Rezistenta la insulina definitie, patogenie, evaluare

Aura Reghina

Insulinorezistenta Definitii
IR- starea in care o cantitate data, cunoscuta, de insulina produce un efect mai mic decit cel normal, asteptat. IR- scade captarea insulinei in tesuturile tinta: ficat, muschi, tesut adipos. Indicator al starii de insulinorezistenta un index SI (determinat in cursul euglycemic clamp) aflat in quartila inferioara a distributiei acestui index in populatia generala (OMS). Indexul SI aflat in decila inferioara a distributiei acestui index in populatia caucaziana neobeza, nediabetica, normotensiva. (EGIR)

Alberti KG et al Diabet Med; 15: 539-553, 1998 Ferrannini E J.Clin Invest; 100: 1166-1173, 1997

Efectele metabolice ale insulinei

IR consta in rezistenta la efectele metabolice ale insulinei:
Supresia productiei endogene de glucoza Efectul stimulator de preluare a glucozei in tesuturile periferice (in principal muschi) Efectul de inhibare al lipolizei in tesutui adipos

Istoric
1921 incepe utilizarea insulinei in tratamentul DZ tip 1; se constata variatie interindividuala in eficienta insulinei in suprimarea hiperglicemiei 1939 Himsworth si Kerr pe baza testului insulinaglucoza (50g glucoza+ 5 unit Insulina- AUC) impart pacientii in insulino-sensibili si insulino-insensibili 1960 Yalow si Berson: dozarea RIA a insulinei- pacientii cu DZ de maturitate au nivelul insulinemiei mai mare in cursul TTGO decit cei cu NGT. Karam: hiperinsulinemia la pacientii obezi nediabetici 1970 este descris receptorul pentru insulina 1988 Reaven si conceptul de sindrom X

Tratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Clasificarea starilor de rezistenta la insulina

I. Produse ale unei secretii anormale a celulelor beta pancreatice
A. B.

Sindromul insulinei mutante Hiperproinsulinemia Cresterea degradarii insulinei Antagonistii circulanti ai insulinei
Antagonisti imunologici (anticorpi antiinsulina, anticorpi antireceptori de insulina) Antagonisti hormonali (cortizol, GH, catecolamine, glucagon, hormoni tiroidieni, androgeni, prolactina, insulina prin efect down regulation); hiperglicemia prin efect toxic

II. Antagonistii circulanti (prereceptor) ai insulinei

III. Defecte ale celulelor tinta

Sindromul insulinorezistentei Obezitate Diabet zaharat tip 2 Lipodistrofia SOPC Leprechaunismul Rezistenta extrema la insulina Distrofia musculara Duchenne Ataxia Friedreich Insuficienta renala, ciroza hepatica, boli maligne, infectii, HTA

Dupa Beck-Nielsen International Textbook of Diabetes mellitus 1992

Tipuri de insulinorezistenta

Scaderea insulinosensibilitatii Scaderea responsivitatii la insulina Mixt

Joslins Diabetes Mellitus 14th 2005

Clasificarea insulinorezistentei
La nivel de prereceptor La nivelul receptorului pentru insulina
Alterarea genetica a structurii sau expresiei Modificari ale activitatii receptorului prin fosforilarea serinei Downregulation

Postreceptor
La orice nivel pe caile semnalului insulinic

Joslins Diabetes mellitus 14th edition 2005

Produsi de secretie anormala a celulei beta

Preproinsulina

Insulina mutanta: PheB25Leu, PheB24Ser, ValA3Leu HisB10Asp Asociata cu diabet zaharat Hiperproinsulinemie

Defecte genetice ale conversiei proinsulinei Defecte ale endopeptidazelor

Joslins Diabetes mellitus 14th edition 2005

Receptorul pentru insulina

Joslins Diabetes Mellitus 14th 2005

Forme genetice de insulinorezistenta

Defect genetic al expresiei receptorului pentru insulina Rar Cea mai severa forma de IR Boli congenitale: leprechaunism, sindromul Rabson-Mendenhall: retard de crestere intrauterina si postnatala Sdr insulinorezistentei de tip A Difera de fenotipul soarecelui KO pentru receptorul de insulina. Alte forme genetice

Joslins Diabetes Mellitus 14th 2005

Semnalul insulinic

Joslins Diabetes Mellitus 14th 2005

Substratul receptorului pentru insulina

Familia proteinelor IRS Domeniu de legare a tirozinfosfatazei la capatul N terminal Inalta afinitate pentru receptorul de insulina 20 locuri pentru tirozinfosforilare Masa moleculara 60-180kDa Gena IRS-3 pare sa fie nefunctionala la om IRS-1 si IRS-2 au distributie larga; IRS-3, IRS-4 distributie limitata IRS-3 exprimat in adipocit si creier IRS-4 tesut embrionar, fibroblast, muschi, ficat, inima, hipotalamus, rinichi Alte substrate directe ale receptorului de insulina /IGF-1: Gab-1, p62, Cbl, Shc

Joslins Diabetes Mellitus 14th 2005

Rolul complementar al IRS

Fenotipul soarecilor KO IRS-1 KO Efect Rezistenta la IGF-1=retard de crestere Insulinorezistenta in muschi si tesut gras Disfunctie beta celulara (cu hiperplazie) Insulinorezistenta in ficat Defect al celulei beta Diabet zaharat tip 2 Greutate normala Homeostazie normala a glucozei Greutate normala Usoara alterare a homeostaziei glucozei Insulinorezistenta severa Deces in 3-7 zile in cetoacidoza severa
Joslins Diabetes Mellitus 14th 2005

IRS-2 KO

IRS-3 KO IRS-4 KO IR KO

Receptorul pentru insulina in muschi si GLUT-4

Shepherd PR, Barbara B. Kahn. NEJM 341:248-257

Forme dobindite de insulinorezistenta

Down reglarea RI duce la hiperinsulinemie usoara ce creste internalizarea si degradarea RI (Dz tip 2 si obezitate) Down reglarea IRS Fosforilarea serinei Proteinele SOCS (supresori ai semnalului citokinelor)

Serinkinaze

FFA TNF leptina rezistina

Joslins Diabetes Mellitus 14th 2005

Adipocitul si insulinorezistenta

Joslins Diabetes Mellitus 14th 2005

Rolul acizilor grasi liberi (FFA)-teoria lipotoxicitatii

Adipocitele omentale sunt rezistente la insulina si elibereaza FFA Inhiba semnalul insulinic Inhiba preluarea de glucoza mediata de insulina Inhiba sinteza de glicogen Inhiba oxidarea glucozei (prin inhibarea piruvat dehidrogenazeiciclul Randle) Stimuleaza acumularea de TG in ficat si muschi Creste productia hepatica de glucoza Agonistii PPAR gama, alfa, acid nicotinic reduc acumularea de lipide in muschi

Produsii adipocitului
TNF alfa Primul descris Creste fosforilarea serinei IRS-1 Scade activitatea de kinaza a receptorului de insulina Leptina Actioneaza la nivel central unde inhiba aportul de alimente In vitro interfera cu semnalul insulinic In vivo posibil efect antiinsulinic Rezistina Proteina din familia FIZZ (found in inflamatory zone) Scade captarea glucozei dependenta de insulina
Shuldiner AR N Engl J Med 345:1345, November 1, 2001

Proteina de legare a retinolului creste insulinorezistenta

Polonsky KS N Engl J Med 354:2596, June 15, 2006

Adiponectina
Cea mai abundenta proteina din adipocite Expresia mRNA este scazuta la obezi si in diabetul lipoatrofic Administrarea de adiponectina scade nivelul FFA, trigliceridele din muschi si ficat, determina scadere ponderala, amelioreaza controlul glicemic

Ram Weiss et al NEJM vol 350:2362-2374; 2004 Manju Chandran Diabetes Care 26:2442-2450, 2003

Evaluare insulinorezistentei
Se bazeaza pe masurarea directa sau indirecta a efectului de crestere a captarii tisulare a glucozei indus de insulina. Laborioase, costisitoare, aparatura complexa Utilizate in scop de cercetare si ca metode etalon pentru validarea unor metode mai simple. Metoda clamp-ului glicemic Modelul mimimal Testul infuziei quadruple ITT (testul tolerantei la insulina)

Tratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Metoda glicemic clamp

1. 2. 3. Elaborata de Andres in 1976; in prezent se foloseste metoda DeFronzo 1979 Standardul de aur in masurarea insulinorezistentei Se bazeaza pe mentinerea unor niveluri fixe de insulina si glicemie Euglycemic clamp- se mentine constata glicemia bazala normala Isoglycemic clam- se mentine nivelul bazal al subiectului Hyperglycemic clamp

Tratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Metoda euglycemic clamp

Concomitent in cursul investigatiei se mentin fixe: insulinemia si glicemia Nivelul insulinemiei este crescut si mentinut constant (rata de infuzie a insulinei depinde de nivelul insulinemiei de atins); cel mai frecvent 80-100 microU/ml; insulina se administreaza pe injectomat. Clearance-ul insulinei este diferit in functie de individ.
0.4 36 4 0.5 57 5 1 102 14 2 182 15 5 653 62 10 1718 850 30 10277577

Rata de infuzie (mU/kgc/min) Nivelul insulinemiei (microU/ml)

Glicemia este mentinuta la nivel bazal prin infuzie de glucoza 20% asociata cu KCl. Rata de infuzie este ajustata in functie de glicemie (5-10min) masura din singele venos arterializat. In conditii de hiperinsulinemie diferenta arterio-venoasa a glicemiei este de 20-35 mg/dl. Perioada steady-state: nivelele insulinemiei, glicemiei, rata de infuzie a glucozei constante (rata de infuzie a glucozei=rata de captare in muschi) SI=M/GxIx100 SI=sensibilitatea la insulina M=rata de infuzie a glucozei la steady-state mg/min/kg masa slaba G=glicemia la steady-state (g/l) I=diferenta intre insulina la steady-state si insulina bazala (microU/ml)
Tratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Metoda hiperglicemic clamp

Se efectuaza la un nivel al glicemiei de 180 mg/dl obtinut prin infuzie de glucoza. Raspunsul insulinosecretor la in conditii de hiperglicemie constanta este bifazic. Este folosita in principal pentru masurarea raspunsului insulinosecretor. Nu estimeaza fidel starea de sensibilitate la insulina pentru ca nivelul insulinemiei si rata de infuzie a glucozei nu ating parametrii ceruti de starea de steady-state (hiperglicemia prin efectul legii actiunii maselor influenteaza utilizarea glucozei).

Tratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Modelul minimal FSIVGTT (frequent sampled IVGTT)

Dezvoltat de Bergman in 1981 Se bazeaza pe deducerea marimii rezistentei la insulina prin utilizarea unui program computerizat elaborat pe baza unui model matematic. Determina secretia insulinei si sensibilitatea la insulina prin interpretarea dinamica a valorilor glicemiei si insulinemiei plasmatice in cursul IVGTT. La scaderea nivelului glicemiei contribuie:
Un mecanism dependent de nivelul glicemiei Un mecanism dependent de nivelul raspunsului insulinosecretor

Indexul sensibilitatii la insulina cuprinde efectul global al insulinei asupra ficatului si tesuturilor periferice (nu le poate separa)

Tratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Testul infuziei quadruple

Realizat de Shen, Reaven si Farquhar in 1970 Principiu: masurarea variatiilor interindividuale ale captarii tisulare a glucozei in conditiile realizarii unor niveluri egale ale insulinemiei. Metoda: se administreaza continuu 150 min
Glucoza: 6mg/kgc/min Adrenalina: 6 microg/min Propranolol: 80 microg/min Insulina: 80 mU/min

Este blocata productia hepatica de glucoza (prin insulina si glucoza) Este blocata secretia endogena de insulina (prin adrenalina si propranlol) La steady-state
nivelul insulinemiei este constant si egal intre indivizi rata de infuzie a glucozei=rata captarii glucozei in tesuturile periferice.

I=SSPG/V I=impedanta (rezistenta la insulina); SSPG=steady-state plasma glucose level; V=rata de infuzie a glucozei
Tratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Testul de toleranta la insulina iv (ITT)

Metoda rapida si simpla Screening-ul persoanelor cu glicemie a jeun normala sau cu diabet zaharat tip 2 Principiu: se masoara viteza de disparitie a glucozei din singe dupa administrare de insulina iv (scaderea se datoreaza captarii tisulare a glucozei si inhibarii productie hepatice de glucoza) Se administreaza 0.1 u/kgc insulina regular bolus iv apoi se recolteaza singe venos arterializat la 1,3,5,7,9,11,13,15 min. K ITT = 0.693/T1/2 K =constanta ratei de scadere a glucozei; T timpul de injumatatire a glucozei. Corelatia cu euglycemic clamp 0.86 la subiectii normali si 0.81 la subiectii cu diabet. Inconvenient: hipoglicemia

Tratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Modelul structural
Metoda dezvoltata pe baza unui model matematic bazat pe raspunsul fiziologic al celulelor beta la glucoza Masoara indirect rezistenta la insulina si functia beta celulara. CIGMA (Continuous Infusion of Glucose with Model Assessment)
Infuzie continua de glucoza 5mg/kgc greutate ideala/min Se masoara glicemia si insulinemia la 50, 55, 60 min

HOMA (Homeostatic Model Assessement)

Utilizeaza nivelele bazale ale glicemiei si insulinemiei R= IxG/22.5 I=insulinemia bazala (microU/ml); G=glicemia bazala (mmol/l) R= IxG/405 G=glicemia (mg/dl) Nu este indicata pentru evaluarea rezistentei la insulina la diabetici

Tratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Alti indici validati prin comparare cu metoda clamp

Indexul insulinogen = (I30-I0)/(G30-G0)x100

I30 =insulinemia (microU/ml) la 30 min I0 = insulinemia (microU/ml) bazala G30 glicemia (mg/dl) la 30 min dupa ingestia de glucoza (TTGO) G0 glicemia bazala (mg/dl)

QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index)

QUICKI = 1/ logI0+logG0

Tratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Indici derivati din valorile glicemiei si insulinemiei a jeun si la 2 ore in cursul TTGO

Ciampelli L et al 2005 JCEM

Corelatii intre indexuri ale sensibilitatii la insulina

SI-Clamp SI-Clamp SI-FSIVGTT SI-QUICKI SI-HOMA 1 0.57 0.78 0.6

SI-FSIVGTT 1 0.52 0.5

SI-QUICKI 0.77

Katz et al 2000 JCEM

Diabet zaharat tip 2

Obezitate

Hipertensiune arteriala

Acromegalie Cushing Hipertiroidie Insulinorezistenta SOPC

Stari fiziologice: sarcina pubertate

Sindroame genetice Stress Infectii

Medicamente glucocorticoizi

Sindromul metabolic
In 1988 conceptul original de Sindrom X apartine lui Reaven ce il defineste ca o asociere de stari, elemente patogene si boli, ce se concretizeaza in factori de risc cardiovascular si determina un risc cardiovascular considerabil. Initial Sindromul X cuprindea:
Scaderea tolerantei la glucoza sau diabet zaharat tip 2 Hiperinsulinemie Hipertrigliceridemie Scaderea nivelului plasmatic de HDL colesterol Hipertensiune arteriala esenitala

Reaven GM- The role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 37: 1595-1607, 1988

Definirea termenilor: (I)

Criterii OMS: Insulinorezistenta si/sau Alterarea reglarii glucozei
(glicemia a jeun >100mg/dl si/sau glicemia la 2 ore dupa incarcarea cu glucoza>140mg/dl)

Criterii EGIR:

Hiperinsulinemie

+ 2 sau mai multe din urmatoarele: Hipertensiune arteriala (TAsistolica

140mmHg si/sau TAdiastolica 90mmHg); Trigliceride >150mg/dl si/sau

+ 2 sau mai multe din urmatoarele:

Hiperglicemia (glicemia a
jeun110mg/dl)

Hipertensiune arteriala (TAsistolica

140mmHg si/sau TAdiastolica 90mmHg); Dislipidemia (trigliceride >180mg/dl si/sau HDL colesterol <40mg/dl si/sau tratament pentru dislipidemie)

HDL colesterol <35mg/dl (pentru

barbati)/ <39mg/dl (pentru femei); Obezitate de tip central (raport talie/sold >0.9 pentru barbati; >0.85 pentru femei) si/sau IMC>30 kg/m2; Microalbuminuria (raport albumina/creatinina >30mg/g).

Obezitate de tip central (talie

94cm la barbati si 80cm la femei).

Diab. Metab., 2003

Definierea termenilor: (II)

Criterii NCEP, ATPIII: Oricare 3 din 5:
Obezitate abdominala: T 102cm si 88cm ; Trigliceridele 150mg/dl; HDL colesterolul <40mg/dl si <50mg/dl; Tensiunea arteriala 130/85mmHg Glicemia a jeun 110mg/dl. Criterii IDF: Obezitatea abdominala (talia 94cm la barbati si 80cm la femei) + 2 din urmatoarele: Trigliceridele 150mg/dl sau tratament specific HDL colesterolul <40mg/dl / <50mg/dl sau tratament specific; TAsistolica 130mmHg si/sau TA diastolica 85mmHg sau tratament specific; Glicemia a jeun 100mg/dl sau toleranta alterata la glucoza sau diabet zaharat.
IDF apr 2005

NCEP, ATPIII 2001

PATOGENIA SINDROMULUI METABOLIC SI A BOLILOR ASOCIATE

Factori genetici Obezitatea Abdominala TNFalfa IL6 FFA Adiponectina Sedentarism Diete hipercalorice

Stetohepatita nonalcoolica

INSULINOREZISTENTA

DISLIPIDEMIE ATEROGENA colesterol LDL mici si dense Trigliceride HDL-colesterol

HTA

ALTERAREA TOLERANTEI LA GLUCOZA IGT/IFG DZ tip 2 STARE PROCOAGULANTA PAI 1 CRP Fibrinogen

Disfunctie endoteliala

BOALA MACROVASCULARA: BCI, AVC, BOALA VASCULARA PERIFERICA