Mecanisme biochimice moderne de reglare a glicemiei

Diabetul este un sindrom cuprinznd un grup heterogen de tulburri, care pot avea o etiologie diferit, dar care au n comun hiperglicemia, asociat cu modificri lipidice i proteice.

Diabetul este un sindrom caracterizat prin tulburri metabolice complexe asociate cu hiperglicemia. Acest ansamblu de tulburri poate fi provocat: de leziuni la nivelul celulelor beta-pancreatice care induc sinteza insuficient a insulinei, de modificri structurale ale receptorilor insulinici care induc instalarea rezistenei la aciunea insulinei

Incidena diabetului zaharat

Incidena diabetului zaharat

Transportor de glucoz GLUT 1 GLUT 2 GLUT 3 GLUT 4 GLUT 5

Distribuia tisular
Creier, eritrocite, celule endoteliale

Caracteristici
Transportor constitutiv al glucozei

Rinichi, intestin subire, epitelii, ficat, Rol n perceperea concentraiei sangvine a celule beta-pancreatice glucozei la nivelul celulelor beta-pancreatice Neuroni, placent Muchi scheletic, miocard, celule adipoase Intestin subire, rinichi, creier, adipocite, muchi Afinitate mare pt. glucoz Insulin responsive transporter Transportor de fructoz, afinitate foarte mic pt glucoz

Reglarea hormonal i hepatic a glicemiei

Insulina

Glucagon Cortizol Adrenalin, etc

Hiperglicemia este, de regul, consecina unei insuficiene absolute sau relative a secreiei de insulin. Pentru acest motiv, diabetul este o boal endocrin, cu manifestri majore de ordin metabolic.

Patogenia diabetului zaharat tip II

Creterea n greutate factor de risc pentru instalarea diabetului zaharat de tip II

In absena supresiei secreiei de glucagon, se instaleaz hiperglicemia postprandial

Pentru a evidenia importana hipersecreiei de glucagon n patogenia DZ2, au fost utilizate modele in vivo de manipulare a nivelului hormonal prin prin utilizarea de inhibitori. Astfel au fost administrate alimente pacienilor cu DZ2 iar cu albastru este reprezentat glicemia dup o astfel de mas. Cu rou este reprezentat glicemia acelorai pacieni n cazul n care alimentele sunt asociate cu inhibitori ai secreiei de glucagon. Nivelul insulinei nu este mbuntit, dar reducerea glucagonului amelioreaz semnificativ glicemia. Aceste rezultate demonstreaz c, n DZ 2 trebuie acordat importan nu numai disfunciei celulelor beta dar i disfuciei celulelor alfa.

Masa celulelor beta, obinut la autopsie, pentru subieci de control, normoponderali i respectiv obezi, precum i pentru pacieni cu intoleran la glucoz, normopondelali i obezi. Se evideniaz o reacie compensatorie prin reducerea masei celulelor beta pancreatice. Obezitatea determin creterea semnificativ a masei celulelor beta pancreatice.

Secreia de insulin variaz diferit la obezi cu toleran normal la glucoz comparativ cu normoponderalii. n ambele cazuri se nregistreaz acelai tip de dinamic a nivelului insulinei, dar concentraia insulinei este dublat la obezi comparativ cu normoponderalii. Ca urmare, mrirea masei celulelor beta este nsoit de creterea funciei acestor celule la obezi. Obezitatea i DZ2 determin perturbarea profund a mecanismelor compensatorii care regleaz, n condiii fiziologice, funcia beta-pancreatic.

Iata rspunsul fiziologic determinat de consumul de nutriente, la un subiect fr intoleran la glucoz; de fapt, n cursul mesei, concentraia sangvin a glucozei nu are efecte metabolice semnificative. n condiii fiziologice, hiperglicemia postprandial este prevenit nu numai prin stimularea eliberrii de insulin dar i prin inhibarea eliberrii de glucagon. La pacienii cu DZ2, caracterizai de hiperglicemie postprandial, se suprapun dou tipuri de evenimente: insuficienta secreie de insulin i incapacitatea de a se inhiba eliberarea de glucagon. Studiile recente au evideniat importana deosebit a acestul de al doilea mecanism, care poate deveni int terapeutic pentru tratarea DZ2.

Variaia concentraiei plasmatice a glicemiei i insulinei la subieci de control (NGT), IGT i respectiv la diabetici

Conceptul de incretine
Diferena ntre cantitatea de insulin secretat ca urmare a administrrii unei anumite cantiti de glucoz pe cale oral i respectiv pe cale intravenoas se numete efect incretinic; Hormonii care determin aceast diferen se numesc INCRETINE Pentru ca o biomolecul s se ncadreze n categoria incretinelor, trebuie s ndeplineasc urmtoarele criterii:
S fie eliberat ca rspuns la administrarea oral a unui nutrient, n special a glucozei; La concentraii fiziologice, in vivo, s determine eliberarea de insulin;

Incretinele
Hormoni gastro-intestinali Au rolul de a stimula sinteza de insulin la nivelul celulelor beta pancreatice, nainte ca nivelul glicemiei s creasc Reduc viteza de golire a stomacului, i astfel reduc viteza de absorbie a nutrientelor la nivel sangvin Pot reduce direct aportul alimentar Inhib eliberarea de glucagon la nivelul celulelor alfa ale insulelor Langerhans ale pancreasului

Istoric GIP i GLP1

n 1902, Bayliss i Starling au emis ipoteza conform creia mucoasa intestinal conine un hormon (Secretin) care stimuleaz secreia exocrin a pancreasului; Studiile au evideniat faptul c administrarea unor extracte de mucoas intestinal nu au fost utile n terapia pacienilor cu DZ1. n 1932 La Barre a dat numele de incretin unui hormon extras din mucoasa poriunii superioare a intestinului, care producea hipoglicemie. Acest hormon a fost propus ca terapie pentru DZ. n 1939-1940, Leow i colab au pus sub semnul ntrebrii existena incretinelor, astfel c studiile din acest domeniu au fost oprite timp de aproximativ 30 de ani. n 1970, J.C. Brown a izolat i a caracterizat secvena de aminoacizi a GIP din mucoasa intestinal. Acesta a fost denumit iniial peptid gastric inhibitor (gastric inhibitory peptide, GIP). n 1973, cnd Brown i Dupre au demonstrat c GIP stimuleaz secreia de insulin, a primit numele de glucose-dependent insulinotropic peptide. Cercetarile iniiale nu au putut stabili utilitatea GIP n terapia DZ. n 1982 a fost stabilit secvena de aminoacizi a pro-glucagonului de la anumite specii de peti (Lund si colab). Gena caracteristic proglucagonului uman a fost clonat n 1983 (G. Bell) iar structura peptidic a pro-glucagonului a fost identificat.

Cu ct aportul caloric al alimentelor la nivel intestinal este mai ridicat, cu att este mai mare concentraia sangvin a incretinelor.

Efectul incretinelor este acela de a stimula rspunsul insulinei la aportul de glucide. Astfel, incretinele sunt responsabile pentru cca 60% din raspunsul postprandial la insulin. Secreia de insulin este relativ crescut la administrare oral de glucoz comparativ cu administrarea parenteral, tocmai datorit efectului incretinelor. Acest efect este perturbat la pacienii cu DZ2.

n primele 60 de min dup ingestia alimentelor (faza de exocitoz rapid a GLP1 i a GIP) nu apar modificri la pacienii cu DZ2. Defectul secretoriu este nregistrat numai dup mai multe ore;

GIP are 42 aa iar GLP1 are 37 aa iar aa C-terminal este glicina, dar n aceast form este inactiv; forma activ este obinut prin clivajul post-translaional al unui fragment de 6 aa de la captul N-terminal. Forma trunchiat (7-37) poate fi amidat la glicina de la captul C-terminal i reprezint forma circulant major. Cercetrile au evideniat faptul c, forma bioactiv a GLP1 este reprezentat de fragmentele 7-37 i respectiv 7-36, ambele existnd n circulaie i fiind echipotente. n ambele structuri, al doilea aa este alanina, iar aceasta influeneaza timpul de njumtire biologic al celor doi hormoni. GIP este inactivat rapid de DPP4 la GIP(3-42). Sub aciunea DPP4, sunt ndeprtai primii 2 aa din structura incretinelor. GLP1 este rapid inactivat la GLP1(9-36), iar GIP este transformat n GIP(3-42).

Biosinteza GLP1
Literatura de specialitate menioneaz existena unei familii de peptide denumite Proglucagon-derived peptides (PGDPs) care rezult prin procesarea posttranslaional a preproglucagonului. Aceast procesare are loc difereniat, la nivelul esuturilor (pancreas, intestin sau creier). Glucagonul este principalul produs rezultat prin acest mecanism, Preproglucagonul este un prohormon cu 160aa, i o secven semnal de 20aa;
Este sintetizat de celulele alfa pancreatice, celulele L ale intestinului i la nivelul SNC Sufer clivaj diferenial sub aciunea prohormon-convertazelor 1 i 2, cnd rezult biomolecule specifice fiecrui esut (GLP1 i GLP2, oxintomodulina, glicentina, etc)

Concentraia sangvin a GLP1 i a GIP crete la 15 minute dup ingestia alimentelor, atinge conc maxime de 50 i respectiv 200pmol/L, se menine crescut timp de 30-45 de minute dup care revine la nivel bazal dup 2-3 ore. Timpul de njumtire este foarte scurt de 3-5 minute.

Glicentina nu intervine n homeostazia glucidic; oxintomodulina stimuleaz absorbia glucozei la nivel intestinal i secreia de insuln, inhib golirea gastric i aportul alimentar; GLP2 induce transportul de hexoze la nivelul jejunului,

Efectul incretinelor asupra homeostaziei glucidice; GLP1 i GIP stimuleaz direct secreia de insulin, legndu-se la nivelul receptorilor; de asemenea, GLP1 secretat la nivel portal stimuleaz, pe ci vagale, prin intermediul SNC sinteza de insulin

Aciunea incretinelor este mediat de SNC. Creierul este parte integrant din mecanismul de semnalizare al incretinelor

Au fost administrate o doz mic i respectiv o doz mare, farmacologic de GLP1. ntr-un model de rspuns normal al SNC, doza mai mare stimuleaz mai intens secreia de insulin. Dac rspunsul fibrelor senzitive este perturbat cu capsaicina, doza mic de GLP1 nu mai are efecte. Probabil c, n condiii fiziologice, dozele foarte mici de GLP1 acioneaz nu numai direct pe celulele beta pancreatice, dar moduleaz activitatea acestora i ca urmare a interaciunii cu SNC.

La concentraii fiziologie, incretinele influeneaz att celulele beta ct i celulele alfa pancreatice. La o uoar cretere a concentraiei, incretinele determin inhibarea golirii gastrice, controleaz saietatea modulnd astfel prin mecanisme complexe homeostazia glucidic

GLP1 este produs de celulele intestinale i este secretat n momentul ingestiei alimentelor; la unele specii de animale, numai a privi mncarea determin secreia de GLP1. Carbohidraii sunt cel mai potent stimul pentru secreia de GLP1. GLP1 stimuleaz eliberarea de insulin i diminueaz secreia de glucagon; deoarece nivelul glucagonului este redus, se elibereaz mai puin glucoz de la nivel hepatic. De asemenea, GLP1 reduce viteza de golire a stomacului; alimentele rmn n stomac i produc o senzaie de saietate de lung durat, contribuind astfel la controlul apetitului i al greutii corporale. n plus, se pare c GLP1 are receptori la nivel SNC care contribuie la efectul acestei biomolecule asupra saietii i apetitului.

Studiile recente au evideniat faptul c incretinele au ca esuturi int nu numai pancreasul (celulele beta si alfa) sau stomacul. Incretinele actioneaza asupra miocardului, avnd efect cardioprotector. Infuzia de GLP1 poate mbunti n anumite cazuri, evoluia cazurilor de infarct miocardic

Administrarea (infuzarea) de GLP1 la diabetici determin normalizarea nivelului glicemiei, att postprandial ct i pe termen lung, n cursul a 24 de ore, inclusiv n cursul nopii, n timpul somnului

Administrarea incretinelor activeaz un mecanism fiziologic, astfel c nu exist riscul hipoglicemiei. Incretinele reduc glicemia prin stimularea secreiei de insulin i respectiv reducerea glucagonului, iar atunci cnd glicemia ajunge la valorile normale, fiziologice, celulele pancreatice (beta i alfa) nu mai rspund la aciunea GLP1, deoarece mecanismul este dependent de glicemie.

DPP4 reprezint enzima care degradeaz GLP1, elucidarea mecanismului su de aciune fiind extrem de important pentru inelegerea mecanismelor de reglare ale activitii incretinelor

Efecte ale GLP1

Unii autori susin c nivelul circulant de GLP1 este redus n obezitate, dar rezultatele sunt controversate GLP1 (7-36) determin, ntr-o manier dependent de doz, reducerea apetitului la normoponderali, la obezi i la diabetici

Efecte ale GLP1

agonitii receptorilor GLP1 determin, n modele animale: creterea masei celulelor beta pancreatice i stimuleaz proliferarea acestora reduc apoptoza celulelor beta pancreatice indus de streptozotocin studiile pe om evideniaz faptul c GLP1 mbuntete funcia celulelor beta pancreatice i supravieuirea acestora in vivo administrarea agonitilor receptorilor GLP1 mbuntete funcia celulelor beta transplantate la om GLP1(7-36) funcioneaz ca neurotransmitor, fiind prezent la nivelul complexului dorsovagal, n talamus i n glanda hipofiz; neuroni GLP1 au fost identificai n regiunile hipotalamusului implicate n reglarea apetitului.

Receptorul GLP1
receptor cu 7 domenii transmembranare, cuplat cu proteina G, iar activarea sa determin creterea AMPc; 463 aminoacizi Exprimat n pancreas, rinichi, plmni, inim, sistem nervos central i peiferic Activarea sa determin creterea calciului intracelular, inhibarea curenilor de potasiu dependeni de voltaj, stimuleaz expresia genetic a proinsulinei, A fost identificat n regiunile cerebrale imlicate n controlul apetitului ARC, PVN, nucleul supraoptic, area postrema; Studii recente au evideniat faptul c, n anumite esuturi (stomac, esutul adipos, muscular sau hepatic) aciunea GLP1 poate fi mediat de un receptor alternativ, a crui activare determin reducerea AMPc

GLP2
Este sintetizat, ca i GLP1, din preproglucagon, sub aciunea prohormonconvertazei 1la nivelul celulelor L ale intestinului i n SNC Este eliberat n circulaie, dup ingestia de alimente Grsimile i carbohidraii sunt stimulenii cei mai puternici ai secreiei GLP2 Are receptor cu 7 domenii transmembranare i determin creterea AMPc La obolan, receptorul a fost identificat la nivelul stomacului, duodenului, jejunului, ileonului, colonului precum i n hipotalamus i plmni Administrat la obolani ICV inhib aportul alimentar, Administrat periferic nu influeneaz echilibrul energetic sau comportamentul alimentar Este rapid inactivat de DPP4

GLP1
Produs de celulele L ale ileonului i colonului Stimuleaz sinteza de insulin n celulele beta pancreatice Inhibitor puternic al golirii gastrice Inhibitor potent al secreiei de glucagon

GIP
Produs de celulele K ale duodenului Stimuleaz sinteza de insulin n celulele beta pancreatice Efect slab asupra golirii gastrice Fr efect asupra secreiei de glucagon

Reduce aportul alimentar i greutatea Fr efect asupra saietii i greutii corporal corporale Efecte semnificative asupra Posibile efecte asupra supravieuirii i supravieuirii i creterii celulelor beta creterii celulelor beta pancreatice pancreatice Efectul insulinotrop este meninut n cazul DZ2 Efectul insulinotrop este perturbat n cazul DZ2; se pare ca tratarea DZ2 i ameliorarea
controlului glicemiei mbunataete secreia de GIP

GIP
identificat iniial ca un polipeptid cu 42 aa care inhib motilitatea gastric la cini GIP este identificat preponderent la nivelul stomacului i respectiv n celulele K ale intestinului subire proximal; grsimile din alimentaie sunt cel mai puternic stimul al secreiei GIP la om, n timp ce glucidele sunt stimulente pentru alte specii; T1/2 este de cca 2 minute la obolan, 7 minute la subieci sntoi i 5 minute la DZ2 Nivelul GIP circulant este normal la subiecii cu DZ2, dar efectul glucoreglator al GIP administrat exogen este diminuat la diabetici;

GIP
i exercit aciunea prin intermediul receptorului GIPR cu 7 domenii transmembranare, proteina G, heterotrimer, GIPR este exprimat n pancreas, stomac, intestinul subire, esutul adipos, cortex adrenal, plmni, glanda hipofiz, esutul testicular, miocard, endoteliul vascular, esutil osos, creier; Are dou izoforme: 466 i 493aa Activarea GIPR determin activarea adenilat ciclazei, creterea calciului intracelular, efluxul de acid arahidonic

Oxintomodulina
Cunoscut i ca enteroglucagon; Eliberat n snge ca urmare a ingestiei de alimente, n cantitate proporional cu aportul caloric; Reduce motilitatea i secreia gastric; Are efect incretinic, capacitatea de stimulare a secreiei de insulin fiind mai redus dect n cazul GLP1; Regleaz apetitul, administrat ICV la obolani, determin reducerea aportului alimentar, potena fiind similar cu cea a GLP1; Administrarea repetat a oxintomodulinei determin reducerea marcat a aportului caloric i reducerea greutii corporale prin reducerea aportului alimentar dar i prin creterea consumului energetic; Se leag de receptorul GLP1, cu afinitate de 2 ori mai mic dect acesta;

Oxintomodulina este o potenial int a terapiei antiobezitate, mai ales la pacieni non-diabetici.

Pentru a favoriza meninerea activittii sistemului incretinelor exist dou modaliti: -activarea receptorilor prin utilizarea unui agonist -inhibarea degradarii sub aciunea DPP4 (sitagliptin, vildagliptin)

La captul C-terminal reduce clearence-un renal: -Prin legarea de un acid gras sau de un PEG pentru acrete afinitatea pentru proteinele plasmatice -Prin fuziunea direct cu o protein sangvin

Modificarea structural a incretinelor

La captul N-terminal mpiedic degradarea sub aciunea DPP4 fie prin ataarea unor grupri chimice fie prin substituirea unor aminoacizi din structur

DPP4 exist sub form de dimer, are o form solubil, circulant i o form la suprafaa celulelor.

DPP4 este esenial pentru degradarea GLP1 i GIP; inhibarea acestei enzime ar putea produce efecte biologice i terapeutice

Rolul DPP4 n terapia cu incretine a fost evident n momentul n care studiile au evideniat cantitatea de GLP1 rmas activ dup administrarea de GLP1 la om. Astfel s-a constatat c la aproximativ 45 de minute dup administrarea de GLP1, practic ntreaga cantitate de substan activ este degradat enzimatic.

ntr-un experiment efectuat la porc, s-a evideniat faptul ca GLP1 se degradeaz sub aciunea DPP4. Cu violet este reprezentat concentraia total de GLP1 iar cu verde GLP1 intact, nedegradat (n stnga s-a administrat numai GLP1). n dreapta administrare GLP1 + valinpirolidina (inhibitor enzimatic); inhibitorul a impiedicat degradarea biomoleculei.

Peptide biologic active care sunt substrate pentru DPP4

Poziia n care este clivat biomolecula sub aciunea DPP4 GLP1 GLP2 Peptid histidin-metionina (PHM) GIP Growth hormone releasing factor (GRF) Secretina Glucagon Vasoactive intestinal peptide (VIP) Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) HAEGTFTS HADGSFSD HA DGVFTSD ZA EGTFISD ZA DAIFTNS HS DGTFTS HS QGTFTS HS DAVFTD HS DGIFTDS

DPP4 face parte dintr-o familie de prolin-peptidaze, ai carei membrii ndeplinesc numeroase funcii, astfel c un inhibitor al DPP4 trebuie s fie selectiv, i s nu afecteze activitatea celorlalte enzime din familie.

Modularea farmacologic a sistemului incretinic

Limitri ale terapiei cu GLP1 nativ:
degradarea rapid (minute) sub aciunea DPP4 ar trebui administrat n infuzie continu

Mimetice ale sistemului incretinic (modificarea moleculei GLP1 pentru a mri timpul de aciune):
Exenatid (peptid GLP1-like) aprobat de FDA Liraglutid (analog de GLP1) studii faza 3 GSK716155 studii faza 1

Inhibitori ai DPP4 (administrare oral):

Sitagliptin Vildagliptin ateapt aprobare FDA Saxagliptin studii faza 3 Denagliptin studii faza 2

Efectele modulrii farmacologice a sistemului incretinelor

Agoniti ai receptorilor GLP1 Se administreaz injectabil Determin niveluri farmacologice de GLP1 n snge Acioneaz exclusiv aupra GLP1 Inhibitorii DPP4 Se pot administra oral Determin niveluri fiziologice de GLP1 n snge Acioneaz att prin intermediul GLP1 ct i prin intermediul GIP

Stimuleaz foarte intens secreia se Stimuleaz mai puin intens insulina dar insulin i inhib eliberarea de glucagon inhib puternic eliberarea de glucagon Controleaz forte eficient saietatea i apetitul dar trebuie administrai inj. 12x/zi Supradozarea are efecte toxice Produc grea i vom La majoritatea pacienilor nu influenteaz golirea gastric, nu determin efecte asupra saietii Supradozarea nu are efecte toxice Nu au efecte adverse digestive

Au potenial efect imunogen, poteniale Nu au efecte imunogenice, nu au efecte efecte SNC adverse SNC

Sitagliptin
Administrat oral 10-200mg/zi, doze care se ajusteaz n IR; Reduce semnificativ glicemia postprandial Reduce HbA1c comparativ cu exenatid Prezint risc minor de hipoglicemie Nu are efecte gastro-intestinale Nu influeneaz greutatea corporal Se folosete ca monoterapie sau asociat cu metformin sau tiazolidindione Nu se asociaz cu sulfonilureidele

Structura sitagliptin

Exenatid
Mai mult de 50% din structura se suprapune peste cea a GLP1 A fost izolat inial din saliva oprlei Heloderma suspectum (Gila monster) Se leag la nivelul receptorilor GLP1 de la nivelul celulelor beta pancreatice Este rezistent la inactivare sub aciunea DPP4 Dup administrarea injectabil are concentraii detectabile n plasm pna la 10 ore Dup administrare subcutanat, atinge concentraia plasmatic maxim dup cca 2 ore Se elimin prin filtrare glomerular Doza este de 5-10 micrograme x 2/zi Reduce hemoglobina glicat (1%), greutatea corporal i glicemia a jeun n terapie combinat are risc de hipoglicemie; efecte adverse gastro-intestinale 40% din pacieni sintetizeaz anticorpi (titru sczut) 6% au titru crescut al anticorpilor anti-exenatid, care afecteaz rspunsul hipoglicemic

Liraglutid
Omologie structural de 97% cu GLP1, cu un rest de palmitoil ataat la structura peptidic Se leag de albumina interstiial de la locul injectrii, iar din acest complex cu albumina este eliberat lent n circulaie Complexul este rezistent la DPP4 Se administreaz de 2x/zi Dozele eficace de 0,45-0,75mg/zi Efecte adverse digestive, risc de hipoglicemie

Amilina
Amilina identificat ca un constituent major al depozitelor de amiloid de la nivel pancreatic i definit ulterior ca un peptid cu 37 aminoacizi cosecretat odat cu insulina de ctre celulele beta pancreatice. Amilina deriv dintr-un precursor cu 89 aminoacizi (pre-proamiloina); ARNm al amilinei este identificat la nivelul celulelor delta pancreatice care sintetizeaz somatostatina, dar i n plmni, stomac, duoden, jejun, ileon, colon i rect precum i la nivel SNC, Amilina sufer transformri post-translaionale eseniale pentru activitatea biologic, inclusiv formarea de legturi intramoleculare disulfurice i amidri la nivelul gruprilor COOH terminale, Amilina circulant exist, de asemenea, n form non-glicozilat i respectiv glicozilat, att la subiecii normali ct i la diabetici, Nivelul plasmatic al amilinei crete ca rspuns la stimulii nutriionali, celulele beta-pancreatice fiind principala surs de amilin, Secreia de amilin este de asemenea stimulat de glucagon, GLP1, agonitii colinergici, i este inhibat de somatostatin i insulin, Locuri de legare a amilinei au fost identificate la nivelul celulelor beta pancreatice, n esutul muscular scheletic, rinichi, plmni, i creier,

Amilina
Amilina are aciune glucoreglatoare, contribuie la controlul saietii i al greutii corporale, Amilina exogen determin inhibarea golirii gastrice, a aciditii gastrice, reducerea aportului alimentar, i reducere a greutii corporale, Amilina determin reducerea secreiei de glucagon; Blocarea cilor de semnalizare la nivel SNC ale amilinei determin creterea aportului alimentar i a grsimii corporale la animalele de experien, oarecii far amilin (amilin -/-) sunt foarte susceptibili la afectul diabetogenic al aloxanului, au greutate corporal mare i nu rspund la efectul anorexigen al colecistokininei i bombezinei, Amilina inhib resorbia osoas; soarecii fr amilin (amilin -/-) au masa osoas redus, un numr crescut de osteoclaste, i o vitez crescut a resorbiei osoase.

Pramlintid (Symlin)
Analog de amilin aprobat pentru tratamentul cazurilor de diabet zaharat care necesit insulin (DZI i DZII dependent de insulin) n afar de insuline, este singurul medicament aprobat de FDA, pentru reducerea glicemiei la pacienii cu DZI, Injectat 15 minute inainte de mas incetinete golirea gastric, suprim glucagonul plasmatic, stimuleaz saietatea, diminueaz glicemia postproandial; Reduce apetitul la pacienii diabetici dar i la subiecii obezi nediabetici; Administrarea de pramlintid determin reducerea cu 50% a dozelor de insulin, pentru a diminua riscul de hipoglicemie; Efectul advers cel mai frecvent este greaa, Au fost raportate cazuri de hipoglicemie sever n primele sptmni de tratament; pentru a dminua acest risc se iniiaz tratamentul cu doze mai mici dect cele eficace, care apoi se cresc treptat;

Este mai uor s previi dect s tratezi!