FIZIOPATOLOGIA

METABOLISMULUI GLUCIDIC

Prof. Dr. Veronica Mocanu

Disciplina de Fiziopatologie
Universitatea de Medicina si Farmacie “Grigore T. Popa”, Iasi
 Fiziologia metabolismului glucidic
• Glucidele – rolul de stocare şi utilizare a energiei
• Glicemia normală este 60 -100 mg/dl (3,3 - 5,6
mmol/L)
• Reglarea metabolismului glucidic este strict
controlată, în condiţii normale, prin acţiunea:
– insulinei
– glucagonului.

2
 Acţiunile insulinei
Metabolismul glucidic
Anabolică Anti-catabolică
Insulina stimulează Insulina inhibă

– Transportul glucozei – Gluconeogeneza

(GLUT : muşchi şi (ficat)
ţesutul adipos) – Glicogenoliza (ficat şi
– Glicoliza  energie muşchi)
– Glicogenogeneza

3
 Fiziopatologia metabolismului glucidic
I. Sindroame hiperglicemice
– Excesul mecanismelor hiperglicemiante
• Creşterea STH, ACTH
• Stres (hiperglicemii tranzitorii)
– Deficitul mecanismelor hipoglicemiante
• Diabetul zaharat (DZ)
II. Sindroame hipoglicemice
– Excesul mecanismelor hipoglicemiante
• Creşterea insulinei
– Deficitul mecanimelor hiperglicemiante
• Deficite hormonale (ACTH, cortizol)
• Afecţiuni hepatice grave

4
 Fiziopatologia diabetului zaharat

Definitie
• Diabetul zaharat este un sindrom caracterizat
prin hiperglicemie cronică produsă prin tulburări
ale secreţiei de insulină, acţiunii insulinei sau
ambelor. Hiperglicemia cronică este asociată cu
complicaţii cronice (retinopatie, nefropatie,
neuropatie, ateroscleroză).

5
 Clasificarea OMS, 2000

• Diabet de tip 1
– distrugerea celulelor beta (autoimună sau
idiopatică)
• Diabet de tip 2
– defecte în secreţia sau acţiunea insulinei
• Alte tipuri specifice
• Diabetul gestaţional

6
 Diabetul zaharat tip 1

• Se întâlneşte la 10-15% din pacienţii cu diabet

• Este mai frecvent la rasa caucaziană (albă) şi
este rar la rasa neagră
• DZ tip 1 se produce printr-o distrugere
autoimună a celulelor beta ale pancreasului care
conduce la un deficit absolut de insulină
• Poate fi diagnosticat la pacienţii cu diabet prin
prezenţa autoanticorpilor împotriva celulelor
insulare, proteinelor insulare şi/sau insulinei

7
 Mecanismul distrugerii celulelor beta
• Evenimentul declanşant al reacţiei
autoimune
– Predispoziţia genetică nu este suficientă pentru
a explica declanşarea reacţiei imune pentru că
concordanţa bolii la gemenii monozigoţi nu
depăşeşte 40%, sugerând intervenţia unui
factor de mediu
• Factorii virali
• Factorii alimentari
• Factorii toxici
8
 Susceptibilitate genetică
HLA DR3/DR4
Infecţii virale Idiopatic
Insulita autoimună
Lezarea celulei beta TCD4
TCD8
Răspuns imun Răspuns imun
împotriva celulelor împotriva celulelor
beta lezate beta normale

Distrugerea
celulelor beta
DIABET ZAHARAT TIP 1
(insulinodependent)
Patogenia diabetului zaharat tip 1 (insulinodependent) 9
 Evoluţia DZ tip 1
I. Prediabet (ani)
1. Predispozitia genetica
 susceptibilitatea genetică (DR3/DR4 - 95%) cu masa
celulelor  intactă
 intervenţia unor factori de mediu (virali, toxici sau alimentari)
care determină declanşarea procesului imun
2. Insulită
 instalarea insulitei
 prezenţa în ser a anticorpilor antiinsulinici (IAA), anticelule
pancreatice (ICA), anti GAD (GADA)
3. Intoleranţa la glucoză
 tulburarea funcţiei secretorii a celulelor  pancreatice cu
dispariţia fazei secretorii precoce la administrarea glucozei
i.v.
II. Diabet manifest
– hipoinsulinism absolut, distrugerea selectivă a mai mult de 85%
din celulele  pancreatice, apariţia DZ clinic manifest
10
 Diabetul zaharat tip 2

• 85-90% din cazurile de DZ

• 50% din populaţia de peste 50 ani are DZ tip 2
• Factorii genetici au o prevalenţă de peste 90%
în patogenia DZ tip 2
• DZ tip 2 este rezultatul unei insulinorezistenţe
asociată cu insulinodeficienţă
• Nu exista insulită

11
 Diabetul zaharat tip 2
• Insulinorezistenţa
– Incapacitatea insulinei de a obţine un răspuns
maximal la nivelul organelor ţintă
– Predomină la nivelul muşchilor - defect de captare a
glucozei
– La nivel hepatic se produce o creştere a producţiei de
glucoză responsabilă de hiperglicemia pe nemâncate
• Insulinodeficienţa
– Insuficienţa secreţiei de insulină ţinând cont de nivelul
glicemiei
– Tulburarea evolutivă, care se agravează cu vârsta şi
cu durata diabetului

12
 Mecanismele DZ tip 2
Insulinorezistenţa
– Insulinorezistenţa este secundară excesului de acizi
graşi liberi (AGL) la nivelul muşchilor şi ţesutului
adipos visceral. Ţesutul adipos visceral eliberează o
mare cantitate de AGL. Fluxul portal de AGL
favorizează sinteza hepatică de trigliceride şi
gluconeogeneza. La nivel muscular, AGL sunt oxidaţi
prioritar şi stocul de glicogen muscular rămâne intact,
ceea ce inhibă glicogen sintetaza.
– Stocarea şi utilizarea glucozei la nivel muscular sunt
diminuate, iar la nivel hepatic este stimulată
gluconeogeneza, aceste fenomene conducând la
hiperglicemie.

13
 Mecanismele DZ tip 2
Insulinorezistenţa
• Cauze
– Genetice
• Tulburarea numărului receptorilor pentru insulină
• Tulburarea functiei receptorului (deficitul activării
tirozinkinazei)
• Tulburări postreceptor (scăderea numărului de transportori
GluT4)
– Dobândite
• Peste 80% din pacienţii sunt obezi (obezitatea de tip android)
• Sedentarismul
• Acizii graşi liberi
14
 Mecanismele DZ tip 2

Insulinodeficienţa
– Insulinorezistenţa antrenează timp de 10-20 ani un
hiperinsulinism care permite de-a lungul anilor
menţinerea unei glicemii normale pe nemâncate, sub
100 mg/dl. Apoi, insulinemia scade progresiv în timp
ce glicemia pe nemâncate >100 mg/dl.
– În acest stadiu, deficitul de insulină şi excesul
secreţiei de GLUCAGON sunt responsabile de
creşterea sintezei hepatice de glucoză
(gluconeogeneză) şi hiperglicemie pe nemâncate.

15
 Predispozitie Factori de mediu
genetica (AGL crescuti)

Perturbarea transmiterii
semnalului insulinic

Secretie de insulina Stimularea

insuficienta gluconeogenezei

Rezistenta periferica la
insulina

HIPERGLICEMIE
16
 Mecanismele DZ tip 2

Insulinodeficienţa
• Cauze
– Genetice
• Formele monogenice – rare
– MODY – deficitul glucokinazei
• Formele poligenice - cele mai frecvente
– Genele de susceptibilitate: canalele potasice, PPARs
– Dobândite
• Fenomenul de lipotoxicitate
• Fenomenul de glucotoxicitate
• Depozitele de amilină
17
 Diabet zaharat 1 şi 2
DZ tip 1 DZ tip 2
Clinic Sub 20 ani Peste 30 ani
Greutate normală Obezi
Insulina din sânge scăzută Insulina din sânge normală ori
crescută
Anticorpi anticelule beta Nu apar anticorpi anticelule beta

Cetoacidoza comună Rar cetoacidoză

Genetic 50% concordanţă la gemeni 90 – 100% concordanţă la gemeni
HLA – D Fără asocieri cu HLA
Patogeneză Autoimunitate Rezistenţă la insulină
Mecanisme imunopatologice Deficienţă relativă de insulină
Deficienţă severă de insulină
Insule Fibroză şi atrofie pronunţate Amiloidoză şi atrofie localizate
Langerhans Depleţia celulelor beta Depleţie uşoară a celulelor beta
18
 Fiziopatologia manifestărilor clinice
majore din DZ
• Polidipsia
– în condiţii de hiperglicemie creşte osmolaritatea în spaţiul
extracelular cu deshidratare intracelulară consecutivă care
explică uscăciunea mucoasei bucale şi senzaţia intensă de sete
• Poliuria
– este consecinţa diurezei osmotice; glucoza apare în urină în
momentul în care este depăşită capacitatea de reabsorbţie la
nivelul tubilor contorţi proximali.
• Polifagia
– este consecinţa deficitului de glucoză; pentru furnizarea de
energie organismul creşte catabolismul proteinelor şi lipoliza cu
apariţia senzaţiei de foame şi a scăderii ponderale
• Pierderea în greutate
– este consecinţa pierderii de grăsimi şi proteine care sunt
catabolizate în locul glucozei, precum şi deshidratării

19
 Fiziopatologia complicaţiilor DZ

• Complicatii acute
– Hipoglicemia
– Cetoacidoza diabetica
– Coma hiperglicemica hiperosmolara
– Acidoza lactica

• Complicatii cronice
– Microangiopatii
– Macroangiopatii
– Neuropatie
– Infectii
– Piciorul diabetic
20
 Fiziopatologia cetoacidozei diabetice

Tablou biologic:
Sange: Urina (strip):
- Glucoza > 250 mg/dl - Cetone +++
- Hipovolemie (hemocontraţie, - Glucoză +++
IRA funcţională)
- Hiperosmolaritate (deshidratare
celulară)
Analiza gazelor:
– Acidoză metabolică:
– pH< 7,30
– bicarbonat <18 mmol/l
– gaura anionica>10 mmol/l)
21
Cetoacidoza diabetica

22
 Fiziopatologia complicaţiilor DZ

Complicatiile cronice
ale DZ

Microangiopatie Macroangiopatie
- Retinopatie - Boala coronariana
- Nefropatie - Stroke
- Neuropatie - Arteriopatie periferica

23
 Preluarea glucozei de către celule
• Celulele dependente de insulina • Celulele independente de insulina
– Muschi striat – Vase
– Muschi cardiac – Nervi
– Tesutul adipos – Rinichi
– Ficat – Cristalin
In diabetul zaharat:
• Deficit de glucoza • Exces de polioli
– Ficat: gluconeogeneza – Excesul de glucoza→aldehid dehidrogenaza
– T. adipos: lipoliza→AGL →sorbitol
– Muschi: metabolismului

24
 Mecanismele complicatiilor cronice

• Hiperglicemia cronica si glucotoxicitatea

– Glicozilarea proteinelor
• Non-enzimatica
• Enzimatica
– Tulburarea caii poliol si metabolismul mio-
inozitolului
– Stresul oxidativ
– Protein kinaza C

25
Patogeneza microangiopatiei diabetice

26
 Patogeneza retinopatiei diabetice
Hiperglicemie

Ocluzie capilară Hiperpermeabilitate capilară

Ischemie retiniană
LASER
Edem macular
Neovascularizaţie
preretinianaă Tulburări de vedere

Cecitate (Hemoragie, dezlipire de retină) 27

 Patogeneza neuropatiei diabetice

Exista doua teorii majore:

• Ipoteza metabolică:
– hiperglicemia →nivelelor de sorbitol si fructoza→
mioinozitolului in nervi →activitatii Na+/K+ / ATP-
aza→ anomalii de flux axonal
• Ipoteza vasculară:
– Hiperglicemia → tulburarea microcirculatiei →
ischemia fibrelor nervoase.

28
 Patogeneza neuropatiei diabetice

• Leziuni nervoase
• Reducerea sensibilităţii
• Pierderea sensibilitatii poate sa duca la
neobservarea unor injurii minore
• Ulceraţii

29
Patogeneza macroangiopatiei diabetice

Dislipidemia in DZ
DZ tip 1 DZ tip 2
 catabolizarii VLDL  sintezei de VLDL
 sintezei de VLDL  catabolizării VLDL
 catabolizării  anomalii calitative ale
chilomicronilor VLDL
 anomalii în structura   HDL
LDL
 anomalii în
catabolizarea LDL
30