorie s se umple cu aer n
inspir i s se goleasc n expir
Consecine:
Expansiunea neuniform a sp. alveolare n inspir
Apare aerul pendular

Aerul pendulant

Apare deoarece alveolele cu R crescut se golesc mai lent n expir, dect cele cu R normal care ncep s
inspire,
O parte din aerul expirat din unitile cu R crescut este inspirat n unitile cu R normal,
Aceast pendulare nu permite mprosptarea aerului n unitile cu R normal

3.1.2. Distribuia neuniform a perfuziei capilare pulmonare

O perfuzie crescut peste 1:
- aerul expirat din acea zon conine o concentraie mai mica de CO2.
- duce la creterea spaiunui mort alveolar

Cauze:
Embolia sau tromboza vaselor pulmonare cheaguri, grsime, gaze, parazii, celule tumorale,
Ocluzia parial sau complet a arteriolelor pulmonare boli de colagen, anomalii congenitale,
Distorsionarea unor vase pulmonare pleurezii masive,
Distrucii de perei alveolari emfizem pulmonar,
Obliterarea fibroas a vaselor - fibroze pulmonare,

3.1.Inegalitatea raporturilor ventilaie/perfuzie

Concluzii
Raportul V/Q n plmn poate varia de la 0 la infinit
Se consider V/Q mic dac valoarea raportului e cuprins ntre 0 i 0,8 situaie n care exist o contaminare
venoas sau efect de unt - alveole neventilate i capilare perfuzate (V/Q = 0)
Se consider V/Q mare dac valoarea raportului este ntre 0,8 i (infinit) situaie n care exist alveole
ventilate, dar neperfuzate ( V/Q = )

Sngele care prsete unitile cu V/Q mare vor avea PaO2 similar cu a aerului i PaCO2 la valori
mici ( ventilaie mai intens dect perfuzia),
Sngele care prsete uitile cu V/Q mic vor avea PaCO2 mare i Pa O2 mic (perfuzie mai intens
dect ventilaia),

Sngele arterial sistemic este un amestec de volume sangvine care provin din toate unitile pulmonare
perfuzate valoarea rezultat a PaO2 n sngele arterial sistemic depinde n mare msur de fraciunea
de volum sanguin care prsete unitile cu raportul V/Q mic.

Exemplu

50% sg- V/Q mic PaO2= 50mm Hg cu o SaO2 corespunztoare de 83%

50% sg V/Q mare PaO2= 100 mmHg, SaO2=100 %
media SaO2 = 91,5 % cu o PaO2 corespunztoare de 63 mmHg

Curba de disociere a HB

Datorit formei n S a curbei de

disociere a Hb, PaO2 din teritoriile
cu raport V/Q mic cade n poriunea
abrupt a curbei,
o scdere mic a PaO2
determin o scdere
considerbil a SaO2
Iar o cretere considerabil a
PaO2 nu determin dect o
cretere modest a SaO2
Inegalitatea V/Q nu modific
PaCO2, dac nu predomin unitile
cu V/Q mic ( CO2 are un coeficient
de difuzibilitate alveolo-capilar mult
mai mare dect al oxigenului)

4. Mecanisme de producere
4.2.Hipoventilaia alveolar

Este determinat de hipoventilarea TUTUROR unitilor funcionale pulmonare

Consecine:
Scderea PaO2 hipoxemie arterial
Creterea PaCO2 hipercapnie arterial
Cauze
a. Scderea activitii centrilor respiratori
b. Paralizia muchilor ventilatori i modificri ale cutiei toracice
c. Afeciuni bronhopulmonare ( bilaterale)

a. Scderea activitii centrilor respiratori

Leziuni ale SNC

inflamatorie,
vascular,
tumoral,
traumatic
Administrarea abuziv de substane
farmacologice

morfin,
codein,
barbiturice,
tranchilizante,
anestezice,

In inspir , centrul respirator stimuleaza muschii intercostali si diafragmul (nerv frenic).

Volumul curent trebuie sa creasca cu 1,5 l, pentru a transmite semnale de inhibare a inspirului via nervul vag.
Expirul apare prin inhibarea stiularii musculaturii intercostale si a diafragmului.
Centrul respirator contine un centru inspirator si unul expirator care transmit impulsuri neuronilor motori
implicati in respiratie.
Centrul dorsal are rol in inspiratie, in controlul n. frenic, si integrarea raspunsului senzitiv aferent al
plamanului.
Efectul de pace-maker al centrului respirator se datoreaza celor 2 centri respiratori, din puntea inferioara:
- Centrul pneumotaxic
- Centrul apneustic
- Acestia controleaza functia respiratorie din maduva.
- Centrul apneustic are rol in inspiratie, in prelungirea inspirului,
- Centru pneumotaxic stopeaza inspirul, stabilind frecventa respiratorie si volumul respirator,
-

Controul respiratie este voluntar si automatic,

- Control automat chemoreceptori eval. Nivelul de O2, CO2, pH ajusteaza ventilatia
- Control voluntar util in vorbit, cantat,

b. Paralizia muchilor ventilatori i modificri ale cutiei toracice

Afectarea nervilor motori poliomielit, traumatisme ale mduvei spinrii

Scderea forei de contracie miastenia gravis, distrofie muscular Duschenn, trat. Cu corticosteroizi,
hipopotasemii
Deformri toracice scolioze, cifoze, - scad expansiunea toracic,

c. Afeciuni bronhopulmonare ( bilaterale)

Apare atunci cnd efortul ventilator de lung durat duce la suprasolicitarea muchilor ventilatori,
Crete consumul de oxigen al muchilor inspiratori i expiratori,
Predomin regiuni cu V/Q mic hipoventilaie!
Frecvent cile aeriene sunt obstruate crete R(rezistena la flux)

Mecanisme compensatorii

n afeciunile pulmonare cronice ia natere un nou echilibru al schimburilor gazoase- PaO2 i PaCO2
se menin relativ constante!
Sngele transport O2 la esuturi la o presiune parial mic, PaO2 se situeaz n poriunea abrupt a
curbei aici pentru un gradient de 1 mmHg ntre snge i esuturi se elibereaz o cantitate mare de
oxigen, ceea ce duce la scderea important a saturaiei cu oxigenarea hemoglobinei; acest fenomen nu
se ntmpl i n poriunea plat a curbei unde cedarea oxigenului este procentual mai mic,

Scderea PaO2 micoreaz gradientul de presiune snge -esuturi

Aprovizionarea esuturilor cu O2 se face satisfctor pn la un anumit nivel sau necesar metabolic,
Datorit formei n S a curbei de disociere a Hb,
Permite cedarea unui cant. mai mari de O2 spre esuturi o desaturare mai mare la PaO2 mai
mic situat pe panta abrupt a curbei,
Sngele venos pleac de la esuri cu o PvO2 mic, (situat n poriunea de S a curbei )- Hb se
satureaz cu O2 relativ bine, chiar dac PalvO2 este mic
Creterea P.alv.CO2 mrete gradientul aer alveolar-atmosfer i
favorizeaz elim. CO2, mpiedicnd acumularea lui n exces
Totui el rmne crescut!!!

Agravarea afeciunii consecine!

Decompensarea insuficienei respiratorii!

Scade PaO2
Crete PaCO2
Creterea PaCO2 (peste 70 mmHg)
Deprim centrul respirator
Stimularea ventilatorie se face strict pe seama hipoxemiei,
Stim. Chemoreceptorilor sino-carotidieni,
NU O2 n conc. Mare
NU medic. sedativ

Scderea PaO2
Este global,
Det. Vasoconstricie pulmonar generalizat,
Det. Hipertensiune arterial pulmonar, ( adm de O2 scade vasoconstricia)
4.Mecanisme de producere
4.3.Tulburri de difuziune alveolo-capilar
MECANISME
Reducerea suprafeei totale de schimb gazos prin:
a. Pierdere de esut pulmonar emfizem pulmonar, rezecii pulmonare,
b. Inegalitatea rap. V/Q- alveole obliterate
Reducerea timpului de contact pulmonar- emfizem sever,
ngroarea membranei alveolo-capilare fibroza accentuat, edem interstiial SDRA)

Difuziunea CO2 nu este afectat

CO2 are un coeficient de difuziune prin mb.alveolo-capilar de 20x mai mare dect al O2, i n
polipnee compensatorie se produce hipocapnie
Acest mecanism are rol secundar n geneza insuficienei pulmonare i se asociaz mecanismului
unde se produce alterarea raportului V/Q

4. Mecanisme de producere
4.4.unt anatomic dreapta-stnga intrapulmonar
Prin cai anatomice normale
Scurt circuitarea alveolelor de ctre sngele venos,
Cauze n debutul pneumoniei, atelectazie, pneumotorax
Consecinte - raportul V/Q= 0,
Ulterior untul dispare prin redistribuia sngelui n teritoriile ventilate

Suprimarea unei suprafee capilare pulmonare extinse ex. embolie - det. creterea presiunea n patul
pulmonar restant, se foreaz creterea presiunii n unele capilare care n mod fiziologic stau nchise se
scurt circiuteaz astfel alveolele,

n Insuficiena ventricular stng i n insuficiena mitral datorit stazei pulmonare retrograde , crete
presiunea n arteriolele pulmonare, se deschid (forat) anastomoze arterio-venoase

Efecte

Existena anevrismelor arterio-venoase

Cel mai frecvent untul dr stg este cel ntlnit n anomaliile cardiace congenitale
Hipoxemie arterial sistemic
Hiperventilaie compensatorie stimularea centrului respirator,
PaCO2 normal ( hiperventilaie + difuzibilitate mare)
Rar hipercapnie dac fracia care scurtcircuiteaz alveolele 80% din DC,

ATENIE administrarea de O2 100% nu crete SaO2, aa cum se ntmpl n cazul hipoxemiilor provocate
de inegalitatea raportului V/Q, tulburrilor de difuziune i a hipoventilaiei alveolare
Insuficiena respiratorie
4. Consecine sistemice
4.1.hipoxemie scade PaO2 i SaO2
A.Polipnee
B. Poliglobulie
C. Stimularea centrilor vegetativi simpatici
D. Crestera desaturarii oxihemoglobinei
b. acidoz respiratorie scade pH( 7,35) i crete Pa CO2 (
c. alcaloz respiratorie - crete pH ( 7,45) i scade Pa CO2 (

45 mmHg)
35 mmHg)

4.1.. Mecanisme compensatorii n hipoxemie

A. Polipneea
Indus de simularea SNC prin influxurile nervoase de la chemoreceptorii sino-carotidieni, care
sesizeaz scderea PaO2,
Consecine crete ventilaia alveolar, amelioreaz oxigenarea sngelui pulmonar capilar,
B. Poliglobulia
Induce crete secreia de eritropoetin
Consecine crete sinteza medular de hematii poliglobulie, apare doar n insuficiena
respiratorie cronic
C. Stimularea centrilor vegetativi simpatici

Indus prin stim. receptorilor sino-carotidieni

Consecine:
Crete inotropismul cardiac crete frecvena cardiac, crete DC, crete tensiunea arterial,
Venoconstricie selectiv tegumentar, hepatic, splin se produce o mobilizare suplimentar
de snge care mrete volumul efectiv circulant i astfel perfuzia esuturilor,
Centralizarea circulaiei redistribuia sg. spre organele vitale parial protejate creier, cord,

D. Crete desaturarea oxihemoglobinei

Hipoxemia asociaz uneori i acidoza respiratorie, care:

Scade afinitatea Hb pentru oxigen, care este astfel eliberat spre esuturi
Crete producia intraeritrocitar de 2,3 DPG ( 2,3 difosfoglicerat),
PaO2 este mic se situeaz pe panta abrupt a curbei favorizeaz creterea desaturrii pt. 1
mmHg diferen de presiune a O2 ntre snge i esuturi, cedarea O2 este considerabil
Crete conc. de citocrom C - crete utilizarea O2 la nivel celular

4.2.Acidoza respiratorie

Mecanisme care induc hipercapnia:

prin scderea raportului V/Q,
hipoventilaie alveolar
rar prin unturi care depesc 80% din DC,
Compensare
Sistemele tampon bicarbonat /acid carbonic, proteic, hemoglobina
Mecanismul renal :
crete eliminarea (secreia i excreia) renal a excesului de H+ - prin creterea amoniogenezei,
concomitent cu creterea recuperrii i regenerrii bicarbonatului
Consecine

consecinte cardiace
Scade inotropismul cardiac, scade debitul sistolic,
disritmii cardiace,
Consecinte vasculare
hipotensiune arterial sever,
SNC
cefalee,
edem papilar,
hiperreflexie, secuse musculare,
agitaie psiho-motorie, obnubilare, com.

4.3.Alcaloza respiratorie

Hipocapnie Scderea PaCO2

Compensare
sist. tampon
influx intraeritrocitar de bicarbonat, la schimb cu Cl,
activarea glicolizei crete producia de acid lactic
mecanismele renale
scade activiatea anhidrazei carbonice
scad recuperarea bicarbonatului cu scderea secreiei de H+,
crete excreia de potasiu

Consecine

hipopotasemie
ef. Cord, SNC, digestiv,
hipocalcemie
crete afinitatea proteinelor plasmatice pentru Ca,
scade fracia ionizat de --Ca i crete hiperexcitabilitatea fibrei nervoase aprnd tetania
hipocapnia
determin vasoconstricie cerebral ameeli, agitaie, tulb vizuale, scade cap. de concentrare
bronhioloconstricie amplific hiperventilaia

Fiziopatolgia aparatului respirator

Curs 2
Cuprins curs 2
A. Sindroamele functionale respiratori
1. Sindromul obstructiv
- BPOC
1. Astmul bronsic
2. Bronhopneumopatia cronic
obstructiv
B. Fiziopatologia edemul pulmonar acut
B. 1. Fiziopatologia edemul pulmonar acut cardiogen
B. 2. Fiziopatologia edemul pulmonar acut non-cardiogen
A. Sindroamelor funcionale respiratorii Evaluarea sindroamelor funcionale respiratorii

spirometrie

1. TEHNIC
- Calibrarea aparatului
- Evaluarea medicaiei pacientului
- Etapele de efectuare a spirometriei
- CURBE REPRODUCTIBILE 3 curbe reproductibile
2. INTERPRETARE CORECT CV,
VEMS, VEMS/CV
A.
ALGORITM DE EVALUARE a
sindroamelor funcionale respiratorii
Parametri de diagnostic
CV- capacitate vital
VEMS volum expirator maxim n prima
secund
VEMS/CV indicele Tiffneau

TESTELE DE BRONHODILATAIE
n Sindroamele obstructive
SE

ADMINISTREAZ 2- ADRENERGICE

(SALBUTAMOL) 400mcg,

- SE REPET SPIROMETRIA DUP 15 MIN.

TEST POZITIV CRETEREA VEMS CU 12% I 200 ml FA
DE VALOAREA INIIAL

Clasificarea severitii obstruciei

A.1. Fiziopatologia sindromului obstructiv

1. Fiziopatologia astmului bronic
2. Fiziopatologia Bronhopneumopatiei cronice obstructive
Mecanismele fiziopatologice ale obstruciei n astmul bronic
1. Reacia imediat n astmul bronic
2. Reacia tardiva n astmul bronic
3. Efecte asupra funciei pulmonare
1. REACIA IMEDIAT n astm

La primul contact cu alergenul se

produce sensibilizarea si activarea
celulelor inflamatorii locale mastocite,
eozinofile, neutrofile si limfocite
Este o reactie mediata de IgE si
mediatorii mastocitari (histamin,
bradikinin, leucotriene C,D,E, PAF
(factor de activare plachetar) i PG
E2, F2, D2 (prostaglandine).
Se produce:
cresterea secretiei de mucus,
deschiderea jonctiunilor
intercelulare cu expunerea celulelor
mastocitare submucoase la Ag
- bronhospasm
Apar la 10-20 de minute.
Cedeaz spontan n 60-90 de minute.

Rspunsul tardiv n astmul bronic

2.

La al 2-lea contact cu alergenul:

a. Alergenul este captat de IgE fixate pe
mastocite
b. Se produce activarea i degranularea
mastocitar
c. Urmat de eliberarea de histamin,
leucotriene , citokine
Efecte:
- scade functia muco-ciliara,
- creste cantitatea de mucus,
- potentarea inflamatiei prin acumulare de
neutrofile, eozinofile si bazofile cresterea permeabilitatii vasculare si edem
- Creste hiperreactivitatea bronsica
- Produce bronhospasmul
Perpetueaz inflamaia n astm
Simptomatologia fazei acute apare in 10-20 min
- este produsa de eliberarea de mediatori din mastocitele care sunt puse in contact cu IgE.
In cazul in care Ag este vehiculat pe calea aerului, reactia apare dupa un contact initial al acestuia cu
mucoasa cailor aeriene (initial Ag este prezentata de celulele dendritice mastocitelor).
Mediatorii eliberati de celulele inflamatorii deschid jonctiunile intercelulare si cresc accesul Ag la
mastocite.
Efecte:
- bronhospasm,
- edem al mucoasei,
- cresterea
permeabilitatii vasculare,
- hipersecretie de mucus,
3. Efecte asupra funciei pulmonare

Datorit obstruciei plamnii sunt hiperinflai, expraia devine greoaie (fiziologie - proces pasiv)
Efecte asupra explorrii funcionale respiratorii:
Crete volumul rezidual (VR)
Crete capacitatea rezidual funcional (CRF)
Crete capacitatea pulmonar total (CPT)
Reculul elastic este normal la tineri, dar se reduce n formele cronice de astm

Modificrile cilor aeriene mici induc:

creterea secreiei de mucus
ngustarea cilor aeriene mici
rupturi de perei alveolari,
Astfel apare:

Inegalitatea raportului
V/Q, - prezent n crizele
uoare i medii de astm,
Hipoventilaie alveolar
n formele severe de
astm,
Scaderea difuziunii
gazoase prin membrana
alveolo-capilara rar( doar in formele
severe de astm).

A.1. Sindromul obstructiv

A.1.2. Bronhopneumopatia cronic
obstructiv
- BPOC
BPOC este o asociere de afeciuni
(bronit cronic i emfizem pulmonar)
caracterizate de persistena obstruciei
expiratorii
Balanta proteaze- antiproteaze in
emfizemul pulomonar
A.1.Sindromul obstructiv
A.1.2. BPOC
1. Mecanisme de obstrucie
A. Ingustrarea intrinsec a cilor aeriene
B. Ocluzie prin secreii bronice
C. Bronhoconstricie
D. Reducerea reculului elastic pulmonar
A. ngustrarea intrinsec a cilor aeriene

datorit edemului inflamator i remanierilor fibroase

se modifica arhitectura cilor aeriene,
n BPOC ngustarea bronhiolelor,
se produce prin infiltrarea mucoasei cu
macrofagelor i
limfocitelor T cu o cretere mai mare n CD8 + dect CD4 + T - helper (Th).
Biopsia bronic, lavaj bronhoalveolar (BAL) i sputa indusa indic
o cretere semnificativ a
macrofagelor i a neutrofilelor

B. Ocluzia prin secreii bronice

Apare la nivelul cilor aeriene de calibru mic,

dopurile de mucus obstrueaz complet cile aeriene,
Mucusul n exces este produs de celulele caliciforme (CLARA), secundar hiperplaziei i metaplaziei
induse de factorii declanatori,
Mucusul nlocuiete surfactantul de la nivelul bronhiolelor, favoriznd colabarea bronhiolelor n expir
lipsa surfactantului face ca tensiunea superficiala bronhiolara sa nu mai fie contracarat bronhiile se
colabeaz n expir.

C. Bronhoconstricia n BPOC

Produce ngustarea cilor aerifere prin contracia musculaturii bronice

Crete gradul de obstrucie bronic

D. Scderea reculului elastic n BPOC

Apare prin reducerea reculului elastic pulmonar, consecin a distrugerii de perei alveolari,
n emfizem n inspir esutul pulmonar se destinde i se acumuleaz o for elastic crescut care, n
cursul expiraiei (proces pasiv!!!) ajut la evacuarea aerului din cile aeriene mici (recul elastic
expirator) i astfel se opune colabrii acestora,

Obstrucia specific n BPOC crete colabarea unui nr. mare de uniti respiratorii i expirul este
ngreunat, inspirul este oarecum normal deoarece creterea rezistenei la flux (R) este contracarat de
creterea travaliului muchilor respiratori,
n alveolele obstruate sau colabate, presiunea crete f. mult i determin ( n timp) ruperea pereilor
alveolari cu apariia emfizemul pulmonar component a BPOC!
Distrugerea pereilor alveolari reduce reculul elastic pulmonar i ngreuneaz expiraia, iar bronhiolele
vor avea tendina de colabare se
accentueaz obstrucia!
ngustarea unor bronhiole poate s apar
i prin efectul compresiv al alveolelor
hiperinflate

FENOMENUL DE AIR TRAPPING N BPOC

- este produs de excesul de mucus
din bronii care reine aerul n cile
aeriene n timpul expirului.
n inspir cile aeriene sunt deschise i
aerul poate ptrunde n alveole,
n expir scade reculul elastic, pereii
bronici tind sa se colabeze, favoriznd
obstrucia
A.1.2.2. Efecte fiziopatologice asupra funciei
pulmonare

Mecanisme implicate: alterarea V/Q,

hipoventilaie alveolar, scderea
difuziunii gazelor prin membrana
alveolo-capilar,
Mecanisme compensatorii:
Crete travaliul muchilor respiratori, crete contracia muchilor inspiratori care sub influena
hipoxiei determin o mai bun distensie a alveolelor,
Crete reculul elastic energia acumulat prin distensia alveolelor n inspir va fi eliberat n
expir,
Crete travaliul muchilor expirator contracia lor crete presiunea alveolar, i favorizeaz
expirul ( produce n timp ruperea pereilor alveolari i scderea reculului elastic!)

Relaia structur funcie n BPOC

A.1.2.2. Efecte fiziopatologice asupra funciei

pulmonare Perturbarea circulaiei pulmonare

Mecanisme n HTP :
Hipoxemia
sever vasoconstricie reflex,
Distrucia
capilarelor
pulmonare
emfizem pulmonar,
Hipoxemia

hipertrofia
tunincii medii a arteriolelor
pulmonare,
Poliglobulie
crete vscozitatea
sngelui,

induc aparitia HTP, care suprasolicita cordul dr.si

produce hipertrofie ventriculara dr. si CPC (cord
pulmonar cronic)

A.Sindroamle funcionale respiratorii

A.2. Sindroamele restrictive

Sindroamle restrictive sunt caracterizare de scderea complianei pulmonare.

Ceea ce nseamn un efort suplimentar pentru a umple plmnul n inspir si crete travaliul respirator.
Pacienii acuz dispnee, prezint polipnee, cu scderea volumului curent.
Spirometria scade CV,
scade difuziunea la nivelul membranei alveolo-capilare care determin
hipoxemie

Cauzele sindroamelor restrictive

Aspiraia cu atelectazie
Afeciuni pulmonare fibroza pulmonar, pneumoconiozele, alveolitele alergice, edemul pulmonar si
SDRA

Afeciuni pleurale
Afeciuni ale cutiei toracice
Afeciuni ale scheletelui toracic

Atelectazia

Atelectazia presupune colapsul esutului pulmonar.

Poate fi de 3 tipuri:
atelectazie compresiv se produce prin compresiune extern produs de tumori, aer sau lichid
din spaiul pleural,
atelectazie de absorbie prin absorbia aerului din alveolele obstruate sau hipoventilate sau prin
inhalarea de O2 n concentraie mare sau anestezice,
scderea produciei de surfactant
- scade tensiunea superficial din alveole i determin
colaps. Ex. SDRA, anestezie sau ventilaie mecanic

Manifestri clinice- similare infeciei dispnee, tuse, febr, leucocitoz

Profilaia atelectaziei postoperatorii:
Inspir profund, modificarea poziiei i mobilizare rapid
Inspirul profund stimuleaz clearence-ul ciliar
Stabilizeaz aleolele prin redistribuia surfactantului
Permite ventilaia colateral prin porii Kohn, care se deschid n inspirul profund, astfel aerul ptrunde n
alveolele obstruate facilitnd expectoraia

Efectul atelectaziei asupra gazelor pulmonare

Hipoxia din plmnul atelectatic determin vasoconstricie cu scderea fluxului sangvin la 1/6, n timp
ce plmnul contalateral primete 5/6 pri de snge.
Raportul V/Q este moderat compromis, sngele din aort avnd o scdere uoar a saturaiei comparativ
cu suprafaa ventilatorie pierdut

B. Edemul pulmonar acut

B.1. Edemul pulmonar cardiogen

B.2. Edemul pulmonar non-cardiogen

B.1. Edemul pulmonar cardiogen

Definiie este o form paroxistic, uneori fulminant de dispnee sever datorit acumulrii rapide de
lichid n interstiiu i n alveole, printr-o afeciune care produce o presiune capilar pulmonar crescut.
Cauze disfuncie atrial stng
- disfuncie ventricular stng

Factori de reglare a circulaiei pulmonare

Schimburile de ap i substane solubile ntre capilare i interstiiu sunt reglate de 4 factori:

a. Presiune hidrostatic
b. Presiunea coloid osmotic
c. Permeabilitatea endotelio-capilar
d. Drenajul limfatic

Gradientul de presiune transmembranar- fiziologic

Membrana capilar este permeabil NUMAI pentru lichide i cristaloide,

Trecerea n interstiu se face parial la captul arterial
al capilarului,
Presiunea de filtrare este diferena dintre P.hidrostatica i P coloid osmotica din vas si interstitiu, Pres.
co intravascular se opune filtrrii iar Pres. Hidrostatic o favorizeaz,
Pres. coloid osmotic intravascular constant n corp
interstiial variaii mici
Presiunea hidrostatic intravascular i interstiial variaii importante

Ecuatia Starling

Ecuaia Starling
- descrie factorii care determin cantitatea de lichid de-o parte si alta a capilarului
endotelial
- stabileste gradul de filtrarea a lichidului printr-o membran semipermeabil
Q = K [ ( PMV - ppmv ) - ( - pmv mv ) ] ,
unde Q este debitul net transvasculare de lichid ,
K este permeabilitatea membranei ,
PMV este presiunea hidrostatic n capilare ,
ppmv este presiunea hidrostatic n interstiiu perimicrovascular ,
mv este presiunea osmotic det.de proteinele plasmatice din circulaie ,
pmv este presiunea osmotic det. de proteine din interstiiul perimicrovascular
n clinostatism - intravascular Pres. H. = +7 mmHg, Pres.CO = - 28 mmHg
- interstiial - Pres. H. = -8 mmHg, Pres.CO = - 14 mmHg
Rezult un gradient de presiune de filtrare mic, dar suficient pentru a permite trecerea lichidelor si a
ionilor n interstiiu,
Extravazatul este
resorbit la polul venos si o parte vehiculat de limf
Pres. Hidrostatica este influenat de gravitaie, n ortostatism ea este 3-4 mmHg la varf i crete la 20
mmHg la baze.

Sistemul limfatic mentine in interstitiu o presiune de filtrare negativa

- lichidul din alveole va fi resorbit prin micile spatii dintre celulele alveolare
- -O cantitate mare de lichid va fi drenata prin vasele limfatice sau absorbita in
pulmonare.
- - In conditii normale alveolele sunt mentinute uscate

capilarele

Gradientul de presiune transmembranar- EPA

Cresterea presiunii in AS (atriu stang) cu 1-2 mmHg, duce la cresterea presiunii in capilarul pulmonar.
Cresterea presiunii determina acumularea de lichide in alveola.
Presiunea coloid osmotica interstitiala normala este de 28mmHg, ea trebuie sa creasca cu 7mmHg, pentru a
produce edem pulmonar.

n EPA se produce creterea semnificativ i relativ rapid a presiunii hidrostatice n capilarul

pulmonar, ceea ce duce la creterea filtratului

Vasele limfatice se dilat i fluxul limfei crete

de 10x (20 ml/ora),
EPA apare cand capacitatea maxim de transport a vaselor limfatice este depit

Factori de protectie
O PCP(presiune in capilarul pulmonar), crescuta mai mult de 2 sapt. duce la o rezistenta crescuta la
edem pulmonar, deoarele drenajul limfatic este mai bun, putand creste de 10x normalul.
De ex. In stenoza mitrala PCP= 40-45 mmHg, fara a dezvolta EPA leatal
MECANISME DE PRODUCERE A EDEMULUI PULMONAR

B.2. Edemul pulmonar non-cardiogen

Este o afectiune inflamatorie sever a parenchimului pulmonar care nu presupune alterarea functiei
cardiace,
Presupune acumularea excesiv de lichid n interstiiu i alveole , dar cu meninerea normal a presiunii
capilare pulmonare

Cauze
infecii pulmonare cu sepsis, aspirat gastric
- anafilaxie,
- sepsis,
- toxine intoxicatia cu fum, sau inhalarea de substate toxice,
- barotraum

Plamanul

raspunde

la injurie

in

24-48 H

Etapele SDRA dupa Anatomical Chart Company

Prognosticfavorabil, daca este diagnosticat rapid se produce:

- reabsorbtia edemului alveolar,
- regenerarea celulelor epiteliale de tip II,
- remodelare
structurala
a cailor aeriene.
Uni pacienti prezinta o scadere a volumului si a functiei pulmonare, datorata: edemului pulmonar, necrozei
alveolare si fibrozei alveolare.
Netratat duce la deces in 48 de ore.
Mortaliatetea ca
rezultatal MSOF este de 30-40%

Insuficienta hepatica
Definitie
sindrom clinico-biologic determinat de reducerea global (reversibil sau ireversibil) a functiilor
hepatice, datorit scderii masei de hepatocite functionale (afectare intrinseca sau secundara leziunilor
vasculare/conjunctive)

Mecanismele apoptozei hepatocitare

Fas/CD95
- receptor proapoptotic
- codat de gena TNFRSF6 (tumor necrosis factor receptor superfamily member 6)
- dupa atasarea ligandului, cpx TNF-R se internalizeaza si fixeaza FADD
- FADD permite legarea caspazei 8 si activarea acesteia declansarea cascadei caspazelor cu degradarea
ADN, porarea membranelor celulare si moartea celulei
JAK kinaza lui Janus/ just another kinase
- 2 domenii in oglinda tirozinkinazic si inhibitor al domeniului tirozinkinazic
- Legarea JAK de R citokinici membranari determina activarea de factori transcriptionali citoplasmatici
cu roluri diferite, in functie de domeniul activ al JAK:
a) Protectori cresc sinteza de IGF 1 (mecanism similar cu STH-ul)

b) Apoptotici - stimuleaza sinteza de proteine proapoptotice din clasa bcl

cresc Cit C citoplasmatic
se leaga de RIP3 al RE, determinand eliberare de Ca
creste eliberarea de Cit C
!!! atingerea unui nivel prag de Cit C determina activarea cascadei caspazelor cu moartea celulei
Proteinele bcl-2
- codate la nivelul cz 14 si 18 (translocatii/mutatii la acest nivel incriminate in patologii neoplazice)
- Proteine proapoptotice Bax, Bak, Bid, Bim, Bad - induc cresterea Ca si Cit C in citosol (poreaza
membrana externa mitocondriala) cu activarea secundara a caspazelor
- Proteine antiapoptotice Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1, CED-9, Bfl-1, A1 stabilizeaza membrana
mitocondriala si blocheaza eliberarea de Cit C si activarea caspazelor
Cascada caspazelor
Caspazele - grup de enzime intracelulare cu structur cisteinic, care au ca rol distrugerea unor proteine
esentiale celulare, ducnd la moarte celular programat (apoptoz)
Caspazele iniiatoare (8, 9) sunt activate prin stimuli pro-apoptotici si activeaza caspazele efectorii (3, 6, 7),
care produc apoptoza celulara prin: porarea membranei celulare, porare mitocondriala, instabilitate a membranei
lizozomale
Consecintele inflamatiei hepatice:
1. Declansarea apoptozei hepatocitare (Fas-TNF, JAK, CitC)
2. Activarea celulelor stelate cu diferentierea in miofibroblaste (DAMPs damage associated mollecular
pattern activeaza TLR4 receptori toll like)
- cresterea sintezei de matrice fibroasa
- largirea spatiilor Disse urmata de:
- reducerea schimburilor capilar sinusoid
- comprimarea sinusoidelor hepatice cu hipertensiune portala
sinusoidala
3. Stimularea diferentierii celulare (IL6) prin activarea JAK si MAPkinazei (cu aparitia de noduli de
regenerare)
Clasificarea IH
I.
Insuficienta hepatic acut (IHA)
II. Insuficienta hepatic cronic (IHC)
I.

Insuficienta hepatic acut

Cauzele IHA
1. formele fulminante ale hepatitelor acute, cu necroz hepatocitar
- HAV cu virusuri hepatitice A, B (D), C etc.
- HAV cu alte tipuri de virusuri (herpetic, citomegalic, Epstein-Barr)
2. hepatite acute toxice
- paracetamol
- antiinflamatoare-antireumatice (indometacin, fenilbutazon, sruri de aur)
- antibiotice (penicilin, rifampicin, tetraciclin)
- anticonvulsivante (fenobarbital)
- citostatice (leukeran, metotrexat)
- tetraclorura de carbon
- intoxicatia cu ciuperci (Amanita phalloides)
3. necroze hepatice induse de hipoxie
- stri de soc

- sindromul Budd-Chiari
- sindromul Reye
II.

Insuficienta hepatic cronic

IHC apare n evolutia hepatopatiilor cronice active, mai frecvent a cirozei hepatice, sau n cursul evolutiei unor
tumori maligne hepatice, primitive sau secundare.
Ciroza hepatic (CH)
- principala cauz de insuficient hepatocelular cronic.
- distrugerea n diferite grade a masei hepatocitare,
- aparitia de benzi de tesut fibros si nodulilor de regenerare
- dezorganizarea arhitecturii normale a lobulului hepatic,
- lezarea retelei vasculare hepatice, cu aparitia hipertensiunii portale (HTP)
Etiologie
- consumul cronic de alcool;
- cauzele infectioase: virusurile hepatitice, sifilisul congenital, paraziti;
- medicamente si toxice;
- hepatita cronic autoimun activ;
- ciroza biliar
- ciroza biliar primitiv;
- ciroza biliar secundar: stenoza canaliculelor biliare, scleroza colangitic, atrezia biliar,
tumorile tractului biliar, fibroza chistic;
- ciroza nutritional (steatoza hepatic din malnutritia proteincaloric);
- congestia hepatic cronic: sindromul Budd-Chiari, insuficienta cardiac dreapt, pericardita constrictiv;
- boli metabolice determinate genetic: hemocromatoza, boala Wilson, deficitul de 1-antitripsin, galactozemia,
glicogenoze;
- cauze criptogenetice.
Tulburri fiziopatologice n IH
1. decompensarea parenchimatoas (sindromul de insuficient hepatocelular), care poate apare, att n
formele acute, ct si n cele conice ale insuficientei hepatice;
2. decompensarea vascular (sindromul de hipertensiune portal), care apare n insuficienta hepatic cronic;
3. alte tulburri fiziopatologice.
Consecintele reducerii severe a masei de hepatocite functionale sunt:
I. tulburrile metabolice si nutritionale;
II. tulburrile endocrine;
III. sindromul hemoragic;
IV. deficitul functiei de detoxifiere;
V. sindromul de colestaz.
I. Tulburrile metabolice si nutritionale
Tulburrile metabolismului proteic
reducerea sintezei proteice hepatice (albumin, factori de coagulare, enzime, apoproteine etc.),
manifestat la nivel plasmatic prin hipoproteinemie (n special hipoalbuminemie).
hiperamino-acidemie catabolism proteic secundar crescut scderii sintezelor proteice , asociat cu
scderea utilizrii aminoacizilor n procesul de sintez proteic hepatica.
reducerea aportului proteic datorit inapetentei

 pierderile proteice intestinale datorit sindromului de malabsorbtie (secundar stazei venoase n teritoriul
port).
reducerea progresiv a masei musculare.
1. Metabolismul aminoacizilor si amoniacului
n sinteza proteic hepatic sunt utilizati aminoacizi care provin din proteinele alimentare, din
tournover-ul proteinelor endogene, n special a celor musculare, precum si aminoacizi sintetizati n ficat.
n ficat, aminoacizii sunt utilizati pentru sinteza proteinelor celulare hepatice, a proteinelor plasmatice si
altor compusi proteici
.

Catabolizarea hepatic a aminoacizilor este realizat prin dou tipuri de reactii:

- reactia de transaminare;
- reactia de dezaminare oxidativ.
Reactia de transaminare
proces catalizat de aminotransferaze (AST, ALT).
important pentru sinteza aminoacizilor neesentiali.
Aminotransferazele se gsesc n concentratii mari n ficat, dar si n alte tipuri de tesuturi (rinichi, muschi, cord,
plmn, creier etc.).
Transaminaza glutamic-oxalacetic (TGO), sau aspartat-aminotransferaza (AST), este prezent n citosolul
hepatocitelor si n mitocondrii, iar transaminaza glutamic-piruvic (TGP), sau alanin-aminotransferaza (ALT),
este prezent doar n citosol.

Reactia de dezaminare oxidativ

transformarea aminoacizilor n cetoacizi si resturi amino (cu sinteza ulterioara de uree) sub actiunea
aminoacid-oxidazelor (glicin-oxidaz, glutamic-dehidrogenaz).
cetoacizii prtund n ciclul Krebs unde pot fi oxidati complet la CO2 si H2O, cu eliberare de energie, sau
pot fi utilizati n gluconeogenez, cetogenez si sintez de lipide.
in insuficienta hepatocelular, scade intensitate procesului de dezaminare oxidativ, cu aparitia
hiperaminoacidemiei, caracteristic n special insuficientei hepatocelulare acute si mai putin celei
cronice.
Cauze de hiperaminoacidemie in IHA:
- deficitul de captare a aminoacizilor, datorat
- scderii masei de hepatocite functionale;
- scderii fixrii insulinei la nivel hepatocitar;
- deficitul de metabolizare hepatic a aminoacizilor datorit scderii eficientei echipamentului enzimatic,
- hepatocitoliza intens face ca hepatocitul s devin surs de aminoacizi;
- mobilizarea excesiv a aminoacizilor de la nivelul tesutului muscular, sub actiunea cortizolului si a altor
hormoni de stres.

n insuficienta hepatocelular cronic - concentratia plasmatic a aminoacizilor este redusa

- scaderea metabolizarii hepatice (reducere severa de masa hepatocitara si echipament enzimatic)
- scade aportul alimentar
- scade absorbtia intestinala a aminoacizilor (in hepatopatiile avansate cu HTP)
- scade eliberarea aminoacizilor din depozite
Hiperaminoacidemia poate apare izolat prin:
- cresterea aportului exogen de aminoacizi la pacienti cu hemoragie digestiv superioar prin ruperea varicelor
esofagiene;
- nerespectarea indicatiei referitoare la regimul alimentar hipoproteic.
La pacientii cu ciroz hepatic, aparitia hiperaminoacidemiei precipit instalarea encefalopatiei.
Productia de uree depinde de functionarea normal a cilor metabolice si reprezint modalitatea de
eliminare a amoniacului, produs toxic al metabolismului azotat.
n boli hepatice severe sinteza ureei este sczut, cu cresterea concentratiei plasmatice a amoniacului
(hiperamoniemie) si scderea concentratiei plasmatice a ureei, semne de prognostic nefavorabil care
anunt instalarea insuficientei hepatice.
Aceste semne pot fi mascate de existenta unei insuficiente renale, situatie relativ frecvent ntlnit la pacienti cu
insuficient hepatic.
Mecanismele de producere a hiperamoniemiei pot fi:
- productia intestinal crescut de amoniac
- aproximativ 25% din ureea plasmatic difuzeaz n intestin unde, sub actiunea ureazei
bacteriene, este transformat n amoniac;
- dezaminarea bacterian a aminoacizilor neabsorbiti, precum si a proteinelor ce provin din
alimente, celule exfoliate sau snge prezent n tractul gastrointestinal (ruperea varicelor
esofagiene);
- productie bacterian crescut de amoniac, prin prelungirea timpului de degradare a
proteinelor si aminoacizilor din lumenul intestinal, la pacienti cu constipatie;
- afectarea functiei renale (sindromul hepatorenal) determin cresterea nivelului plasmatic al ureei, cu cresterea
difuziunii ei n lumenul intestinal;
- afectarea sever a functiei hepatice, cu scderea eliminrii amoniacului;
- asocierea insuficientei hepatocitare cu alcaloza si cu hipopotasemia:
a) Alcaloza: scade disponibilul de ioni de hidrogen la nivel renal, iar amoniacul (rezultat din glutamin, sub
actiunea glutaminazei renale) nu poate fi excretat ca ion de amoniu si trece n vena renal, cu cresterea
amoniemiei;
Cu ct pH-ul sanguin este mai alcalin, cu att un anumit nivel al amoniacului plasmatic este mai
probabil s fie toxic pentru sistemul nervos.
Modificri minore ale pH-ului sanguin determin afectarea raportului amoniu-amoniac:
pH alcalin predomina componenta NH3; pH acid predomina componenta NH4
Alcaloza determin secundar cresterii nivelului plasmatic al NH3 si cresterea la nivel tisular (NH3
difuzeaza transmembranar)
Modificrile pH-ului continutului intestinal afecteaz echilibrul NH4 - NH3: mediul intestinal alcalin se
asociaza cu o absorbtie intestinal crescut a amoniacului. (pentru reducerea absorbtiei se administreaza subst
acidifiante in scop terapeutic ex lactuloza)
b) Pentru echilibrarea hipopotasemiei, K iese din celula la schimb cu H, determinand aparitia alcalozei
metabolice;
- hipertensiunea portal si anastomozele portosistemice - amoniacul ocoleste mecanismul de detoxifiere
hepatic
Cresterea nivelului plasmatic al amoniacului se coreleaz cu gradul encefalopatiei la pacientii cu hepatopatii
severe (aproximativ 10% dintre acesti pacienti pot avea un nivel plasmatic normal al amoniacului).

2. Sinteza si degradarea proteinelor

Ficatul sintetizeaz proteine proprii si proteine de export. Dintre proteinele de export, albumina este cea
mai important, ea fiind produs cu o rat de sintez de aproximativ 12 g/zi, ceea ce reprezint 25% din
sinteza proteic hepatic total si 50% din totalul proteinelor de export.
Timpul de njumttire al albuminei serice este de 17-20 de zile. Proportia hepatocitelor care particip la
sinteza albuminei variaz ntre 10% si 60%, n functie de necesitti. Hipoalbuminemia apare la o
distructie a masei hepatocitare care depseste 60%.
n insuficienta hepatocitar cronic, distructia hepatocitar progresiv, permite aparitia unor modificri
adaptative care permit supravietuirea pacientului (hipoalbuminemia apare uneori cnd masa hepatocitar
scade sub 40% din valoarea normal).
n insuficienta hepatocitar fulminanta, distructia hepatocitar rapid, sever, nu permite aparitia unor
mecanisme adaptative si, de aceea, evolutia este, de multe ori, spre exitusul bolnavului.
Cantitatea total de albumin din organism este repartizat astfel:
- 40% intravascular (albumina plasmatic);
- 60% extravascular, n compozitia lichidului interstitial
Pe msur ce scade productia hepatocitar de albumin, scderea concentratiei plasmatice a albuminei
poate fi compensat partial prin intensificarea drenajului limfatic.
Consecintele fiziopatologice ale hipoproteinemiei:
- scderea presiunii coloidosmotice a plasmei, cu aparitia edemelor si ascitei;
- scderea sintezei factorilor de coagulare, cu aparitia manifestrilor hemoragice (agravate de hiper-fibrinoliz
si trombocitopenie);
- scderea sintezei proteinelor de faz acut, cu scderea intensittii rspunsului inflamator;
- scderea substratului de transport pentru unele substante (acizi grasi, bilirubin indirect, medicamente etc.),
cu aparitia unor modificri n metabolizarea acestor substante.
* Scderea presiunii coloidosmotice si a substratului transportor
Frecvent secundare scaderii sintezei de albumina rol principal in mentinerea presiunii coloidosmotice a
plasmei si transportul unor substante (hormoni, acizi grasi, metale, triptofan, bilirubin, medicamente etc.).
Mecanismele de producere a hipoalbuminemiei n IHC:
- scderea sintezei, prin
- reducerea important a masei hepatocitare;
- aparitia modificrilor functionale n hepatocitele restante;
- malnutritia cronic (sindroame de malabsorbtie, pacienti cu ciroza alcoolic, la
care necesarul
zilnic de calorii este acoperit prin ingestia de alcool 1 g alcool 29 KJ glucide 17kj, proteine 17 kj, lipide 37
kj);
- pierderea de albumin plasmatic n lichidul de ascit.
* Scderea sintezei factorilor de coagulare
Factorii coagularii precum si factorii inhibitori ai coagulrii si fibrinolizei sunt proteine sintetizate n
ficat.
Factorii II, VII, IX si X sunt dependenti de vitamina K.
La nivel hepatic vitamina vitaminei K este transformat din forma naftochinonic (inactiv) n epoxidul de
vitamin K (forma activ), sub actiunea carboxilaz-epoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari.
Rolul vitaminei K la nivelul ficatului este acela de cofactor pentru carboxilarea enzimatic a factorilor
II, VII, IX, X. Acesti factori de coagulare, care necesit calciu si vitamina K pentru a deveni activi
biologic, prezint o asemnare structural. Ei contin spre captul amino-terminal al moleculei resturi de
acid glutamic (secventele de activare).

 Vitamina K activeaz o carboxilaz hepatic (carboxilaza-vitamina K-dependent) care realizeaz

insertia unei grupri carboxil suplimentare n pozitia gamma a fiecrui rest de acid glutamic. Resturile
de acid glutamic sunt nlocuite de resturi gamma-carboxiglutamice. Acestea leag ioni de calciu care, la
rndul lor, fixeaz factorii de coagulare de suprafete fosfolipidice negative si, astfel, le confer activitate
proteazic.
La pacientii cu afectiuni hepatice severe poate apare un deficit de vitamina K, explicat prin:
- malnutritie;
- administrarea de antibiotice cu spectru larg ce determin distrugerea florei bacteriene intestinale (surs
endogen de vitamina K);
- malabsorbtie lipidic prin deficit de sruri biliare la pacienti cu colestaz.
In coagulopatiile prin deficit de vitamina K asociate cu functie hepatocitara sever afectata ,
administrarea de vitamina K nu amelioreaza timpii de coagulare.
Factorii de coagulare dependenti de vitamina K au un T1/2 mai mic dect cel al albuminei. De aceea,
aparitia hipoalbuminemiei este, de obicei, precedat de modificarea timpilor de coagulare.
n ciroza hepatic nsotit de hipertensiune portal si hipersplenism, sindroamele hemoragice induse de
coagulopatie sunt agravate de trombocitopenie.
Lezarea hepatocelular sever poate duce si la alterarea calitativa si cantitativa a sintezei factorilor de
coagulare independenti de vitamina K.
Scderea semnificativ a fibrinogenului plasmatic (FI) apare, de obicei, n cazul asocierii insuficientei
hepatocitare cu sindromul de coagulare intravascular diseminat, iar cresterea lui brusca si importanta
poate sugera aparitia unui proces proliferativ.

* Scderea sintezei proteinelor de faz acut

Ficatul lezat poate produce cantitti crescute de proteine de faz acut att ca rspuns la lezarea hepatic
de tip inflamator (hepatit activ), ct si n situatia unor asocieri cu afectiuni sistemice diverse (boli
maligne, artrita reumatoid, infectii bacteriene, arsuri, nfarctul miocardic acut etc.).
Stimulii majori ai sintezei hepatice de factori de faz acut sunt reprezentati de citokine (interleukinele 1
si 6).
n afectarile severe, insuficienta hepatocitar se caracterizeaz prin scderea sintezei de proteine de faz
acut, cu scderea intensittii rspunsului inflamator; scderea sintezei de transferin poate explica si
aparitia anemiei hipocrome microcitare.
* Tulburrile metabolismului glucidic
Insuficienta hepatocitar duce la o utilizare sczut a glucozei, explicat prin:
- scderea aportului hepatic de glucoz prin vena port;
- scderea ptrunderii glucozei n hepatocit;
- scderea capacittii de metabolizare a glucozei.
* Scderea aportului hepatic de glucoz prin vena port
scad dimensiunile patului capilar hepatic, n conditiile dezorganizrii arhitecturii normale a structurii
ficatului n boli hepatice cronice;
aparitia de sunturi porto-cave - permit trecerea glucozei (absorbit la nivel digestiv) din vena port
direct n circulatia sistemic, cu ocolirea ficatului.
* Scderea ptrunderii glucozei n hepatocit
scade activitatea glucokinazei hepatocitare datorita:
- reducerii cantittii de glucoz/unitatea de volum sanguin port, n conditiile scderii aportului hepatic de
glucoz prin vena port;
- scderii cantittii de insulin fixat la nivel hepatocitar, n conditiile trecerii acesteia direct n circulatia
sistemic prin sunturile porto-cave.

* Scderea capacittii de metabolizare a glucozei

secretia crescuta de glucagon si glucocorticoizi stimuleaza gluconeogeneza si glicogenoliza si inhiba
glicoliza.
Aceste modificri n metabolismul glucidic explic faptul c insuficienta hepatocitar se caracterizeaz
prin cresterea nivelului plasmatic al glucozei (hiperglicemie), cu exceptia stadiilor avansate (terminale)
ale IH n care se constat hipoglicemie.
Hiperglicemia din insuficienta hepatocitar apare initial postprandial si este explicat prin cresterea
secretiei de glucagon si scderea fixrii insulinei la nivel hepatocitar, cu aparitia hiperinsulinismului
secundar.
Efectul favorabil al hiperinsulinismului secundar este cresterea utilizrii periferice (extrahepatice) a
glucozei, la nivelul tesutului adipos si muscular, cu mentinerea unor valori normale ale glicemiei n
perioadele interprandiale.
- Efectul defavorabil al hiperinsulinismului secundar este scderea sintezei receptorilor specifici pentru
insulin de la nivelul celulelor adipoase si musculare, cu instalarea fenomenului de insulinorezistent.
Dac productia de glucoz este crescut, iar utilizarea ei periferic este sczut, apare hiperglicemia
permanent ce caracterizeaz diabetul zaharat secundar insuficientei hepatocitare.
-

La aparitia hiperglicemiei (caracteristic stadiilor medii ale insuficientei hepatice) particip urmtoarele
tulburri fiziopatologice:
- scderea tolerantei la glucoz - creste rezistenta tisulara la actiunea insulinei (downregulation pe Rins);
- intensificarea gluconeogenezei hepatice datorit hipercorticismului si n conditiile n care scderea utilizrii
hepatice a aminoacizilor n sinteza proteic favorizeaz utilizarea lor n productia de glucoz;
- distrugerea progresiv a hepatocitelor determin, pe lng scderea depozitelor hepatice de glicogen,
eliberarea unor cantitti importante de glucoz n plasm;
- stimularea glicogenolizei hepatice prin hipercorticism si prin exces de glucagon;
- scderea capacittii hepatocitelor de a depozita excesul de glucoz plasmatic (scade glicogenogeneza);
- tratamentele cortizonice (pentru reducerea procesului inflamator cronic hepatic) sau cu diuretice tiazidice
(pentru reducerea
ascitei si a
edemelor sistemice)
la pacienti cu
insuficient
hepatic au, printre
alte efecte
secundare, efect
hiperglicemiant.
n stadiile terminale
ale insuficientei
hepatocitare cronice
apare hipoglicemia,
care poate fi
explicat prin:
- scderea
intensittii
procesului de
gluconeogenez,
datorit reducerii
severe a

mecanismelor de dezaminare oxidativ a aminoacizilor;

- scderea rezervelor hepatice de glicogen, n conditiile hipercorticismului;
- hiperinsulinismul secundar datorat existentei sunturilor porto-cave si scderii metabolizrii insulinei la nivel
hepatocitar;
- scderea aportului alimentar la pacienti n faze terminale ale insuficientei hepatice, cu great si anorexie.
Hipoglicemia caracteristic fazelor terminale ale insuficientei hepatocelulare cronice contribuie la agravarea
disfunctiilor neuronale cu instalarea starii de coma.

Tulburrile metabolismului lipidic

1.

Acizii grasi (AG) si trigliceridele (TG)

AG hepatici:
provin din tesutul adipos, diet sau sunt sintetizati de novo intrahepatocitar
pot fi transformati n TG, esterificati cu colesterol, introdusi n structura fosfolipidelor sau oxidati la
CO2 sau corpi cetonici.
cresterea nivelului plasmatic al AG se datoreaz intensificrii lipolizei periferice la nivelul tesutului
adipos, ca efect al hipercorticismului si al excesului de glucagon.
TG sintetizate n ficat (TG endogene) sunt transportate plasmatic sub form de lipoproteine (VLDL).
Ficatul regleaza nivelul plasmatic al complexelor lipoproteice att prin sinteza, ct si catabolism.
Datorit scderii sintezelor proteice la nivelul ficatului, scade sinteza de apoproteine si secundar, cea de
lipoproteine n general.

 Scaderea sintezei de lipoproteine hepatice se asociaza cu scaderea lipidelor circulante si acumularea de

lipide intrahepatocitar si aparitia steatozei hepatice, cu agravarea hepatocitolizei datorita destabilizarii
membranare hepatocitare.
Sinteza VLDL in fazele initiale ale IH se intensific datorit hiperinsulinismului.
VLDL transport in principal trigliceride in nucleul lipidic, generand hipertrigliceridemie.
Cresterea sintezei hepatice de TG, in fazele initiale ale IH poate fi explicat prin:
- aport hepatic crescut de AG secundar lipolizei periferice;
- intensificarea sintezei hepatice de AG;
- scderea -oxidrii mitocondriale a acizilor grasi;
- cresterea nivelului de -glicerofosfat, implicat n esterificarea acizilor grasi, cu formare de trigliceride
(n conditiile excesului de etanol).
Alcoolul este agentul cel mai frecvent incriminat n aparitia steatozei hepatice (la consum de peste 60g/zi), desi
mecanismele intime prin care acesta determin cresterea trigliceridelor hepatice sunt incomplet cunoscute
vasodilatatie, alterarea permeabilitatii membranelor hepatocitare, cresterea nivelului de glicerol 3 fosfat, etc.
2. Colesterolul
Sinteza colesterolului este reglat prin numeroase mecanisme, n care un rol important l are enzima de
limitare a ratei de sintez, 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A-reductaza (HMG-CoA-reductaza).
Plasma si ficatul contin si enzima implicat n esterificarea colesterolului, lecitin-colesterol aciltransferaz (LCAT).
Colesterolul plasmatic poate fi liber sau combinat cu acizi grasi, sub form de esteri de colesterol,
ambele forme fiind prezente n special n structura -lipoproteinelor (LDL).
Leziunile hepatice severe se caracterizeaz prin scderea colesterolului plasmatic total, att a fractiunii
libere, ct si a colesterolului esterificat, datorit:
- scderii sintezei hepatice de colesterol si esteri de colesterol;
- scderii sintezei de apoproteine.
Scderea sintezei hepatice de HDL determina reducerea procesului de maturare a VLDL, cu scderea
cantittii de LDL care provine din metabolizarea VLDL.
Scderea nivelului plasmatic al LDL, va determina cresterea productiei extrahepatice de colesterol, care
alturi de scderea nivelului plasmatic al HDL, duc la aparitia unui risc crescut de ateroscleroz.
Scderea nivelului plasmatic al colesterolului poate explica aparitia unor modificri importante n
structura membranelor eritrocitare, cu alterarea morfologiei (celule n form de pinten - acantocite), la
pacienti cu boal hepatic avansat.
n afectiuni hepatice nsotite de colestaz (ciroza biliara primitiva) exist tulburri importante ale
metabolismului lipoproteinelor:
- cresterea colesterolului liber si a LDL;
- scderea HDL;
- aparitia lipoproteinei X (contine colesterol liber 22% si fosfolipide 66%).
Lipoproteina X apare si n alte situatii patologice caracterizate prin cresterea colesterolului liber si a
fosfolipidelor, cum este deficitul de LCAT. Acest deficit poate fi congenital sau dobndit (n insuficienta
hepatic).
In fazele avansate ale IH lipidele si lipoproteinele sunt reduse prin:
- lipoliza cu epuizarea grasimilor de depozit
- reducerea absorbtiei intestinale secundar stazei portale si reducerii excretiei de lichid biliar pierderi
prin scaun (steatoree)

* Tulburrile echilibrului acido-bazic

Alcaloza metabolic apare n contextul hiperaldosteronismului secundar din IHC, ce stimuleaz la
nivelul tubilor renali contorti si distali reabsorbtia de sodiu si bicarbonat, la schimb cu eliminarea ionilor
de hidrogen (alcaloz metabolic) si potasiu (hipopotasemie).
Hipopotasemia accentueaz alcaloza metabolic prin activarea sistemelor tampon celulare (K iese din
celule, la schimb cu H).
Alcaloza respiratorie din IHC este caracterizat prin scderea concentratiei plasmatice a acidului
carbonic si se produce prin hiperventilatie. Reducerea amplitudinii miscrilor respiratorii (disfunctie
ventilatorie de tip restrictiv), datorit ascitei si revrsatelor pleurale, determin stimularea hipoxic a
centrilor respiratori.
Acidoz mixt (respiratorie si metabolic) in formele severe de IH prin:
- hipoventilatie alveolar generalizat (cu acidoz respiratorie), datorit deprimrii activittii centrului
respirator prin intoxicatia amoniacal a sistemului nervos central;
- acumulare de acid lactic (acidoz metabolic), datorit scderii utilizrii lactatului n gluconeogenez
(scderea masei de hepatocite functionale si hipoxia hepatic indus de afectarea circulatiei intrahepatice);
- instalarea sindromului hepatorenal cu scderea secretiei tubulare a H, a amoniogenezei renale, precum si a
reabsorbtiei renale a bicarbonatului (cu acidoz metabolic);
- cresterea productiei de corpi cetonici datorit excesului de AGL rezultati din intensificarea lipolizei
periferice. Din -oxidarea AGL rezult cantitti mari de acetil-CoA, care, n conditii de hipoxie hepatic, nu
poate fi folosit n ciclul Krebs; n aceste conditii, predomin calea cetogenezei.
Efecte nefavorabile:
- scade tonusul vascular;
- deprim contractilitatea miocardic;
- favorizeaz aparitia hiperpotasemiei (prin activitatea sistemelor tampon celulare);
- inhib sisteme enzimatice, inclusiv neuronale (rol n aparitia encefalopatiei).
* Tulburrile echilibrului hidroelectrolitic
Hiperhidratare normoton - retentia renal de ap si sodiu n proportii echivalente datorita
hiperaldosteronismului secundar si excesului de ADH (insuficient catabolizare prin insuficient
hepatocelular).
Hiperhidratarea extracelular normoton favorizeaz aparitia edemelor si ascitei, prin cresterea presiunii
hidrostatice n capilare.
Scaderea sintezei proteice in IH avansate cu scaderea presiunii coloidosmotice accentueaza migrarea
apei in intersitiu cu aparitia edemelor si ascitei
Datorit edemelor, ascitei si stazei sangvine portale, volumul sanguin circulator eficace (VSCE) este
redus, chiar n conditiile cresterii cantittii totale de ap din organism prin retentie renal hidrosalin
important.
Scderea VSCE determin reflex (prin stimularea voloreceptorilor sinocarotidieni) stimulare
simpatoadrenergic dar si o stimulare direct a secretiei de renin. Secretia de renin este stimulat si
de scderea fluxului sanguin renal (prin vasoconstrictie adrenergic si prin reducerea VSCE).
Intensificarea activittii sistemului renin-angiotensin-aldosteron contribuie la ntretinerea si
agravarea edemelor si ascitei.
Cantitatea total a sodiului din organism poate fi crescut (hipernatremie), prin hiperaldosteronism
secundar. Uneori, poate aprea hiponatremia prin:
- regim hiposodat;
- tratament intensiv cu diuretice la pacienti cu edeme si ascit;
- aport crescut (oral sau parenteral) de lichide hipotone (cu hiponatremie relativ, prin efect dilutional) si
secundar hiperhidratare intracelular (hiperhidratare global).

n functie de stadiul evolutiv al IH, potasemia poate fi sczut, normal sau crescut.
Hipopotasemia apare in:
- alcaloza metabolice severe;
- hiperaldosteronismul secundar;
- administrare de diuretice, pierderi digestive, la pacienti cu sindroame diareice;
- scderea absorbtiei intestinale a K, datorit stazei n teritoriul portal;
- cresterea utilizrii celulare a K n conditiile unui regim alimentar hiperglucidic (metabolizarea intracelular a
glucozei creste fixarea K).
Hipopotasemia implic urmtoarele riscuri:
- cresterea excretiei renale de H duce la cresterea sintezei de NH3 la nivelul nefrocitelor terminale; cu riscul
retrodifuziunii NH3 si aparitia encefalopatiei hepatice;
- modificri structurale la nivelul nefrocitelor distale (nefropatia kaliopenic) ce duc la scderea capacittii de
concentrare a urinei, cu poliurie si accentuarea dezechilibrului hidroelectrolitic.
Hiperpotasemia aprut n stadii avansate ale IH poate fi explicat prin:
- iesirea K din celule, la schimb cu ionii de H, n conditii de acidoz metabolic;
- hipercatabolismul proteic (fenomen accentuat si de dieta hipoproteic) determin eliberarea K din compozitia
proteinelor intracelulare si migrarea lui extracelular, pe baza gradientului de concentratie;
- scderea eliminrilor renale de K datorit insuficientei renale functionale ce complic IH (sindromul hepatorenal).

* Deficitul vitaminic
n IH apare relativ frecvent scderea nivelului plasmatic al vitaminelor liposolubile si hidrosolubile
Deficitul vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) - se datoreaz scderii absorbtiei intestinale a lipidelor,
secundar stazei portale si reducerii excretiei biliare.
Deficitul vitaminelor hidrosolubile (B1, B2, B6, B12) se datoreaz:
- scderii absorbtiei intestinale (secundar stazei portale);
- reducerii masei de hepatocite, cu reducerea depozitelor hepatice (B2, B6, B12, acid folic) si deficit de
activare (B6, D, K).
Deficitul vitaminic determin manifestri frecvent ntlnite la pacienti cu IH:
- uscciunea tegumentelor si mucoaselor prin deficit de vitamina A;
- manifestri hemoragice prin deficit de vitamina K;
- anemie macrocitar / megaloblastic prin deficit de vitamina B12 si acid folic;
- osteoporoz/osteopenie prin deficit de vitamina D.
II. Tulburrile endocrine
La nivelul ficatului are loc inactivarea unor hormoni, astfel nct, insuficienta hepatocitar cronic se
caracterizeaz prin aparitia unor disfunctii hormonale.
1. Scderea inactivrii hepatice a aldosteronului
Hiperaldosteronismul secundar ce apare la pacienti cu afectiuni hepatice cronice poate fi explicat prin:
- scderea inactivrii aldosteronului la nivel hepatocitar;
- activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron datorit scderii fluxului sangvin renal la pacienti cu
ciroz hepatic si hipertensiune portal.
hipertensiunea portal determin scderea ntoarcerii venoase la nivelul cordului drept si scderea
debitului cardiac.
- edemele, ascita determin scderea VSCE.
- debitul cardiac redus si VSCE redus determina activarea sistemului simpatoadrenergic cu
vasoconstrictie periferic si redistribuirea circulatiei sanguine spre organele vitale.
- centralizarea circulatiei duce la vasoconstrictie renal, cu scderea fluxului sangvin renal si posibilitatea
aparitiei sindromului hepato-renal.
Hiperaldosteronismul determin tulburri hidroelectrolitice, cu retentie hidrosalin (edeme sistemice si
ascit), cresterea eliminrii renale de K si hipopotasemie, precum si secretie tubular crescut de ioni de
H (cu cresterea sintezei de NH3) si alcaloz metabolic.
-

2. Scderea inactivrii hepatice a cortizolului

scderea catabolizrii hepatice si tratamentele prelungite cu corticoizi determina cresterea nivelului
plasmatic al acestora.
Hipercorticismul se manifest rar clinic, cel mai frecvent apar tulburrile metabolice caracteristice
excesului de glucocorticoizi: stimularea lipolizei periferice si a catabolismului proteic, stimularea
glicogenolizei si gluconeogenezei hepatice.
Scderea inactivrii hepatice a cortizolului, cu aparitia hipercortizolemiei, determin n timp scderea
sintezei de ACTH la nivelul hipofizei. Stimularea redus a corticosuprarenalei duce la atrofia zonei
fasciculate, cu scderea secretiei de cortizol si hipocortizolemie in fazele tardive (insuficient
corticosuprarenal).

3. Scderea inactivrii hormonilor sexuali

scade catabolizarea hepatic a androgenilor si estrogenilor. Testosteronul nu se acumuleaz, el fiind
transformat n estradiol la nivelul tesuturilor periferice (n special tesuturile muscular si adipos) si la
nivelul corticosuprarenalei.
Deficitul de catabolizare hepatic a hormonilor sexuali determin acumulare plasmatic de estrogeni, la
ambele sexe. Hiperestrogenismul apare si datorit scderii eliminrii biliare a estrogenilor (explicat
prin colestaza aprut n insuficienta hepatic).
Testosteronul este metabolizat la 17-OH-steroizi, excretati prin urin sub form de produsi sulfatati
conjugati. Estrogenii (estradiolul) sunt transformati n estriol si estron si apoi conjugati cu acid
glucuronic sau sulfat.
La pacienti cu insuficient hepatocitar, tulburrile metabolismului estrogenilor si a testosteronului determina:
- aparitia de stelute vasculare;
- pierderea pilozittii axilare si pubiene;
- eritemul palmo-plantar;
- scderea libidoului;
- hipotensiune (prin efect vasodilatator al estrogenilor, cu reducerea rezistentei vasculare periferice) si
tahicardie reflex, cu cresterea debitului sistolic si a vitezei de circulatie a sngelui (sindrom circulator
hiperkinetic explicat si prin existenta sunturilor porto-cave);
La femei cu insuficient hepatocitar si hiperestrogenism pot apare tulburri ale ciclului menstrual, iar la
brbati pot apare ginecomastie, impotent, atrofia testicular.
La pacienti cu ciroz alcoolic si hipertensiune portal, suntarea porto-sistemic a testosteronului si
androstendionei poate explica aparitia ginecomastiei, prin transformarea periferic a acestor substante n
estradiol si estron.
n consumul cronic de alcool, efectul de feminizare poate fi explicat si prin efectele toxice directe ale
alcoolului asupra axei gonado-pituitaro-hipotalamice, cu reducerea global a testosteronului seric.
4. Excesul de glucagon si insulin
stimularea adrenergic ndelungat (aprut reflex ca urmare a tendintei de scdere a VSCE) a celulelor
-pancreatice determin aparitia unui exces plasmatic de glucagon. Hiperglucagonemia duce la
stimularea lipolizei periferice, la hipercatabolism proteic, precum si la intensificarea glicogenolizei si
neoglucogenezei (hiperglicemia din fazele initiale ale insuficientei hepatocitare cronice).
Hiperglicemia caracteristic fazelor initiale ale insuficientei hepatocitare cronice explic stimularea
celulelor -pancreatice, cu aparitia hiperinsulinemiei. Datorit unui nivel plasmatic crescut al
hormonilor cu efect antagonist insulinei (glucocorticoizi, cortizol etc.), apare o rezistent tisular
crescut la actiunea insulinei, chiar n conditiile unui exces de insulin plasmatic.
III. Sindromul hemoragic
Mecanismele fiziopatologice implicate n tulburarea hemostazei si fibrinolizei
* Scderea capacittii de sintez proteic la nivelul ficatului determin scderea sintezei factorilor plasmatici ai
coagulrii vitamina K-dependenti (II, VII, IX, X) si vitamino K-independenti (I, V, XII).
* Deficitul de vitamina K
* Trombocitopenia apare ca efect al splenomegaliei si hipersplenismului, n conditiile hipertensiunii portale.
* Hiperfibrinoliza primar secundar scaderii ratei de metabolizare hepatic a activatorilor tisulari ai
plasminogenului si scderii capacittii de sintez a inactivatorilor fibrinolizei (1-antitripsina, 2-antiplasmina,
2-macroglobulina).
Excesul de plasmin are efect litic asupra unor factori plasmatici ai coagulrii (I, II, V, VIII), cu
agravarea coagulopatiei, iar produsii de degradare a fibrinei (fibrinopeptizii) inhib trombina, cu
afectarea suplimentar a procesului de coagulare.

* Hiperfibrinoliza secundar sau coagularea intravascular diseminat (CID) - hiperactivarea procesului de

coagulare (cu caracter sistemic) ca urmare a leziunilor endoteliale ntinse secundar agresiunii endotoxinelor
bacteriene intestinale n exces (datorit sunturilor porto-cave si scderii functiei antitoxice a ficatului).
Hiperactivarea procesului de coagulare apare si ca urmare a deficitului de sintez a anticoagulantilor
proteici naturali (antitrombina III, proteina C, proteina S).
Aparitia leziunilor endoteliale ntinse duce la stimularea fenomenului de aderare trombocitar, cu
aparitia trombocitopeniei (explicat si prin splenomegalia si hipersplenismul secundare HTP).
Scderea nivelului plasmatic al factorilor coagulrii, datorit consumului exagerat de factori
(coagulopatie de consum), n conditiile unui ficat insuficient, duce la aparitia sngerrilor (agravate de
trombocitopenie si hiperfibrinoliz).
n CID, hiperfibrinoliza secundar este declansat de eliberarea din leziunile endoteliale a unor cantitti
mari de activator tisular al plasminogenului.
* Ruperea varicelor esofagiene si/sau gastrice apare ca urmare a cresterii suplimentare a presiunii n vena port,
dup o mas bogat sau dup un efort fizic.
- hemoragia digestiv superioar se poate complica prin soc hipovolemic sau poate precipita instalarea
encefalopatiei portale.
IV. Deficitul functiei de detoxifiere
Functia antitoxic a ficatului este asigurat de hepatocite, macrofage si celule Kupffer.
La pacienti cu insuficient hepatocitar cronic pot apare tulburri n functia de detoxifiere, explicate prin:
- reducerea numrului de hepatocite functionale;
- scderea capacittii de detoxifiere a hepatocitelor restante;
- aparitia sunturilor portocave functionale;
- hipoalbuminemia care permite medicamentelor (legate n mod normal de albumine) s fie prezente n
concentratii crescute, sub form nelegat, n plasm si intracelular, cu posibilitatea cresterii activittii
farmacologice a acestora;
- hemodinamica intrahepatic alterat (prin modificarea arhitecturii normale a ficatului) care duce la scderea
clearance-ului hepatic pentru diferite substante.
Sediul majorittii proceselor de detoxifiere este reprezentat de reticulul endoplasmic hepatocitar, n
special prin reactii de oxidare si glucuronoconjugare. n insuficienta hepatic sunt afectate ambele
procese, consecintele fiind tulburarea metabolizrii de medicamente, compusi toxici (fenoli, indoli,
scatoli, aminoacizi aromatici, amoniac), hormoni.
sunturile porto-cave permit ocolirea macrofagelor hepatice de ctre endotoxine si bacterii gram-negative
absorbite la nivelul intestinului, astfel nct, acestea ajung n circulatia general si determin
endotoxinemie sau bacteriemie.
Alterarea metabolizrii medicamentelor n insuficienta hepatic
Clearance-ul hepatic al unui medicament depinde de:
- fluxul sanguin hepatic;
- capacitatea de legare de proteine;
- capacitatea intrinsec a ficatului de a elimina medicamentul respectiv.
Rolul ficatului n metabolizarea medicamentelor si a hormonilor endogeni depinde de:
- sistemele enzimatice implicate n transformrile biochimice ale acestor produsi;
- efectul de prim trecere (prin vena port) a fluxului sanguin provenit de la nivelul tractului
gastrointestinal.
La nivelul ficatului, exist dou tipuri de reactii.
* Reactiile fazei I

 modificri chimice ale grupelor reactive din compozitia substantelor supuse procesului de detoxifiere
hepatic, prin procese de oxidare, reducere, hidroxilare, sulfoxidare, dezaminare, dezalchilare sau
metilare.
Aceste procese sunt realizate de sisteme enzimatice hepatocitare:
- oxidazele cu functie mixt, citocromii B5 si P 450 (microzomal);
- glutation S-aciltransferazele (citoplasmatice).
Enzimele responsabile pentru reactiile fazei I, n special cele care implic functionarea sistemului Citocromului
P 450, pot fi:
* induse de: etanol, barbiturice, haloperidol, glutetimida;
* inhibate de: cloramfenicol, cimetidina, disulfiram, allopurinol, etanol.
Administrarea concomitent a dou substante metabolizate de aceeasi enzim microzomal poate determina
potentarea sau scderea eficacittii farmacologice a ambelor substante sau a uneia dintre ele.
Reactiile biochimice ale fazei I au ca rezultat:
- inactivarea unor medicamente (barbiturice, benzodiazepinice) sau a altor produsi;
- activarea unor produsi
- cortizonul este activat la cortizol (mai activ dect cortizonul);
- prednisonul este activat la prednisolon (mai activ dect prednisonul)
- imipramina (agent depresiv) este transformat n dismetilimipramin (agent antidepresiv);
- transformarea unui compus netoxic ntr-unul toxic
- izoniazida;
- acetaminofenul;
* Reactiile fazei a II-a
pot urma reactiilor fazei I sau pot fi independente.
implic transformarea substantelor lipofile n derivati hidrosolubili, prin glucuronoconjugare (catalizat
de UDP (uridin-difosfat)glucuroniltransferazele de la nivel microzomal), cu formare de derivati
glucuronid, sulfat, acetil, taurin sau glicin, care se excret prin bil sau urin.
substantele conjugate sunt mai solubile n ap dect compusii de origine si sunt inactive din punct de
vedere farmacologic.
La pacienti cu insuficient hepatocitar, scderea functiilor enzimelor microzomale, duce la scderea
ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor, precum si a altor produsi:
- anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital);
- antiinflamatoare (acetaminofen, fenilbutazon, glucocorticoizi etc.);
- tranchilizante;
- substante cardioactive (lidocain, chinidin, propranolol);
- antibiotice (cloramfenicol, tetraciclin, clindamicin, rifampicin, trimetoprim etc.).
Scderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor, la pacienti cu insuficient hepatocitar, duce
la necesitatea reducerii dozelor si la reducerea intervalului dintre nivelurile plasmatice terapeutice si cele
toxice.
Pot apare modificri ale efectelor farmacologice ale medicamentelor - exemplu este cresterea
sensibilittii sistemului nervos central la opiacee si alte sedative. (n bolile hepatice cronice apare coma
hepatic precipitat de administrarea de benzodiazepine)
Este dificil de stabilit dac la pacienti cu insuficient hepatocitar starea de agitatie, confuzia si
comportamentul irational sunt datorate encefalopatiei hepatice sau administrrii benzodiazepinelor,
opiaceelor, precum si a altor substante cu efect depresor la nivelul sistemului nervos central.
Mecanismele prin care diferite substante exercit un efect hepatotoxic pot implica utilizarea unor ci
metabolice comune responsabile pentru detoxifierea normal a medicamentelor. Un exemplu este
mecanismul hepatotoxicittii acetaminofenului.

Acetaminofenul este metabolizat si detoxifiat hepatic de sistemul enzimatic de oxidaze cu functie mixt. Unul
dintre produsii intermediari este un radical liber activ (metabolitul N-acetilimidochinon) care poate inactiva
numeroase enzime si proteine prin legarea lui (ireversibil) de gruprile sulfhidril ale acestora.
n conditii normale, aceast interactiune poate fi evitat n prezenta glutationului redus. n prezenta unor
cantitti excesive de radicali liberi de acetaminofen, glutationul hepatocitar este consumat, iar excesul de
radicali liberi poate duce la inactivarea proteinelor celulare, cu necroz hepatocitar.
n caz de supradozare a acetaminofenului, administrarea precoce de grupri sulfhidril, sub form de Nacetilcistein, poate preveni lezarea hepatic.
V. Sindromul de colestaz
tulburarea eliminrii bilei, ncepnd de la nivelul hepatocitului si pn la nivelul duodenului, cu
ncetinirea sau opirea fluxului biliar si cresterea n circulatie a componentelor bilei (bilirubin, sruri
biliare, colesterol liber etc.). Manifestare clinic principala - icterul.
mecanismele fiziopatologice ale sindromului de colestaz sunt dependente de tipul agentului etiologic al
bolii.
Cauze de producere a colestazei n insuficienta hepatic sunt:
- insuficienta hepatocelular;
- obstructia cilor biliare intrahepatice;
- defectele de captare a bilirubinei neconjugate;
- defecte ale transportului intrahepatocitar al bilirubinei indirecte;
- defecte de conjugare a bilirubinei indirecte (deficit de UDPglucuroniltransferaze);
- hiperhemoliz prin splenomegalie si hipersplenism, cu cresterea bilirubinei indirecte
Sdr. icteric hepatic cresteri variabile ale Bi si Bd in functie de
etapa metabolizarii bilirubinei afectata preponderent

Circuitul bilirubinei directe in IH

Consecintele colestazei:
- malabsorbtia lipidelor, cu steatoree;
- deficitul de absorbtie a vitaminelor liposolubile (A, D, E, K);
- infectii biliare - favorizate de staza biliar;
- modificri de culoare ale urinei si materiilor fecale;
- prurit;
- sindromul icteric la o valoare a bilirubinei totale serice de peste 2,5-3 mg/dl.
Sindromul icteric din insuficienta hepatic se datoreaz n principal colestazei care permite trecerea bilirubinei
directe (bilirubin conjugat) n snge, fie la nivelul polului sanguin al hepatocitului, fie prin comunicri
anormale ntre canaliculele biliare si sinusoidele hepatice, n contextul procesului de remaniere fibroas
hepatic.
2. Decompensarea vasculara
secundara distructiilor hepatocitare si remanierilor citoarhitectonice secundare
HTP explic formarea ascitei, deschiderea sunturilor porto-sistemice care poate induce hemoragii
digestive superioare (HDS), modificri cardio-hemodinamice si encefalopatie hepatic.
Exist o relatie strns ntre decompensarea parenchimatoas si decompensarea vascular:
- decompensarea parenchimatoas determin decompensare vascular si ambele tulburri fiziopatologice induc
encefalopatia hepatic;
- decompensarea vascular reprezint poate agrava decompensarea parenchimatoas, la rndul ei factor ce
agraveaz decompensarea vascular;
HTP - cresterea presiunii hidrostatice n vena port peste 30 cm solutie salin (presiunea normal n
vena port este 10-15 cm solutie salin; rezistenta vascular la nivelul sinusoidelor hepatice este mic)
sau cresterea gradientului presional porto-cav peste 10 mmHg (n conditii normale, acest gradient este
10 mm Hg la nivelul venei porte si de 8 mm Hg la nivelul sinusoidelor hepatice).
Gradientul presional porto-cav depinde de debitul sanguin n sistemul port si de rezistenta vascular n
sistemul port.
HTP poate fi rezultatul cresterii debitului sanguin n sistemul port (splenomegalie important, fistule
arteriovenoase) sau al cresterii rezistentelor n acest teritoriu venos.
HTP apare cel mai frecvent ca urmare a unei rezistente crescute ce se opune curgerii sngelui portal. O
rezistent la orice nivel ntre cordul drept si vasele splahnice determin transmiterea retrograd a unei presiuni
sanguine crescute.
* Obstructia la nivel venos presinusoidala:
- extrahepatica (tromboza venei porte);
- intrahepatica.
* Obstructia postsinusoidal:
- extrahepatica, de exemplu la nivelul venelor suprahepatice, venei cave inferioare.
- intrahepatica (boal venoocluziv n care sediul principal al leziunii sunt venulele hepatice).
* Obstructia sinusoidal este caracteristic cirozei hepatice.
- rezistenta sinusoidal la curgerea sngelui portal poate fi prezent la mai multe niveluri n acelasi timp.
* Clasificarea HTP n functie de sediul blocajului
a. HTP prin blocaj prehepatic, n care RVP este crescut n sectorul presinusoidal (vena port, vena splenic),
poate avea drept cauze afectiuni care tulbur fluxul portal prin procese intravasculare sau prin compresiuni de
vecintate:
- obstructia congenital a venei porte (atrezii, stenoze, cavernomul portal);
- compresiuni la nivelul trunchiului spleno-portal prin adenopatii, pancreatite cronice, abcese, chisturi, tumori;
- tromboza venei porte sau a venei splenice n procese inflamatoare, interventii chirurgicale,
hipercoagulabilitate, fistule arterioportale.

n cazul blocajelor prehepatice presiunea este crescut n vena port si ramurile acesteia. Presiunile sinusoidal
si postsinusoidal sunt normale, iar functia hepatic este normal (dac blocajul prehepatic nu este secundar
unei hepatopatii).
b. HTP prin blocaj intrahepatic
HTP prin blocaj intrahepatic poate fi rezultatul unui blocaj presinusoidal, sinusoidal sau postsinusoidal.
1. HTP presinusoidal - presiunile sinusoidale si postsinusoidale sunt normale, iar ficatul poate fi normal din
punct de vedere functional sau poate fi afectat, n functie de etiologia HTP presinusoidale.
Cauzele obstructiilor sunt:
- schistosomiaza;
- anevrismele arteriovenoase hepatice;
- granulomatoza hepatic (sarcoidoz);
- boala Wilson;
- steatoza hepatic;
- amiloidoza hepatic;
- scleroza hepatoportal (HTP idiopatic) etc.
2. HTP sinusoidal - creste rezistenta la curgerea sngelui portal n sectorul sinusoidal datorit remanierilor
parenchimului hepatic - frecvent n ciroza hepatic.
Ciroza hepatic (80% dintre cazurile de HTP sinusoidal) - modificri ale parenchimului hepatic
(necroze hepatocitare, fibroz, noduli de regenerare hepatic) ce duc la modificri ale irigatiei hepatice:
- comprimarea sinusoidelor hepatice de ctre nodulii de regenerare si tesutul fibros perisinusoidal, cu cresterea
presiunii sinusoidale si presinusoidale;
- modificrile structurale hepatice (zonele de necroz hepatocitar) determin distrugeri ale sinusoidelor
hepatice, cu reducerea patului vascular;
- formarea de sunturi ntre ramificatiile intrahepatice ale venei porte si venele hepatice mici care rezult din
sinusoidele indemne, cu reducerea cantittii de snge la nivelul hepatocitelor.
Modificrile irigatiei hepatice determin o tulburare a fluxului sanguin si n sectoarele presinusoidal si
postsinusoidal.
3. HTP postsinusoidal poate fi produs prin:
- fibroza congenital hepatic (HTP este consecinta scderii dimensiunilor patului venular postsinusoidal,
n conditiile fibrozei perisinusoidale si ale distrugerii / hipoplaziei primare a venulelor postsinusoidale);
- endoflebita hepatic (apare n conditii patologice diverse: tumori, policitemie, contraceptive orale si
poate obstrua venele suprahepatice);
- boala Hodgkin si sarcoidoza (comprimarea venulelor postsinusoidale prin granuloamele periportale
caracteristice).
c. HTP prin blocaj posthepatic (suprahepatic)
- sindromul Budd-Chiari - obliterarea total sau partial a venelor suprahepatice: boli hematologice, boli
inflamatorii (angiocolite, stri septice), boli neoplazice (hepatice, suprarenaliene), stri postiradiere, stri
postchirurgicale, administrare de contraceptive orale.
- staza venoas sistemic din insuficienta cardiac dreapt si pericardita constrictiv,
cu cresterea presiunii n vena cav inferioar si teritoriul port, fara varice esofagiene;
- invazia venei cave inferioare de formatiuni tumorale de vecintate.
Consecinte fiziopatologice ale HTP
Agravarea decompensrii parenchimatoase preexistente

 Necroza hepatocitar - eliberare de citokine si factori de crestere (FGF, TGF) cu stimularea sintezei de
tesut fibros, cu aparitia de septuri si membrane fibroase care dezorganizeaz arhitectura normal a
ficatului.
capilarele sinusoide sunt obstruate/ distruse/formeaz legturi directe ntre circulatia port si venele
centrolobulare (anastomoze porto-sistemice), cu reducerea aportului hepatic de snge portal. Apar, de
asemenea, si anastomoze arterio-portale care determin cresterea suplimentar a presiunii n sistemul
port.
Cresterea presiunii la nivelul sinusoidelor duce la o extravazare lichidian ce afecteaz structura
hepatocitar si difuziunea oxigenului, cu aparitia fenomenelor de hipoxie hepatic.
Scderea fluxului sanguin portal hepatic duce la atrofie hepatic, indus si de fenomenele distructive si
proliferativ-conjunctive hepatice.
Scderea aportului de snge portal la nivelul ficatului, duce la scderea sintezei hepatice si afectatea
structurilor membranare celulare si subcelulare, precum si a matricei lipoproteice a reticulului
endoplasmic cu afectarea functiei de detoxifiere.
Hipovolemia relativ n conditiile ascitei, edemelor sistemice, tratamentelor diuretice si modificrilor de
distributie a sngelui circulant, poate induce ischemie hepatic si afectarea suplimentar a functiei
hepatocitare.
Deschiderea sunturilor portosistemice
- prin ramuri ale sistemului port
- venele gastrice, venele esofagiene, vena azygos minor, vena cav superioar;
- vena mezenteric inferioar, venele hemoroidale, vena cav inferioar;
- prin canale embrionare portosistemice neobliterate
- vena ombilical, sistemul cav (circulatia colateral abdominal superficial, capul
de
meduz);
- anastomoze splenorenale;
- anastomoze portopulmonare.
Deschiderea sunturilor portosistemice are avantaje si dezavantaje.
Avantaj: sunturile portosistemice reprezint ci de derivatie prin care sngele portal ocoleste barajul
vascular.
Dezavantaje:
- cresterea riscului de hemoragie digestiv superioar;
- aparitia modificrilor cardiohemodinamice;
- favorizeaz aparitia encefalopatiei hepatice.
Ascita
acumulare excesiv de lichid la nivelul cavittii peritoneale. Evenimentul care declanseaz aceast
acumulare lichidian nu a fost clar precizat.
Exist trei teorii care ncearc s explice patogenia ascitei.
a. Teoria umplerii deficitare - sechestrarea crescut de lichid la nivelul patului vascular splanhnic datorit
HTP, cu scderea volumului sanguin circulator eficace (VSCE).
b. Teoria prea-plinului - de retentia renal inadecvat de ap si sodiu, n absenta hipovolemiei.
c. Teoria vasodilatatiei arteriale periferice - hipotensiune arteriala si debit cardiac crescut
HTP determin vasodilatatie arteriolar splanhnic, cu scderea umplerii patului arterial, la stimularea
sistemului renin-angiotensin-aldosteron, a tonusului simpatic si a eliberrii de ADH cu reabsorbtie secundara
de apa si sodiu.
Mecanisme fiziopatologice cu rol n aparitia ascitei
Cresterea presiunii hidrostatice - creste forta care se opune intravazrii lichidiene la captul venos al
capilarului
Hipoalbuminemia cu scdere a presiunii coloidosmotice plasmatice
Cresterea permeabilittii capilare la nivelul seroasei peritoneale datorita stazei prelungite

 Intensificarea reabsorbtiei renale de ap si sodiu apare n evolutia HTP ca rezultat al cresterii barajului
venos ntre teritoriul splanhnic si cel al venei cave inferioare.
Cnd sunturile portocave nu mai pot realiza compensarea vascular apare sechestrarea sngelui n teritoriul
splanhnic, cu scderea VSCE (hipovolemie relativ).
Hipovolemia, cu hipoperfuzie renal, determin modificri hemodinamice intrarenale:
- redistribuirea fluxului sanguin renal de la nivelul nefronilor corticali spre nefronii juxtamedulari care au ans
Henle lung si capacitate mare de reabsorbtie a apei;
- stimularea aparatului juxtaglomerular si activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron
(hiperaldosteronism secundar), cu crestera reabsorbtiei renale de Na si secundar de ap.
Cresterea reabsorbtiei renale de Na este favorizat si de :
- reducerea inactivrii hepatice a aldosteronului n conditiile afectrii hepatocitare;
- scderea sintezei si secretiei hormonului natriuretic atrial n conditiile hipovolemiei sau reducerea sensibilittii
renale la actiunea acestuia;
- cresterea descrcrilor simpatice de la nivel central (efect al tendintei la hipovolemie) cu activarea sistemului
renin-angiotensin-aldosteron si scderea sensibilittii la actiunea peptidului natriuretic atrial.
Alti factori care contribuie la retentia hidrosalin:
- cresterea nivelului plasmatic al h. antidiuretic;
- hiperestrogenismul (deficit de catabolizare hepatic).
Retentia hidrosalin poate duce la normalizarea VSCE.
Dac edemele masive interstitiale se opun extravazrii unor noi cantitti de lichid n interstitii, VSCE poate
creste peste normal.
Retentia hidrosalin poate reprezenta un factor de crestere a presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor portoperitoneale, cu accentuarea edemelor si ascitei, tendint de scdere a VSCE si ntretinerea activittii crescute a
sistemului renin-angiotensin-aldosteron (instalarea unui cerc vicios).
Reducerea mobilizrii lichidelor extravazate la nivel peritoneal se datoreaz si cresterii presiunii hidrostatice n
sistemul limfatic hepatic prin:
- remanierile morfologice intrahepatice (procesul de fibroz afecteaz vasele sinusoidale si vasele limfatice);
- cresterea presiunii hidrostatice n sistemul port.
Cresterea presiunii n sistemul limfatic hepatic favorizeaz extravazarea limfei prin capsula hepatic.
Acumularea limfei ntraperitoneal determin cresterea presiunii coloidosmotice a lichidului de ascit si
favorizeaz retentia acestuia
Limfa hepatic poate trece n cavitatea peritoneal si n absenta hipoproteinemiei, deoarece, endoteliul
sinusoidelor hepatice este discontinuu
3. alte tulburri fiziopatologice
Tulburri cardiovasculare
* Modificri ale circulatiei periferice:
- hipervolemia;
- scderea rezistentei vasculare periferice prin deschiderea sunturilor portocave si prin reducerea efectelor
vasoconstrictoare datorit depletiei de catecolamine la nivelul terminatiilor nervoase simpatice n conditiile
sintezei de falsi neurotransmittori (octopamina, -metildopa);
- modificarea distributiei volumului sanguin total ntre sectorul arterial si sectorul venos, efect al HTP
(hipervolemie venoas si hipovolemie arterial, cu scderea VSCE)
- sindromul circulator hiperkinetic se caracterizeaz prin cresterea debitului cardiac (efect al cresterii
ntoarcerii venoase datorit anastomozelor arteriovenoase si tahicardiei) si cresterea vitezei de circulatie a
sngelui (efect al scderii rezistentei vasculare periferice sub actiunea unor substante vasoactive ca histamina,
hormonii estrogeni).

* Modificri ale activittii cardiace

Activitatea ventriculului stng n limite normale presarcina crescuta datorit sunturilor porto-cave si
postsarcina este sczut.
Factorii care duc la afectarea functiei cardiace n HTP sunt:
- disproteinemia sever cu scderea capacittii de sintez a proteinelor contractile miocardice;
- hipokaliemia (efect al hiperaldosteronismului secundar);
- deficitul de vitamine din grupul B cofactori in glicoliza oxidativa.
n aceste conditii, se instaleaz insuficienta cardiac energometabolic (sindrom Hegglin), caracterizat
prin:
- cresterea duratei sistolei electrice;
- scderea duratei sistolei mecanice;
- scderea fortei de contractie a miocardului ventricular, chiar n conditiile unui volum telediastolic crescut
(apare decompensarea cardiac desi cordul este favorizat din punct de vedere hemodinamic).
Activitatea ventriculului drept poate fi afectat prin:
- cresterea presarcinii n conditiile deschiderii sunturilor porto-cave si ale cresterii retentiei hidrosaline;
- cresterea postsarcinii datorit HT pulmonare aprut tardiv ca urmare cresterii fluxului sanguin si
vasoconstrictiei pulmonare determinate de excesul de serotonin (inactivare hepatic redus).
Tulburri renale (sindromul hepato-renal)
Sindromul hepato-renal - crestere progresiv a produsilor de retentie azotat, oligurie progresiv si
hiponatremie. IR este initial functional, apoi, prin persistenta ischemiei renale poate deveni IR organic.
* Sindromul hepato-renal de tip I apare la pacienti cu ciroz hepatic si HTP, la care VSCE este foarte sczut, n
mai multe etape:
- remanierile structurale hepatice determin un bloc postsinusoidal sever cu sechestrarea sngelui n teritoriul
splanhnic;
- trecerea lichidian n cavitatea peritoneal duce la formarea ascitei, cu scderea accentuat a VSCE
(hipovolemie arterial);
- scderea VSCE duce la scderea fluxului sanguin renal:
- aparitia modificrilor hemodinamice intrarenale, cu redistribuirea fluxului sanguin
renal
dinspre cortical spre medular;
- vasoconstrictia glomerular, cu scderea filtrrii glomerulare (oligurie) si retentie de produsi
azotati;
- mentinerea n timp a IR functionale duce la instalarea IR organice.
* Sindromul hepato-renal de tip II apare la pacienti cu decompensare parenchimatoas sever cu rezistenta
vascular periferic sczut.
Decompensarea parenchimatoas poate fi nsotit de tulburri ale metabolismului aminoacizilor. Un
exemplu este deficitul de fenil-alanin-hidroxilaz (enzim implicat n transformarea fenilalaninei n
tirozin) cu transformarea fenilalaninei n tiramin (precursor al falsilor neurotransmittori simpatici).
Falsii neurotransmittori simpatici nlocuiesc noradrenalina la nivelul terminatiilor simpatice, cu aparitia
unui deficit de catecolamine care explic scderea sever a rezistentei vasculare periferice (tesut
muscular si cutanat).
Acest fenomen de furt sanguin determin tulburarea distributiei normale a volumului sanguin total, cu
reducerea VSCE, a fluxului sanguin renal si instalarea IR functionale care poate deveni (n conditiile
persistentei ischemiei renale) IR organic
Tulburri respiratorii
disfunctie respiratorie de tip restrictiv, cu scderea capacittii vitale si a compliantei pulmonare,
explicat prin:

- distensia abdominal determinat de prezenta lichidului de ascit cu hipoventiltia lobilor pulmonari inferiori si
reducerea miscrilor diafragmatice n timpul respiratiei;
- reducerea compliantei pulmonare datorit HT pulmonare si a cresterii rigidittii pulmonare n conditiile stazei
pulmonare;
- revrsate pleurale ce pot aprea n faze avansate ale HTP ca efect al hipoalbuminemiei si al factorilor locali
- HT venoas n mica circulatie datorit deschiderii sunturilor dintre venele periesofagiene si
venele pulmonare;
- cresterea permeabilittii capilare datorit stazei si hipoxiei secundare;
- scderea drenajului limfatic n mica circulatie.
Disfunctia ventilatorie de tip restrictiv explic prezenta dispneei (n special la efort) la pacienti cu HTP
si ascit.
Disfunctia ventilatorie restrictiv determina scderea presiunii partiale a oxigenului n sngele arterial
(insuficient pulmonar).
Insuficienta pulmonar poate avea drept cauz si aparitia fenomenului de sunt intrapulmonar
(deschiderea anastomozelor arteriolo-venulare intrapulmonare datorit cresterii presiunii din circulatia
pulmonar - parte din sngele neoxigenat provenit din VD ocoleste alveolele pulmonare.
Tulburri digestive
Cavitatea bucal:
- modificri trofice determinate de deficitul de vitamina A (buze uscate, cheilite comisurale, depapilarea limbii);
- paloarea mucoasei dat de prezenta sindromului anemic;
- aspectul de limb zmeurie datorit vasodilatatiei arteriolare indus de hiperestrogenism.
Esofagul prezint leziuni de esofagit (favorizate de staza venoas din submucoas), precum si varice
esofagiene.
Stomacul si duodenul pot prezenta ulceratii, n conditiile stazei sanguine care determin scderea productiei de
mucus.
Intestinul poate prezenta tulburri functionale datorit HTP care duce la staz sanguin si edem al mucoasei;
deficitul de sruri biliare explic tulburarea digestiei si absorbtiei intestinale.
Tulburri hematologice
Anemia apare prin:
- sindrom hemolitic n conditiile splenomegaliei si hipersplenismului;
- scderea productiei medulare de eritrocite prin scderea elementelor necesare unei hematopoieze normale
(fier, vitamina B12, acid folic, proteine), n conditiile scderii absorbtiei intestinale;
- pierderi sanguine n conditiile sindromului hemoragic (ruperea varicelor esofagiene, trombocitopenie,
activarea fibrinolizei patologice).
Leucopenia si trombocitopenia - datorit hipersplenismului sau reducerii productiei (efect toxic alcool,
metaboliti).
Encefalopatia hepatic (EH)
sindrom caracterizat prin semne si simptome de alterare neuropsihic (modificri ale strii de constient,
ale comportamentului si personalittii) si semne neurologice (asterixis sau flapping tremor, modificri
ale reflexelor osteotendinoase, semnul Babinsky +, modificri electroencefalografice)
Factori patogeni implicati n aparitia EH:
- insuficienta hepatocelular sever (deficitul capacittii de sintez si detoxifiere hepatic);
- sunturile intrahepatice si extrahepatice ntre circulatia portal si cea sistemic (substantele toxice absorbite la
nivel intestinal nu sunt detoxifiate n ficat si produc tulburri ale metabolismului sistemului nervos central).
EH poate fi :
- EH acut sau coma hepatic (potential reversibil), aprut n insuficienta hepatic acut (factorul patogen
esential este insuficienta hepatocelular);

- EH cronic si progresiv (portosistemic), aprut n ciroza hepatic (factorii patogeni implicati sunt
insuficienta hepatocelular si decompensarea vascular, cu aparitia sunturilor porto-sistemice).
Au fost formulate mai multe teorii care ncearc s explice patogenia EH:
- teoria intoxicatiei amoniacale;
- teoria toxicittii amino-acizilor;
- teoria falsilor neurotransmittori sinaptici;
- teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte.
Teoria intoxicatiei amoniacale
cresterea NH3 la pacienti cu insuficient hepatic apare datorit depsirii capacittii mecanismelor de
detoxifiere hepatic
in conditii normale, ficatul transform NH3, produs toxic, n uree
Surse de NH3:
- NH3 provine din procesul de dezaminare a proteinelor la nivel celular (surs minor);
- NH3 intestinal provine din proteinele ingerate, din ureea eliminat intestinal (sub actiunea bacteriilor
productoare de ureaz) sau, n caz de hemoragie degestiv superioar (ruperea varicelor esofagiene), din
proteinele sanguine (aproximativ 20g proteine la 100 ml snge).
- NH3 produs n celula tubular distal poate reprezenta o surs important care s precipite instalarea EH.
- NH3 este produs n stomac prin desfacerea ureei sub actiunea ureazei eliberate de Helicobacter pilori.
Detoxifierea NH3
se realizeaz n conditii normale prin mecanisme celulare si hepatice.
a. La nivel celular NH3 se cupleaz cu componente ale ciclului Krebs si ptrunde intramitocondrial:
- NH3 + acid -cetoglutaric = glutamina care este eliberat n circulatie; sub actiunea glutaminazei renale,
glutamina este transformat n glutamat si NH3 care se elimin urinar sub form de clorur de amoniu (NH4Cl);
- NH3 + oxalacetat = aspartat care este eliberat n circulatie; la nivelul ficatului, aspartatul se transform n uree
n ciclul ureogenetic.
b. NH3 intestinal este preluat de sngele venos si transportat prin vena port la ficat.
NH3 + CO2 + ATP = carbamilfosfat;
carbamilfosfat + ornitin = citrulin;
citrulin + aspartat = arginin;
arginina, n prezenta arginazei hepatice, se transform n ornitin, cu formare de uree.
Productia zilnic de uree este de 20-30 g, care se elimin 80% urinar si 20% intestinal.
La pacienti cu IHA hiperamoniemia este constant prezent, iar n IHC ea este inconstant.
IHA
n conditiile unui aport normal de NH3, productia de uree este redus datorit hepatocitolizei, cu
scderea concentratiei plasmatice de uree (sub 10 mg/dl) si hiperamoniemie corelat cu severitatea
hepatocitolizei.
IHC
n IHC, hiperamoniemia este inconstant. Sinteza de uree poate fi mentinut n limite normale sau este
moderat sczut datorit fenomenelor de regenerare hepatocitar prin care apar hepatocite neoformate
care pot prelua o parte din functia hepatocitelor distruse.
Hiperamoniemia poate aprea ca urmare a unor cresteri accidentale a aportului de amoniac:
- prezenta n intestin a unor cantitti crescute de substrat din care se poate forma NH3;
- aparitia sindromului hepato-renal;
- alcaloza metabolic sever;
- HTP cu deschiderea sunturilor porto-sistemice permite (acest mecanism este important si n conditiile n care
productia intestinal de NH3 este normal).
Efectele patogene ale NH3

 NH3 este o substant liposolubil cu capacitate mare de difuzibilitate, inclusiv prin bariera
hematoencefalic la nivelul SNC unde exercit efecte toxice metabolice de tip deprimant.
Principalul mecanism de detoxifiere a NH3 la nivelul celulelor nervoase este cuplarea lui cu acidul cetoglutaric, cu formare de acid glutamic. Acidul glutamic consum n exces ATP pentru a fixa n
continuare NH3, cu formare de glutamin. Prin acest mecanism se realizeaz o depletie de acid glutamic
si ATP.
Scderea acidului -cetoglutaric (component al ciclului Krebs) duce la deprimarea activittii ciclului
Krebs la nivelul celulei nervoase, cu dou consecinte:
- scade productia intramitocondrial de ATP, cu stimularea glicolizei anaerobe n celula nervoas;
- acidul piruvic rezultat din glicoliz este transformat n acid lactic, cu scderea pH-ului intracelular; acidoza
favorizeaz intrarea NH3 n celula nervoas;
Scderea acidului aspartic si acidului glutamic (rol n neurotransmisie) determin tulburri functionale la
nivel cerebral.
Afectarea metabolismului energetic neuronal favorizeaz acumularea de acid -aminobutiric, cu rol
inhibitor asupra neurotransmisiei.
NH3 intervine n patogenia EH si prin inhibarea transportului de glucoz la nivelul membranei
neuronale.
Teoria toxicittii amino-acizilor
Aminoacizii n exces traverseaz bariera hematoencefalic (BHE)
n conditii normale, sistemul transportor al leucinei transport prin BHE aminoacizi ramificati (AAR):
leucin, izoleucin, metionin, valin si mai putin aminoacizi aromatici (AAA): triptofan si fenilalanin.
n IHC, predomin transportul prin BHE de metionin si triptofan.
Hiperinsulinismul secundar (insulina este hormon cu efect anabolizant) stimuleaz captarea si
metabolizarea AAR la nivelul musculaturii striate, cu scderea concentratiei lor plasmatice.
Raportul AAR / AAA scade sub 1 n insuficienta hepatic (valoarea normal a raportului este
aproximativ 3).
Metionina si triptofanul se acumuleaz la nivelul SNC, exercitnd efecte toxice:
* Triptofanul exercit un efect excitant direct si indirect (intestinal, triptofanul este transformat n indoli si
scatoli cu efecte neurotoxice - inhib procesul respirator mitocondrial). Indolii pot fi transformati n indolamine
(dimetiltriptamina) cu efect halucinogen.
* Metionina induce tulburri ale proceselor metabolice neuronale n mod direct (blocheaza ATP-ul S-adenozil
metionina) si indirect (intestinal se transform n mercaptani cu efect deprimant asupra procesului respirator
mitocondrial)
Prezenta n aerul expirat a mercaptanilor, formati n intestin din aac care contin sulf (metionina) si ajunsi n
circulatia general prin anastomozele porto-sistemice, explic halena fetid (foetor hepaticus) a pacientilor cu
IH.
Teoria falsilor neurotransmittori sinaptici
n transmiterea influxului nervos intervin mediatori chimici: noradrenalina, dopamina, acetilcolina,
serotonina, aminoacizi cu rol excitator (acidul glutamic, acidul aspartic), aminoacizi cu rol inhibitor
(glicocolul, acidul -aminobutiric, serotonina), prostaglandine, substanta P etc.
n IH apare o depletie de neurotransmittori care sunt nlocuiti de substante cu actiune slab/nul de
neurotransmittor sau cu substante cu efect blocant al transmiterii sinaptice.
Efectul neurotransmittorilor adevrati inhibitori (GABA, serotonina) este amplificat de prezenta falsilor
neurotransmittori (octopamina).
Falsii neurotransmittori se formeaz:
- la nivel intestinal;
- la nivel cerebral.

* La nivel intestinal
IH - deficit de fenilalaninhidroxilaz si o scdere a dezaminrii oxidative a fenilalaninei. n aceste
conditii, din decarboxilarea fenilalaninei rezult tiramina care la nivelul terminatiilor simpatice este
transformat n octopamin care nlocuieste dopamina (depletie de dopamin).
* La nivel cerebral
BHE devine permeabil pentru AAA (fenilalanin, tirozin) care se acumuleaz n neuronii SNC.
Cresterea fenilalaninei inhib tirozinhidroxilaza si formarea dioxifenilalaninei (DOPA), precursorul
noradrenalinei.Tirozina, sub actiunea unei decarboxilaze trece n tiramin si apoi octopamin.
Depletia de dopamin si noradrenalin la nivelul SNC altereaz functia cilor dopaminergice si
noradrenergice.
* Afectarea cilor dopaminergice
- interesarea cilor dopaminergice determin afectarea functiei cilor extrapiramidale (apar manifestri de tip
parkinsonian);
- afectarea cilor dopaminergice tuberoinfundibulare, cu modificri functionale ale axei hipotalamus-hipofiz;
* Afectarea cilor noradrenergice din hipotalamus, sistemul limbic, SRAA, cortex cerebral si cerebel.
- modificri neurovegetative si endocrine, cu scderea capacittii de adaptare la agresiuni diverse,
- tulburri neurologice;
- diminuarea strii de constient.
GABA este sintetizat prin decarboxilarea acidului glutamic sub actiunea glutamatdecarboxilazei. n EH,
exist dou surse de GABA:
- sursa endogen (sinteza GABA pleac de la acidul glutamic ce se formeaz din acidul -cetoglutaric si NH3;
n continuare, din acidul glutamic si NH3, n prezenta ATP, se formeaz glutamina si apoi GABA);
- sursa intestinal (din acidul glutamic din colon, sub actiunea decarboxilazelor bacteriene; datorit sunturilor
porto-sistemice, GABA trece direct n circulatia general si nu mai sufer procesul de transaminare hepatic).
RGABA reprezint un complex format din trei receptori diferiti cu efect inhibitor:
- receptorii GABAA (au ca ligand specific GABA);
- receptorii benzodiazepinici (au ca ligand specific benzodiazepinele endogene si exogene; benzodiazepinele
endogene se formeaz n colon sub actiunea florei bacteriene asupra unor alimente); sinteza lor este stimulat de
hiperamoniemie si mangan;
- receptorii barbiturici (au ca ligand specific barbituricele).
Efectul inhibitor al acestor substante se exercit prin deschiderea canalelor de clor, cu ptrunderea
intracelular a unei cantitti crescute de clor care duce la hiperpolarizarea membranei si inducerea strii
de inhibitie.
Teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte
IH - crestere a concentratiei de acizi grasi cu lanturi scurte (acid butiric, acid valeric si acid octanoic) se formeaz n colon prin degradarea bacterian a polizaharidelor - toxici neuronal prin produsii de
metabolism intermediar.
EH apare ca efect al nsumrii efectelor toxice ale aminoacizilor, amoniacului, acizilor grasi cu lanturi
scurte, excesului de GABA, benzodiazepinelor endogene si sintezei de falsi neurotransmittori
sinaptici, precum si ca urmare a dezechilibrelor acido-bazice, hidroelectrolitice, cresterii permeabilittii
BHE pentru anumite substante, modificrilor cardiohemodinamice si renale ce caracterizeaz diversele
forme de insuficient hepatic.

Fiziopatologia insuficienei cardiace

Insuficiena cardiac
Definiie
Insuficiena cardiac (IC) este un sindrom n care alterarea funciei cardiace este responsabil de:
- incapacitatea cordului de a pompa snge la nivelul unui debit cardiac (DC) suficient pentru
asigurarea necesarului metabolic al esuturilor
oxigenare tisular inadecvat (n
repaus sau la
efort).
sau
- asigurarea unui DC adecvat este posibil doar printr-un volum diastolic
i/sau printr-o
presiune de umplere ventricular crescute.
Fiziopatologia IC
de la evenimentul declanator la remodelarea ventricular
Evenimentul declanator (trigger):
poate aciona brusc (infarct miocardic acut) IC acut;
poate aciona lent, progresiv (suprasolicitri hemodinamice ventriculare de presiune sau de volum)
IC cronic
stenoze valvulare;
insuficiente valvulare;
poate fi de natur ereditar (cardiomiopatii genetice, hipertrofice, dilatative etc.).
IC cronic este o situaie patologic instalat progresiv i iniiat de aciunea unui eveniment trigger care:
- induce alterarea structural a muchiului cardiac pierdere de miocite funcionale alterarea primar a
contractilitii miocardice
- cardiopatie ischemic
- cardiomiopatii
- miocardite;
- interfer cu funcia miocardului de a genera for de contracie alterarea secundar a contractilitii
miocardice
- suprasolicitri hemodinamice ventriculare de presiune / volum.
Dup apariia alterrilor cardiace induse de evenimentul trigger, intr n aciune mecanisme compensatoare
funcia cardiac poate s fie pstrat, sau este minim alterat, pentru o perioad de timp IC este compensat
(pacient asimptomatic).
n evoluia bolii, pe msur ce mecanismele compensatoare sunt depite, are loc tranziia de la IC compensat
la IC decompensat (pacient simptomatic)
Activitatea susinut a mecanismelor compensatoare (sisteme neuro-hormonale, citokine etc.) induce
transformri miocardice (remodelare ventricular) afectare secundar cardiac.
! n descrierea patogeniei i a mecanismelor fiziopatologice ale IC, debutul i evoluia (progresul) bolii apar ca
un rezultat al:
- alterrilor iniiale cardiace;
- remodelrii ventriculare.
- performana cardiac -

Performana cardiac se definete:

- la nivel de fibr miocardic, prin capacitatea de a genera tensiune/for
- la nivel de pomp cardiac, prin capacitatea de a dezvolta o presiune
realiza un debit cardiac.

i de a se scurta);
endocavitar i de a

Performana cardiac, la nivel de miocard i la nivel de pomp, depinde de:

- presarcin;
- postsarcin;
- contractilitate;
- frecvena cardiac.
Presarcina- Sarcomerul -

Fibrele miocardice conin benzi de miofibrile dispuse longitudinal, formate din miofilamente de actin i
miozin i organizate n structuri repetitive (sarcomere).
Sarcomerul reprezint unitatea anatomic i funcional a contraciei.
Sarcomerul este delimitat de liniile Z.
* Distana dintre dou linii Z (1,6-2,2 m)
variaz n funcie de gradul de ntindere /
contracie a fibrei miocardice.
n centrul sarcomerului exist banda A
* band ntunecat cu lime constant
(1,5 m), ncadrat de
Benzile I
* benzi clare cu lime variabil, n
funcie de gradul de ntindere / contracie a fibrei
miocardice).
La nivelul benzilor A i I exist dou tipuri de miofilamente care se ntreptrund.
Filamentele de miozin
- filamente groase
- fixe
- limitate la nivelul benzilor A
- lungime fix (1,5 m)
- situsuri de interaciune cu actina pe toat suprafaa, excepie zona central
(H) - 0,2 m.
Filamentele de actin
- filamente subiri
- mobile
- se ntind de la linia Z, prin banda I, pn
n banda A
- lungime fix (1m)
- situsuri de interaciune cu miozina pe
toat lungimea.
! n timpul procesului de contracie/relaxare lungimea filamentelor de miozin i actin este constant.
Banda A conine o suprapunere de miofilamente groase (miozin) i subiri (actin), ntre care exist puni.
Banda I conine numai miofilamente subiri (actin).
Odat cu activarea contraciei, prin interaciunile realizate la nivelul punilor, filamentele de actin sunt
mpinse n banda A.
Limea benzii A rmne constant n timp ce banda I devine mai subire, iar distana dintre liniile Z scade.
n jurul fiecrui miofibril sunt dispuse cisternele RS, nconjurate de tubii T.
RS:
- organit celular, depozit de Ca2+ elibereaz/recapteaz Ca2+

 n citoplasma miocitelor, sursa de Ca2+ necesar iniierii contraciei este dubl:

- extracelular (din fluidul
extracelular - ECF);
- intracelular (din RS).
Tubii T:
- prelungiri ale sarcolemei ce comunic att cu exteriorul (ECF) ct i cu RS;
- transmit potenialul de aciune (PA) n profunzimea fibrei.
Proteine contractile i reglatorii
# Miozina este o protein contractil cu structur complex, asimetric, format din:
I) 2 lanuri grele, MHC (myosin heavy-chains)
- Fiecare lan greu are un capt globular i o poriune liniar; sunt descrise i 3 domenii, diferite structural i
funcional
* Captul globular
1. domeniul motor (catalitic):
-conine situsul de legare pentru ATP (leag ATP i produii ADP i Pi)
contraciei;

- are funcie de ATP-az (domeniu catalitic) hidroliza ATP, la ADP i Pi energia necesar

# Creterea concentraiei intracitoplasmatice a calciului - [Ca2+]IC - induce

activarea ATP-azei miozinice.
- conine situsul de legare pentru actin;
- este legat de domeniul prghie printr-un domeniu convertor.
2. domeniul prghie conine dou situsuri de ataare pentru lanurile uoare (MLC1 i MLC2)
* Poriunea linear (restul lanului greu) formeaz corpul i conine:
3. domeniul coad, n continuarea captului globular, formeaz filamentul gros al sarcomerului.

II) 4 lanuri uoare (myosine light-chains - MLC)

- ELC (essential light chains) sau MLC1
- RLC (regulatory light chains) sau MLC2
- ELC (essential light chains)/MLC1, rol structural: in contact direct cu filamentul de actin
pozitioneaz optim captul globular al miozinei n raport cu filamentul de actin
- RLC (regulatory light chains)/ MLC2, rol modulator: asigur interaciunea miozinei cu actina
# Actina: protein contractil, structur globular, existent n dou forme, G i F.
Actina G polimerizeaz actina F (lanuri de uniti repetitive)
Filamentele subiri sunt formate din 2 lanuri de actin F dispuse n helix i asociate cu proteine reglatoare:
- tropomiozina;
- complexul troponinic.
Actina:
- nu prezint activitate enzimatic intrinsec;
- prezint situsuri de legare a miozinei;
- se poate combina reversibil cu miozina, n prezena ATP i a Ca2+
* Creterea [Ca2+]IC activarea ATP-azei miozinice.
Filamentele subiri de actin sunt nsoite de un filament de tropomiozin, protein pe suprafaa creia se leag
complexul troponinic format din:
- Troponina I (TnI), n contact cu actina, inhib situsul actinei de legare cu miozina inhib interaciunea
actin-miozin

- Troponina C (TnC) leag Ca2+ din citoplasma miocitului modificri conformaionale ale tropomiozinei
eliberarea situs-urilor actinei de legare cu miozina interaciunea actin-miozin scurtarea fibrei
miocardice i/sau dezvoltarea tensiunii
- Troponina T (TnT) leag complexul troponinic de tropomiozin.
Activarea miocitului crete [Ca2+]IC TnC leag Ca2+ eliberarea situsurilor actinei de legare cu miozina
cuplare actin - miozin alunecare filamente (n paralel), n prezena ATP contracia fibrei miocardice
Fora de contracie a fibrei miocardice este direct proporional cu numrul de puni (de interaciuni) actomiozinice aprute n urma creterii [Ca2+] IC.
! n prezena ATP, legturile dintre actin i miozin se formeaz i se desfac, n funcie de nivelul Ca2+
citosolic (principalul mediator al inotropismului cardiac).
Etapele cuplrii excitaie-contracie
1. Curentul de depolarizare (CD) se rspndeste, prin gap junction, spre celula contractil.
2. CD trece de-a lungul membranei plasmatice si tubilor T.
3. Canalele de Ca2+ se deschid, n membrana plasmatic i n RS.
Apare un influx lent de Ca2+, din fluidul extracelular (ECF), prin canale de Ca2+ tip L.
4. Ca2+ induce eliberarea de Ca2+ (calcium-induced calcium release) de la nivelul RS
Rezultatul acestor evenimente este creterea [Ca2+] IC.
* Iniierea contraciei necesit dou surse de Ca2+:
- extracelular (din ECF, prin tubii T) i
- intracelular (din RS)
5. Ca2+se leag de troponin expunnd situsurile de legare cu miozina.
Legarea Ca2+ modificri conformaionale tropomiozin deplasarea TnI eliberare situs actin de
legare cu miozina interaciunea actin-miozin.
6. Se formeaz punti actin-miozin (fibra muscular se contract)
Capul miozinic interacioneaz cu actina, filamentele de actin se deplaseaz n interior, prin "flectarea"
capului miozinei spre centrul sarcomerului, liniile Z se apropie i sarcomerul se scurteaz.
7. Ca2+ este transportat activ n RS i ECF.
Rezultatul este scderea [Ca2+]IC
8. Tropomiozina blocheaz situsurile actinei de legare cu miozina fibra muscular se relaxeaz.
Mecanismul Frank-Starling (relaia Lungime-Tensiune)
Mecanismul Frank-Starling (relaia LungimeTensiune/For) - autoreglarea heterometric (reglarea
forei de contracie a miocardului ventricular prin
modificarea lungimii fibrei miocardice)

Relaia Lungime-Tensiune/For la nivelul fibrelor

miocardice
* Relaia lungime-tensiune/for activ (msurat n
timpul contraciei - sistol)
Relaia ntre lungimea sarcomerului (presarcina) la
nceputul contraciei i fora/tensiunea activ dezvoltat
de fibra miocardic n cursul contraciei:
- la o lungime 1,8-2,2m T activ
este
direct proporional cu presarcina;

- lungimea 2,2m este optim

fora/tensiunea activ este maxim;
- pe msur ce lungimea sarcomerului
(presarcina) crete, peste 2,2-2,4m
fora/tensiunea activ scade tinde spre 0.
Aceast relaie care arat influenta pe care o are
modificarea lungimii iniiale a sarcomerului
(presarcina) asupra capacitii fibrei miocardiace de
a dezvolta for/tensiune activ este valabil att n
condiii fiziologice ct i n condiii patologice
(insuficien cardiac).

- n condiii fiziologice, pe msur ce crete

presarcina, crete i performana cardiac (volum btaie) pn la o valoare maxim. Dac presarcina crete n
continuare, performana cardiac scade progresiv.
- n IC secundar disfunciei sistolice (cu scderea contractilitii), pe msur ce crete presarcina, crete i
performana cardiac dar n msur mai mic dect n condiii fiziologice aspectul curbei se pstreaz.
* n IC, performana cardiac este sczut, la orice nivel al presarcinii.
Efectele agenilor inotropi asupra curbei lungime - tensiune/for activ
La orice valoare a lungimii sarcomerului (a presarcinii), fora de contracie a fibrei miocardice poate fi
modificat de agenii inotropi:
- aciunea factorilor inotrop pozitivi (adrenalina, SNVS, -agoniti,
tonicardiace,
inhibitori fosfodiesteraz,
creterea Ca2+ etc.) fora de contracie crete curba se deplaseaz n sus;
- aciunea factorilor inotrop negativi (Ach,
SNVPS, -blocante, blocante canale Ca,
ischemie, acidoz, hiperK) fora de contracie scade curba se deplaseaz n jos.
* Relaia lungime-tensiune pasiv (msurat n repaus diastol)
Relaia ntre lungimea sarcomerului (presarcina) i
tensiunea pasiv = tensiunea dezvoltat de ntinderea fibrei
miocardice n repaus (n diastol) arat:
- la o lungime pn la 2,2m T pasiv crete puin
miocard distensibil
(miocard compliant)
- pe msur ce crete lungimea, peste
2,2-2,4m
T pasiv crete exponenial
miocard rigid
! La nivelul fibrei miocardice:
- T activ (fora de contracie) este dependent de
interaciunea actin- miozin;
- T pasiv este dependent de forele elastice.

Particularitile structurale ale sarcomerului explic mecanismul Frank-Starling

1. La o lungime a sarcomerului sub 1,8m:
a. exist suprapunere dubl a filamentelor de actin T activ sczut;
Reducerea lungimii sarcomerului (presarcin) sub 1,8 m induce scderea forei de contracie miocardic..
b. elasticitatea este pstrat T pasiv sczut miocard compliant

2. La o lungime a sarcomerului 2,2m:

a. filamentele de actin i miozin au cea mai mare suprafa de interaciune T activ
maxim
Lungime optim a sarcomerului, la care este generat o for de contracie maxim.
b. elasticitatea este pstrat T pasiv sczut miocard compliant
3. La o lungime a sarcomerului peste 2,2-2,4m:
a. gradul de suprapunere a filamentelor de actin i miozin este redus scade numrul de
puni
T activ sczut
Creterea lungimii sarcomerului (presarcin) peste 2,2 m induce scderea forei de contracie miocardic.
b. pierderea elasticitii T pasiv crete
exponenial miocard rigid
Mecanismul Frank-Starling la nivel de pomp cardiac
* Relaia dintre VTD/VED (presarcina pompei cardiace) i DC reprezint relaia lungime -T activ de la nivel
de fibr miocardic, transpus la nivel de pomp cardiac
Conform acestei relaii care exprim performana sistolic a cordului:
- n repaus, cordul funcioneaz cu un VTD de repaus (corespunde unei lungimi a
sarcomerului 1,8-2m = lungime
suboptimal) DC de repaus
- creterea VTD (prin umplere ventricular suplimentar) crete fora de
contracie
crete DC DC maxim
* Rezerva funcional cardiac: ntre DC de repaus i DC maxim.
* Relaia dintre VTD (presarcina pompei cardiace) i presiunea end-diastolic (PED) reprezint relaia
lungime -T pasiv de la nivelul fibrei miocardice, transpus la nivel de pomp cardiac.
Conform acestei relaii care exprim performana diastolic a cordului, respectiv compliana miocardului
ventricular n cursul umplerii ventriculare:
- valori ale VTD ce induc alungirea sarcomerelor ntre 1,8-2,2 PED uor crescut
complian ventricular normal;
- valori ale VTD ce induc alungirea sarcomerelor > 2,2-2,4 PED crete exponenial
compliana ventricular scade miocard rigid.
Alungirea muchiului cardiac se realizeaz prin:
- creterea presarcinii parametru diastolic (ex: creterea ntoarcerii venoase);
- creterea postsarcinii parametru sistolic (ex: creterea PED, creterea presiunii n aort etc.).
Presarcina (parametru diastolic): ncrcarea/tensiunea ventricular existent la sfritul diastolei care
determin lungimea de repaus a fibrei miocardice
* La aceast ncrcare se raporteaz efortul sistolic ventricular
Presarcina determin numrul de interaciuni actin - miozin n sistola care urmeaz.
Presarcina se poate exprima prin:
- volumul telediastolic (VTD) sau end-diastolic
(VED) i
- presiunea de umplere ventricular
Presarcina depinde de ntoarcerea venoas, compliana /distensibilitatea ventricular, rigiditatea ventricular etc.
- Creterea VTD (pn la o valoare ce corespunde unei lungimi a sarcomerului ntre 1,8-2,2)
creterea forei de contracie (prin mecanism Frank-Starling)
- Scderea VTD scderea forei de contracie (prin mecanism Frank-Starling)
! Exist forme de insuficien cardiac prin:
- creterea presarcinii.
- scderea presarcinii;
* n ambele situaii, debitul sistolic (DS) este sczut.

VTD depinde de:

gradientul de presiune atrio-ventricular

sistola atrial;
compliana ventricular;
durata diastolei ventriculare;
volumul rezidual sistolic;
volumul sanguin total;
distribuia volumului sanguin.

Gradientul de presiune atrio-ventricular are o valoare de aproximativ 10 -12 mm Hg.

La realizarea acestuia, sistola atrial particip n proporie de aproximativ 20%.
* n condiiile n care sistola atrial este afectat (fibrilaie atrial, flutter
atrial),
gradientul de presiune atrio- ventricular nu se modific semnificativ
(dac nu exist alte cauze de
modificare a acestuia).
Compliana/distensibilitatea ventricular contribuie n proporie mai mare (aproximativ 75-80%) la realizarea
gradientului de presiune atrio-ventricular.
Compliana ventricular se poate exprima prin raportul dintre:
- variaia VTD i
- variaia presiunii intraventriculare.
* Miocardul ventricular cu o complian normal
Umplerea ventricular cu un anumit volum de snge (VTD) se face fr ca presiunea intraventricular s se
modifice semnificativ.
Compliana ventricular normal permite pstrarea rezervei de presarcin.
- La o umplere ventricular normal, fibrele miocardice se alungesc dar
sarcomerul i
pstreaz lungimea (1,8-2m).
- Pentru creterea lungimii sarcomerului de la 1,8 m la 2,2 m (cnd fora de
contracie este
maxim) este necesar creterea VTD (utilizarea rezervelor de
presarcin).
Compliana particip la realizarea gradientului de presiune atrioventricular influeneaz VTD.
Ventriculul se destinde apare o presiune intracavitar negativ, direct proporional cu compliana
ventricular.
* Miocardul ventricular cu complian sczut
Cauze de scdere a complianei ventriculare:
- leziunile ischemice ntinse (deficit de oxigen) scade gradul de relaxare a miocardului
- infarctul miocardic ntins (fibroz post-infarct) scade elasticitatea pereilor
- hipertrofiile ventriculare (tipul concentric) crete grosimea peretelui ventricular
- cardiomiopatia hipertrofic
- creterea rigiditii diastolice ventriculare;ei ventriculare);
- compresia pericardic (limitarea de cauz extrinsec a umplerii ventriculare)
- pericarditele constrictive;
- tamponada pericardic.
Compliana depinde i de tonusul miocardului:
- crescut sub efectul SNVS, creterea Ca etc.;
- sczut de SNVP, creterea K etc.
Reducerea complianei scderea VTD scderea forei de contracie scderea DS i a DC.

- Durata diastolei ventriculare VTD depinde de durata fazei izotone a diastolei care cuprinde 3 evenimente:
- umplerea rapid ventricular;
- diastaza (perioada diastolei
cnd presiunile din AS i VS sunt aprox. egale);
- sistola atrial.
Faza izoton reprezint timpul efectiv de umplere diastolic.
Reducerea duratei diastolei scderea VTD scderea forei de contracie ventricular scderea DS i a
DC.

- Volumul rezidual sistolic (VRS) n condiii fiziologice, dup sistol, n ventricul rmne o cantitate de snge neejectat (VRS).
Valoarea VRS depinde de:
a) contractilitatea miocardului
ventricular;
b) compliana ventricular (n
sensul ineriei);
c) postsarcin (rezistena n calea
ejeciei ventriculare).
VRS poate s influeneze fora de contracie ventricular prin influena pe care o exercit asupra VTD.
- VRS mic:
- gradientul de presiune atrio-ventricular este crescut este favorizat umplerea ventricular
VTD crescut for de contracie ventricular crescut.
- VRS mare:
- gradientul de presiune atrio-ventricular este mai redus VTD mai sczut for de
contracie ventricular mai sczut
- n condiii de ntoarcere venoas normal, un
VRS mare poate induce i creterea VTD
la
urmtoarea sistol, prin mecanism F-S
creterea forei de contracie
- Volumul sanguin total (VST) Scderea volumului sanguin total (VST) apare n condiii de deshidratare, prin:
- pierderi de snge;
- pierderi de plasm;
- pierderi hidro - electrolitice.
Consecine:
scderea ntoarcerii venoase scderea presarcinii (VTD) scderea performanelor cardiace
(scad DS i DC).
- Distribuia volumul sanguin n condiiile unui volum sanguin total normal, presarcina (VTD) este influenat de distribuia sngelui ntre
compartimentul intratoracic i cel extratoracic, influenat de:
presiunea intrapleural;
presiunea intrapericardic;
tonusul venos;
activitatea de pomp a muchilor scheletici.
* Presiunea intrapleural
Presiunea intrapleural negativ (n timpul inspirului) favorizeaz ntoarcerea venoas este favorizat
umplerea ventricular VTD crescut.

* Creterea presiunii intrapleurale (pneumotorax, manevre Valsalva,

accese prelungite de
tuse, ventilaie cu presiune pozitiv etc.) scade ntoarcerea venoas VTD sczut performan cardiac
sczut.
* Presiunea intrapericardic
* Creterea presiunii intra-pericardice (tamponada cardiac) scade
ntoarcerea venoas
VTD sczut performan cardiac sczut
* Tonusul venos
Activitatea musculaturii netede din pereii venelor este influenat de stimuli umorali i nervoi.
Venoconstricie scade volumul sanguin extratoracic i crete volumul sanguin intratoracic (i
intraventricular) creterea VTD i a performanelor cardiace
* Activitatea de pomp a muchilor scheletici
Contracia muchilor scheletici (efort fizic) pompeaz sngele n sistemul venos creterea ntoarcerii
venoase, a VTD i a performanelor cardiace.
Postsarcina
1. La nivel de fibre miocardice:
Postsarcina este fora/rezistena pe care fibrele miocardice o nving n momentul scurtrii (n timpul fazei
izotone a sistolei ventriculare).
2. La nivel de pomp cardiac:
Postsarcina reprezint suma forelor care se opun ejeciei sngelui n sistemul arterial, n timpul sistolei
ventriculare.
# La nivelul fibrei miocardice, postsarcina se reflect n presiunea intraventricular (PIV) care alungete fibrele
miocardice i se opune scurtrii lor.
n sistol, este necesar ca fibrele miocardice s dezvolte o for contractil suficient de mare pentru a nvinge
forele care se opun ejeciei sngelui i pentru a realiza aceast ejecie.
# La nivelul pompei cardiace, postsarcina se reflect n tensiunea intramiocardic (TIM) sau intraparietal
(tensiunea dezvoltat n peretele ventricular n timpul sistolei, pentru deschiderea valvelor i pentru ejecia
sngelui n artere).
Postsarcina este un parametru sistolic (wall stres)
Relaia Laplace: TIM = (PIV x R) / 2 x GPV
TIM variaz, conform relaiei Laplace, n funcie de:
- presiunea intraventricular (PIV);
- raza (R) cavitii ventriculare (o raz mare
ofer o suprafa mare de aciune);
- grosimea peretelui ventricular (GPV); la nivelul unui perete ventricular gros, exist un
numr mare de uniti contractile.
* n condiii fiziologice, n timpul sistolei ventriculare, TIM nu se modific.
TIM = (PIV x R) / 2 x GPV
Pe msur ce PIV crete (efect al modificrii dimensiunilor cordului), R scade, iar GPV crete este anulat (n
mare msur) efectul creterii PIV
* n condiii patologice (dilataie ventricular, stenoz aortic, HTP etc.), n timpul sistolei ventriculare, TIM
crete efect defavorabil asupra performanelor cardiace scade DS
Efectele creterii TIM:
1. scderea DS creterea VRS (volum rezidual sistolic)

Creterea VRS poate reprezenta un mecanism compensator:

VRS crescut, n condiii de ntoarcere venoas
F-S la urmtoarea sistol creterea forei de

normal crete VTD prin mecanismul

contracie

2. deficitul de oxigen:
- creterea travaliului fibrelor miocardice
- creterea PIV are efect negativ asupra
* straturile subendocardice sunt
* n cazuri severe, poate scdea i

creterea necesarului de oxigen;

perfuziei
coronariene
comprimate
perfuzia miocardului de lucru.

! Creterea TIM induce un dezechilibru ntre:

- necesarul de oxigen (crescut);
- oferta de oxigen prin debitul coronarian
(sczut).
* Mecanismul compensator al creterii postsarcinii: hipertrofia ventricular (crete GPV)
TIM = (PIV x R) / 2 x GPV
Contractilitatea
Contractilitatea este funcia care permite controlul intrinsec al forei i vitezei de contracie a miocardului
ventricular, ca rspuns la aciunea factorilor inotropi (exemple: tonusul vegetativ simpatic/parasimpatic,
cantitatea de Ca2+ intracelular etc.) i independent de condiiile de ncrcare hemodinamic:
- presarcin/ncrcare de volum;
- postsarcin/ncrcare de presiune.
Variaiile contractilitii miocardice induc variaii ale debitului cardiac prin fenomenul de reglare
homeometric (reglarea forei de contracie, independent de lungimea fibrei).
Contractilitatea depinde de aciunea factorilor inotropi.
1. Factori inotrop pozitivi permit utilizarea rezervei sistolice a cordului
cresc fora de contracie i viteza de scurtare
a fibrelor miocardice
cresc DS
cresc DC
cresc fracia de ejecie (FE)
* FE = [(VTD-VTS) x 100]/VTD
* Valori normale:
- 55-80% ( aprox. 65%)
cresc relaxarea miocardului (efect lusitropic)
Factori inotrop pozitivi:
- SNVS
- catecolaminele;
- medicaia -agonist
2. Factori inotrop negativi
scad fora de contracie i viteza de scurtare a
fibrelor miocardice
scad DS
Factori inotrop negativi:
- SNVP
- medicaia -blocant
- blocante canale de calciu

- medicaia tonicardiac
- inhibitori fosfodiesteraz (teofilina)

scad DC
scad fracia de ejecie (FE)
- hipoxia i acidoza
- creterea K

! Ca2+ este mediator al inotropismului cardiac

- creterea influxului de Ca2+ efect inotrop pozitiv
- -agoniti adrenergici
- inhibitori fosfodiesteraz
- scderea influxului de Ca2+ efect inotrop negativ
- acetilcolin (Ach)
- -blocante
- blocante canale Ca2+
- Rolul Ca2+ n contracia i relaxarea fibrei miocardice # Creterea concentraiei Ca2+ n fibra muscular (calciul intracelular - Ca2+IC)
Transmiterea PA n profunzimea fibrei activare canale de Ca voltaj-dependente (canale de Ca2+ tip L)
influx de Ca2+ (din spaiul extracelular) n miocit
* aceste canalele care prezint selectivitate pentru Ca+2 conin o
subunitate ce poate lega i
antagonitii acestor canale
Influxul de Ca2+ induce eliberarea Ca2+ din RS (prin receptorii ryanodinici - RyR).
* Calsechestrina localizat n RS regleaz activitatea RyR:
a. cnd [Ca2+]IC este sczut calsechestrina este blocat RyR inactivi Ca2+ blocat n RS;
b. cnd [Ca2+]IC crete (prin influx de Ca2+ din ECF) deblocarea calsechestrinei activare RyR eliberare
de Ca2+ din RS (calcium-induced calcium release)
Creterea [Ca2+]IC are dou surse: (extracelular, ECF i intracelular, RS)
Creterea [Ca2+]IC stimularea activitii ATP-azice a miozinei n prezena ATP, are loc contracia fibrei
miocardice (efect inotrop pozitiv)
# Scderea concentraiei Ca2+ n fibra muscular
Scderea [Ca2+]IC , cu oprirea contraciei (pn n momentul generrii unui nou PA), se face prin:
1. efluxul Ca2+ din celul
2. recaptarea Ca2+ de ctre RS
1. efluxul Ca2+ din celul
a. prin ATP-aze din membrana celular (PMCA-plasma
b. la schimb cu Na, prin
canalele de schimb Na/Ca,
exchanger)

membrane Ca2+ ATP-ase)

NCX (natrium-calcium

* NCX (natrium-calcium exchanger) care expulzeaz activ un ion Ca2+ la schimb cu 3 Na+ funcioneaz cuplat
cu pompa Na/K .
* pompa Na/K pompeaz 3
Na+ extracelular i 2 K+
intracelular, pentru fiecare
molecul de ATP consumat.
NCX folosete gradientul de Na realizat de pompa Na/K pentru a asigura efluxul excesului de Ca2+.
2. recaptarea Ca2+ de ctre RS, mpotriva gradientului de concentraie (proces activ), prin pompa de Ca ATPdependent = SERCA 2a (sarco-endoplasmic-reticulum-Ca2+- ATP-aza)
Fosfolambanul (PLN), n stare defosforilat, inhib SERCA2a.
Fosforilarea PLN este nlturat inhibiia asupra SERCA2a Ca+2 IC este pompat napoi n RS scderea
[Ca2+]IC
Scderea [Ca2+] IC reface configuraia iniial a complexului troponinic (situsurile actinei de legare cu miozina
blocate de TnI) relaxarea fibrei miocardice (efect lusitropic)
Funcionarea corect a mecanismelor de scdere a [Ca2+]IC are rol, concomitent, n meninerea:

- efectului lusitrop
- efectului inotrop

(relaxare
miocardic,
(contracie miocardic,

specific
diastolei);
specific sistolei).

Contractilitatea, automatismul i excitabilitatea sunt funcii miocardice controlate prin semnale

transmembranare ce presupun 4 componente:
- receptori celulari de suprafa (receptori membranari) cuplai cu:
- proteine G (guanine nucleotide-binding proteins) care activeaz/inhib:
- efectori (canale de ioni sau enzime intracelulare - AC) care pot genera:
- al doilea mesager (AMPc sau inozitol-trifosfat).
E = epinefrina
NE = norepinefrina
-adrenergic = receptor
- adrenergic
M2 = receptor
muscarinic miocard
AC = adenilatciclaza
cAMP = adenozin
monofosfat ciclic
PKA = proteinkinaza A
ACh = acetilcolina
P = fosfat
Gs = proteina G
stimulatoare
Gi = proteina G
inhibitoare
Canale de Ca deschise
larg
Receptorii membranari
miocitari se cupleaz cu liganzi (neurotransmitori, medicamente) i mediaz aciunea acestora la nivelul
miocitelor.
# Legarea NE/E la receptorul 1-adrenergic activare proteina G stimulatoare (Gs) activare
adenilatciclaz (AC) conversia unei molecule de ATP n AMP ciclic (c-AMP) si pirofosfat
* n IC, activitatea de baza a AC este normal dar stimularea prin SNVS este alterat prin scderea numrului
receptorilor -adrenergici scade utilizarea ATP scade AMP ciclic scade activarea proteinkinazei
afectare sistolic i diastolic
AMPc activeaz proteinkinaza care activeaz (prin fosforilare):
1. canale de Ca2+ tip L
2. canale de Ca2+ ale RS (RyR)
3. miozina
4. fosfolambanul i SERCA2a
1. Fosforilarea canalelor de Ca2+ tip L crete influxul de Ca2+ n miocit
2. Fosforilarea canalelor de Ca2+ de la nivelul RS (receptorii ryanodinici) eliberarea Ca2+ din RS
creterea [Ca2+]IC creterea forei de contracie (efect inotrop pozitiv).
* Prin acest mecanism, poate fi explicat efectul inotrop pozitiv al:
- agonitilor -adrenergici
(stimuleaz AC formare AMPc);
- inhibitorilor fosfodiesterazei (enzim ce metabolizeaz AMPc).
ex: teofilina

3. Fosforilarea miozinei
crete activitatea ATP-azei miozinice
crete viteza cuplrii miozinei cu actina
crete fora de contracie
* fosforilarea TnC crete afinitatea TnC pentru calciu
4. Fosforilarea fosfolambanului i a SERCA2a
- deblocarea inhibiiei PLN asupra Ca+2 ATP-azei (SERCA2a) pomparea Ca+2 din citoplasm napoi n
RS creste viteza recaptrii Ca2+ de ctre RS crete rata relaxrii fibrei cardiace
- creterea depozitului de calciu din RS crete calciul disponibil pentru activarea contraciei cresc
performanele sistolice
n IC cronic, secundar legrii prelungite la concentraii mari de agoniti -adrenergici, receptorii -adrenergici
(care n condiii fiziologice recruteaz Gs) recruteaz GRK (G protein - coupled receptor kinases ).
GRK fosforileaz un situs intracelular al receptorul fixarea -arestinei.
-arestina (protein celular), cu ajutorul clatrinei i al AP-2 (activating protein 2), realizeaz internalizarea i
apoi degradarea receptorului la nivel lizozomal(down regulation)
scderea efectelor agonitilor -adrenergici asupra fibrei musculare cardiace.
Rspunsul slab al receptorilor -adrenergici n IC cronic
Clatrina este o proteina cu 3 lanturi grele si 3 lanturi usoare ce formeaz vezicule, cu rol in endocitoz,
exocitoz, transfer celular.
Clatrina polimerizeaz, pornind de la monomerul care s-a atasat receptorului marcat (de ctre arestina) pentru
internalizare.
Cele dou proteine (clatrina i AP2) formeaz un complex vezicular care, ulterior, formeaz endozomi,
compartimente delimitate de membrane care se deplaseaza spre lizozomi membranele lipidice ale celor dou
organite fuzioneaz i coninutul endozomului/veziculei (receptori) este fagocitat.
Stimularea vagal induce:
scderea contractilitii cardiace
scderea frecvenei cardiace
# Stimularea prin ACh a receptorilor colinergici muscarinici induce (prin proteine Gi)
inhibarea adenilatciclazei
scderea formrii AMPc
scderea fosforilrii canalelor de Ca2+ tip L
scderea influxului de Ca2+ n miocit
inhibarea refacerii depozitelor de Ca+2 din RS
scderea forei de contracie (efect inotrop negativ).
Contractilitatea miocardic poate fi afectat n diverse situaii patologice:
* Factori deprimani ai contractilitii miocardice
- hipoxia miocardic sever
- hipercapnia (acidoza respiratorie)
- acidoza metabolic
Hipoxie acidoz local (scderea pH-ului) ionii H cu efect inhibitor asupra cuplrii actin miozin
(blocheaz ataarea Ca+2 la troponina C) scade contractilitatea cardiac
* Afectarea tranzitorie/Pierderea de mas miocardic ventricular
n condiii patologice, o parte din masa miocardului ventricular poate s devin nefuncional:
- tranzitor (crize de hipoxie miocardic);
- permanent (necroza, caracteristic IMA).

* Depresia miocardic intrinsec

Inotropismul fiecrei fibre miocardice este sczut:
- izoforme non-contractile ale miozinei;
- modificri genetice ale lanurilor actinei.
* n toate cele trei situaii, performana cardiac scade, independent de valoarea VTD.
Frecvena cardiac
DC = DS/VS x Fc
Creterea DC se poate face prin:
- creterea DS/VS:
a. prin utilizarea rezervei sistolice a cordului (prin efect inotrop pozitiv)
fora de contracie crete fora de contracie i FE
b. prin utilizarea rezervei diastolice a cordului (mecanism Frank-Starling)
crete fora de contracie
- creterea frecvenei cardiace - Fc

crete
crete VTD

Frecvena cardiac (Fc) influeneaz DC.

n condiiile n care ceilali factori de care depinde performana cardiac (presarcina, contractilitatea i
postsarcina) rmn la valori constante, ntre Fc i DC exist o relaie de direct proporionalitate.
DC = DS/VS x Fc
Creterea frecvenei cardiace reprezint mecanismul la care se poate apela rapid pentru creterea DC n
condiiile unui necesar crescut de oxigen (ex: efort fizic).
* La nivelul fibrei miocardice, creterea Fc induce scderea timpului disponibil pentru recaptarea Ca2+IC de
ctre pompa reticulului sarcoplasmic (SERCA2a) efecte:
- creterea [Ca2+]IC nivelul crescut de Ca2+ la nivelul miofilamentelor efect
inotrop pozitiv
relaxrii
- persistena nivelului crescut de Ca2+ la nivelul miofilamentelor afectarea
miocardice (efect lusitrop) i a contraciei miocardice (efect inotrop)
! Funcionarea corect a mecanismelor de scdere a concentraiei Ca2+IC
n miocit are
rol, concomitent, n meninerea:
- efectului lusitrop (relaxare miocardic, specific diastolei)
- efectului inotrop (contractie miocardic, specific sistolei).
* La nivelul pompei cardiace
- creterea frecvenei cardiace pn la 140 160 bti/minut creterea DC
- frecvena cardiac mare (peste 160 bti/min) induce:
scderea duratei diastolei scade timpul de umplere ventricular
scade DS/VS scderea performanei sistolice
creterea persistent a [Ca2+]IC alterarea relaxrii scderea
umplerii ventriculare scderea VTD scderea performanei
! Creterea frecvenei cardiace induce creterea necesarului de oxigen la nivel miocardic.
Clasificarea IC
din punct de vedere al originii tulburrii
IC dreapt - defectul aparine cordului drept:
- staz n sistemul venelor cave din spatele AD;
- presiune de umplere crescut n VD
* valori normale:
- presiune sistolic in VD = 15-30 mmHg;

scade VTD
diastolice

- presiunea end-diastolic in VD = 0-8 mmHg);

IC stng - defectul aparine cordului stng:
- presiune crescut n AS, precum i staz pulmonar, n spatele AS.
- presiune de umplere crescut n VS;
* Valori normale:
- presiunea sistolic in VS = 80-140 mmHg;
- presiunea end-diastolic in VS = 60-90 mHg);
IC global - presiune de umplere crescut n ambii ventriculi i staz (pulmonar i sistemic).
din punct de vedere al modalitii de instalare i al evoluiei
1. IC acut se instaleaz printr-un proces patologic aprut brusc:
- infarct miocardic acut;
- rupturi de cordaje sau alte structuri cardiace;
- tromboembolism pulmonar acut masiv.
!! Pentru IC acut se prefer folosirea termenilor: edem pulmonar acut, oc cardiogen, IC
cronic acutizat.
2. IC cronic se instaleaz n urma unui proces patologic ce afecteaz n timp, progresiv, funcia cordului.
din punct de vedere al condiiilor n care apar manifestrile caracteristice IC
1. IC latent - n condiii de repaus, manifestrile caracteristice IC lipsesc.
Poate exista o scdere discret a DC evideniabil prin metode de nvestigaie (scderea fraciei de ejecie;
FE = raportul ntre debitul sistolic i volumul telediastolic ventricular;
* FE normal: 60-75%).
2. IC manifest - manifestrile caracteristice IC apar i n condiii de repaus.
din punct de vedere al originii tulburrilor fiziopatologice
IC anterograd: n prim plan apar tulburri fiziopatologice i manifestri determinate de scderea debitului
cardiac
ex: ischemie tisular, cu hipoperfuzie (cerebral, muscular, renal etc.)
- semne neuropsihice
- oboseal muscular
- retenie hidrosalin etc.
IC retrograd: n prim plan apar tulburri fiziopatologice i manifestri determinate de staza sanguin
retrograd i creterea presiunii sanguine venoase n amonte de sediul tulburrii cardiace
clasificarea etiopatogenic a insuficienei cardiace
Afectarea funciei sistolice prin suprasolicitare
hemodinamic
Insuficiena cardiac prin creterea
presarcinii
cauze cardiace
- insuficiena aortic (IA)
- insuficiena pulmonar (IP)
- insuficiene atrio-ventriculare
(mitral / tricuspidian)

- unturi intracardiace (comunicri anormale

ventriculare)

ntre atrii/ventriculi, prin defecte septale/

cauze extracardiace
- fistule arteriovenoase multiple creterea
ntoarcerii venoase
- hipervolemie prin retenie hidrosalin
important
* ex: hiperaldosteronism sever
Insuficiena mitral (IM)
Cauze de IM pot fi:

- endocardita reumatismal din reumatismul articular acut

- disfuncii / rupturi de muchi papilari sau de cordaje;
- fibroz de muchi papilar la un pacient cu IMA cicatrizat;
- afectare tranzitorie de muchi papilar, sau de miocard
cursul unui episod de angin pectoral (IM
tranzitorie);
- anomalii congenitale valvulare (despictura valvei mitrale
cleft, asociat cu defect septal atrial);
- calcificarea inelului mitral etc.

(RAA);

adiacent acestuia, n
anterioare

Dpdv hemodinamic, n timpul sistolei VS, ejecia sngelui se realizeaz n dou sensuri:
- anterograd, prin orificiul aortic;
- retrograd, prin orificiul mitral (deschis n diverse grade).
Sngele care regurgiteaz din VS n AS se adaug sngelui care vine din circulaia mic n AS ncrcare de
volum a AS o cantitate mai mare de snge trece din AS n VS, cu creterea VTD (suprasolicitare de volum).
Pentru ejecia VTD crescut, VS apeleaz la rezervele de presarcin se obine o for de contracie crescut,
adaptat unei ntoarceri venoase crescut.
Creterea VTD alungirea fibrei miocardice dilataia VS creterea razei.
Conform relaiei Laplace, TIM ar putea s creasc scderea performanelor cardiace.
TIM = (PIV x R) / GPV
n general, acest lucru nu se constat (TIM rmne n limite normale) pentru c n IM sunt modificate ambele
faze ale contraciei miocardului ventricular.
# n condiii normale exist dou faze ale contraciei miocardului ventricular:
faza izovolumetric (0,04 secunde)
- cavitatea ventricular este nchis;
- PIV crete la valori apropiate celor din aort;
faza izoton (0,28-0,30 secunde)
- PIV devine mai mare dect presiunea din aort
- valva aort se deschide ejecia sngelui din VS n
aort.
# n IM este afectat faza izovolumetric - n primele 0,04 secunde, cavitatea ventricular nu este perfect nchis
sngele regurgiteaz din VS n AS, PIV este mai sczut, iar raza se reduce.
TIM = (PIV x R) / GPV
! n IM, n timpul ejeciei, TIM nu crete.
Evoluia IM este progresiv spre agravare !
Dilataia VS crete gradul de regurgitare a sngelui din VS n AS dilatarea suplimentar a AS i a VS
rupturi de cordaje instalarea unui cerc vicios (IM genereaz IM).

Insuficiena aortic (IA)

Cauze de IA pot fi:
- endocardita reumatismal din RAA;
- endocardita infecioas (IA acut);
- defectele congenitale (valve aortice bicuspide etc.);
- dilatrile aortice marcate (fr afectare primar a foielor valvulare aortice);
- sifilisul;
- spondilita anchilopoietic etc.
Din punct de vedere hemodinamic, n timpul diastolei VS, umplerea VS se realizeaz:
- anterograd, prin orificiul mitral;
- retrograd, prin orificiul aortic.
n aceste condiii, crete VTD dilataia VS creterea R
creterea TIM (ejecia sngelui din VS se realizeaz doar prin orificiul aortic, iar PIV crete).
TIM = (PIV x R) / GPV
Dilataia ventricular (prin creterea VTD) = mecanism compensator major n IA se poate realiza ejecia
unui debit sistolic (DS) crescut, cu o scurtare mai mic a fiecrei fibre miocardice (efectul geometric al
dilataiei) un consum mai mic de oxigen.
Dilataia ventricular i creterea presiunii sistolice n VS induc creterea postsarcinii creterea
necesarului de oxigen
Necesarul de oxigen este dificil de asigurat:
- n diastol, ca efect al regurgitrii
sngelui din aort n VS, presiunea arterial scade sub
normal presiunea de perfuzie coronarian scade;
- straturile subendocardice sunt comprimate datorit creterii TIM.
Creterea necesarului de oxigen + aportul redus de oxigen ischemie miocardic scderea performanelor
cardiace
Pe msur ce funcia VS se altereaz (DS i FE scad), apare hipertrofia miocardului ventricular.
IA cronic se caracterizeaz prin creterea considerabil a grosimii peretelui ventricular!
Avantajele hipertrofiei ventriculare sunt:
- hipertrofia miocardului ventricular asigur o
for de contracie mai eficient, prin
creterea
numrului de puni actin-miozin / suprafa de
perete ventricular;
- creterea grosimii peretelui ventricular (GPV)
determin, conform relaiei Laplace,
scderea
TIM.
TIM = (PIV x R) / GPV
Dezavantajele hipertrofiei ventriculare sunt:
- Hipertrofia VS ischemie miocardic relativ
* Creterea masei miocardice nu este nsoit de o dezvoltare echivalent a reelei coronariene.
- Presiunea care comprim arterele coronare poate s depeasc presiunea de perfuzie coronarian
ischemie miocardic
- Hipertrofia VS alterarea proprietilor elastice ale miocardului ventricular scderea
complianei ventriculare, scderea VTD i a performanelor cardiace.
Insuficiena cardiac prin creterea postsarcinii
Cauze cardiace de cretere a postsarcinii
- stenoze valvulare

- stenoza aortic
- stenoza pulmonar
- cardiomiopatia obstructiv hipertrofic
Cauze extracardiace de cretere a postsarcinii
- hipertensiune arterial (HTA)
insuficien ventricular stng (IVS)
- hipertensiune pulmonar (HTP) insuficien ventricular dreapt (IVD)
- hipervscozitatea sngelui (n
poliglobulii)
Stenoza aortic (SA)
Cauze de SA pot fi:

orificiu central);

- endocardita reumatismal (RAA);

- valve aortice afectate congenital
- bicuspidia aortic (comisurile fuzionate transform valva ntr-un diafragm cu un
- valva aortic unicuspid, cu orificiu excentric (form de SA la copii);
- calcificarea valvelor aortice (proces degenerativ) la vrstnici.

Din punct de vedere hemodinamic, n timpul sistolei VS :

- rezistena n calea ejeciei sngelui scderea DS i a fraciei de ejecie (FE);
- crete volumul rezidual sistolic (VRS).
SA instalat acut VS se dilat crete VTD creterea forei de contracie a VS se poate nvinge
rezistena din calea ejeciei sngelui din VS.
Dezavantajul dilataiei: creterea PIV i a razei creterea TIM scderea performanelor cardiace.
Mecanismul compensator eficace n SA: hipertrofia VS.
n SA, majoritatea pacienilor au un DC de repaus n limite normale dar care nu poate fi crescut suficient n
condiii de efort.
Suprafaa orificiului aortic (N: 2,5-3 cm2) se poate reduce pn la 50 % din normal fr s apar un gradient de
presiune ntre VS i aort peste 20 mmHg.
Ca efect al obstruciei din timpul ejeciei, VS se contract mai puternic pentru a dezvolta o presiune mai mare
n sistol se poate ajunge la un gradient mare de presiune ntre VS i aort.
n faze avansate de evoluie a SA, VS devine insuficient (nu mai poate dezvolta o presiune crescut), cu efecte:
- DS este sczut;
- gradientul sistolic de presiune ntre VS i aort este sczut;
- presiunea medie n AS, presiunea n
arterele pulmonare i presiunea din VD
sunt
anormal crescute.
IC prin afectarea funciei sistolice
Afectarea funciei sistolice prin scderea primar a contractilitii sau prin scderea eficienei contraciei
# Scderea primar a contractilitii apare n:
- cardiopatia ischemic (cea mai frecvent cauz);
- miocardite (infecioase, metabolice/nutriionale, imunoalergice etc.);
- traumatisme miocardice;
- cardiomiopatii idiopatice (cardiomiopatia dilatativ idiopatic).
# Scderea eficienei contraciei (tulburri de cinetic ventricular, fenomene de destindere
anormal) prin:
- deficit de mas muscular ventricular (zon de necroz);
- dilataii ventriculare importante etc.

Ischemie miocardic induce un dezechilibru ntre:

- scderea debitului coronarian i
- necesarul de oxigen al miocardului de lucru
modificarea metabolismului miocardic.
* n condiii fiziologice
- Metabolismul miocardic este predominant aerob. Cantitatea de ATP
necesar este
asigurat (n proporie de aprox. 90-92%) prin fosforilri oxidative
intramitocondriale.
- Glicoliza anaerob este o cale metabolic accesorie care asigur 8 -10% din cantitatea de ATP
necesar metabolismului miocardic.
* n condiii patologice, scderea cantitii de ATP induce deprimarea contractilitii i relaxrii miocardice,
cu scderea performanelor cardiace.
Ischemia miocardic induce scderea contractilitii miocardice prin urmtoarele mecanisme
- scderea fosforilrilor oxidative intramitocondriale scderea
cantitii de ATP
scade aportul de ATP la nivelul structurilor contractile
miocardice
scade activitatea pompelor ionice (Ca, Na, K) la nivelul
miocitelor
- intensificarea glicolizei anaerobe creterea concentraiei acidului lactic n citosolul
miocitelor
- scderea intensitii -oxidrii mitocondriale a AGL
- eliberarea de cantiti crescute de radicali liberi de oxigen
- apariia n miocard a unui infiltrat inflamator
Scderea fosforilrilor oxidative
Scderea fosforilrilor oxidative scderea cantitii de ATP efecte:
I. scade aportul de ATP la nivelul structurilor contractile miocardice
scade viteza de activare a situs-urilor actinei i miozinei
scade numrul de puni acto-miozinice
scade fora de contracie a miocardului ventricular, independent de gradul de umplere diastolic
(independent de valoarea VTD)
* n condiii fiziologice: activarea miocitului creterea [Ca2+]IC TnC leag Ca2+
eliberarea situsurilor actinei de legare cu miozina cuplarea
actin - miozin alunecarea filamentelor
(n paralel), n prezena ATP
contracia fibrei miocardice
II. scade activitatea pompelor ionice (Ca, Na, K) la nivelul miocitelor
* Scderea activitii pompelor de Ca2+ scade capacitatea miocardului de a controla [Ca2+] IC n timpul
diastolei.
# ATP-aze membranare (PMCA-plasma membrane Ca2+ ATP-ase), cu rol n efluxul Ca2+ din celul scderea
[Ca2+]IC, cu oprirea contraciei (pn n momentul generrii unui nou PA)
# canalul de schimb Na/Ca - NCX (natrium-calcium exchanger) - expulzeaz un ion Ca2+ la schimb cu 3 Na+
- Funcioneaz cuplat cu pompa Na/K
(folosete gradientul de Na realizat de
pompa
Na/K pentru a asigura efluxul excesului de Ca2+)
# pompa de Ca ATP-dependent = SERCA 2a (sarco-endoplasmic-reticulum-Ca2+- ATP-aza) cu rol n captarea
Ca2+ de ctre RS, mpotriva gradientului de concentraie (prin proces activ) scderea [Ca2+]IC, cu oprirea
contraciei
! Funcionarea corect a mecanismelor de scdere a [Ca2+]IC are rol, concomitent, n meninerea:
- efectului lusitrop (relaxare miocardic, specific diastolei);
- efectului inotrop (contracie miocardic, specific sistolei).

* Scderea activitii pompelor de Na i K induce alterarea potenialului electric membranar (de aciune i de
repaus), cu posibilitatea apariiei aritmiilor.
# pompa Na/K pompeaz 3 Na+ extracelular i 2 K+ intracelular, pentru fiecare molecul de ATP consumat.
Intensificarea glicolizei anaerobe
Intensificarea glicolizei anaerobe creterea concentraiei acidului lactic n citosolul miocitelor creterea
concentraiei ionilor de hidrogen efect defavorabil asupra contraciei (acidoza scade afinitatea troponinei C
pentru Ca2+)
* Protonii au afinitate crescut pentru troponina C scade
disponibilitatea troponinei C pentru cuplarea Ca2+ scade
numrul de puni
acto-miozinice scade fora de contracie a
fibrei miocardice
Scderea intensitii -oxidrii mitocondriale a AGL
Scderea intensitii -oxidrii mitocondriale a AGL acumularea intracelular de AGL efecte:
- inhibarea adenil-nucleotid-transferazei mitocondriale scade transportul
ATP din
mitocondrii n citosol
- AGL n exces destabilizeaz membranele miocitare leziuni ultrastructurale
* AGL activeaz procese de peroxidare peroxizi alterarea
membranelor
citoplasmatice (ale celor din structura lizozomilor,
mitocondriilor etc.) consecine:
- balonizri, scade numrul de cripte mitocondriale;
- dezorganizarea aparatului contractil acto-miozinic;
- leziuni severe tubulare (tubii T) afectarea cuplrii
excitaiei cu contracia
- AGL induc acidoz intracelular afectarea cuplrii acto-miozinice.
Eliberarea de cantiti crescute de radicali liberi de oxigen
n condiii fiziologice, hidroliza ATP ADP adenozin i apoi hipoxantin, care, sub aciunea
xantindehidrogenazei xantin acid uric.
n condiii patologice, creterea [Ca2+] IC (prin deficit al mecanismelor de scdere a [Ca2+] IC) inhib
xantindehidrogenaza i activeaz xantinoxidaza care transform hipoxantina n urat i radicali liberi de
oxigen, cu efecte lezionale.
Apariia infiltratului inflamator
n forme avansate de ischemie miocardic apare un infiltrat inflamator datorit eliberrii locale de C3a i C5a
(anafilatoxine) prin activarea complementului.
Cauzele activrii complementului: leziunile ultrastructurale miocitare care induc dispariia receptorilor cu rol
n protecia anti-complement
n aceste condiii, pot aprea i efecte la nivel macroscopic:
- rupturi de pilieri insuficiena mitral;
- rupturi ale peretelui ventricular, liber sau septal etc.
Miocardul ventricular poate prezinta tulburri de cinetic sau fenomene de destindere anormal prin:
- deficit de mas muscular (zon de necroz);
- dilataii ventriculare importante.
Asincronisme n contracia ventricular (exist zone hipokinetice post-infarct)
Dischinezii ventriculare: o parte a peretelui ventricular se contract, iar o alt zon a peretelui se relaxeaz
(ex: anevrismul ventricular)

IC prin afectarea funciei diastolice

IC prin afectarea funciei diastolice se mai numete:
- IC hipodiastolic;
- IC prin scderea presarcinii;
- IC cu FE normal.
* FE = [(VTD-VTS) x 100]/VTD
* Valori normale: 55-80% (65%)
MECANISMUL DIASTOLIC
Funcia diastolic normal permite umplerea ventricular, n condiii de repaus i la efort, fr o cretere
semnificativ a presiunii diastolice:
- presiunea end-diastolic a VD = 0-8mmHg;
- presiunea end-diastolic a VS = 60-90mmHg.
Fazele diastolei
1. relaxarea izovolumetric
2. faza de umplere
- umplerea rapid ventricular
- diastaza
- sistola atrial
Umplerea rapid ventricular (asigurat de gradientul de presiune AV, n proporie de 70-80%) depinde de:
- relaxarea miocardic;
- compliana ventricular;
- rigiditatea diastolic sau elastana (stiffness) care reprezint opusul complianei (cu ct elastana ventricular
este mai mare, cu att umplerea ventricular este mai redus);
- contractilitatea VS
- n timpul contraciei, fibrele miocardice se scurteaz i acumuleaz o for elastic = fora de
resort intern n diastol, aceast for se elibereaz brusc i produce o for de suciune a sngelui din atrii
este favorizat umplerea ventricular;
- presiunea din AS;
- aria orificiului mitral.
IC prin afectarea funciei diastolice este determinat de:
- alterarea fenomenului de relaxare ventricular;
sau
- deficitul umplerii ventriculare de cauz cardiac.
- alterarea relaxrii ventriculare
Relaxarea miocardic este un proces activ (presupune consum de energie).
Relaxarea ventricular este controlat n principal de scderea [Ca2+]IC se reface configuraia iniial a
complexului troponinic (situsurile actinei de legare cu miozina sunt blocate de TnI) detaarea filamentelor
actin-miozin (la sfritul contraciei) relaxarea fibrei miocardice
n condiii fiziologice, scderea [Ca2+]IC , cu oprirea contraciei (pn n momentul generrii unui nou PA), se
face prin:
1. efluxul Ca2+ din celul
a. prin ATP-aze din membrana celular (PMCA-plasma membrane Ca2+ ATP-ase)
b. la schimb cu Na, prin canale de schimb Na/Ca, NCX (natrium-calcium exchanger)

2. captarea Ca2+ de ctre RS

n IC, s-au constatat:
- expresia SERCA2a sufer proces de down-regulation scade capacitatea RS de a recapta Ca2+
citoplasmatic afectarea relaxrii miocardice (efect lusitrop) i a contraciei miocardice (efect inotrop)
- exist alterri/scderea fosforilrii fosfolambanului (PLB) afectarea relaxrii miocardice
- scade fosforilarea TnI scade relaxarea ventricular
* Fosforilarea TnI de PKA crete relaxarea
ventricular prin restabilirea rolului inhibitor al
TnI asupra situsului actinei de legare cu
miozina.
- scderea ATP n conditii de ischemie miocardic scade i activitatea pompelor membranare
- PMCA-plasma membrane Ca2+ ATP-ase
- canale de schimb Na/Ca, NCX
relaxare incomplet
n IC, s-au constatat:
- expresia SERCA2a sufer proces de down-regulation scade capacitatea RS de a recapta Ca2+
citoplasmatic afectarea relaxrii miocardice (efect lusitrop) i a contraciei miocardice (efect inotrop)
- exist alterri/scderea fosforilrii fosfolambanului (PLB) afectarea relaxrii miocardice
- scade fosforilarea TnI scade relaxarea ventricular
* Fosforilarea TnI de PKA crete relaxarea
ventricular prin restabilirea rolului inhibitor al
TnI asupra situsului actinei de legare cu
miozina.
- scderea ATP n conditii de ischemie miocardic scade i activitatea pompelor membranare
- PMCA-plasma membrane Ca2+ ATP-ase
- canale de schimb Na/Ca, NCX
relaxare incomplet
- deficitul umplerii ventriculare de cauz cardiac
Cauze de scdere a umplerii ventriculare (scderea VTD)
- Stenozele atrioventriculare
- stenoza mitral
- stenoza tricuspidian
- Scderea complianei ventriculare
- Scderea duratei diastolei
- tahicardii paroxistice supraventriculare
- fibrilaie atrial/flutter atrial cu ritm rapid
Stenoza mitral (SM)
Cauze de stenoz mitral pot fi:
- reumatismul articular acut (RAA);
- afectare valvular congenital etc.
La un adult normal, aria orificiului valvei mitrale este de 4-6 cm2.
Cnd aceasta scade sub 2 cm2, pentru trecerea sngelui din AS n VS este necesar un gradient presional atrio ventricular stng anormal crescut.
Barajul atrioventricular induce:
scderea VTD;
suprancrcarea de volum a AS.
Creterea presiunii n AS are valoare compensatoare.

* n faze incipiente ale SM, aceasta menine un gradient de presiune atrio-ventricular suficient de
mare pentru umplerea VS.
n evoluie, apare decompensarea AS cu dou consecine:
- scderea presiunii n AS scderea gradientului de presiune atrio-ventricular accentuarea
deficitului de umplere ventricular i scderea performanelor VS;
- creterea presiunii venoase i capilare pulmonare, cu staz pulmonar i dispnee de efort.
Staza retrograd din mica circulaie hipertensiune pulmonar (HTP).
HTP = baraj pentru VD decompensarea VD IC global.
HTP reprezint o postsarcin crescut pentru VD i apare prin:
- transmitere retrograd a presiunii crescute din AS;
- vasoconstricie arteriole pulmonare (hipertensiune pulmonar reactiv);
- modificri structurale ale patului vascular pulmonar
- ngroarea intimei i a mediei;
- edemul inflamator;
- fibroza interstiial intrapulmonar.
Modificrile patului vascular pulmonar au efect protector.
Rezistena precapilar crescut previne (pentru un timp) apariia simptomelor de staz (congestie) pulmonar
n condiii de efort (prin reducerea fluxului sanguin care ptrunde n patul capilar pulmonar).
n SM, presiunea diastolic din VS este normal.
Disfuncia VS (scderea fraciei de ejecie) poate fi consecina scderii cronice a presarcinii.
Scderea complianei ventriculare
Cauze de scdere a complianei ventriculare:
- leziunile ischemice ntinse (deficit de oxigen) scade gradul de relaxare a miocardului
- infarctul miocardic ntins (fibroz post-infarct) scade elasticitatea pereilor
- hipertrofiile ventriculare (tipul concentric) crete grosimea peretelui ventricular
- cardiomiopatia hipertrofic
- rigiditatea diastolic ventricular (opusul complianei);
- compresia pericardic (limitarea de cauz extrinsec a umplerii ventriculare)
- pericarditele constrictive;
- tamponada pericardic.
Rigiditatea diastolic ventricular (elastana)
IC prin scderea presarcinii poate aprea prin creterea rigiditii diastolice ventriculare ce presupune
dezvoltarea de presiuni de umplere crescute.
Rigiditatea diastolic ventricular este un proces pasiv indus prin:
- dezvoltarea excesiv a matricei extracelulare
colagen tip I, III, elastin, proteoglicani);
- modificri ale titinei (izoforme noncompliante, status fosforilare, interaciuni Ca
titina etc.).
Consecinele scderii complianei ventriculare sunt:
- diastolice (scderea VTD);
- sistolice (n faza izotonic, o cretere a PIV determin creterea TIM).
Scderea complianei induce, ca mecanism compensator, hipertrofia miocardului ventricular
* n condiiile scderii complianei VS, pentru un volum de umplere
corespunztor,
presiunea de umplere a VS i presiunile din amonte
sunt crescute, ceea ce induce apariia hipertrofiei.

Avantajele hipertrofiei ventriculare: creterea forei de contracie poate compensa

scderea performanei cardiace (poate induce normalizarea debitului sistolic i cardiac,
chiar in condiii de reducere a complianei ventriculare).
Dezavantajele hipertrofiei ventriculare: hipertrofia accentueaz scderea complianei.

Scderea duratei diastolei

Scderea duratei diastolei apare n contextul unor aritmii (tulburri de ritm cu frecven nalt):
- tahicardii paroxistice supraventriculare;
- fibrilaie atrial/flutter atrial (dispare participarea pompei atriale la umplerea ventricular).
Creterea frecvenei cardiace peste 160 - 180/minut scurtarea diastolei efecte:
- miocardul este incomplet relaxat
scderea complianei VS i scderea VTD;
- scade timpul de umplere ventricular,
scad VTD i DC.
Factori agravani sau precipitani ai IC
- factori cardiaci
Miocarditele sunt afeciuni de tip inflamator (de etiologie infecioas, reumatismal, alergic, toxic etc.) ce
pot tulbura activitatea cardiac prin:
- scderea contractilitii miocardice;
- tulburri de ritm i de conducere.
Pericarditele pot fi:
- lichidiene (acumulare de lichid n cavitatea pericardic sau tamponad cardiac); - constrictive
(fibrozarea pericardului care devine inextensibil).
* Pericarditele determin IC hipodiastolic.
Endocarditele sunt boli infecioase ce:
- complic, de obicei, o valvulopatie pe care o pot agrava rapid;
- presupun i suprasolicitarea cordului n contextul:
- sindromului febril;
- strii septice.
Ischemia miocardic
- scade contractilitatea miocardic i relaxarea/umplerea ventricular diastolic
- poate genera tulburri de ritm, uneori severe.
- afecteaz eficiena contraciei miocardice.
- infarctul miocardic acut (cu rupturi de muchi papilari, cordaje, sept/perete
poate determina IC acut.
Tulburrile funcionale cardiace
Tulburrile de ritm i de conducere pot duce la scderea debitului cardiac.
* Tulburrile de ritm cu frecven mare pot determina:
- scderea VTD (FA reduce timpul disponibil pentru realizarea VTD);
- creterea consumului de oxigen, cu hipoxie miocardic.

ventricular)

* Tulburrile de conducere intraventricular pot afecta performana miocardic prin pierderea sincronizrii
normale a contraciei ventriculare.
Factorii iatrogeni
- administrarea discontinu a tratamentului sau reducerea
(inhibitorii ECA, digoxin)
- explorrile cardiace invazive (cateterismul cardiac)
- interveniile chirurgicale pe cord deschis etc.

necorespunztoare a dozelor

- factori extracardiaci
Nerespectarea indicaiilor medicale privind:
- regimul alimentar hiposodat;
- tratamentul medicamentos;
- evitarea eforturilor fizice i respectarea repausului zilnic;
- interdicia consumului de alcool, a fumatului etc.
Bolile infecioase
* Sindromul febril tahicardie creterea necesarului de oxigen, la un pacient cu boal cardiac (ex:
cardiopatie ischemic)
* Toxinele bacteriene efect nociv direct asupra miocardului scderea contractilitii i a relaxrii
miocardice
* Infeciile pulmonare severe hipoxie i hipercapnie afectare suplimentar a metabolismul cardiac
Suprasolicitrile suplimentare de presiune/rezisten

# Crizele de HTA
Pe fondul stenozei aortice (suprasolicitare
de presiune/rezisten pentru VS), HTA
suprasolicit suplimentar VS IVS acut, cu edem pulmonar acut (EPA).
# Tromboembolismul pulmonar acut (TPA)
Pe fondul HTP (suprasolicitare de
presiune/rezisten pentru VD), TPA suprasolicit
suplimentar VD IVD
acut (cord pulmonar acut).
Suprasolicitrile suplimentare de volum
Pe fondul insuficienei mitrale (suprasolicitare de volum pentru VS, cu creterea presarcinii), pot aprea factori
ce induc o suprasolicitare suplimentar de volum a VS:
- perfuzare excesiv la pacieni cu
oligoanurie (nefropatii);
- sarcin;
- retenie hidrosalin, cu hipervolemie:
- insuficien renal
- endocrinopatii
* hiperaldosteronism.
Sindroamele hiperkinetice
hipertiroidism tahicardie crete necesarul de oxigen i poate afecta relaxarea i
umplerea ventricular scade VTD
- anemii severe hipoxie cardiac
- fistule arterio-venoase creterea vitezei de circulaie a sngelui
i DC de repaus
- ciroz hepatic scderea rezistenei vasculare periferice i/sau a ntoarcerii venoase
Interveniile chirurgicale reprezint cauze de suprasolicitare pentru un pacient cu cardiopatie, prin:
- administrarea de perfuzii (suprasolicitare de volum);
- posibile complicaii infecioase;
- tromboembolii (suprasolicitare de presiune);
- hemoragii importante
- scderea presarcinii, prin hipovolemie;
- hipoxie cardiac;
- sindroame febrile etc.
Condiiile nefavorabile ale mediului ambiant
Frigul excesiv vasoconstricie periferic important creterea postsarcinii creterea necesarului de
oxigen

Cldura excesiv vasodilataie periferic important, cu hipotensiune arterial i tahicardie reflex crete
consumul de oxigen
Altitudinea, cu scderea presiunii oxigenului n aerul atmosferic, afecteaz suplimentar cordul, la un pacient cu
hipoxie miocardic preexistent.
Stres-ul
Emoiile i strile conflictuale pot suprasolicita cordul prin hiperactivitatea sistemului nervos vegetativ simpatic
creterea forei de contracie i a frecvenei cardiace, cu creterea necesarului de oxigen.
Fiziopatologia insuficienei cardiace (III)
Mecanisme compensatoare n insuficiena cardiac i Remodelarea cardiac
Din punct de vedere al eficienei mecanismelor compensatoare, IC poate fi:
1. IC compensat
- mecanismele compensatoare menin DC la valori adecvate necesitilor
(cel puin n condiii de repaus)
- exist rezerva funcional cardiac la care se apeleaz n condiii de
2. IC decompensat
- mecanismele compensatoare nu reuesc s realizeze un DC adecvat
metabolice tisulare, nici n condiii de repaus
- rezerva funcional cardiac este epuizat

metabolice tisulare
suprasolicitare
necesitilor

Mecanisme compensatoare n IC
* Dilataia ventricular
* Hipertrofia ventricular
* Creterea activitii simpatoadrenergice
* Hipervolemia
* Creterea extraciei tisulare de oxigen
* Mecanisme compensatoare neuroumorale
* activitatea simpatoadrenergic
* sistemul reninangiotensinaldosteron
* hormonul antidiuretic (ADH)
* peptidele natriuretice (PN)
* endotelinele
* mediatorii proinflamatori
Dilataia ventricular
Dilataia ventricular (mecanismul Frank Starling) sau mecanismul diastolic este un mecanism compensator
cardiac de urgen.
Mecanism compensator eficient n suprancrcri acute
- cord pulmonar acut (suprancrcare de rezisten)
- insuficiena mitral/tricuspidian acut, insuficiena aortic acut (suprancrcare de volum)
# Efectul favorabil (compensator) al dilataiei
1. La nivel microscopic, prin alungirea diastolic a sarcomerului utilizarea rezervelor de presarcin i
creterea forei de contracie a fibrelor miocardice debit sistolic normal sau chiar crescut

2. La nivel macroscopic, creterea VTD efect geometric: un ventricul dilatat se contract mai puin pentru a
ejecta acelai volum de snge (DS) DS poate fi meninut la un nivel corespunztor necesitilor metabolice
tisulare, cu o scurtare mai redus a fibrelor miocardice (cu un travaliu relativ mai redus)
creterea DC prin creterea VTD (presarcin) mecanism Frank-

Starling

# La nivel miocardic, efectele nefavorabile ale dilataiei ventriculare sunt:

1. Creterea razei cavitii ventriculare crete TIM (postsarcin) travaliu crescut al fibrelor miocardice
creterea necesarului de ATP n condiiile scderii ofertei de oxigen, deoarece:
- reeaua coronarian nu se dezvolt proporional cu gradul dilataiei;
- creterea TIM induce scderea perfuziei coronariene (scade gradientul
diastolic al presiunii de perfuzie coronarian).
hipoxie miocardic
2. Alungirea excesiv a sarcomerului, > 2,2 m epuizarea rezervei de presarcin scderea forei de
contracie a miocardului.
3. Insuficienele valvulare funcionale apar prin dilatarea inelului fibros pe care se inser valvele atrioventriculare.
Hipertrofia ventricular
Suprasolicitrile hemodinamice (de presiune/volum) cu evoluie ndelungat (cronic) induc hipertrofie
miocardic, mecanism compensator ce caracterizeaz IC cronic.
Hipertrofia ventricular (HV) reprezint creterea masei miocardice (creterea grosimii peretelui ventricular)
prin:
- creterea dimensiunilor miocitului
- creterea dimensiunilor sarcomerului (crete sinteza de
proteine contractile)
- creterea numrului de sarcomere (sintez de noi uniti
contractile care se
adaug la cele preexistente)
- creterea numrului celulelor interstiiale (fibroblati)
* Prin creterea sintezei de proteine contractile i a numrului de sarcomere, crete fora de contracie
ventricular.
Mecanismul hipertrofiei miocardice
Stres-ul tensional parietal al miocitelor activarea unor factori transcripionali stimularea transcrierii
genelor implicate n sinteza factorilor de cretere (PDGF, FGF, TGF, EGF, ILGF).
Suprasolicitarea ventricular prin presiune este nsoit de creterea ARNm ce conine codul de sintez a
proteinelor contractile miocardice.
Tipuri de hipertrofie ventricular (HV)
- HV primar, asociat cu scderea primar a contractilitii
- HV secundar, aprut n condiiile suprasolicitrilor hemodinamice
de presiune
- HV excentric
- HV concentric

cronice de volum sau

HV excentric apare n suprasolicitri cronice de volum (crete raza cavitii ventriculare):

- ale VS (insuficien mitral, insuficien aortic);
- ale VD (defect septal ventricular);
- prin creterea ntoarcerii venoase.
mecanism Frank-Starling
Caracteristicile HV excentrice sunt:
- grosimea peretelui ventricular moderat crescut;

- masa total ventricular moderat crescut;

- diametrul cavitii ventriculare crescut.
Mecanism de producere:
- suprasolicitarea ventricular are loc predominant n diastol (suprasolicitare de volum)
crete tensiunea parietal diastolic (presarcina) se formeaz noi sarcomere dispuse n serie
cu cele existente
- se producere o ntindere a benzilor de miofibrile dilataia ventricular se accentueaz
- compliana ventricular este normal/crescut crete performana diastolic
presiunea end-diastolic se poate menine n limite acceptabile este de ateptat ca
fenomenele de staz retrograd s apar mai tardiv n evoluia IC
HV concentric apare n suprasolicitri cronice de presiune ale:
- VS (HTA sistolic, stenoza aortic);
- VD (hipertensiune pulmonar).
Caracteristicile HV concentrice sunt:
- grosimea peretelui ventricular este crescut;
- diametrul cavitii ventriculare este sczut;
- masa total ventricular este crescut.
Mecanism de producere:
- suprasolicitarea ventricular de presiune are loc predominant n sistol (suprasolicitare de
presiune) crete tensiunea parietal sistolic (postsarcina) se adug noi
sarcomere dispuse n paralel
cu cele existente
- compliana ventricular scade scade performana diastolic (perete ventricular
rigid)
fenomenele de staz retrograd (edeme) pot aprea relative precoce n evoluia IC
# Efecte favorabile (compensatorii) ale HV
1. Prin creterea sintezei de proteine contractile i a numrului de sarcomere, crete fora de contracie
miocardic.
2. Creterea GPV (grosimea peretelui ventricular) determin scderea TIM (postsarcin), n conformitate cu
legea Laplace:
TIM = (PIV x R) / GPV
# Efectele nefavorabile ale HV (apar n evoluia hipertrofiei)
1. Scderea forei de contracie a miocardului hipertrofiat poate fi explicat prin mai multe mecanisme
- crete necesarul i scade oferta de oxigen hipoxie miocardic scderea forei de contracie
* n hipertrofie (n special n forma concentric), creterea masei musculare nu este
nsoit
de o dezvoltare proporional a reelei coronariene hipoxie miocardic relativ.
- hipertrofia miocardic nu intereseaz proporional componentele celulare:
- se dezvolt predominant compartimentul contractil actomiozinic creterea
necesarului de ATP;
- componenta mitocondrial nu se dezvolt echivalent cu cea contractil
necesarul crescut de ATP nu poate fi asigurat.
*n plus, ischemia miocardic induce leziuni structurale
mitocondriale (scderea numrului de cripte) scderea produciei
de ATP
dezechilibru cerere/ofert de ATP.
- HV presupune sinteza unor forme particulare de miozin, cu afinitate mai mic pentru ATP incapacitatea
conversiei energiei chimice n energie mecanic scderea inotropismului
2. Scderea complianei ventriculare
Proliferarea excesiv a fibroblatilor sintez crescut de colagen fibroz miocardic
efecte:
- scderea complianei ventriculare scade VTD scade fora de contracie.
- afectarea conductibilitii asincronisme contractile scderea eficienei contraciei.

- Creterea activitii simpatoadrenergice

Stimularea sistemului nervos vegetativ simpatic (SNVS)
- mecanism de adaptare a cordului normal la efort
* eliberare NE de la nivelul terminaiilor nervoase simpatice activare receptori 1adrenergici efecte inotrop i cronotrop pozitive crete DC
- un important mecanism de compensare n IC apare rapid dup debutul IC
Stimularea simpatic, prin:
- baro-receptori vasculari, stimulai prin scderea DC i a TA
- chemoreceptori arteriali, stimulai prin hipoxia tisular
* stimularea simpatic este mecanism adaptativ pentru condiii de hipoxie, prin centralizarea
circulaiei.
Stimularea simpatic induce eliberarea de catecolamine de la nivelul
- terminaiilor nervoase simpatice - noradrenalin (NA)
- suprarenalelor - adrenalin (A)
Catecolaminele exercit efecte asupra:
- receptorilor vasculari vasoconstricie (arteriolo- i venoconstricie)
- receptorilor (artere coronare) vasodilataie
- receptorilor de la nivel renal (aparat juxtaglomerular) activare SRAA angiotensin II
Circulaia coronarian este bogat inervat simpato-adrenergic, cu predominana receptorilor efect
vasodilatator:
- direct (stimularea receptorilor -2);
- indirect (activarea receptorilor -1) efect inotrop pozitiv efecte:
crete consumul miocardic de oxigen
apariia n circulaia coronarian de metabolii cu efect vasodilatator
# Efecte favorabile ale stimulrii SNVS
crete inotropismul cardiac crete DS i DC.
arterioloconstricia periferic selectiv, n zone n care exist receptori adrenergici (esut muscular, esut
adipos, tegumente, rinichi, viscere abdominale)
* prin acest mecanism (i prin vasodilataia cerebral i coronarian)
centralizarea
circulaiei DC este dirijat spre organe vitale (creier i miocard)
* arterioloconstricie creterea rezistenei vasculare periferice (RVP)
crete tensiunea arterial (efect favorabil)
crete postsarcina (efect defavorabil)
# Efecte favorabile ale stimulrii SNVS
venoconstricia mobilizarea sngelui din depozite crete ntoarcerea venoas crete VTD
crete DS i DC
activarea SRAA
- angiotensin II efect vasoconstrictor
- hipersecreie aldosteron retenie hidrosalin hipervolemie
crete ntoarcerea
venoas crete VTD crete DS i DC
Tahicardia poate determina creterea DC, chiar n condiiile unui DS sczut.
DC = frecvena cardiac x debitul sistolic (DS)
# Efecte nefavorabile ale creterii activitii simpatoadrenergice
1. scderea concentraiei de catecolamine la nivelul miocardului
2. scderea numrului de receptori adrenergici cardiaci

3. hipoxia miocardic
4. alterarea relaxrii miocardice i scurtarea diastolei
5. acidoz lactic n miocard
6. creterea excitabilitii miocardice
7. scderea sintezei de proteine contractile i moarte celular
8. creterea postsarcinii
9. hipoxie tisular (prin vasoconstricie periferic) acidoz metabolic lactic
10. hipertrofia musculaturii netede vasculare HTA
1. n evoluia IC, scderea concentraiei de catecolamine la nivelul miocardului (cu scderea efectelor
acestora) poate fi explicat prin:
- fenomenul de diluie a terminaiilor nervoase simpatice n masa muscular
hipertrofiat;
- scderea capacitii de secreie a terminaiilor nervoase simpatice intramiocardice
(scade
activitatea tirozin hidroxilazei miocardice, enzim implicat n sinteza NA).
2. Scderea rspunsului cardiac la aciunea stimulatoare a catecolaminelor poate fi explicat i prin scderea
numrului de receptori 1-adrenergici cardiaci
Aceast scdere poate fi:
- relativ (sinteza receptorilor adrenergici nu este proporional cu evoluia
hipertrofiei
cardiace);
- absolut (scade sinteza receptorilor adrenergici prin down-regulation).
3. Stimularea excesiv cardiac (prin tahicardie i creterea forei de contracie), indus de nivelul crescut de
catecolamine (stimulare simpatic cronic) creterea necesarului de oxigen alterarea raportului
cerere/ofert de oxigen hipoxie miocardic
4. Tahicardia indus de catecolamine poate induce:
- scderea relaxrii ventriculare
- scurtarea diastolei
scade VTD scade DS i DC.
5. Cantitile crescute de NA stimuleaz glicoliza anaerob n miocard
* NA crete contractilitatea consum crescut de oxigen ischemie miocardic
Efectul catecolaminic pe metabolismul glucidic este de tip glicoliz anaerob
crete acidul lactic acidoz lactic scade contractilitatea cardiac
(scade
afinitatea proteinelor contractile pentru Ca) agravarea disfunciei
sistolice scade
suplimentar DS
6. Stimulare adrenergic creterea excitabilitii miocardice tulburri de ritm i de conducere (uneori
tahicardie ventricular), cu efecte:
- cresc consumul de oxigen
- scad eficiena contraciei cardiace
7. Cantitile crescute de NA produc (prin inducerea fenomenelor de necroz i apoptoz):
scderea sintezei de proteine contractile
moarte celular
8. Eliberarea sistemic de catecolamine induce vasoconstricie periferic intens i prelungit creterea
postsarcinii (suprancrcarea de presiune a VS) scade DS i DC
9. Vasoconstricia periferic intens i prelungit induce hipoxie tisular, cu acidoz metabolic lactic
efect inotrop negativ
10. Vasoconstricia periferic prelungit creterea tensiunii n pereii vasculari stimul pentru hipertrofia
musculaturii netede vasculare rol n apariia HTA
! Activarea SNVS n IC:
- efecte benefice, pe termen scurt

- potenial de nocivitate, pe termen lung.

Hipervolemia
Hipervolemia induce creterea performanelor contractile cardiace prin utilizarea rezervei de presarcin
(mecanism Frank-Starling).
Hipervolemia determin o umplere diastolic ventricular mai bun i se realizeaz prin retenie hidrosalin la
nivel renal.
n IC, scderea DC hipoperfuzie tisular efecte:
- stimulare simpatoadrenergic centralizarea circulaiei
- vasoconstricie periferic (viscere: tegument, rinichi etc.)
- vasodilataie coronarian
- scderea perfuziei renale (prin vasoconstricie i hipoperfuzie renal) activarea sistemului
renin angiotensin aldosteron (SRAA) retenie hidrosalin
* angiotensina II
- vasoconstricie arteriol eferent crete reabsorbia de ap n TCP
- vasoconstricie sistemic
* aldosteronul reabsorbie crescut de Na i ap n TCD i TC
Retenie hidrosalin hipervolemie crete ntoarcerea venoas crete VTD crete DC
Retenia hidrosalin este rezultatul reducerii eliminrilor renale de ap i sare, in care pot avea un rol:
a. modificrile hemodinamice intrarenale;
b. sistemul renin angiotensin - aldosteron;
c. hormonul antidiuretic (ADH);
d. peptidele natriuretice (PN).
a. Modificrile hemodinamice intrarenale
Vasoconstricia selectiv centralizarea circulaiei scade fluxul sanguin renal sub valoarea normal
* Vasoconstricia renal este mai accentuat n arteriola eferent (densitatea receptorilor angiotensinei II este
mai mare la acest nivel) crete fracia filtrat (FF), cu efecte:
- cantitatea de urin primar se poate menine n limite normale, n
condiiile scderii
perfuziei renale;
- creterea concentraiei proteinelor n capilare peritubulare crete
presiunea
coloidosmotic crete reabsorbia de ap din nefroni .
* Vasoconstricia renal are loc predominant n zona cortical (exist densitate mai mare de receptori 1
adrenergici, cu efect vasoconstrictor) sngele este deviat dinspre cortical spre nefronii juxta-medulari, cu
ans Henle lung i capacitate mare de reabsorbie a apei i a Na.
b. Sistemul renin angiotensin - aldosteron
Scderea fluxului sanguin n arteriola aferent glomerular i vasoconstricia renal stimularea aparatului
juxtaglomerular eliberare de renin
Renina transform angiotensinogenul (sintetizat n ficat) n angiotensin I. Angiotensina I este transformat de
ctre enzima de conversie n angiotensina II secreie de aldosteron stimuleaz reabsorbia sodiului i
secundar a apei la nivelul tubilor renali.
# Efecte favorabile (compensatoare) ale activrii SRAA
- retenia hidrosalin, efect al
- angiotensinei II care crete reabsorbia de ap la nivelul TCP

- aldosteronului care crete reabsorbia sodiului i secundar a apei

- stimulrii centrului setei
- stimulrii secreiei de ADH
* consecina: hipervolemie creterea presarcinii creterea DC (prin mecanism FrankStarling)
- vasoconstricia sistemic, efect al:
- angiotensinei II
- ADH (vasopresina)
* consecina: creterea rezistenei vasculare periferice
crete tensiunea arterial (efect favorabil)
crete postsarcina (efect nefavorabil)
# Efecte nefavorabile ale activrii SRAA
- retenia hidrosalin induce, n timp, creterea excesiv a VTD
scade fora de contracie (la o alungire a sarcomerului peste 2,2 m)
crete raza ventricular crete TIM (postsarcin) crete necesarul de
oxigen
hipoxie miocardic scderea contractilitii scade DC
- vasoconstricia sistemic intens i persistent efecte:
- crete postsarcina crete necesarul de oxigen hipoxie miocardic scderea
contractilitii scade DC
- hipoperfuzie tisular hipoxie tisular i acidoz metabolic scade contractilitatea
miocardic
- stimulare persistent prin angiotensina II, aldosteron, endotelina-1 etc. (sistemic i la nivel miocardic)
remodelare cardiac (hipertrofie, apoptoz, fibroz cardiac)
c. Hormonul antidiuretic (ADH)
n condiii normale:
- ADH eliberat din hipofiza posterioar stimuleaz reabsorbia renal a apei.
- Stimularea receptorilor sinocarotidieni, prin hipervolemie, inhib secreia de ADH.
n insuficiena cardiac, stimularea ndelungat (prin hipervolemie) a receptorilor sino-carotidieni poate
induce pierderea sensibilitii acestora hipersecreie de ADH.
d. Peptidele natriuretice (PN)
- Atrial Natriuretic Peptide (ANP), sintetizat de celulele cardiace atriale
- Brain Natriuretic Peptide (BNP), sintetizat de celulele cardiace ventriculare
n IC, peptidele natriuretice sunt crescute, efect al stimulrii prin:
- distensia atrial i ventricular (creterea stresului parietal)
- stimularea simpatic (prin receptorii 1);
- endotelinele;
- ADH.
Peptidele natriuretice (inhib efectele NE, angiotensinei II, ADH i endotelin) induc:
- creterea excreiei renale de Na prin:
- creterea ratei de filtrare glomerular;
- scderea reabsorbiei sodiului i apei la nivelul tubilor proximali;
- inhibarea aciunii aldosteronului la nivelul tubilor renali;
- inhibarea secreiei de renin, aldosteron i ADH;
- vasodilataie arteriolar (prin blocarea efectului vasoconstrictor al NE, angiotensinei II, ADH i
endotelinei) scade TA.

n IC cronic, n care atriile sunt destinse datorit stazei retrograde, uneori poate aprea secreia insuficient de
PN sau scderea efectelor acestora ipoteze:
- scderea sensibilitii receptorilor din pereii atriali (n condiiile distensiei
cronice);
- producie de molecule PN cu structur modificat, inactive;
- scade sensibilitatea tubilor renali la aciunea PN.
n aceste condiii, este favorizat retenia hidrosalin
hipervolemie
# Efectele nefavorabile ale hipervolemiei
- Hipervolemia poate induce suprasolicitare ventricular de volum scade DS
* dac valoarea VTD corespunde alungirii sarcomerului peste 2,2m, este anulat efectul de
cretere a DS printr-o umplere diastolic mai bun (prin
utilizarea rezervei de presarcin)
- Retenia hidrosalin favorizeaz edemele periferice i edemul pulmonar acut.
* creterea excesiv a VTD creterea PED ce se transmite retrograd efecte
- n atriul stng circulaia pulmonar edem pulmonar acut
IC stng
- n atriul drept circulaia sistemic edeme periferice IC dreapt
Mecanisme
compensatoare n IC
Creterea extraciei
tisulare de oxigen
Creterea extraciei
tisulare de oxigen
reprezint un mecanism
compensator tisular aprut
ca adaptare la
hipoperfuzia tisular.
n condiii de hipoperfuzie
tisular, aceeai cantitate
de oxi-hemoglobin
cedeaz esuturilor mai
mult oxigen dect n
condiii de oxigenare
tisular normal
creterea diferenei
arterio-venoase de
oxigen.
n condiii fiziologice i de repaus, esuturile absorb oxigen de la un procent de 18% oxigen n sngele
arterial se ajunge la aproximativ 12% n sngele venos diferena arterio-venoas = 6 ml oxigen la 100 ml
snge
Hipoxia stimuleaz glicoliza n hematie producere n exces de 2,3-difosfoglicerat (2,3 DPG) care scade
afinitatea Hb pentru oxigen (devierea la dreapta a curbei de disociere a oxiHb) Hb cedeaz mai uor
oxigenul esuturilor
Remodelarea ventricular
Mecanismele neurohormonale descrise induc n timp fenomenele de remodelare cardiac.
Modelul neurohormonal compensator n IC nu poate explica n ntregime progresia bolii.
Remodelarea VS poate induce agravarea IC, indiferent de status-ul neurohormonal al pacientului.

Remodelarea progresiv a VS este legat n mod direct de deteriorarea performanelor VS i determin o

evoluie clinic nefavorabil la pacienii cu IC.
Remodelarea cardiac este un proces complex care cuprinde modificri la nivel genetic, molecular i celular, n
diferite compartimente miocardice (miocite i interstiiu).
Aceste modificari se exprim prin alterri structurale i funcionale ce pot conduce la:
- dilatare cardiac;
- hipertrofie cardiac;
- fibroz interstiial;
- scderea funciilor inotrop i lusitrop.
Remodelarea cardiac:
I. alterrile miocitare;
II. alterrile miocardice
- pierderea miocitar
- modificri de volum i de compoziie ale matricei extracelulare;
III. alterarea geometriei ventriculare.
I. Alterri miocitare

- alterri ale cuplrii excitaiei cu contracia

- alterri n expresia genic a lanurilor miozinei
- desensibilizare -adrenergic
- hipertrofie
- miocitoliz
- alterri ale proteinelor citoscheletale

(programul genelor fetale)

Alterarea mecanismelor de cuplare excitaie contracie

Stadiul final al IC se caracterizeaz prin:
- scderea forei de contracie;
- alterarea relaxrii miocardice.
incapacitatea miocitului de a controla [Ca2+]IC n timpul sistolei i diastolei
* Reticulul sarcoplasmic (RS) n IC
* Activitatea SERCA 2a este inhibat n IC scderea prelurii Ca2+ n RE scderea Ca 2+ n
depozitele RE afectarea contraciei miocardice
* Receptorii ryanodinici (RyR) sunt hiperfosforilai de ctre PKA deschiderea RyR eflux
persistent al Ca2+ din RE afectarea relaxrii miocardice
Alterri n expresia genic a lanurilor miozinei
Hipertrofia miocitelor determin modificri n fenotipul miocitar, secundare reactivrii unor gene care, n mod
normal, nu sunt exprimate postnatal (programul genelor fetale)
exemplu: lanurile miozinei (reversie la izoforma fetal)
Activarea programului genelor fetale determin disfuncii contractile.
Stimulii pentru reprogramarea genetic miocitar sunt:
- ntinderea mecanic;
- neurohormonii eliberai n exces (NA, AT II);
- citokinele inflamatorii (TNF1, IL6);
- factorii de cretere;
- radicalii liberi de oxigen, RLO.
Desensibilizarea -adrenergic
n IC se constat:
- scderea marcat a densitaii receptorilor - adrenergici datorit nivelului crescut de NA din
proximitatea acestora (down - regulation);

- crete expresia kinazei receptorului -adrenergic (kinaza cuplat cu proteina G), bARK

* GRK (G protein - coupled receptor kinases )

- crete expresia kinazei receptorului -adrenergic (kinaza cuplat cu proteina G), bARK

* GRK (G protein - coupled receptor kinases )

Efectele desensibilizrii beta-adrenergice:

scade contractilitatea VS (dezavantaj);
scade consumul
energetic i protejeaz miocitul de efectele nefavorabile ale
adrenergice prelungite (avantaj).

stimulrii

II. Alterrile miocardice n IC

- pierderi miocitare
- modificri ale volumului i compoziiei matricei extracelulare.
Pierderea miocitar (prin necroz, apoptoz, autofagie) disfuncie cardiac progresiv
Necroza form de moarte celular ce apare n urma unei injurii miocitare extreme
- activarea neurohormonal intens din IC poate duce la necroza celular;
- ruperea membranelor celulare inflamaie atragerea macrofagelor fibroz alterare
structural i funcional a miocardului.
Apoptoza moarte celular programat care permite ndeprtarea selectiv a anumitor celule, printr-un proces
de distrugere celular mediat de sistemul enzimatic al caspazelor; celulele se transform n fragmente mici cu
membran proprie care mpiedic eliberarea coninutului celular nu apar fenomene inflamatorii.
Autofagia proces celular homeostatic n care organitele celulare sunt sechestrate ntr-o vezicul cu membran
dubl (autofagozom) de unde coninutul este transportat ctre lizozomi, pentru degradare.
La nivelul matricei extracelulare apar modificri n sinteza i dispunerea reelei de colagen.
Fibroblatii cardiaci controleaz secreia componentelor matricei extracelulare (colagen I, III, IV, laminin,
fibronectin).
Stres mecanic i/sau activare neurohormonal o parte dintre fibroblati se transform n miofibroblati
(conin cantiti mari de actin i au i activitate secretorie crescut) crete secreia colagenic.
n IC exist o pierdere progresiv a interconectivitii fibrelor de colagen, precum i a conexiunilor dintre
fibrele de colagen i miocite modificri semnificative n structura i funcia miocardic (remodelare).
III. Alterri n geometria ventricular n IC
- Remodelarea cardiac determin creterea n dimensiuni a ventriculilor (dilataia) dar mai ales transformarea
formei acestuia (din eliptic n sferic) creterea stres-ului parietal meridional al ventriculilor crete
postsarcina consum energetic suplimentar pentru cordul insuficient
* Un ventricul de form sferic se va contracta mai mult dect cel de
form eliptic pentru
expulzia aceleiai cantiti de snge.
- Subierea pereilor ventriculari (datorit creterii presarcinii la nivel ventricular)
Remodelarea este un proces care se autoamplific.
Dou dintre efectele cele mai importante ale acestui proces sunt:
- creterea postsarcinii crete consumul energetic miocardic deprivare energetic a
cordului;
- stimularea creterilor celulare, prin activarea factorilor de cretere (indus de ntinderea fibrelor
miocardice i creterea tensiunii intramiocardice) progresia remodelrii hipertrofie miocitar,
remodelarea matricei extracelulare.
* Activitatea susinut a factorilor de cretere determin, n evoluia IC, procese de apoptoz,
fibroz miocardic etc. progresia remodelrii cardiace.

INSUFICIENTA RENALA

DEFINITIE
IRA PRERENAL
Citeriile RIFLE
IRA RENALA
Criteriile AKIN
IRA POSTRENALA
CLASIFICARE ETIOPATOGENIC
EVOLUIE SPRE RESTITUIREA COMPLET SAU PARIAL A FUNCIEI RENALE:
Faza oligoanuric
Faza de reluare a diurezei
Faza de recuperare funcional
EVOLUIE SPRE PIERDEREA FUNCIEI RENALE
Leziune renal acut persistent
Boal renal stadiu terminal
IRA a fost definit, tradiional, ca pierdere acut a funciei renale, care genereaz retenie de metabolii
i dezechilibre hidroelectrolitice i acidobazice importante.
Dar aceast definiie nu poate fi considerat o definiie standard, deoarece nu folosete criterii ce pot fi
aplicabile pe scar larg i care s fie caracterizate de specificitate i sensibilitate ridicat.
Exist peste 30 de definiii ale IRA n literatura de specialitate , ceea ce genereaz variaii largi de
inciden i mortalitate prin IRA n diferite studii.
Lipsa unei definiii standard creeaz dificulti n identificarea precoce a tuturor pacienilor cu IRA, fapt
relevat de mortalitatea crescut ce nsoete aceast afeciune.
Dificultile de diagnostic pot conduce la identificarea pacienilor n stadii avansate, crescnd astfel
riscul de evoluie nefavorabil spre IRC sau dependen de dializ.
Funcia renal se apreciaz n prezent pe baza ratei de filtrare glomerular (RFG).
Msurarea direct a RFG este costisitoare i fr aplicabilitate practic.
RFG se estimeaz n funcie de Creatinina seric (depinde de masa muscular), sex, vrst, ras,
suprafaa corporal (depinde de nlime i greutate).
n prezent pentru aprecierea RFG se aplic ecuaia MDRD o ecuaie obinut n urma studiului de
cohort Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Detectarea creatininei serice este influenat de metoda de laborator folosit.
Creatinina nu reflect cu acuratee RFG n primele stadii ale IRA sever, deoarece este posibil s nu fie
suficient timp pentru a se acumula.
La pacienii n dializ sunt necesare alte limite ale Creatininei serice, deoarece creatinina e ndeprtat
prin dializ.
Numeroase studii au demonstrat c mortalitatea crete i pentru creteri aparent mici ale creatininei
serice.
Clearence-ul Creatininei (urina/24 h) nu poate fi folosit pentru aprecierea funciei renale, deoarece n
condiii de scdere a RFG, Cl Cr supraestimeaz filtrarea glomerular.
Creatinina urinar este suma ntre Cr filtrat glomerular i Cr secretat la nivel tubular distal (fiziologic,
secreie foarte redus).
n condiii de scdere a RFG i cretere a Cr serice, crete secreia tubular de Creatinin.
Urgen medical mortalitate ridicat > 50%
Survine cel mai frecvent pe un parenchim sntos.
Debit urinar normal 1-3 ml/kg/h
n 2004 au fost publicate criteriile RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss, and End-stage Kidney
classification ) de diagnostic i stadializare a leziunilor renale acute.

Au fost definite astfel trei grade de severitate a leziunilor renale acute i dou posibile complicaii
(Pierderea funciei renale i Boal renal n stadiu terminal)

Din punct de vedere evolutiv Boala renal acut debuteaz cu manifestri uoare i evolueaz spre
forme severe. Este important identificare nc din stadiile iniiale.
Citeriile RIFLE stabilesc 3 grade de severitate ale bolii renale acute. Pacientul este ncadrat n funcie
de criteriul cel mai sever (Creatinina seric sau Debitul urinar).
Citeriile RIFLE nu aduc informaii cu privire la etiopatogenia afeciunii, de aceea pacieni cu acelai
grad de severitate RIFLE pot avea evoluii diferite. EX: pacient IRA obstructiv are evoluie mult mai
bun dect un pacient cu IRA prin oc septic.

Ulterior criteriile RIFLE au fost mbuntite de grupul Acute Kidney Injury Network.
Definiie AKIN: Reducere acut (maxim 48 ore) i susinut (> 24 ore) a funciei renale.
Reducerea funciei renale este definit astfel:
Creterea Creatininei serice cu mai mult de 0.3 mg/dl fa de nivelul de baz

Sau

Creterea Cr serice cu 150% (1,5 ori fa de nivelul de baz)

Sau

Reducerea volumului urinar (oligurie documentat mai puin de 0.5 ml/kg/h pentru mai mult de 6 ore).

La pacienii la care nu se cunoate un nivel iniial al Cr serice se obin cel puin dou msurtori seriate
n decurs de 48 de ore.
Creterea procentual a Creatininei nu este influenat de sexul, vrsta i IMC pacientului.
Debitul urinar este util mai ales la pacienii cu afeciuni severe asociate, debitul urinar modificndu-se
uneori nainte de nivelul creatininei serice.
Toate criteriile se apreciaz n context clinic i la pacieni normal hidratai.
Criteriile AKIN au o sensibilitate crescut, ceea ce poate genera o supradiagnosticare a afeciunii.
Acest inconvenient este acceptabil innd cont c n prezent afeciunea este subdiagnosticat.
Recomandarea actual este de a considera orice pacient internat n uniti de urgen, ca posibil candidat
pentru diagnosticul de leziune acut renal.

CLASIFICARE ETIOPATOGENIC:
1. IRA prerenala 80% din cazurile de IRA cu tratament adecvat i rapid are evoluie favorabil cu
reluarea complet a funciei renale
2. IRA de cauza renala (organic, intrinsec)
3. IRA de cauza postrenala (obstructiv, mecanic)

IRA PRERENAL

Mecanism:
Hipotensiune sistemic, cu scderea irigaiei renale si ntreruperea filtrrii glomerulare renale.
Nefronii sunt funcionali avnd loc reabsorbie crescut de ap i Na

Cauze:
1. socul hipovolemic - hemoragii (volum mare), deshidratare acut, arsuri/plasmoragii; obstructii ale tractului
gastrointestinal, peritonite (sechestrarea lichidului extracelular n spatii paracapilare).
2. hipotensiunea neurogena: leziuni ale SNC
3. tromboza arterelor renale
4. insuficiena cardiac sever
5. vasodilatatie periferica sistemic (reactii anafilactice, oc septic, etc)
IRA RENAL

Mecanism:
Leziuni parenchimatoase severe, cu scoaterea brusc din funcie a unui numr mare de nefroni
funcionali i reabsorbie tubular perturbat.

Cauze:
1.Hematologice - Sindrom hemolitic uremic, nefrita din purpura Henoch-Schonlein
2.Glomerulopatii severe: glomerulonefrita postinfectioasa.
3.Tubulo-interstiiale: substane nefrotoxice exogene (mercur) sau endogene (obstructia de nefroni inferiori
prin precipitare Hb n hemoliz intravascular brutal sau precipitare de mioglobina n sdr zdrobire); etiologie
infecioas - pielonefrite acute severe.
IRA POSTRENAL

< 5% din cauzele de IRA

Mecanism: obstrucia cilor urinare genereaz rezisten crescut la fluxul urinar, cu ncetarea
secundar a filtrrii glomerulare, datorit scderii/anulrii presiunii eficiente de filtrare.
Cauze :
1. obstructia tractului urinar nalt: calculi, cheaguri de snge
2. obstructia cilor urinare inferioare: subvezical brutal - calculi, corp strain; traumatisme vezicale severe
3. obstructia stomei ureterale
EVOLUIA IRA

1.
2.
3.

1.
2.

EVOLUIE SPRE RESTITUIREA COMPLET SAU PARIAL A FUNCIEI RENALE:

Faza oligoanuric
Faza de reluare a diurezei
Faza de recuperare funcional
EVOLUIE SPRE PIERDEREA FUNCIEI RENALE
Leziune renal acut persistent pierderea complet a funciei renale, mai mult de 4 sptamni
Boal renal stadiu terminal necesit terapie de substituie a funciei renale mai mult de 3 luni.

EVOLUIA IRA - Faza oligoanuric

Durata variabil n funcie de etiologia/severitatea IRA: 10 14 zile pn la 8 sptmni.

Alterarea echilibrului acido-bazic cu apariia acidozei metabolice.

Alterarea echilibrului hidroelectolitic: hiperpotasemie, hiponatremie, mai ales diluional (IRA renal).
Creterea concentraiei plasmatice a cataboliilor: uree, acid uric, creatinina, sulfati, fosfati.

EVOLUIA IRA - Faza reluare diurez

Se instaleaz treptat diureza

Starea general se amelioreaz
Disfunciile tubulare pot persista o perioad pierdere de Na, poliurie uneori masiv ce antreneaz
pierderi de electrolii (K, Mg, etc).
Mecansmele poliuriei:
Eliminarea apei reinuta n faza oligo-anuric i a apei rezultate din metabolismele celulare
Diurez osmotica excreie crescut de Na
Rezisten pasager la aciunea ADH datorit disfunciilor tubulare, dar filtrarea glomerular reluat.
EVOLUIA IRA - Faza de recuperare funcional

Vindecare restitutio ad integrum

modificri structurale cu limitarea functiei renale
Aceast faz poate dura pn la un an.

Necroza tubular acut IRA renal

NTA - cea mai frecvent cauz de IRA renal
NTA - a doua ca frecven din cauzele de IRA.
Etiologie
IRA prerenal sever ce genereaz ischemie renal cu apariia de leziuni i moarte celular la nivel
tubular.
Substane nefrotoxice: medicaie (ciclosporina), substane de contrast, mioglobin, etc.

Scderea RFG n NTA:

reducerea perfuziei renale
obstrucia lumenului tubular prin resturi celulare i cilindrii, ceea ce genereaz filtrare ineficient
(scurgerea filtratului prin epiteliul afectat).
Ischemia genereaz:
depleie de ATP afectarea transportului transepitelial activ,
scderea produciei de substane vasodilatatoare (stress oxidativ)
ncrcarea crescut de Na la nivel tubular, prin feedback tubulo-glomerular la nivelul maculei densa,
duce la constricie arteriol aferent.
INSUFICIENA RENAL CRONIC

Definitie
Etiologie
Nefropatii glomerulare sau glomerulonefritele cronice
Nefropatiile tubulare
Nefropatiile interstiiale
Patogenie
Teoria clasic - teoria nefronilor patologici
Teoria moderna - teoria nefronilor intacti
Stadializare
Sindroamele clinico-biologice ale IRC

1. Sindromul de retenie
azotat
2. Tulburri hidroelectrolitice
3. Tulburri acido-bazice

4. Metabolismul fosfocalcic
5. Afectarea
cardiovascular n IRC
6. Tulburri hematologice

7. Metabolismul glucidic n
IRC
8. Metabolismul lipidic
9. Metabolism proteic

Definiie (National Kidney Foundation):

Anomalii structurale sau funcionale renale timp de cel puin 3 luni (pierdere ireversibil):
(1) Leziuni renale cu/fr scderea RFG:
anomalii structurale
markeri ai leziunii renale:
anomalii urinare cel mai frecvent i precoce semn de IRC fiind proteinuria
anomalii plasmatice exp: acidoz, tulburri electrolitice (afectare tubular)
anomalii imagistice
(2) Scderea RFG < 60 mL/min/1.73 m2, cu/fr leziuni renale

Cele mai frecvente cauze de IRC Diabet zaharat, HTA, AHC de IRC i vrsta peste 60 de ani.

Factori de risc

Cresc succeptibilitatea de
leziune renal

Vrst naintat, AHC de boal renal cronic,

reducerea masei renale, greutate mic la natere,
etc

Factori de
iniiere

Determin direct
leziuni renale

DZ, HTA, Boli autoimune, Infecii urinare, litiaz

renal, obstrucie tract urinar inferior, Infecii
sistemice, medicaie

Factori de
progresie

Accelereaz pierderea funciei

renale

Proteinurie crescut, Tensiune arterial crescut,

control glicemic slab, fumatul.

Factori de
stadiu terminal

Cresc mortalitatea i morbiditate

n IRC

Doze prea mici de dializ, Anemia,

Hipoalbuminemia, Iniiere tardiv a dializei

Etiologie
1. Nefropatii glomerulare sau glomerulonefritele cronice primitive sau secundare (ex: nefropatia lupic);
> 50% dintre cazurile de IRC la adult
2. Nefropatiile tubulare (tubulopatiile) Congenitale/Dobndite
* Diabetul renal - n cadrul sindromului Fanconi.
Sdr Fanconi este un deficit de reabsorbie tubular (tub proximal) a amino-acizilor (proteinurie
tubular), sodiului, calciului, fosfailor, bicarbonailor (acidoz renal tubular II), glucozei (glicozurie
fr hiperglicemie).
Sdr Fanconi nsoete diferite afeciuni ereditare (B Wilson) sau apare secundar medicaiei (Tetraciclin
expirat, antiretrovirale) sau intoxicaiei cu Pb.
* Boala Hartnup
Transmitere autosomal recesiv
Defect de transport intestinal i renal al amino-acizilor, cu aminoacidurie malnutriie.

* Pseudoendocrinopatii de origine tubular

Diabet insipid nefrogen = lipsa rspunsului renal la aciunea ADH (ADH = AVP arginin vasopresin).
Pseudohipoaldosteronism tip I (mutaii ale receptorilor mineralocorticoizilor) sau tip II (scderea
secreie de K i H) Pseudohiperaldosteronism deficit congenital sau dobndit (ingestie licorice) de 11
hidroxi steroid dehidrogenaz, care metabolizeaz, fiziologic, la nivelul receptorilor
mineralocorticoizi, cortizolul (forma activ) la cortizon (forma inactiv)
3. Nefropatiile interstiiale
a. Nefropatiile interstiiale de cauz urologic frecvent obstrucii:
- litiaz renal;
- fibroz retroperitoneal;
- tumori vezicale;
- adenom de prostat;
- reflux vezicoureteral.
Creterea presiunii hidrostatice n tubii renali i n arborele pielocaliceal determin:
- la nivel macroscopic hidronefroza (dilatarea arborelui pielocaliceal);
- la nivel microscopic trecerea urinei primare n interstiiu, cu distrugerea progresiv a acestuia.
b. Nefropatiile interstiiale de cauz infecioas (pielonefrita cronic) - factori favorizani:
- litiaza urinar;
- staza urinar;
- boli metabolice care predispun la infecii (diabet zaharat).
c. Nefropatiile interstiiale toxice sau medicamentoase
4. Nefroscleroza (leziuni ale arterelor mici i medii renale) i nefroangioscleroza (include i leziuni ale
arteriolelor aferente i eferente glomerulare):
hipertensiunea arterial netratat sau hipertensiunea arterial malign;
tromboze sau stenoze ale vaselor renale;
boli metabolice caracterizate prin
- tumori renale;
determinri vasculare
- pionefroz;
- diabet zaharat;
- TBC cu localizare renal;
- hiperuricemii;
depuneri de paraproteine la nivelul
- hiperparatiroidism;
parenchimului renal
- hipercalcinoz;
- gammapatii monoclonale;
distrugeri ale parenchimului renal
- amiloidoz.
1. Teoria clasic - teoria nefronilor patologici;
n IRC sunt afectai toi nefronii, n grade diferite, n mod difuz i incomplet, urina final fiind o sum a
cantitilor de urin (cu caracteristici diferite) elaborate de ctre fiecare nefron afectat.
Aceast teorie nu poate explica mecanismele adaptative, de durat, evideniate n IRC i care au ca
rezultat meninerea homeostaziei, chiar i pentru pierderi de peste 75% ale funciei renale
Fiziologic exist 2 milioane de nefroni funcionali.
1. Teoria modern - teoria nefronilor intaci;
Aceast teorie nu echivaleaz cu o condiie de tipul totul/nimic nefroni complet nefuncionali i
nefroni restani, normali din punct de vedere morfo-funcional.
Nefronii se distrug progresiv - gradul de pstrare a homeostaziei depinde de capacitatea funcional a
nefronilor restani .

RFG este redus n nefronii afectai, n timp ce mecanisme compensatorii cresc RFG i capacitatea de
reabsorbie/secreie tubular n nefronii mai puin afectai.

RFG crete prin urmtoarele mecanisme:

Crete diametrul arteriolelor aferente i eferente glomerulare, capilarelor glomerulare.
Crete presiunea de perfuzie capilar glomerular prin activarea sistemului renin angiotensin.
Crete permeabilitatea endotelial scade permselectivitatea (filtrare proteine)
Modificri adaptative tubulare pentru meninerea echilibrului glomerulotubular (balana ntre filtarea
glomerular i reabsorbia la nivelul tubului proximal).

Echilibrul glomerulotubular este meninut prin urmtoarele mecanisme:

La nivelul nefronilor sever afectai scade suprafaa reelei capilare peritubulare (scade reabsorbia).
Atrofia celulelor tubulare proximale la nivelul nefronilor afectai; Hipertrofia celulelor tubulare
proximale pentru nefronii mai puin afectai.
Dilatare tubular proximal (n mai mic msur i distal) pentru nefronii mai puin afectai.
Persistena factorilor de risc, factorilor de iniiere i ai celor de progresie genereaz evoluia bolii renale
cronice, spre boal renal stadiu terminal, cnd funcia renal devine insuficient pentru supravieuire.
Chiar i apariia mecanismelor de adaptare la pierderea progresiv a funciei renale, poate genera, n
timp, modificri care s altereze funcia renal.
Ex: Creterea presiunii intracapilare glomerulare genereaz leziuni endoteliale (disfuncie endotelial).
Angiotensina II stimuleaz formarea n exces a factorilor de cretere nefroangioscleroz.

stadializare conform National Kidney Foundation

Stadiul

Descriere

RFG (mL /minut/ 1.73 m2

Risc crescut pt Boala renal cronic

RFG normal, dar factori de risc

pentru IRC

Leziuni renale dar RFG normal sau crescut

> 90

Leziuni renale scdere uoar a funciei

renale

60 - 89

RFG moderat sczut

30 - 59

RFG sever sczut

15 - 29

Boal renal stadiul terminal

< 15 (sau dializ)

IRC INSUFICIENA RENAL CRONIC

Detecia IRC se bazeaz pe:

proteinurie principalul marker de afectare renal i factor de prognostic important
Rata de filtrare glomerular (RFG)
Pentru fiecare stadiu IRC recomandri intervenionale specifice (vezi ghiduri National Kidney
Foundation).

INSUFICIENTA RENALA II
Sindroamele clinico-biologice ale IRC

Pacienii n stadiile 1-3 sunt de obicei asimptomatici i nu prezint dezechilibre hidro-electrolitice,

acido-bazice sau endocrine majore.
De obicei, toate aceste dezechilibre se instaleaz n stadiul 4 cnd RFG < 30 ml/min/ 1.73 m2.
Simptomatologia uremic apare n stadiul 5 i se datoreaz acumulrii de substane toxice.

1. Sindromul de retenie azotat

Creterea nivelului plasmatic al ureei, creatininei, acidului uric, precum i a altor metabolii azotai.
Ureea catabolismul proteinelor endogene i exogene - la nivelul ficatului prin ciclul ureogenetic. Din
100 g proteine rezult 35 g de uree.
Nivelul plasmatic normal al ureei (20-40 mg/dl) este rezultatul unui echilibru dintre producia de uree i
eliminarea ei (n special pe cale renal, prin filtrare glomerular i secreie tubular).

Ureea plasmatic depinde de numeroi factori extrarenali -nu reprezint un indicator fidel al funciei
renale:
aportul proteic exogen;
starea de hidratare (n condiii de deshidratare extracelular creterea nivelului plasmatic al ureei este
explicat prin hemoconcentraie i prin reducerea filtrrii glomerulare datorit scderii volumului
circulator);
intensitatea catabolismului proteic endogen;
starea funcional a ficatului;

Ureea plasmatic nregistreaz o cretere lent, n luni sau ani, procesul fiind ireversibil.
Retenia de uree din IRC se realizeaz prin dou mecanisme:
1. mecanism renal (reducerea FG i a secreiei tubulare de uree);
2. mecanism extrarenal
- creterea catabolismului proteic endogen (infecii severe, etc)
- deshidratare extracelular (reducerea suplimentar a filtrrii glomerulare).
Dei ureea nu este considerat o cauz major a toxicitii din stadiul uremic, ea poate fi responsabil de
prezena unor simptome (anorexia, vrsturile, astenia i cefaleea).
Creatinina rezult din degradarea fosfocreatinei musculare.
Acidul uric rezult din metabolismul nucleoproteinelor, depinde de:
- aportul de nucleoproteine;
- intensitatea catabolismului nucleoproteinelor endogene;
n IRC, uricemia crete datorit reducerii filtrrii glomerulare i scderii secreiei tubulare a acidului
uric.

Creterea acidului uric plasmatic determin apariia crizelor de gut, precum i precipitarea acestuia la
nivelul parenchimului renal, cu alterarea suplimentar a funciei renale.
n IRC, deficitul de eliminare renal duce i la acumularea altor produi de metabolism azotat:
indoxilul, fenolii rezultai din putrefacia intestinal, guanidinele etc.
Efectele toxice cele mai importante aparin metil-guanidinei -anemie, anorexie, vrsturi, ulceraii
gastrice i duodenale, trombopatii etc.

2. Tulburri hidro-electrolitice
Gradul de hidratare extracelular a bolnavului cu IRC se modific n funcie de stadiul evolutiv.
n stadiul de poliurie exist tendina la deshidratare extracelular, iar n stadiul oligoanuric (terminal)
apare tendina la hiperhidratare extracelular.

Poliuria (> 2000 ml/24h) - mecanism compensator, prin care rinichii pot elimina zilnic aceeai cantitate
de substane, n condiiile unui numr sczut de nefroni. cu densitate urinar sub 1022 (hipostenurie).

Poliurie mecanism:
Dezechilibrul glomerulo-tubular (filtrarea glomerulara > capacitatea tubulara de reabsorbtie)
Diureza osmotic generat de creterea concentraiei de substane osmotic active n filtratul glomerular
Lips rspuns tubular la aciunea AVP
n IRC, natremia poate fi normal (variaiile apei i sodiului sunt proporionale), crescut sau sczut.
Hipernatremia rar de obicei, n faza poliuric, n care pierderile de urin hipoton se asociaz cu
retenia de sodiu.
Poate apare n faza oligoanuric la pacieni deshidratai pierderi hidrice prin complicaii (vrsturi,
diaree, sepsis, etc)

Hiponatremia, tulburarea Na cea mai frecvent n IRC, poate aprea prin:

leziuni ale tubilor renali, scderea reabsorbiei la nivel proximal i lips rspuns la aldosteron, la nivel
distal dezechilibrul glomerulotubular (FG > capacitatea tubulara de reabsorbtie).
administrarea inadecvat de lichide hipotone la pacieni cu IRC n stadiul oligoanuric.
diluie stadiul oligoanuric hiperhidratare extracelular cu apariie edeme (favorizate de insuficiena
cardiac dreapt prin creterea presarcinii, generat de hipervolemie).
migrarea intracelular a sodiului, datorit inhibiiei pompelor ionice membranare prin acidoza
metabolic decompensat;
Valorile plasmatice ale potasiului sunt meninute mult timp n limite relativ normale atta timp ct
fluxul distal i rspunsul la aldosteron sunt meninute (capacitate fiziologic mare de secreie tubular a
K).
n plus, sub controlul aldosteronului, crete secreia gastro-intestinal de K.
Hiperpotasemia cea mai frecvent n IRC mecanisme:
rezisten tubi contori distali i colectori la aldosteron;
migrarea extracelular a K n condiii de acidoz metabolic;
Hipopotasemia apare, mai rar, prin pierderi digestive (vrsturi i diaree), diuretice, aport alimentar
sczut.

3. Tulburri acido-bazice
Dezechilibrul cel mai frecvent ntlnit n IRC este acidoza metabolic - mecanisme:
scderea eliminrii ionilor de hidrogen (prin leziuni tubulare, alterarea mecanismelor de transport i
scderea rspunsului renal la aciunea aldosteronului);
scderea reabsorbiei bicarbonatului la nivelul tubilor proximali (datorit scderii activitii anhidrazei
carbonice);
deficit al amoniogenezei tubulare;
scderea eliminrii renale a sulfailor i fosfailor.
Efectele acidozei metabolice severe:
- deprimarea contractilitii cardiace;
- scderea tonusului vascular, cu hipoperfuzie renal i agravarea deficitului de filtrare glomerular;
- hiperpotasemie;
- inhibarea unor sisteme enzimatice, inclusiv neuronale, cu posibilitatea instalrii encefalopatiei uremice;
- mobilizarea crescut a calciului din oase.
Alcaloza metabolic apare rar, n IRC ce evolueaz cu vrsturi severe (prin intoxicaie uremic sau
hiperhidratare celular) sau iatrogen.

4. Metabolismul fosfo-calcic
BOALA METABOLIC OSOAS complicaie comun a bolii renale cronice, caracterizat de un
spectru larg de modificri ale metabolismului mineral, ce apar nc din stadiul 3 de IRC (RFG < 60 mL
/minut/ 1.73 m2), avnd consecine scheletale i extrascheletale.
Definiie conform Kidney Disease: Improving Global Outcomes - 2009: afectare sistemic a
metabolismului mineral i osos, datorit bolii renale cronice, manifestat prin una (sau combinaie) din
urmtoarele anomalii:
Metabolism Ca, P, PTH sau vitamina D.
Turnover osos, mineralizare, volum, cretere linear.
Calcificri vasculare sau alte esuturi moi.
Definiie osteodistrofie renal - Kidney Disease: Improving Global Outcomes - 2009:
Alterarea morfologiei osoase la pacienii cu boal renal cronic.
Este doar o metod de identificare a componentei scheletice a afeciunii sistemice denumit boal
metabolic osoas din IRC, ce se poate cuantifica prin histomorfometrie a esutului osos, obinut prin
biopsie.
Mai multe tipuri de afectare osoas reunite sub denumirea boal metabolic osoas din IRC cu
turnover osos crescut, cu turnover osos sczut, cu mineralizare normal sau sczut, etc.
Osteita fibroas Boala metabolic osoas cu turn-over osos crescut resorbie osoas crescut.
Turn-overul osos crescut este consecina dezvoltrii hiperparatiroidismului secundar n IRC.
HPTH secundar mecanisme:
I.
Reducerea RFG retenie de fosfai, ceea ce genereaz o scdere tranzitorie a Ca2+.
- Scderea Ca ionic stimulare secreie PTH.( fiziologic, PTH promoveaz fosfaturie i reabsorbie Ca la
nivelul tubului contort distal).
- Se atinge un nou echilibru de meninere a nivelelor plasmatice normale de Ca i P, dar cu hipersecreie de
PTH.
Osteita fibroas Boala metabolic osoas cu turn-over osos crescut resorbie osoas crescut.
I.
Chiar dac nivelele de PTH sunt crescute, sinteza de calcitriol scade progresiv pe parcursul evoluiei
IRC.
- Fiziologic, PTH stimuleaz 1 -- hidroxilaza (enzim mitocondrial n celula tubului contort proximal), care
transform 25 - hidroxi - vitamina D3, n forma activ, 1,25 dihidroxivitamina D3 sau calcitriol.
- Calcitriolul crete reabsorbia intestinal de Ca (vit D crete expresie proteinei de transport a Ca la nivel
membran luminal celul intestinal, activitatea ATP-azei Ca la nivelul membranei bazolaterale celul
intestinal), crete reabsorbie Ca i P la nivel tub contort distal.
Osteita fibroas Boala metabolic osoas cu turn-over osos crescut resorbie osoas crescut.
Mecanisme de scdere a sintezei de calcitriol la nivel renal:
Scderea masei renale genereaz scderea produciei de calcitriol.
Retenia de fosfat inhib 1-- hidroxilaza.
Acumularea de FGF23 (factorul de cretere fibroblastic 23) scade producia de calcitriol.
FGF23 este o citokin produs de osteocite, n funcie de nivelul plasmatic al P. FGF scade reabsorbia
renal de fosfat, prin inhibarea cotransporterilor Na-Fosfat de la nivelul tubului contort proximal.
Scderea RFG - scade filtrarea glomerular de complex 25 hidroxivitamina D3 protein transportoare.
Fiziologic, 25 hidroxivitaminaD3 circul legat de o protein. Complexul 25-OH-D3 - protein este
filtrat glomerular , ptrunde n celula tubului proximal i este transformat, sub aciunea 1 hidroxilaza,
n calcitriol.

Boal osoas adinamic turnover osos sczut i acelularitate (biopsie).

Aceast complicaie este deosebit de sever datorit lipsei de mijloace terapeutice.
Afecteaz mai ales pacienii aflai n dializ.

 Patogeneza afeciunii nu este suficient neleas, dar pacienii prezint hipoparatiroidism.

Boal osoas adinamic turnover osos sczut i acelularitate Posibili mecanisme ale bolii osoase
adinamice:
Administrare iatrogen de calciu n exces soluii de dializ, chelatori de fosfai
Administrare excesiv de vitamina D
Vrsta naintat
Cretere nivelelor circulatorii de osteoprotegerin, glicoprotein ce inhib formarea de osteoclaste.
Acidoz crete concentraie plasmatic a Ca 2+
Clinic, boala metabolic osoas fracturi de fragilitate, durere osoas, deformare osoas, reducerea
vitezei de cretere a osului (copil cu nlime mic).

Boal osoas adinamic turnover osos sczut i acelularitate

Complicaii ale fracturilor de fragilitate:
tasri vertebrale reducere nalime, scderea funciei pulmonare, reflux gastroesofagian, dizabilitate.
col femural pierdere independen (afectare motorie), sngerare, infecii, embolism pulmonar, cretere
mortalitate.

Calcificrile extrascheletale, inclusiv cele cardiovasculare (artere, valve cardiace, miocard), sunt incluse
n definiia bolii osoase metabolice.
Calcificrile cardiovasculare au prevalen mai ridicat la pacienii cu IRC, comparativ cu populaia
general i sunt asociate cu risc crescut de mortalitate cardiovascular

Calcificrile extrascheletale
Calcificrile pot fi localizate la nivelul intimei i/sau mediei arteriale.
Calcificrile de la nivelul mediei genereaz rigiditate crescut a peretelui arterial, contribuind la apariia
hipertrofiei de ventricul stng i insuficienei cardiace.
Calcificrile de la nivelul intimei sunt asociate cu boala aterosclerotic i consecinele ei.
Calcificrile valvulare determin disfuncii valvulare i risc crescut de endocardit.

Apariia calcificrilor cardiovasculare este un proces activ generat de transformarea celulelor musculare
netede vasculare, n celule de tip osteobalast.
Relaie invers ntre mineralizarea osoas i calcificrile vasculare.
Mecanismele de aparie a calcificrilor cardiovasculare sunt incomplet nelese.
Cretere produsului Ca-Fosfor >55 mg2/dl2 (produsul ntre calcemia corectat i P plasmatic) - rat de
calcificare mare.

Scderea nivelului proteinelor, ce inhib fiziologic calcificarea vascular:

proteina matricial Gla exprimat n vasele normale.
fetuin-A - glicoprotein sistemic sintetizat n ficat.
Calcifilaxia este o form rar de calcificare a arteriolelor cutanate, caracterizat de ulceraii ischemice
cutanate dureroase, ce determin risc crescut de suprainfecie i deces.

Scderea nivelului proteinelor, ce inhib fiziologic calcificarea vascular (prin legarea Ca):
proteina matricial Gla exprimat n Vasele normale.
fetuin-A - glicoprotein sistemic sintetizat n ficat.
Calcifilaxia este o form rar de calcificare a arteriolelor cutanate, caracterizat de ulceraii ischemice
cutanate dureroase, ce determin risc crescut de suprainfecie i deces.

5. Afectarea cardiovascular n IRC:

HTA este cauz, dar i consecin a IRC.
HTA accelereaz procesul de pierdere a funciei renale i crete riscul de deces cardiovascular.

 Mecanisme de apariie i agaravare a HTA:

Expansiunea fluidului extracelular - scderea ratei de filtrare glomerular valabil doar n stadiile
avansate
Hiperparatiroidismul studiile demonstreaz asociere ntre hipersecreia de PTH i HTA, dar
mecanismul este incomplet elucidat.

Mecanisme de apariie i agaravare a HTA:

stimularea sistemului renin angiotensin aldosteron.
n IRC exist o secreie inadecvat de renin raportat la volumul extracelular.
Renina plasmatic este suma secreiei tuturor nefronilor.
n IRC afectarea nefronilor este variabil.
Nefronii sever afectai sunt hipoperfuzai, ceea ce stimuleaz secreia de renin.
Nefronii funcionali sunt hiperperfuzai, ceea ce inhib secreia de renin.
IRC este caracterizat de HTA cu secreie crescut de renin.

Efecte generate de creterea Angiotensinei II:

- puternic vasocontrictor (stimuleaz sinteza de endotelin).
- Ang II inhib ARNm NO - sintetaz endotelial, cu apariia disfunciei endoteliale (scade
biodisponibilitatea NO).
- Ang II stimuleaz activitatea simpatic central i periferic.
- Ang II induce sinteza de factori de cretere vasculari i miocardici.
Activarea simpaticului vasoconstricie (rec. 1), stimulare suplimentar a reninei (rec 1-adrenergici)
Insuficiena cardiac din evoluia IRC este explicat prin aciunea mai multor factori:
Anemia
suprasolicitarea cronic de volum - poate induce insuficien cardiac, uneori edem pulmonar acut
(EPA);
tulburrile electrolitice, n special ale Ca i K, pot induce tulburri de ritm i de conducere;
acidoza metabolic are efect inotrop negativ.
Hipertrofia de ventricul stng generat de stimularea creterii miocitelor indus de Ang II, aldosteron,
simpatic.
Disfuncii valvulare calcificri.
Calcificri vasculare rigiditate arterial.

Pericardita este o complicaie aprut n IRC stadiul 5 ca urmare a efectului toxic al metaboliilor azotai
i hiperhidratrii extracelulare. Poate evolua pn la tamponad cardiac.

6. Tulburri hematologice
Anemia este asociat cu creterea morbiditii i mortalitii n IRC, independent de ali factori.
Cel mai frecvent, pacienii cu IRC prezint anemie normocrom, normocitar, dar se pot suprapune i
alte cauze cu modificarea morfologiei.

Maturarea eritropoetic ncepe cu celula stem pluripotent, care este influenat de citokine nonspecifice IGF1 (insulin-like growth factor-1), IL3.
Burst-forming units-erythroid (BFU-E) sunt primele celule ce se dezvolt exclusiv pe linie eritrocitar.
Pe msur ce se matureaz, BFU-E pierd receptorii pentru citokine i dezvolt receptori pentru
Eritropoetin.
BFU-E se transorm n colony-forming units-erythroid (CFU-E).
CFU-E sunt celulele asupra crora se exercit influena Eritropoetinei, deoarece prezint cel mai mare
numr de receptori pentru EPO.

n lipsa EPO, CFU-E sunt rapide pierdute prin moarte programat - sub influena EPO aceste celule
supravieuiesc i se matureaz.
Eritropoetina este sintetizat de ctre fibroblastele interstiiale (celule interstiiale tip 1), n proporie de
90% la nivel renal.
Fiziologic, hipoxia stimuleaz transcripia genei eritropoetinei.
n IRC exist deficit de EPO - Rspunsul EPO la anemie (hipoxie) scade pe msur ce se reduce masa
de nefroni.
La deficitul de EPO, pentru apariia anemiei n IRC, mai contribuie i statusul de inflamaie cronic.
Inflamaia cronic, prin creterea de TNF, IL1, IFN:
determin scurtarea duratei de via a eritrocitelor,
inhib rspunsul la eritropoetin (scade numrul de receptori pentru EPO pe celulele progenitoare),
mobilizare anormal a depozitelor de fier de la nivel reticuloendotelial.
Anemia genereaz scderea rezistenei vasculare sistemice prin reducerea vscozitii sngelui cu
vasodilataie periferic, tahicardie, creterea debitului cardiac.
Baroreceptorii sunt stimulai, se activeaz sistemul simpatic, sistemul Renin AngII Aldosteron.
Anemia cronic genereaz vasoconstricie periferic, retenie renal hidrosalin, suprancrcare de
volum extracelular i hipertrofie de ventricul stng.
Anemia este pilon central n apariia insuficienei cardiace din IRC.
Simptomatologie generat de hipoxia secundar anemiei oboseal, dispnee, reducerea funciilor
cognitive.
Hipoxia secundar anemiei i activarea sistemului RAA accelereaz pierderea funciei renale.
Disfuncia plachetar din IRC anomalii de aderare i agregare Tb, cu tendin la sngerare.
Scade aderarea plachetar la Colagenul vascular , deoarece activarea GPIb- IX este redus.
Scade agregarea Tb, deoarece scade activarea gp IIb-IIIa i coninutul granulelor Tb n serotonin i
ADP.
Citoscheletul Tb afectat, cu trafic molecular intracelular sczut.
Modificrile Tb sunt generate de efectul toxic al acumulrii de produi ai metabolismului azotat.
Anemia contribuie la disfuncia plachetar.
Fiziologic, eritrocitele foreaz deplasarea Tb din fluxul sanguin central, spre peretele vascular, astfel
nct la apariia unei leziuni s se produc aderarea Tb.
n anemie Tb rmn n fluxul central.
n anemie, eliberarea de ADP din eritrocit este sczut ADP favoriza interaciunea Tb Colagen.

7. Metabolismul glucidic n IRC:

Insulinorezistena periferic, caracterizeaz boala renal cronic i n absena dibetului zaharat ca factor
etiologic.

Insulinorezistena este un factor de risc cardiovascular important prin:

hiperinsulinemie
toleran alterat la glucoz - hiperglicemie
dislipidemie.
Mecanismele insulinorezistenei nu sunt elucidate.
Acumularea de acid uric este asociat cu insulinorezistena i ateroscleroza.

Pseudouridina, nucleotid ce se acumuleaz n IRC, reduce utilizare glucozei la nivel muscular.

Cianaii derivai din uree reacioneaz cu gruprile amino formnd complexe ireversibile, de tip
aminoacizi carbamoil sau proteine carbamoil, ceea ce afecteaz procesele de legare i de transport intra
i extracelular.

N-carbamoil-L-asparagina reduce selectiv preluarea, mediat de insulin, a glucozei n adipocit.

Hiperinsulinemia stimuleaz proliferarea celulelor vasculare renale, formarea de factori de cretere
IGF1, TGF. Insulina crete expresia receptorilor pentru Ang II la nivel celule mezangiale.

n ciuda insulinorezistenei periferice, hipoglicemia poate fi o complicaie serioas a IRC.

Rinichiul este un sediu important n catabolismul insulinei, de aceea pacienii diabetici cu IRC necesit
scderea dozelor de insulin raportat la scderea RFG.
n plus, n IRC scade gluconeogeneza renal.
Dei ficatul este sediul principal al gluconeogenezei, rinichiul joac un rol important mai ales n situaii
de nfometare prelungit.

8. Metabolismul lipidic:
n IRC, fr sindrom nefrotic, modificrile de metabolism lipidic sunt generate doar de prezena
insulinorezistenei periferice.
Sindromul nefrotic (proteinurie marcat) este caracterizat de hipercolestrolemie i hipertrigliceridemie,
cu cretere LDL, VLDL, IDL i scdere HDL
Mecanisme dislipidemie n proteinuria marcat:
Supraproducie hepatic a lipoproteinelor, ca urmare a scderii presiunii coloid osmotice.
Pierderea urinar de LCAT (lecitin- colesterol- acil- transferaza), cu scderea prelurii colesterolului de
la nivel esuturi, de ctre HDL.
Nivele reduse LCAT genereaz scderea numrului de receptori hepatici de HDL (scade preluarea
hepatic de colsterol i trigliceride).
Acumularea de lipoproteine aterogenice genereaz leziuni glomerulare i interstiiale renale cu
accelerarea pierderii funciei renale.

9. Metabolism proteic
Hipoalbuminemia i hipoproteinemia sunt generate prin proteinurie, malnutriie.
Uremia nu genereaz cretere catabolism proteic.
Fiziologic rinichiul particip la metabolismul unor aminoacizi.
Ex conversie citrulin la arginin sau glicin la serin.
Arginina este implicat n catabolismul ureei, stimulnd prima enzim a ciclului ureei.
Arginina poate fi folosit n gluconeogenez.
Arginina stimuleaz spermatogeneza i producia hepatic de proteine.

Serina are un rol central n producia de mielin important n transmiterea impulsurilor nervoase.
Serina este material de baz n formarea de ADN, ARN, neurotransmitori.
Acidoza metabolic crete catabolismul proteic prin stimularea degradrii proteozomice a proteinelor.
Insulinorezistena periferic pierdere funciei anabolice pe metabolismul proteic a insulinei

STRI POSTAGRESIVE
- REACTIA SISTEMICA POSTAGRESIVA - (RSPA)
- SINDROAME DE OC (I)
CUPRINS
STARE POSTAGRESIVA
- ACTIUNEA AGENTULUI AGRESOR
- RSPA
- SOC REVERSIBIL
- SOC IREVERSIBIL
RSPA DEFINITIE
- EVOLUTIE
- ETAPE ETAPA DE DEZECHILIBRU IMEDIAT
- ETAPA CATABOLICA
- ETAPA ANABOLICA
- MECANISME COMPENSATORII IN RSPA
SOC DEFINITIE
- CAUZE
- ELEMENTE DEFINITORII
- AGRESIUNE SEVERA
- TULBURARI HEMODINAMICE
- TULBURARI METABOLICE
- CLASIFICARE SOC HIPOVOLEMIC
- SOC CARDIOGEN
- SOC TOXICO-SEPTIC
- SOC ANAFILACTIC
STARE POSTAGRESIVA
- STADIALIZARE
Stadiul I - aciunea agentului agresor determin
- leziuni tisulare severe
- alterarea homeostaziilor (circulatorie i metabolic).
Stadiul II - RSPA, cu apariia celor dou mecanisme compensatoare
- mecanismul compensator hemodinamic (apare primul i const n
rspunsul simpato-adrenergic);
- mecanismul compensator metabolic (apare dup cteva zile de
evoluie a RSPA).
Stadiul III - ocul reversibil, cu urmtoarele caracteristici:
- hemodinamic - pacientul poate fi compensat sau poate prezenta o
alternan a strilor de compensare/decompensare;
- metabolic tulburare sever, cu apariia acidozei metabolice
decompensate care marcheaz trecerea de la stadiul de RSPA la
Stadiul IV - ocul ireversibil, n care:
- decompensarea hemodinamic i metabolic sunt ireversibile;

- pot aprea complicaii grave (coagularea intravascular diseminat).

RSPA
DEFINITIE RSPA este o reacie de aprare nespecific

stadiul de oc.

 RSPA este un rspuns neuro-endocrin sistemic (realizat cu participarea ntregului organism) aprut n
urma aciunii unui agent agresor.
RSPA are ca scop limitarea modificrilor homeostaziei determinate de o agresiune sever;
RSPA este iniiat i coordonat de la nivelul hipotalamusului care, n condiii postagresive, este
puternic stimulat (la nivelul nucleilor vegetativi i endocrini) pe dou ci:
- calea nervoas prin care hipotalamusul primete impulsuri
nervoase (n special
dureroase) de la nivelul esuturilor lezate
- calea umoral prin care hipotalamusul este influenat de
modificarea
constantelor sanguine (volemie, tensiune
arterial etc.) n condiii postgresive.
EVOLUTIE
Evolutia RSPA depinde de:
- intensitatea agresiunii;
- capacitatea de compensare a organismului.
- ocul nu apare dac agresiunea nu are o intensitate foarte
mare i/sau
capacitatea de compensare a organismului este
normal;
n aceste condiii, fenomenele sunt reversibile,
funciile
organismului pot fi reechilibrate i pot aprea
condiiile necesare
pentru reparaia leziunilor care nsoesc
agresiunea (evoluie spre
recuperarea pacientului);
- ocul apare dac agresiunea are o intensitate foarte mare
i/sau capacitatea de
compensare a organismului este alterat
(n condiiile unor boli cronice preexistente); in
acest caz,
RSPA este depit.

- ETAPE EVOLUTIVE
I. faza de dezechilibru imediat
II. faza catabolic
III. faza anabolic
FAZA CATABOLICA
Faza catabolica a RSPA se
caracterizeaz prin:
- predominenta activitatii
sistemului nervos
vegetativ
simpatic
- existenta unei reacii endocrine
reprezentat de
creterea
eliberrii hormonilor cu efect
catabolic
(catecolamine,
cortizol).

Reactia simpatoadrenergica:
Vasoconstrictie
periferica (art.si venoasa) +
vasodilatatie centrala
Creste frecventa si
contractilitatea cardiaca
Stimularea Ra de la
nivelul ap. juxtaglomerular
Ef metabolice
(glicoliza, gluconecogeneza
din aac si glicerol, lipoliza,
proteoliza)
Stimuleaza SRAA cu
senzatia de alerta
Reactia endocrina (h. de stres): prin modificarile compensatorii metabolice rezistenta organismului la
agresiune si asigura necesarul energetic suplimentar
- hormonii eliberatori hipotalamici, vasopresina
- ACTH cu cortizolului si aldosteronul
- TRH cu TTH si T3 si T4
- vasopresina
- glucagonul
FAZA ANABOLICA
Faza anabolic a RSPA (apare doar n condiiile n care RSPA este eficient, iar ocul nu se instaleaza) se
caracterizeaz prin:
- Normaizarea VSCE si TA (dupa o perioada de evolutie variabila 3-7 zile) dispar stimulii
care au determinat hiperactivitatea hipotalamusului post usoara predominanta a hipotalamusului ant
(PSP);

existenta unei reacii endocrine reprezentat de

(insulina, hormonul somatotrop i hormonii

creterea eliberrii hormonilor cu efect anabolic

sexuali).
MECANISMELE COMPENSATOARE N
RSPA

RSPA poate fi eficient numai n

strile postagresive care presupun apariia
hipovolemiei absolute, nu i n cazul celor
caracterizate prin hipovolemie relativ.
- HORMONII GLUCOCORTICOIZI

Hormonii glucocorticoizi se gsesc

n concentraii plasmatice de 10 -15 ori mai
mari dect n condiii normale.

Dintre acetia, cel mai mult crete

cortizolul plasmatic (hipercortizolemie).
Caracteristici ale hipercortizolemiei:
- apare precoce n evoluia
RSPA
(zeci de minute postagresiune);
- crete n special fraciunea
plasmatic liber a cortizolului, n
condiiile n care, este depit capacitatea
de legare plasmatic
a cortizolului prin
transcortin (sinteza hepatic de transcortin
poate scdea datorit disfunciei hepatice
indus de hipoxie);
- se menine o perioad de timp
ndelungat.
Creterea nivelului plasmatic de
glucocorticoizi n RSPA poate fi explicat prin:
- creterea sintezei de glucocorticoizi la
nivelul zonei reticulate a CSR (urmare a
eliberrii de ACTH din hipofiza
anterioar
- scderea inactivrii hepatice a
glucocorticoizilor (n condiiile hipoxiei
hepatice indus de fenomenul de
centralizare a circulaiei).
# In condiii normale, creterea nivelului
plasmatic de
glucocorticoizi inhib
secreia factorilor de eliberare (CRF), cu
scderea secreiei de ACTH
i, respectiv, de glucocorticoizi
(mecanism de feed-back
negativ).

# In RSPA, mecanismul de feed-back negativ nu funcioneaz.

Centrii hipotalamici care secret CRF sunt suprasolicitai de
ctre
impulsurile nervoase ascendente transmise pe cale
nervoas i umoral (de la nivelul
terminaiilor nervoase
receptoare), precum i de impulsurile nervoase corticale
descendente. Din acest motiv, secreia de glucocorticoizi se
menine la valori
constant crescute, practic, pe toat durata
RSPA.
EFECTE
Efecte metabolice
- glucidic
- stimularea glicogenolizei i gluconeogenezei hepatice
- creterea eliberrii de glucoz din ficat
Rezultat: hiperglicemia !
!!! Gluconeogeneza, stimulat de glucocorticoizi, este favorizat de nivelul sanguin crescut de glicerol, rezultat
din intensificarea hidrolizei trigliceridelor i amino-acizi, rezultai din hipercatabolismul proteic.
- lipidic - stimularea lipolizei
- proteic - efect catabolizant (desfacerea proteinelor n amino-acizi), similar cu al catecolaminelor
Efectele cardiovasculare sunt de tip indirect, glucocorticoizii favoriznd efectele cardiovasculare
stimulatoare ale catecolaminelor.
Efecte antiinflamatoare, cu rol n limitarea leziunilor induse de agenii agresori, se explic prin
urmtoarele aciuni ale glucocorticozilor:
- stabilizeaz membranele lizozomale (limiteaz efectele
enzimelor
proteolitice lizozomale eliberate la nivel
lezional);
- stabilizeaz membranele mastocitelor perivasculare
(limiteaz eliberarea histaminei prin degranularea
mastocitelor);
- inhib fosfolipaza A2 (scade sinteza mediatorilor cu
aciune
proinflamatoare: prostaglandine etc.);
- inhib formarea complexelor imune antigen-anticorp ce
activeaz
complementul (inhib formarea anafilatoxinelor
i apariia altor factori cu efect
proinflamator).
Stimularea produciei medulare de polimorfonucleare are efect favorabil, n special n agresiunile de tip
infecios.
Stimularea produciei medulare de trombocite are efect favorabil, n special n agresiunile nsoite de
hemoragii.
Inhibiia anticorpogenezei are efect defavorabil n agresiunile de tip infecios.
- HORMONII MINERALOCORTICOIZI
Cel mai important mineralocorticoid, aldosteronul, se secret n cantiti mari n
condiii postagresive ( hiperaldosteronism secundar) datorit:
- hiperactivitii sistemului renin-angiotensin-aldosteron;
- creterii secreiei de ACTH la nivelul adenohipofizei care
stimuleaz
secreia de aldosteron la nivelul zonei glomerulare a
corticosuprarenalei (n mai mic msur).
Hipersecreia de renin din RSPA se explic prin:
- stimularea adrenergic direct a aparatului juxtaglomerular;
- scderea fluxului sanguin n arteriola aferent glomerular,
explicat prin hipovolemie (scderea VSCE);
- vasoconstricia renal indus de catecolamine.

Meninerea hiperaldosteronismului secundar n RSPA poate fi

explicat prin:
a) persistena hiperactivittii sistemului renin
aldosteron, n condiiile persistenei factorilor care o induc;
b) hiperpotasemia aprut ca rezultat al
- intensificrii catabolismului celular;
- citolizei indus de aciunea agentului agresor;
- scderii excreiei renale de ioni de
funciei renale, n condiii de centralizare a circulaiei).

angiotensin -

potasiu (prin scderea

EFECTE
Efectele hiperaldosteronismului secundar sunt:
- creterea reabsorbiei renale de sodiu (i secundar de ap), cu reducerea pierderilor hidrice renale i
posibilitatea refacerii volemiei (efect favorabil n condiiile unor pierderi volemice importante);
- creterea eliminrilor renale de K, cu scderea riscului hiperpotasemiei (n special a riscului efectelor
patogene cardiace);
- creterea eliminrilor renale de ioni de hidrogen, cu scderea riscului de acidoz metabolic.
Efecte metabolice
- Hormonii tiroidieni stimuleaz reaciile oxidative
mitocondriale cu creterea
produciei de energie (ATP) ceea
ce reprezint un efect favorabil n strile postagresive.
- Hormonii tiroidieni stimuleaz glicogenoliza, cu creterea
eliberrii de glucoz
din ficat i apariia hiperglicemiei
postagresive.
- Hormonii tiroidieni stimuleaz lipoliza, cu creterea
nivelului plasmatic de AGL i
glicerol.
- Hormonii tiroidieni au efect de intensificare a
catabolismului proteic, cu
creterea nivelului plasmatic de
amino-acizi i produi de catabolism proteic.
Efecte cardiovasculare
- Efectele stimulatoare ale hormonilor tiroidieni sunt de tip
indirect, prin potenarea
aciunilor catecolaminelor.
- HORMONUL ANTIDIURETIC
Stimularea neurohipofizei n RSPA duce la hipersecreie de ADH i se
realizeaz prin:
1. stimularea nucleilor supraoptic i paraventricular de la nivelul hipotalamusului prin
- aferene de la nivelul baroreceptorilor (carotidieni,vaortici, pulmonari) care nregistreaz scderea presiunii
sanguine n condiii de hipovolemie;
- aferene de la nivelul osmoreceptorilor (hepatici);
2. stimularea zonei perisupraoptice prin aferene de la nivelul
osmoreceptorilor existeni la acest nivel;
3. aciunea central a sistemului renin-angiotensin-aldosteron.
EFECTE
creterea reabsorbiei facultative de ap la nivelul tubului contort distal,
cu posibilitatea refacerii volemiei
vasoconstricie periferic

SOC
- DEFINITIE
Socul reprezinta un sindrom clinico - biologic ce se caracterizeaz prin alterarea hemodinamicii i
a metabolismului intermediar, cu evoluie potenial letal, aprut in urma aciunii unor agresiuni severe.
- ETIOLOGIE

traumatisme severe
pierderi volemice importante (hemoragii plasmoragii, pierderi hidroelectrolitice)
arsuri ntinse i profunde
infecii severe
cardiopatii severe
intervenii chirurgicale laborioase etc.

ELEMENTE DEFINITORII
agresiunea sever
tulburrile hemodinamice severe
tulburrile metabolice severe (acidoza metabolic decompensat)
AGRESIUNEA SEVER
Agresiunea, din punct de vedere al severitii, poate fi non-ocogen sau ocogen.
1. Agresiunea non-ocogen care:
- determin leziuni tisulare minime;
- nu afecteaz homeostazia circulatorie sau metabolic (nu are efect sistemic);
- de obicei, evolueaz spre vindecare.
2. Agresiunea ocogen care:
- determin leziuni tisulare grave, extensive, uneori invalidante;
- afecteaz homeostaziile (circulatorie i metabolic) deci are efect sistemic;
- determin initial un rspuns al organismului de tip reacie sistemic postagresiv (RSPA).
TULBURRI HEMODINAMICE I METABOLICE
1. Tulburrile hemodinamice i metabolice din stari de oc sunt ntotdeauna asociate (n toate tipurile de
oc), una dintre acestea fiind predominant. Exemple:
- n ocul cardiogen predomin tulburrile hemodinamice (exist i tulburri metabolice);
- n ocul toxico-septic predomin tulburrile metabolice (exist i tulburri hemodinamice).
2. Tulburri hemodinamice i metabolice nu apar doar n stri de oc, acestea apar i n fazele terminale
ale insuficienelor organice (insuficien cardiac, hepatic, renal etc.).
3. Tulburrile hemodinamice i metabolice din stri de oc sunt severe, se instaleaz rapid, iar apariia
acestora presupune depirea mecanismelor compensatoare ale organismului.
- CLASIFICARE
I.
II.
III.
IV.

oc hipovolemic (decompensarea hemodinamic primar este urmat de cea metabolic)

oc cardiogen (decompensarea hemodinamic primar este urmat de cea metabolic)
oc toxico-septic (decompensarea metabolic primar este urmat de cea hemodinamic)
oc anafilactic (decompensarea metabolic primar este urmat de cea hemodinamic)

SOC HIPOVOLEMIC
1. CLASIFICARE FIZIOPATOLOGICA
1. OC HIPOVOLEMIC PRIN HIPOVOLEMIE ABSOLUT
CARACTERISTICI
- CLASIFICARE
- SOC HIPOVOLEMIC HEMORAGIC
- OC HIPOVOLEMIC PRIN PLASMORAGII
- OC HIPOVOLEMIC PRIN PIERDERI DE LICHIDE ELECTROLITICE
2. OC HIPOVOLEMIC PRIN HIPOVOLEMIE RELATIV
- CARACTERISTICI
- CLASIFICARE
- OC NEUROGEN
- OC ANAFILACTIC
2. MECANISME COMPENSATOARE IN SOCUL HIPOVOLEMIC
I. MECANISME COMPENSATOARE DE URGEN
1. SCDEREA DIMENSIUNILOR PATULUI VASCULAR
2. INTENSIFICAREA ACTIVITII CARDIACE
II. REFACEREA VOLEMIEI
1. VENOCONSTRICIE
2. INTRAVAZAREA LICHIDELOR INTERSTIIALE
OCUL HIPOVOLEMIC PRIN HIPOVOLEMIE ABSOLUT
- CARACTERISTICI
scderea volumului sanguin total (VST)
scderea volumului sanguin circulator eficace (VSCE)
reactivitatea sistemului cardiovascular este normal (pentru o perioad de
timp limitat)
OCUL HIPOVOLEMIC HEMORAGIC
- etiologie secionarea unor vase de calibru mare
erodarea parietal la nivel de artera/vena, cu apariia de hematemeza i melena, frecvent
ntlnite n patologia digestiv
- ciroza hepatic decompensat vascular, cu hipertensiune portal
(HTP) i varice esofagiene
- ulcerul gastric penetrant
ruperea unor anevrisme
patologia sarcinii (avorturi incomplete, placenta praevia, sarcina ectopic etc.)
coagulopatiile severe (genetice sau dobndite)
OCUL HIPOVOLEMIC PRIN PLASMORAGII
etiologie arsuri ntinse i profunde

sindromul de zdrobire

peritonite

pancreatite
OCUL HIPOVOLEMIC PRIN PIERDERI DE LICHIDE ELECTROLITICE
etiologie
Pierderi pe cale digestiv

- vrsturi incoercibile
- diarei profuze (holera)
- ocluzii intestinale (acumulare de lichide digestive n ansele intestinale)
Pierderi pe cale renal (poliurii masive)
- boal Addison (insuficiena corticosuprarenal primar) secundar deficitului de gluco si mineralocorticoizi
- diabet zaharat decompensat cu glicozurie i diurez osmotic
- diabet insipid (insuficiena hormonului antidiuretic)
- insuficien renal acut / cronic
OCUL HIPOVOLEMIC PRIN HIPOVOLEMIE RELATIV
- CARACTERISTICI
VST normal
VSCE sczut
Reactivitate cardiovascular sczut initial (creste cantitatea de snge n
circulaia periferic)
SOC NEUROGEN
Etiologie
- hematoame sau hemoragii (subdurale, subarahnoidiene)
Fiziopatologie
- inundaia encefalic tulbur activitatea centrilor simpatoadrenergici, cu scderea sever a tonusului vascular
periferic (vasodilataie);
- acumularea unor cantiti importante de snge n circulaia periferic duce la apariia hipovolemiei relative
(scderea VSCE).
OCUL ANAFILACTIC
Etiologie
Mediatorii vasomotori eliberai n circulaie
(histamin, serotonin, PAF, chinine etc.)
Fiziopatologie
Vasodilataia periferic accentuat (pn la
vasoplegie) determin acumularea unor cantiti crescute de
snge n periferie, cu instalarea hipovolemiei relative
(scderea VSCE).
SOC HIPOVOLEMIC
MECANISME COMPENSATOARE DE URGEN
- SCDEREA DIMENSIUNILOR PATULUI
VASCULAR
Scderea dimensiunilor patului vascular se realizeaz prin:
a) vasoconstricie;
b) deschiderea unturilor arteriovenoase.
VASOCONSTRICTIA
Vasoconstricia este rezultatul hiperactivitii simpato-adrenergice.
Vasoconstricia are 3 caracteristici:
- este un proces activ (necesit consum de energie) i se realizeaz prin contracia musculaturii netede parietale;

- este un proces selectiv care intereseaz anumite teritorii vasculare, astfel nct, este asigurat cu prioritate
vascularizaia organelor vitale (cord, creier);
- este un proces de lung durat.
DESCHIDEREA UNTURILOR ARTERIO-VENOASE
Deschiderea unturilor arteriovenoase i nchiderea capilarelor determin
o scdere a perfuziei n teritorii vasculare ntinse.
Prin nchiderea capilarelor, se realizeaz economisirea unui VSCE redus.
In ocul hipovolemic, scderea dimensiunilor patului vascular, ca orice
mecanism compensator, are avantaje i dezavantaje.
SCDEREA DIMENSIUNILOR PATULUI VASCULAR
Avantajele reducerii dimensiunilor patului vascular sunt:
- prin centralizarea circulaiei, TA este
meninut la valori aproximativ normale;
- prin vasoconstricie periferic i
centralizarea circulaiei, este asigurat
perfuzia organelor de
importan vital (creier i cord);
- prin vasoconstricie renal, sunt reduse pierderile volemice.
Dezavantajele reducerii dimensiunilor patului vascular sunt:
vasoconstricia intens i prelungit determin hipoxie
tisular
sever, cu scderea produciei de ATP i scderea eficacitii
mecanismelor compensatoare ce consum energie;
- tulburarea metabolismului intermediar n condiii de hipoxie sever duce la apariia unor produi nocivi
(produi
rezultai din alterarea metabolismului proteic) i la
dezechilibre cu efecte defavorabile asupra
funcionrii n timp a mecanismelor compensatoare (acidoza metabolic decompensat);
- creterea rezistenei vasculare periferice (RVP) care
determin creterea postsarcinii, a travaliului
cardiac i a consumului de oxigen, cu posibilitatea decompensrii cardiace.
-

INTENSIFICAREA ACTIVITII CARDIACE

Intensificarea activitii cardiace:
- este in principal rezultatul hiperactivitii simpato-adrenergice;
- este un mecanism compensator ce determin creterea debitului cardiac;
- are efecte favorabile i defavorabile
- Efectele favorabile sunt legate de creterea debitului cardiac n condiiile unui VSCE sczut
- - Efectele defavorabile sunt legate de stimularea inotropismului care, alturi de creterea postsarcinii (n
condiii de vasoconstricie periferic), determin
cretea consumului de oxigen la
nivelul miocardului.
Efectele cardiace ale catecolaminelor sunt:
- efect dromotrop pozitiv la nivelul fibrelor miocardice dotate cu automatism;
- efect inotrop pozitiv la nivelul miocardului de lucru, explicat prin
- creterea concentraiei intracitoplasmatice a Ca, cu favorizarea contraciei actomiozinice;
- stimularea fosforilrii tropomiozinei C;
- intensificarea glicolizei i a -oxidrii AGL, cu producie crescut de ATP.
REFACEREA VOLEMIEI
Refacerea volemiei reprezint principalul mecanism de compensare n ocul hipovolemic.
Refacerea volemiei este realizat prin:

1. venoconstricie;
2. intravazarea lichidelor

interstiiale.

VENOCONSTRICTIA
Prin venoconstricie se realizeaz o mobilizare a sngelui din depozite.
Astfel, se poate reface relativ rapid o pierdere de snge de 1-1,5 l.
Avantaje i dezavantaje ale venoconstrictiei
- Avantaj: acest mecanism (autotransfuzie) este eficient n cazul pierderilor lichidiene mici i medii.
- Dezavantaje:
- acest mecanism nu este eficient n pierderile volemice severe;
- mobilizarea din depozite duce la o depleie de snge n diferite organe i esuturi, cu hipoxie i apariia de
alterri tisulare morfo-funcionale.
INTRAVAZAREA LICHIDELOR INTERSTIIALE
- Intravazarea lichidelor izotone
- Intensificarea drenajului limfatic
Intravazarea lichidelor izotone
Intravazarea lichidelor izotone, srace n proteine, este explicat prin
urmtoarele fenomene:
- la nivelul captului arteriolar al capilarului, unde presiunea hidrostatic este mai sczut dect
n condiii normale, scade cantitatea de ap care trece din vas n esut;
- la nivelul captului venular al capilarului, unde presiuneaco loidosmotic este normal sau relativ crescut,
crete cantitatea de ap atras din esut n vas.
Rezultatul intravazrii lichidelor izotone este hemodiluia, cu posibilitatea ca aceste lichide srace n proteine
s fie pierdute pe cale renal.
Intensificarea drenajului limfatic
- Drenajul limfatic aduce n circulaie cantiti crescute de albumin.
- In condiii postagresive, creterea presiunii hidrostatice interstiiale datorit eliberrii de ap endogen
(rezultat din intensificarea catabolismului celular) din esuturi favorizeaz drenajul limfatic.
- Apa ce provine din interstiii este meninut n vas, cu condiia unei funcii renale normale.
STRI POSTAGRESIVE
- RSPA - SINDROAME DE OC (II)
Modificari metabolice in RSPA si starile de soc
Socul cardiogen
I. Modificari metabolice caracteristici generale
- RSPA
- SOC
II. Intensificarea metabolismului n RSPA
II.1 Metabolismul glucidic
caracteristici
- mecanisme de aparitie a hiperglicemiei
- cresterea debitului hepatic de glucoza
- intensificarea glicogenolizei
- intensificarea gluconeogenezei

gluconeogenez

- aportul crescut de substrate neglucidice spre ficat

lactatul
- glicerolul
-amino-acizii gluco-formatori
- creterea activitii enzimelor implicate n

- inhibiia relativ a glicolizei

- scaderea utilizarii tisulare periferice a glucozei
II.2 Metabolismul lipidic
- crete mobilizarea AGL de la nivelul esutului adipos
- crete utilizarea periferic a AGL n esuturile nc perfuzate
II.3 Metabolismul proteic
- crete mobilizarea amino-acizilor
- creterea utilizrii hepatice a amino-acizilor

Modificari metabolice n RSPA

- caracteristici generale

Modificrile metabolice din RSPA sunt reprezentate de intensificarea metabolismelor intermediare

care se desfoar pe ci metabolice normale (parcurg aceleai etape ca i n condiii normale).
Modificrile metabolice se instaleaz relativ lent, dup instalarea mecanismelor compensatoare
hemodinamice de urgen (intensificarea activitii cardiace i reducerea dimensiunilor patului vascular).
Modificrile metabolice au un efect favorabil (avantaj) prin producerea de energie sub form de ATP
(energie necesar susinerii n timp a mecanismelor compensatoare hemodinamice).
Modificrile metabolice implic i dezavantaje. Valoarea compensatorie a modificrilor metabolice
este limitat de severitatea hipoxiei tisulare (de gradul reducerii dimensiunilor patului vascular).
Hipoxia tisular sever induce alterarea metabolismului intermediar, cu apariia (pe ci metabolice
anormale) unor produi de catabolism cu efect de alterare a mecanismelor compensatorii hemodinamice
(apare decompensarea hemo-dinamic, pn la instalarea ocului ireversibil).

!! Mecanismele compensatorii metabolice aprute n strile postagresive nu sunt autonome.

Acestea depind de intensitatea mecanismelor compensatorii hemodinamice (de severitatea hipoxiei tisulare).
In condiiile n care compensarea hemodinamic este adecvat (vasoconstricie periferic moderat),
compensarea metabolic este adecvat: prin asigurarea unei cantiti adecvate de ATP reuseste s
susin n timp funcionarea mecanismelor compensatorii hemodinamice.
n aceste situaii, tulburrile fiziopatologice instalate postagresiv se limiteaz la RSPA i pacientul nu intr n
starea de oc.
In condiiile n care compensarea hemodinamic este exagerat, vasoconstricia periferic intens i
prelungit determin hipoxie tisular sever care altereaz mecanismele compensatorii metabolice.
n aceste situaii, apar (pe ci metabolice anormale) produi de catabolism cu efecte defavorabile asupra
mecanismelor compensatorii hemodinamice. Decompensarea hemodinamic i metabolic definesc ocul
ireversibil.

!! In RSPA apare intensificarea metabolismului, iar n stri de oc apare alterarea metabolismului.

Intensificarea metabolismului n RSPA
- metabolismul glucidic

In primele faze ale RSPA - dezechilibru ntre influenele hipoglicemiante i cele hiperglicemiante (care
predomin), cu posibilitatea apariiei:

- hiperglicemiei;
- glicozuriei;
- scderii toleranei la glucoz.
Hiperglicemia se datoreaz nivelului crescut de hormoni cu efect hiperglicemiant (hormoni antagoniti
insulinei): catecolamine, glucagon, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni etc.
Creterea nivelului de catecolamine circulante:
- inhib eliberarea de insulin element contitionat de densitatea si tipul receptorilor
adrenergici (prin stimularea R2 e inhibata eliberarea de insulina in timp ce prin stimularea R2 este activata
eliberarea de insulina)
- crete eliberarea de glucagon.

Hiperglicemia

Hiperglicemia are urmtoarele caracteristici:

- se instaleaz relativ precoce;
- este de lung durat (se menine pn n faza final a ocului reversibil);
- are o intensitate direct proporional cu gravitatea leziunilor induse de agentul agresor.
Hiperglicemia are un efect favorabil n RSPA: ofer esuturilor substratul energetic ce poate fi
utilizat

- de esuturile suficient perfuzate;

- de esuturile hipoperfuzate.
Hiperglicemia se realizeaz prin urmtoarele mecanisme:
1) creterea debitului hepatic de glucoz;
2) scderea utilizrii tisulare periferice a glucozei.

Creterea debitului hepatic de glucoz

- Intensificarea
glicogenolizei:
- rezultatul creterii nivelului plasmatic
al hormonilor hiper- glicemiani;
- are loc activarea enzimelor implicate
n glicogenoliza
hepatic.

!! Postagresiv, mecanismul
compensator metabolic reprezentat de
intensificarea glicogenolizei este
insuficient pentru creterea debitului
hepatic de glucoz. n RSPA, acesta se
menine crescut, n cea mai mare parte,
prin intervenia celui de-al doilea
mecanism hiperglicemiant, respectiv,
intensificarea gluconeogenezei.

Creterea debitului hepatic de glucoz

- Intensificarea
gluconeogenezei:
- este un mecanism care
intervine mai lent;
- reprezint un proces
de lung durat;
- se realizeaza la nivelul ficatului, unde, n condiii
urmtoarele condiii:

postagresive, exist

a) exist un aport crescut de substrate neglucidice

glucoformatori, glicerol, AL);
b) crete activitatea enzimelor implicate n
- fosfoenol-piruvat-carboxikinaza;
- fructozo-1,6-difosfataza;
- glucozo-6-fosfataza;
c) apare o inhibiie relativ a glicolizei.

(amino-acizi
gluconeogenez

Creterea debitului hepatic de glucoz

- intensificarea gluconeogenezei
- aportul crescut de substrate neglucidice spre ficat
- Lactatul Glicogenoliza muscular glucozo 6 fosfat absena glucozo-6-fosfataza imposibilitatea
sintezei glucozei
glucozo 6 fosfat calea glicolizei

glicerolul -

amino-acizii gluco-formatori -

 Creterea debitului hepatic de glucoz

- intensificarea gluconeogenezei - creterea activitii enzimelor implicate n gluconeogenez - Fosfoenol-piruvat-carboxikinaza este stimulat de
glucagon i cortizol.
- Fructozo-1,6-difosfataza este stimulat de cortizol.
- Glucozo-6-fosfataza este stimulat de cortizol.
- modificarile de pH reduc activitatea enzimatica, astfel aparitia acidozei, in functie de severitatea acesteia,
determina reducerea intensitatii procesului de gluconeogeneza
- Inhibiia relativ a glicolizei:

este explicat prin intensificarea -oxidrii AGL, cu apariia unor

concentraii crescute de acetil-CoA;
permite parcurgerea reaciei n sens invers, dinspre piruvat spre glucoz;
acest fenomen este posibil n prezena unei cantiti crescute de piruvat.

Scderea utilizrii tisulare periferice a glucozei:

reprezit un mecanism de protecie, prin care, glucoza poate fi folosit ca substrat energetic de ctre
organele vitale.
Mecanismele prin care scade utilizarea periferic a glucozei sunt:
- deficitul relativ de insulin (hipersecreia hormonilor hiperglicemiani)
- intensificarea catabolismului AGL inhib utilizarea glucozei;
- vasoconstricia periferic reduce aportul de glucoz la nivelul esuturilor.

Apare un dezechilibru ntre debitul hepatic (crescut) de glucoz i utilizarea tisular periferic (redus) a
glucozei, cu apariia hiperglicemiei care are efecte favorabile n RSPA.
Glucoza este principalul substrat energetic utilizabil att la nivelul organelor de importan vital (n
condiiile n care, perfuzia acestor organe este conservat pentru un timp) ct i la nivelul esuturilor
periferice (dac vasoconstricia nu este sever).

- metabolismul lipidic

Modificrile metabolismului lipidic au un efect favorabil prin furnizarea de energie sub form de ATP.
Hipercatabolismul lipidic din RSPA se datoreaz nivelurilor crescute de hormoni cu efect hiperlipemiant
(cortizol, glucagon, catecolamine, hormoni tiroidieni) care determin un deficit relativ de insulin cu
urmtoarele efecte:
a) crete mobilizarea AGL de la nivelul esutului adipos;
b) crete utilizarea periferic a AGL n esuturile nc
perfuzate.
Creterea mobilizrii AGL de la
nivelul esutului adipos
Cantiti mari de AGL trec (prin
difuziune) din snge n diverse
celule unde sunt metabolizai.
Metabolizarea intracelular a
AGL presupune mai multe etape.
1. Activarea AGL - are loc
intracitoplasmatic (n prezena
CoA i a ATP-ului),
- cu formare
de derivai acil-CoA ai AG;

- este un proces activ (se desfoar cu consum de energie).

2. Transferul intramitocondrial al derivailor acil-CoA ai AG se realizeaz de ctre sistemul
transportor al carnitinei (acilcarnitin-transferazele 1 i 2).
3. -oxidarea derivailor acil-CoA ai AG la nivel mitocondrial duce la formarea de radicali acetilCoA ce pot fi metabolizai complet n ciclul Krebs (dac hipoxia nu este sever).
Din metabolizarea unei molecule de acid stearic (C18) se formeaz 146 molecule de ATP (utilizat local pentru
susinerea mecanismelor compensatorii hemodinamice).
- metabolismul proteic

Intensificarea metabolismului proteic este explicat prin existena unui nivel crescut de hormoni cu efect
catabolizant (cortizol, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni).
Aciunea acestor hormoni determin:
a) mobilizarea amino-acizilor (iniial numai de la nivelul esutului muscular);
b) creterea utilizrii hepatice a amino-acizilor.

Mobilizarea amino-acizilor de la nivelul esuturilor periferice

Hormonii cu efect catabolizant determin:
- proteoliz (cu formare de amino-acizi i creatin);
- scderea sintezelor proteice (scderea utilizrii
amino-acizilor la nivelul esutului muscular).
In aceste condiii, crete eliberarea amino-acizilor n circulaie.
Creterea utilizrii hepatice a amino-acizilor

Alterarea metabolismului n stri de oc

III. Alterarea metabolismului n stri de oc
III.1 metabolismul glucidic
- ocul reversibil
- scderea debitului hepatic de glucoz
- creterea utilizrii tisulare a glucozei
- ocul ireversibil
III.2 metabolismul lipidic
III.3 metabolismul proteic
IV. ocul hipovolemic - Decompensarea cardio-hemodinamic

Alterarea metabolismului n stri de oc

In stri de oc induse de agresiuni severe (pierderi volemice mari), rezultatul vasoconstriciei

persistente/excesive este hipoxia tisular sever.
In condiii de hipoxie tisular sever, este afectat parcurgerea cilor metabolice normale, rezultatul
fiind alterarea metabolismului intermediar, cu apariia de ci metabolice anormale i de produi de
metabolism care induc decompensarea hemodinamic.

- metabolismul glucidic
ocul reversibil
Apar modificri de sens opus celor constatate n RSPA.
Hipoglicemia caracteristic strilor de oc se explic prin:
- scderea debitului hepatic de glucoz;
- creterea utilizrii tisulare a glucozei.
- scderea debitului hepatic de glucoz Scderea debitului hepatic de glucoz apare datorit:
- scderii glicogenolizei, rezultat al epuizrii rezervelor hepatice de glicogen
(prin efectul excesului de hormoni hiperglicemiani);
- reducerii severe a gluconeogenezei - prin scaderea
utilizarii substratului endogen (glicerol, aac.)
pentru gluconeogeneza si reducerea intensitatii
activitatii enzimelor, n condiiile hipoxiei locale
(hepatice) i sistemice
-

scderea debitului hepatic de glucoz -

Efectele sistemice ale hipoxiei explic apariia acidozei metabolice. Creterea concentraiei H
stimuleaz activitatea centrilor respiratori bulbari, cu apariia hiperventilaiei alveolare globale i a
hipocapniei. Scderea presiunii pariale a CO2 n plasm sub 15 mmHg are efecte defavorabile asupra
activitii enzimelor hepatocitare, inclusiv a celor implicate n gluconeogenez.
Efectele locale (hepatocitare) ale hipoxiei constau i n scderea procesului de dezaminare oxidativ a
aminoacizilor, cu scderea produciei de cetoacizi necesari gluconeogenezei.

creterea utilizrii tisulare a glucozei

Chiar n condiiile unui deficit relativ de insulin, crete utilizarea tisular a glucozei, ca urmare a
intensificrii glicolizei n condiii de hipoxie tisular.
- Hipoxia tisular determin scderea intensitii -oxidrii AGL, cu scderea produciei de ATP la nivelul
esuturilor periferice.
- Deficitul de ATP stimuleaz glicoliza prin activarea enzimelor
glicolitice
(fosfofructo-kinaza).

Glicoliza, care devine singura linie metabolic funcional la nivelul esuturilor periferice, prezint ca
dezavantaje:
- producerea unei cantiti importante de acid lactic, cu apariia acidozei
metabolice;
- reprezint o surs insuficient de ATP, cu instalrea unui deficit energetic la
nivelul esuturilor periferice.

In ocul ireversibil:
- scade utilizarea metabolic tisular a glucozei, cu agravarea deficitului energetic

- datorit hipoxiei severe, scade -oxidarea AG;

- AG se acumuleaz n citoplasma celulelor periferice hipoxice unde inhib
activitatea enzimelor glicolitice (n special fosfofructo-kinaza) determinnd scderea marcat a utilizrii
glucozei.
metabolismul lipidic
- Tulburarea accentuat a metabolismului lipidic n oc:
- determin agravarea deficitului energetic;
- contribuie la apariia leziunilor ultrastructurale n diverse tipuri de
celule.
- Modificrile metabolismului lipidic se datoreaz, n special, vasoconstriciei generalizate i hipoxiei
tisulare secundare severe care afecteaz :
a. mobilizarea AGL;
b. utilizarea AGL.
AGL
a. mobilizarea AGL
Scade mobilizarea AGL din esutul adipos datorit vasoconstriciei intense ce intereseaz n special esutul
subcutanat.
n oc, concentraia plasmatic a AGL nu scade imediat, deoarece, AGL sunt mobilizai intens n cursul RSPA,
iar utilizarea periferic a AGL n esuturi intens hipoxice este foarte sczut.
b. utilizarea AGL
Scade utilizarea AGL la nivelul esuturilor intens hipoxice prin:
a) scderea activrii AGL n citoplasma celular (datorit
esuturilor intens hipoxice);

deficitului de ATP la nivelul

b) inhibiia -oxidrii AGL.

- AGL ptrund prin difuziune n citoplasma celulelor hipoxice dar nu sunt activai i
catabolizai intramitocondrial.
- Acumularea intracelular (n esuturi) a unor caniti importante de AGL, alturi de creterea concentraiei
ionilor de H (acidoz metabolic), determin destabilizarea membranelor celulare si apariia unor leziuni
ultrastructurale (mitocondriale, ale aparatului Golgi etc.).
In evoluia ocului, ptrunderea AGL din snge n celule scade din ce n ce mai mult, cu creterea concentraiei
plasmatice a AGL (cretere favorizat i de incapacitatea ficatului aflat n hipoxie grav de a utiliza excesul de
AGL).
!! In fazele ireversibile ale ocului, creterea concentraiei plasmatice a AGL, a
ionilor de hidrogen, precum i a altor catabolii, poate declana CID, datorit alterrilor membranelor
endoteliale.
metabolismul proteic
Alterarea metabolismului proteic induce decompensare hemodinamic:
1) intensificarea mobilizrii amino-acizilor de la nivelul esutului muscular ischemic;
2) intensificarea procesului de proteoliz;
3) hipoxia sever hepato-renal, caracteristic strilor de oc.

Intensificarea proteolizei

Intensificarea
proteolizei apare n formele
de oc ireversibil att la
nivelul focarului lezional ct
i la nivelul esutului
muscular.

Intensificarea
proteolizei este favorizat
de:
- hipoxia tisular
sever;
- acidoza local
sever;
acumularea
intracelular a unor
cantiti mari de AGL.

ocul hipovolemic
Decompensarea cardio-hemodinamic

Decompensarea cardio-hemodinamic este indus metabolic (este rezultatul alterrii metabolismului

intermediar n stri de oc).
Decompensarea cardio-hemodinamic apare iniial ca insuficien circulatorie periferic.
Decompensarea hemodinamic duce n final la decompensarea cardiac.

Decompensarea cardio-hemodinamic este indus metabolic

Decompensarea cardio-hemodinamic este rezultatul alterrii metabolismului
intermediar n stri de oc.
Scderea volemiei determin un rspuns neuro- endocrin de compensare hemodinamic
(mecanism de compensare de urgen). Rspunsul neuro-endocrin postagresiv determin
scderea dimensiunilor patului vascular, prin vasoconstricie i prin deschiderea
unturilor arterio-venoase. Se incearc, astfel, adaptarea dimensiunilor patului vascular
la scderea volemiei.

Vasoconstricia periferic este realizat prin:

- reacia simpato-adrenergic ce duce la creterea nivelului plasmatic de catecolamine;
- stimularea axei hipotalamo-hipofizare, cu eliberare crescut de ADH (vasopresin);
- stimularea sistemului renin-angiotensin, cu intensificarea sintezei de angiotensin II.
Avantajele reducerii dimensiunilor patului vascular:
- prin centralizarea circulaiei, TA poate fi meninut la valori normale;
- prin vasoconstricie periferic i centralizarea circulaiei poate fi asigurat
perfuzia organelor vitale (creier, cord);
- prin vasoconstricie renal sunt reduse pierderile volemice.
Dezavantajele reducerii dimensiunilor patului vascular:
- vasoconstricia intens i prelungit determin hipoxie tisular sever, cu scderea produciei de
ATP i
scderea eficacitii mecanismelor compensatoare hemodinamice care necesit consum de
energie;
- tulburarea metabolismului intermediar n condiii de hipoxie sever duce la apariia unor
produi nocivi (rezultai din alterarea metabolismului proteic) i la dezechilibre (acidoza metabolic
decompensat) cu
efecte defavorabile asupra funcionrii n timp a
mecanismelor compensatoare.
Monitorizarea bolnavului din punct de vedere metabolic:
- furnizeaz informaii utile asupra severitii agresiunii la care a fost supus (o agresiune sever
presupune un risc mare de decompensare);
- permite stadializarea strilor postagresive: stadiul de RSPA (nu exist acidoz metabolic) i
stadiul de oc (apare acidoza metabolic decompensat).
!! Din punct de vedere terapeutic, reechilibrarea volemic a pacientului reuete doar dac se
realizeaz, n paralel, i o corecie a tulburrilor metabolice.
Decompensarea cardio-hemodinamic apare iniial ca insuficien circulatorie periferic
Insuficiena circulatorie periferic este determinat de instalarea vasodilataiei n teritorii ntinse.
Vasodilatatia determina creterea dimensiunilor patului vascular, n discordan cu hipovolemia.
Vasodilataia i hipovolemia explic hipoperfuzia tisular sever i staza tisular prelungit.
Modificrile tisulare determina agravarea tulburrilor metabolice, a hipoperfuziei tisulare i a stazei,
ntr-un cerc vicios.
Decompensarea hemodinamic duce n final la decompensarea cardiac.
In conditii postagresive, decompensarea cardiac poate fi determinat de cauze hemodinamice i metabolice.
- Cauzele hemodinamice ale decompensrii cardiace n strile
postagresive pot fi:
- scderea presarcinii (scade ntoarcerea venoas n condiii de hipovolemie);
- creterea postsarcinii (n condiiile vasoconstriciei periferice).
- Cauzele metabolice ale decompensrii cardiace n strile postagresive pot fi:
- sistemice (hiperpotasemia);
- locale (alterarea metabolismului miocardic).
STRI POSTAGRESIVE
- RSPA - SINDROAME DE OC
(III)
Modificari metabolice in RSPA si starile de soc
Tipuri de soc

ocul hipovolemic
Decompensarea cardio-hemodinamic
Insuficiena circulatorie periferic
Insuficiena circulatorie periferic este un efect al vasodilataiei periferice generalizat indus prin
scderea tonusului vasomotor la nivelul vaselor de rezisten (arteriole, metaarteriole, sfinctere
precapilare) din sectorul microcirculaiei.
Instalarea insuficienei circulatorii periferice poate fi explicat prin:
- apariia de factori metabolici produi la nivelul esuturilor ischemice;
- staza sanguin din microcirculaie care mpiedic ndeprtarea factorilor metabolici nocivi.

In condiii normale, tonusul vasomotor depinde de variaiile concentraiei Ca+ n citoplasma celulelor
musculare netede (miocite) din structura peretelui vascular, astfel:
1. creterea concentraiei Ca+ determin
vasoconstricie;
2. scderea concentraiei Ca+ determin
vasodilataie.

- creterea concentraiei Ca Postagresiune, rezultatul creterii concentraiei Ca+ este vasoconstricia care intereseaz sistemul
arteriolar, meta-arteriolar i sfincterul precapilar.
Vasoconstricia se constat pe toat durata RSPA, precum i n prima jumtate a ocului reversibil.
- scderea concentraiei Ca
Postagresiune, rezultatul scderii Ca+ este vasodilataia care intereseaz sectorul arteriolar, metaarteriolar,
sfincterele precapilare i aproape deloc venele. Aceast vasodilataie dureaz, ncepnd din faza a doua a
ocului reversibil, pe toat durata ocului ireversibil.
Vasodilataia instalat postagresiv este rezultatul dezechilibrului ntre concentraiile nucleotizilor
ciclici (AMPc, GMPc) ce controleaz concentraia Ca la nivel citoplasmatic miocitar.
Cresterea raportului AMPc/GMPc determin scderea rspunsului vascular fa de factorii presori
care, n condiii postagresive, se produc permanent n cantiti mari.
- Factorii implicai n apariia vasodilataiei 1. acidoza metabolic
2. kininele eliberate n microcirculaie
3. anafilatoxinele eliberate n microcirculaie
4. histamina eliberat n microcirculaie
- Factorii implicai n apariia vasodilataie - acidoza metabolic

- Factorii implicai n apariia vasodilataie - Cauzele acidozei lactice a. creterea produciei de acid lactic (AL) n esuturile ischemice
b. incapacitatea ficatului hipoxic de a transforma AL n glucoz (gluconeogenez)
n stri postagresive, exist leziuni hepatocitare datorate:
- hipoxiei severe ce determin leziuni morfologice (degenerescen vacuolar, necroz etc.) la
nivelul hepatocitelor situate la periferia
lobulilor hepatici;
- acidozei metabolice (acumulare de cantiti crescute de H);
- acumulrii intrahepatice a unor cantiti mari de AGL (scade
utilizarea hepatic a AGL).
c. scderea capacitii rinichiului de a elimina excesul de AL datorit hipoxiei renale severe ce poate induce
afectarea funciei renale (insuficien renal acut, prin necroza epiteliului tubular)
- Eliberarea de kinine n microcirculaie
In stri postagresive, vasodilataia se explic i prin activarea sistemului kininelor plasmatice. Acestea sunt
implicate n scderea reactivitii vasculare la ageni presori dar au i efect vasodilatator propriu.
Kininele se activeaz n forme avansate de oc (caracterizate prin staz n microcirculaie). Staza ofer condiii
locale favorabile activrii kininelor:
- electronegativitatea celulelor endoteliale (aprut datorit hipoxiei)
favorizeaz fixarea i
activarea FXII plasmatic pe suprafaa
membranar;
- enzimele lizozomale (proteaze, hidrolaze) eliberate la nivelul focarului lezional, mpreun cu
FXII, transform prekalicreina (inactiv) n kalicrein (activ); kalicreina transform kininogenul plasmatic n
kinine
(bradikinin).
Bradikinina (BK) are efect vasodilatator prin mecanism direct i indirect.
mecanismul direct: BK stimuleaz sistemul adenilciclaz-AMPc, cu vasodilataie i creterea
permeabilitii capilare.
mecanism indirect:
- BK activeaz fosfolipaza-A2 din membrana celulei endoteliale, cu
eliberare de acid
arahidonic i formare de prostaciclin (efect vasodilatator prin stimularea sistemului adenilciclaz-AMPc).
- BK (ca i hipoxia, histamina i substana P) activeaz NOS (sintetaza
oxidului de azot) de la
nivelul celulei endoteliale. NOS transform arginina n citrulin, cu eliberare de NO (oxid de azot) care are
efect vasodilatator.
-

Eliberarea de anafilatoxine n microcirculaie -

Din aciunea kininelor asupra componentei C5 a sistemului complement rezult

anafilatoxina (C5a) cu efect vasodilatator.
- Eliberarea de
histamin n
microcirculaie Vasodilataia instalat n
microcirculaie stimuleaz
terminaiile nervoase
receptoare determinnd:
- stimularea
simpatoadrenergic ce
induce
eliberare crescut de
catecolamine;

- activarea sistemului renin-angiotensin II.

!! Cu toate acestea, catecolaminele i angiotensina II au efecte vasoconstrictoare progresiv reduse,
n condiiile n care, raportul AMPc/GMPc intramiocitar crete.
Sechestrare a sngelui la nivelul microcirculaiei - CID
In aceste condiii, apare fenomenul de sechestrare a sngelui la nivelul microcirculaiei care
determin:
- scderea i mai accentuat a VSCE;
- apariia stazei (element de agravare a tulburrilor micro- circulaiei ce caracterizeaz strile
postagresive).
Staza favorizeaz agregarea local a particulelor aflate n suspensie (agregare plachetar, apariia
fiicurilor de eritrocite i a agregatelor de chilomicroni), cu instalarea fenomenului de nnmolire a
circulaiei (fenomen sludge).
Hipoxia sever la nivelul celulelor endoteliale explic apariia leziunilor de tip necrotic. Fragmente
necrozate se pot desprinde, favoriznd declanarea CID.
CID presupune formarea n microcirculaie de microtrombi fibrino-plachetari, cu efecte nefavorabile:
- realizarea unui baraj n calea fluxului sanguin local, cu exagerarea
fenomenului de
sechestrare sanguin local;
- creterea presiunii hidrostatice n amonte fa de acest baraj favorizeaz apariia leziunilor
endoteliale pe arii extinse ce permit transvazarea plasmei n parenchim, cu reducerea n continuare a VSCE i
apariia edemului
parenchimatos (organe de oc);
- n aval fa de acest baraj apare necrozarea esutului interesat (organe de oc).

Barajul funcional reprezentat de vasodilataia periferic neuniform (practic absent n sectorul

venular) i barajul organic reprezentat de microtrombii fibrinoplachetari contribuie la scderea marcat
a VSCE, cu efecte defavorabile la nivelul microcirculaiei (apariia insuficienei circulatorii periferice
grav).
In ocul ireversibil, hipovolemia este agravat i de tulburarea distribuiei apei ntre sectorul
intravascular i sectorul extravascular, cu extravazarea apei spre lichidele interstiiale si de aici ctre
celule.

Factorii care determin deplasrile hidrice din ocul ireversibil sunt:

- creterea presiunii hidrostatice la nivelul captului arterial al capilarului, n condiiile
vasodilataiei arteriolare i vasoconstriciei venulare;
- creterea permeabilitii capilare pe suprafee endoteliale
ntinse, sub aciunea
kininelor, histaminei i a hipoxiei;
- acidoza metabolic ce determin acidifierea lichidelor interstiiale, cu creterea hidrofiliei
colagenului;
- tulburarea permeabilitii selective a membranelor
celulare, datorit hipoxiei grave
(caracteristic formelor
ireversibile de oc) ce explic scderea sever a produciei de
ATP, cu
scderea activitii pompei Na/K i apariia edemului
celular (caracteristic organelor de oc).
Decompensarea cardiac
Pe tot parcursul strilor postagresive, cordul este suprasolicitat funcional, ca urmare a influenelor
neuro-endocrine, n special datorit influenelor simpatoadrenergice care determin:
- creterea frecvenei cardiace;
- creterea inotropismului;
- creterea postsarcinii;
- scderea presarcinii;
- creterea consumului de oxigen la nivelul miocardului ventricular.

Consumul de oxigen n miocardul ventricular depinde de debitul coronarian i de capacitatea de

extracie a oxigenului de ctre miocard (diferena de presiune a oxigenului ntre sngele arterial
coronarian i cel venos).
VO2 = Qc * pO2 (A-V)
VO2 = consum de oxigen
Qc = debit coronarian
pO2 (A-V) = extracia de oxigen
n condiiile unei extracii de oxigen maxim, constant, asigurarea unui consum crescut de oxigen se
poate realiza printr-o cretere corespunztoare a debitului coronarian (Qc).

Debitul coronarian depinde de:

- diferena de presiune (p) ntre aort (Ao) i atriul drept (AD), direct proporional;
- rezistena vascular coronarian (RVC), invers proporional.
Qc = p (Ao - AD) / RVC
n condiii postagresive:
- presiunea n aort este foarte sczut;
- presiunea n AD este frecvent sczut;
- RVC este sczut (exist coronarodilataie).

Diferena de presiune (p) ntre aort i AD este mult mai mic dect RVC. Astfel, debitul coronarian
(Qc) este foarte mic n condiii postagresive (nu poate fi asigurat un consum adecvat de oxigen la nivelul
miocardului).
Debitul coronarian sczut explic hipoxia miocardic ce afecteaz performanele mecanice ale
miocardului de lucru (metabolism aerob).
Scderea fosforilrilor oxidative duce la o scdere important a produciei de ATP si a fortei de
contractie.
In condiii postagresive, fora de contracie miocardic scade i datorit scderii umplerii ventriculare
(scderea presarcinii), ca efect al hipovolemiei.

ocul cardiogen
- definiie

Socul cardiogen este indus de scderea sever a activitii sistolice cardiace care determin scderea
marcat a debitului cardiac i hipoxie tisular, n condiiile unui volum sanguin total adecvat.
Cel mai frecvent, ocul cardiogen apare n infarctul miocardic acut (IMA), la o pierdere de peste 40%
din masa miocardului ventriculului stng (VS).
In aceste condiii, are loc reducerea sever a contractilitii VS, pn la instalarea insuficienei de pomp
(cu scderea marcat a debitului cardiac).

- criterii de diagnostic
1. tensiunea arterial sistolic sub 80 mm Hg (sau cu 30-60 mmHg sub tensiunea bazal)
2. evidenierea scderii fluxului sanguin n organe i sisteme
a. diurez sub 20 ml / 24 ore, de obicei, asociat cu scderea sodiului
urinar
b. vasoconstricie periferic evideniat prin piele rece, cianotic
c. tulburri ale funciilor nervoase superioare (obnubilare)
3. index cardiac sub 1,8 l/min/m (debit cardiac n litri/minut/m de suprafa corporal)
4. presiune de umplere ventricular stng crescut (peste 18 mm Hg), cu sau fr edem pulmonar evident
- clasificare

1. oc cardiogen miopatic
2. oc cardiogen mecanic
3. oc cardiogen aritmic
1. oc cardiogen miopatic (cu reducerea sever a funciei sistolice)
Etiologie
- infarct miocardic acut (IMA)
- IMA cu pierderea a peste 40% din masa VS
- IMA al VD cu scderea complianei i disfuncie sistolic (scad volumele de snge n
VS)
- miocardite
- oprirea cordului i intervenii chirurgicale prelungite pe cord (scderea contractilitii
miocardice)
- cardiomiopatii dilatative
- depresie miocardic n ocul septic
2. oc cardiogen mecanic (prin anomalii mecanice ventriculare)
- regurgitare acut mitral sau aortic
- necroza acut a unei componente funcionale cardiace (sept interventricular, valve, pilieri)
- defect septal ventricular dobndit
- anevrism ventricular (instalat post-IMA)
- obstrucia fluxului sanguin la ieirea din VS (stenoz aortic, stenoz hipertrofic subaortic)
3. oc cardiogen aritmic
- tulburri de ritm grave i prelungite n timp
- mecanisme compensatorii
In ocul cardiogen, mecanismele compensatorii (activarea sistemului nervos vegetativ simpatic, reglarea renal
i neurohormonal) determin:
- creterea frecvenei cardiace;
- creterea inotropismului cardiac;
- vasoconstricie arterial i venoas;
-trecerea lichidelor n compartimentul intravascular.
In ocul cardiogen, mecanismele compensatorii pot agrava suplimentar starea cordului prin:
- creterea consumului de oxigen;
- creterea postsarcinii;
- creterea presarcinii.
ocul cardiogen
In aceste condiii, se instaleaz un cerc vicios care poate fi ntrerupt prin administrarea precoce a unei medicaii
care s vizeze urmtoarele obiective:
- mbuntirea funciei sistolice;
- reducerea stazei venoase pulmonare i a unei presarcini excesive;
- meninerea unui flux coronarian adecvat.
Socul toxico-septic
- prezenta in circulatie de agenti patogeni, metaboliti toxici sau elemente antigenice care depasesc
mecanismele de aparare specifica si nonspecifica ale organismului

Etiologia
- Infectioasa (soc septic) infectii bacteriene (cu eliberare de endo/exotoxine), infectii virale, fungice
- Noninfectioasa (soc toxic) pacreatita acuta, traumatisme severe, intoxicatii (CO, amoniac, organofosforice, venin)
Socul infectios

Infeciile cu germeni G+ peste 50% din cazuri.

Cel mai frecvent sunt incriminate infectiile respiratorii, de tract genito-urinar, digestive
Risc crescut al instalarii starii de soc la imunodeprimati (HIV, neoplazii, tratamente imunosupresoare)

Socul toxic
Pacreatita acuta
Mec. principal - eliberare de enzime
proteolitice local si in circulatie, distructii
tisulare si raspuns inflamator local si sistemic
Consecinte:
- leziuni peritoneale
reactie inflamatorie
peritoneala severa (peritonita)
- cresterea permeabilitatii capilarelor
peritoneale cu extravazare
lichidiana si scaderea VSCE

- alterarea functiei de bariera a epiteliului

intestinal cu transvazare bacteriana si aparitie de complicatii septice
- pareza intestinala cu fenomene de tip ocluziv
Pacreatita acuta
Mec. principal - eliberare de enzime proteolitice local si in circulatie, distructii tisulare si raspuns inflamator
local si sistemic
Consecinte:
- leziuni hemoragice prin erodarea peretilor vasculari
- fenomene trombotice locale (tromboza de v.splenica, mezenterica, v. porta prin inducerea de disfunctii si
leziuni endoteliale)
- pseudochisturi pancreatice cu suprainfectie si/sau ruptura
- hipoinsulinism secundar
Socul toxico-septic
Mecanisme in socul toxic
Intoxicatii
- CO formare de blocarea hemoglobinei cu anemie functionala si hipoxie sistemica severa
- blocarea mioglobinei musculare (inclusiv cardiace) cu scadere importanta a fortei de contractie
- se leaga de citocromul C si P450 cu reducere importanta a activitatii mitocondriale si a functiei de
detoxifiere celulara
- amoniac,
- organo-fosforice
- venin

Intoxicatii
Amoniac
- NH3 + H2O NH4 OH (reactie puternic exoterma arsuri
Inhalarea de amoniac determina distructii severe ale mucoasei respiratorii, edem pulmonar cu insuficienta
respiratorie si creste riscul de infectii pulmonare
Organo-fosforice
- Inhiba acetilcolinesteraza cu acumulare de ACo si suprastimulare a receptorilor:
a) nicotinici insuficienta respiratorie prin disfunctii ale m respiratori
b) muscarinici scadere a DC pdin bradicardie, hipotensiune si pierderi
lichidiene digestive;
- insuficienta respiratorie prin bronhospasm.
Socul anafilactic
Apare secundar unei reactii alergice severe mediata imun, ca urmare a expunerii la substante alergene:
- medicamente (penicilina, cefalosporine);
- imunoglubuline, seruri imune;
- substante de contrast;
- alimente (lapte, oua, ciocolata, fructe, produse modificate genetic);
- produse cosmetice si de igiena;
- polen, praf;
- intepaturi/muscaturi de insecte sau animale (albine).
Reactie anafilactica imunogena (mediata de IgE si IgG) si nonimunogena (degranulari ale bazofilelor in absenta
stimularii prin Ig)
Factori de risc pentru instalarea socului anafilactic:
- teren alergic preexistent - astm bronsic, rinita alergica, dermatita atopica;
- utilizare de medicatie beta-blocanta;
- expunere la doze mari de alergen;
- erori in administrare medicatiei;
- monitorizare insuficienta a pacientului.
Mecanism
Modificari cardiovasculare
- agraveaza ischemia miocardica sau precipita IMA
mastocitele la nivel cardiac se acumuleaza in
proximitatea placilor de aterom degranularea
mastocitara favorizeaza
rupturile placilor de aterom si precipitarea IMA; riscul
este accentuat de vasospasmul
coronarian indus de stimularea RH1
- creste contractilitatea si cronotropismul cardiac
prin stimularea RH2
- creste frecventa de contractie cardiaca prin stimularea RH1
- vasodilatatie sistemica prin stimularea RH2 cu reducerea intoarcerii venoase si reducerea DC
- vasoconstrictie coronariana prin stimularea RH1

- creste permeabilitatea vasculara prin stimularea RH2, cu extravazare lichidiana si edeme (glotic
risc de deces)
PAF intarzie conducerea atrio-ventriculara, reduce fluxul de sange coronarian si are efect inotrop
negativ
Calcitonin gene-related peptide (CGRP) neurotransmitator bine reprezentat la nivelul cordului
contracareaza vasocostrictia coronariana in socul anafilactic prin reaxarea musculaturii coronariene

Alte modificari sistemice

- bronhospasm - prin stimularea RH1 cu scaderea ventilatiei pulmonare si a hematozei
- spasm al musculaturii intestinale - prin stimularea RH1
- activarea hemostazei
- primare PAF activeaza si stimuleaza agregarea trombotitara
- secundare supraactivarea factorilor de contact (precalicreina,
kininogen) cu activarea caii intrinseci a coagularii
Socul neurogen
Definitie
Modificare severa a inervatiei vegetative caracterizata prin:
- Hipertonie parasimpatica traumatisme ale coloanei vertebrale/maduvei spinarii (coarnele laterale
conduc impulsuri SPT)
- Inhibitie simpatica medicamentoasa (intoxicatii cu barbiturice), stres intens, durere intensa
Mecanism
Consecinte
scade eliminarea renala a produsilor toxici
de metabolism
apare hiperpotasemie si acidoza metabolica
din cauza scaderii eliminarii renale
a K si H
scade functia de sinteza hepatica (proteica,
glucidica, lipidica) si de detoxifiere
apare alterarea starii de constienta si a
proceselor cognitive, lipotimie
apare vasodilatatie periferica importanta cu
-

pierdere de caldura (important la copii si varstnici)

creste ponderea metabolismului anaerob pe fondul hipoperfuziei periferice, cu aparitia acidozei
metabolice (acidoza decompenseaza suplimentar socul prin generarea de vasoplegie ionii de H
blocheaza situsurile de legare ale Ca de Troponina C). Vasoplegia reduce suplimentar intoarcerea
venoasa la cord.
Raspunsul nervos hipotalamic in socul neurogen este ineficient din cauza blocarii eferentelor simpatice
in sectiunile medulare (eferentele vagale se pastreaza);
Raspunsul neuroendocrin hipotalamic este redus pe fondul blocarii partiale a aferentelor simpatice
(hipotalamusul primeste aferente si de la nivel cerebral in cazul leziunilor medulare, insa prezinta si R
proprii
descarcarile de hormoni hipotalamici se pastreaza partial)