CAPITOLUL I

Diabetul Zaharat tip 2 . Notiuni generale

Cuprins
Definitie
Incidenta
Etiopatogeneza
Diagnostic
Tratament
Evolutie
DEFINIIE
Diabetul Zaharat reprezint un grup de dezordini metabolice avnd o manifestare esenial n comun
anume hiperglicemia. Indiferent de cauz (caren absolut sau relativ de insulin), evoluia sa este cronic,
determinnd perturbarea metabolismelor (iniial glucidic, ulterior lipidic, protidic, hidromineral i acidobazic) i
ducnd la lezarea cordului i a vaselor, rinichilor, nervilor i ochilor.
Diabetul Zaharat, cea mai frecvent boal endocrino-metabolic, se definete ca o hiperglicemie cronic.
Criteriile OMS de definire a Diabetului Zaharat sunt urmtoarele:

glicemie peste 2 g/l indiferent de momentul recoltrii;

glicemie peste 1,4 g/l jeur (pe nemncate).

Glicemie inadecvat

glicemie (mg/l)

normoglicemie

jeur

110

la dou ore dup

ncrcarea cu
glucoz

hiperglicemie
moderat
(glicemie jeur)
110-126**

140

tolerant
patologic la
glucide

Diabet*
126***

140 200

140 simptome de
diabet + glicemie
ntmpltoare 200

* validarea diagnosticului necesit confirmarea ntr-o zi ulterioar;

**pragul de cretere a riscului de boli cardiovasculare;
***pragul de apariie a microangiopatiei diabetice.
FRECVEN
Cea mai frecvent boal metabolic, afectnd aproximativ 5% din populaia rilor dezvoltatea (ns peste
50% din cazuri rmn nediagnosticate), cu mortalitate crescut. 25% din cazurile noi de insuficien renal
cronic terminal sunt imputabile diabetului. Aproximativ 50% din amputaiile non-traumatice au drept cauz
diabetul (20.000 de cazuri /an n SUA). Principala cauz de cecitate n rile dezvoltate este diabetul (mai mult
de 5.000 de cazuri noi n SUA).
Conform datelor OMS, n ntreaga lume sunt diagnosticai cu Diabet Zaharat aproximativ 246 milioane de
pacieni (marea lor majoritate cu Diabet Zaharat tip 2). Pn n 2025 se ateapt ca acest numr s cresc la 380
milioane, reprezentnd 7,1% din populaia adult.

ETIOLOGIE
Etiopatogenia Diabetului zaharat tip 2.
1.Insulino-rezistena este favorizat de obezitatea abdominal. La nivel muscular, primul responsabil
pentru rezistena la insulin, defect de captare muscular a glucozei. La nivel hepatic, hiperproducia de glucoz
n pofida prezenei hiperglicemiei i a hiperinsulinismului. Insulinopenia relativ reprezint secreia insuficient
de insulin raportat la nivelul glicemiei, este o tulburare evolutiv care se agraveaz n timp, putnd ajunge la
diabet insulino-necesitant.
2.Factori genetici.
Frecvena este semnificativ crescut la cei care au rude cu Diabet Zaharat tip2, ajungnd la 90-100% la
germeni monozigoi.
3.Factori dobndii (declanatori):

obiceiuri alimentare nocive (de obicei, dobndite n mediul familial): aport hipercaloric; exces de
glucide concentrate deficit de fibre alimentare (cereale, legume care previne hiperglicemia
postprandial).

exces lipidic (creterea rezistenei periferice la insulin prin utilizare preferenial de acizi grai
liberi n defavoarea glucozei a crei ardere este inhibat);

sedentarismul scade sensibilitatea periferic la insulin i tolerana la glucoz ( antrenamentul fizic

are efect invers);

stresul prin hipersecr4eia de hormoni hiperglicemiani: catecolanine, cortizol, glicogen;

factori chimici alimentari: alcool, colorani, conservani stabilizatori; medicamentoi:

glucocorticoizi, estrogeni i progestative de sintez, diuretice, antidepresive; toxice industriale sau
de uz gospodresc (pesticide).
Etiopatogenia Diabetului Zaharat tip2.

MECANISMUL PATOLOGIC
Insulina este hormonul anabolic major al organismului care stimuleaz stocarea energiei sub form de
glicogen, proteine i esut adipos. n momentul n care nivelul insulinei scade, substratul stocat este mobilizat
prin glicogenoz, proteoliz i lipoliz, cu incapacitatea utilizrii periferice a glucozei i apariia hiperglicemiei.
Hiperglicemia depete pragul renal i determin pierderea glucozei prin urin (glicozurie) ce ce
antreneaz poliurie asmotic cu pierderea de sodiu, potasiu, clor, ap i cu apariia sindromului de deshidratare
hiperton (datorit hiperglicemiei), dar cu hiperatremie.
Concomitent are loc intensificarea lipolizei, cu eliberarea n exces de acizi grai liberi care n prezena
acetil-coenzimei A vor fi convertii n cetone. Se depete capacitatea de utilizare periferic a acestora cu
apariia cetoneniei-cetonurice, concomitent cu consumul bicarbonatului de sodiu i scderea pH-ului sanguinacidoz metabolic.
MODIFICRI ANATOMO-PATOLOGICE
Leziunile intereseaz, n principal, pancreasul i vasele mari. n fazele precoce ale diabetului insulele
Langerhans sunt mai mari, iar granulaiile din celulele beta sunt reduse cantitatea de insulin este corelat cu
numrul granulaiilor din aceste celule. Uneori poate aprea o fibroz, ce intereseaz celulele alfa i beta. n
final, se ajunge la degenerare hialin.
n diabet se observ o infiltraie limfocitar insulii care sugereaz existena unui mecanism autoimun
n etiologia diabetului. Leziunile vasculare sunt localizate n vasele mici, arteriole, venule, capilare, a cror
membran bazal este ngroat. La nivelul glomerulului renal capilarele sunt ngroate, formnd o mas
coalescent. Exist nc discuii dac aceast ngroare a membranei bazale este consecina unui defect
metabolic, hiperglicemie, sau o anomalie genetic independent.
Schema mecanismului patologic

LEC = lichid extracelular

LIC = lichid intracelular.

CLASIFICAREA DIABETULUI ZAHARAT

n 1997 un comitet internaional de experi a stabilit o nou clasificare, mai puin supus confuziilor, care
identifica 4 tipuri de Diabet:

tip 1 insulino-dependent caracterizat prin distrugerea celulelor beta printr-un proces autoimun i
ducnd la deficit absolut de insulin;

tip 2 insulino-independent caracterizat prin insulino-rezisten n esuturile periferice;

alte tipuri specifice Diabet Zaharat cu etiologii diverse cunoscute, defecte genetice, defecte ale
aciunii insulinei, boli pancreatice, diabet asociat cu alte endocrinopatii;

diabet gestaional identificnd femeile care dezvolt diabet n timpul sarcinii. Este o form
puternic heterogen pentru c include att Diabetul Zahart tip 1 ct i tip 2, care pot disprea dup
natere sau se pot permanentiza.
Criterii de clasificare ale celor dou forme majore de Diabet Zaharat
forma clinic

Diabet Zaharat tip 1

Diabet Zaharat tip 2

caracteristici clinice

etiologie

mecanism de apariie

-scderea pn la
dispariie a secreiei
insulinice
-tendina la acidoz
-necesit tratament
insulinic
-debut n copilrie sau
adult tnr

-necunoscut cu
precizie
-se presupune asocierea
cu HLA cu factori de
mediu

-alterare cronic
autoimun direcionat
mpotriva celulelor
beta
-ncepe cu mult
naintea recunoaterii
clinice, prin anticorpi
anticelulelor insulare

-nu are tendin la

acidoz i nu necesit
tratament insulinic
-de regul are
insulinemie chiar
crescut
-apare mai ales dup 40
de ani
-60-90% sunt actuali
sau foti obezi
-are un istoric familial
puternic

-necunoscut dar
asociere puternic cu
obezitatea

-evoluie lent,
necunoscut mult timp
a sindromului
hiperglicemic

Clasificarea Diabetului Zaharat (1997)

I. Diabet Zaharat tip 1:

imuno-mediat;

idiopatic.

II. Diabet Zaharat tip 2:

cu obezitate;

fr obezitate.

III. Alte tipuri specifice:

A. Defecte genetice de funcionare a celulelor :

Mody 1(mutaie HFN - 4);

Mody 2(glucokinoza);

Mody 3(HNF 1);

Mody 4(IPF 1);

Mody 5(HNF 1);

Mody 6(Neuro d1)

diabet mitocondrial;

altele.

B. defecte genetice ale aciunii insuline:

insulino-rezisten tip A;

diabet lipoatrofic;

altele.

C. Boli ale pancreasului endocrin:

Pancreatit cronic;

traumatisme/pancreatectomii;

neoplazii;

fibroz chistic

altele.

D. Endocrinopatii:

Acromegalie;

Hipertiroidie;

sindrom Cushing;

Feacromociton;

Hiperaldosteronism;

Glucogonom;

Sonatostatinom;

altele

E. Diabet Zaharat indus de toxice sau medicamente:

pesticide;

glucocorticoizi;

hormoni tiroidieni;

simpaticomimetice;

diazoxid;

tiazidice;

fenitoina;

alfa-interferon;

altele.

F. Diabet Zaharat indus de infecii:

Cytomegalovirus;

Rubeola congenital;

altele.

G. Forme rare imun-mediate:

anticorpi ai receptorilor insulinei.

H. Alte sindroame genetice asociate cu diabet zaharat:

sindrom Down;

sindrom Turner;

sindrom Wolfram;

atoxia Friedrich;

coreea Huntigton;

distrofia miotonic

Profiria;

Altele.

IV. Diabet Zaharat Gestaional.

Mody maturity enset diabetes in youth;
HNF hepatocyte nuclear factor;

IPF insulin promoter factor.

STADIALIZAREA DIABETULUI ZAHARAT

n funcie de mecanismul etiopatogenic, diabetul a fost stadializat astfel:
A. Prediabet corespunde perioadei ce se ntinde din momentul naterii pn la apariia primelor tulburri
ale metabolismului glucidic;
B.Diabetul asimptomatic, care are dou faze:

diabetul subclinic (sau chimic) caracterizat prin glicemie jeur i posprandial normale i
intoleran la glucoz n caz de infecii sau stres;

diabetul latent cu glicemie jeur normal, eventual crescut pospradial (160-180mg) i testul de
toleran la glucoz oral este patologic.
C. Diabetul clinic manifestat declanat de obicei de un factor precipient i cuprinde mai multe faze:

faza metabolic acut tablou clinic caracteristic prezent, hiperglicemie, necesar de insulin
moderat;

faza de remisiune cu durat variabil i care este caracterizat prin valori normale ale glicemiei
jeur, glicozurie absent, insulin endogen cu valori normale, necesar de insulin exogen foarte
mic;

faza de agravare a diabetului n care necesarul de insulin exogen crete marcat, iar determinarea
valorilor insulinei endogene indic nivel foarte sczute sau nule;

faza de diabet permanent n care bolnavul are o evoluie cronic, ce poate fi marcat de apariia
complicaiilor.
SIMPTOMATOLOGIE
Se consider ca diabetul zaharat poate debuta n mai multe moduri: acut, intermediar sau lent.

Diabetul acut sau rapid este mai frecvent ntlnit la vrste de sugar i copil mic, instalarea
simptomelor fiind deosebit de alert, astfel nct 1-2 zile tabloul comei diabetice este complet. Se
caracterizeaz prin exicoz n absenadiareii, sete vie i dureri abdominale, respiraie Kussmaul cu
halen acetonic i tulburarea senzorului de la saomonen pn la com.

Diabetul intermediar este cel mai frecvent, ntlnindu-se n 90%din cazuri. De la apariia primelor
semne clinice pn la stabilirea diagnosticului trec de obice 2-4 pn la 6-8 sptmni, interval de
timp n care se nregistreaz simptomele tipice: polidipsie, poliurie, scderea ponderal, scderea
capacitii de efor, putnd fi declanate de un stres psihic sau infecios. La colari, prezena unui
enuresis secundar ridic suspiciunea debutului Diabet Zaharat. La sugar diagnosticul este mai
dificil, sugerat de iritabilitate, plns continuu, anorexie, astenie i prezena scutecelor apretate dup
miciune.

Debutul lent este ntlnit n special la copii mari i adolesceni (debut n a doua decad a vieii).
Evoluia semnelor clinice pn n momentul instalrii tabloului tipic se deruleaz ntr-un interval de
timp cuprins ntre 1-2 ani. Semnele caracteristice sunt: setea i poliuria, iniial puin manifestate,
accentuate progresiv, la care se adaug slbirea progresiv, retardarea staturo-ponderal, scderea
capacitii de efort, foamea exagerat sau inapeten. Nu rareori se ntlnesc manifestri cutanate:
prurit + dermit secundar + piodermit.

Tabloul clinic n forma sa complet include numeroase semne i simptome revelatoare pentru Diabet
Zaharat:

poliuria cu att mai important cu ct glicozuria este mai mare, este suprtoare i poate nsemna
mai muli litri pe 24 ore. La copii poate simula enurezisul nocturn de alt cauz i nu de puine ori

acest simptom este primul orientativ spre diagnostic. Poate impresiona prin cantitatea de lichide
ingerat care poate atinge 2-5l/24 ore.

polifagia accentuat n special la tineri, este rezultatul catabolismului i pierderilor mari de

material energetic rmas nerecuperat.

scderea n greutate are aceeai explicaie plus un grad oarecare de deshidratare prin poliurie. Este
semnul care poate fi cel mai clar obiectivat i alarneaz cel mai adesea pe copii i prinii acestora.

astenia fizic i intelectual lipsa de putere, scderea puterii de concentrare, tulburri de memorie,
somnolen.

crampe musculare (crcei) mai ales gambe i mai ales noaptea i se explic prin pierderile
simultane de electrolii urinari.

prurit genital i infecii genitale suprtoare, fr rspuns la tratamente obinuite, i apar n special
la bolnavii care prezint glicozurie.
Tabloul clinic se poate completa pe parcursul evoluiei, dac diagnosticul ntrzie cu:

respiraie cu halen acetonic;

greuri i vrsturi;

dureri abdominale determinate de prezena corpilor cetonici;

meteorism abdominal prin tulburri electrolitice;

dureri abdominale colicative, cu aspect de adbomen acut chirurgical.

n final, bolnavul ajunge la cetoacidoz diabetic.

n Diabetul Zaharat tip 2 (diabetul adultului), debutul bolii se face de obicei printr-o complicaie a acesteia
cum ar fi:

infecii cutanate trenante;

neuropatii periferice;

prurit vulvar;

scderea acuitii vizuale.

EVOLUIA CLINIC
I Faza iniial de la debutul semnelor clinice pn n momentul stabilirii diagnosticului, durnd de la o
zi la mai multe sptmni. Este adesea precipitat de infecii, stri emoionale sau traumatism fizic.
II Faza de redresare apare obinuit dup puine zile de la startul terapiei, dac este controlat stresul i
este crescut (mrit) sensibilitatea tisular la insulin.
III Remisiunea este tipic pentru tipul 1 i apare de obicei dup 1-3 luni de la introducerea insulinei n
tratament (durat variabil de la o sptmn la luni).
IV Faza de intensificare urmeaz dup faza de remisiune i survine dup aproximativ 6-18 luni dup
diagnosticul iniial. Aproximativ din bolnavii cu tip 1 ocolesc faza de remisiune.

FORMELE CLINICE ALE DIABETULUI ZAHARAT

1.Diabetul Zaharat instabil, fragil a fost remarcat ca o form aparte nc din 1938 i se caracterizeaz prin
oscilaii foarte mari i inexplicabile ale glicemiei, cu frecvente episoade de cetoacidoz i hipoglicemii rapid
instalate i imprevizibile.
Bolnavii cei mai expui hipoglicemiilor sunt aceia crora le lipsesc simptomele de alarm premonitorii i
rspunsul hiperglicemiant adecvat al sistemului de autoreglare.
n patogenia diabetului instabil se presupune c se implic absena insulinei endogene, insulinorezistena
subcutanat sistemic, perturbri ale hormonilor de centroreglare, factorii psihotici.

Diagnosticul diabetului instabil adevrat presupune n primul rnd excluderea unor erori terapeutice,
involuntare sau contiente, pentru aprecierea sensibilitii la insulin i pentru examenul psihologic i psihiatric.
2.Diabetul nou-nscutului
Se consider hiperglicemie la nou-nscut valoarea glicemic mai mare de 7 mmol/l la 4 ore dup mncare.
Nou-nscutul cu diabet zaharat are n general aspectul unui dismatur: greutate ntre 1450-1980 gr., cu o lungime
de 40-47 cm., pielea zbrcit, performanele neurologice sunt normale.
Diagnosticul este stabilit chiar din prima zi de via, copiii avnd o glicemie mai mare de 400 mg%, dar cu
cetonurie absent, nou-nscuii cu diabet zaharat tranzitoriu nedevenind comatoi . Dac nu se instituie insulinoterapia, greutatea stagneaz, se dezvolt deshidratarea (cu diurez pstrat), nsoit de denutriie. Durata
tratamentului cu insulin este n medie de dou trei luni, dei n unele cazuri s-a descris reapariia (recurena)
bolii dup 10-20 de ani.
Astzi se consider c diabetul tranzitoriu al nou-nscutului se datoreaz ntrzierii n maturare a celuleor
beta, precum i producia anormal de steroizi a placentei fiind implicat n acest fenomen. Incidena Diabetului
Zaharat la nou-nscut este n cretere, ca i recurena Diabetului Zaharat n a doua decad a vieii.
3.Diabetul neonatal congenital permanent este rar, apare la copilul mai mic de 6 luni i se difereniaz de
diabetul tranzitoriu al nou-nscutului. Se caracterizeaz prin: glicozurie, find vorba de un diabet zaharat
permanent indus de agenezia pancreasului, insuficien pancreatic exocrin, la care se pot asocia i boala
celiac cu vrsturi, diaree, deshidratare, hiperglicemie, acidoz.
4. Diabetul Zaharat al sugarului simptomele de debut ale acestuia pot fi uor confundate cu cele
caracteristice unor infecii virale, de aceea, foarte important este anamneza oricrui copil bolnav, indiferent de
patologia iniial suspectat, trebuind s cuprind i ntrebrile referitoare la polidipsie, poliurie, scderea
ponderal, frecvena miciunilor i diurez. debutul afeciunii la aceast vrst este extrem de rar, iar
comunicarea cu copilul nu este deloc uoar, totui prinii pot semnala prezena poliuriei, a setei exagerate i a
scderii n greutate, vrstura simptom frecvent, care este adesea atribuit unei stri gripale.
5. Diabetul Zaharat tip Mody (maturity enset diabetes in young). Este o form de diabet non-insulinodependent cu cu transmisie autozomal dominat, devenind manifest dup pupertate.
Diagnosticul de Mody se bazeaz pe 3 criterii:
diabet non-insulini-dependent care debuteaz nainte de vrsta de 25 de ani;
existena bolii la trei generaii bunic, mam, fiic;
transmiterea autozomal dominant.
La copil nu exist nici un simptom clinic de diabet, creterea este normal, diagnosticul fiind ntmpltor
sau prin dozare sistemic a glicemiei ntr-o familie, n care existena unor cazuri de diabet non-insulinodependente sugereaz Mody. Glicemiile sunt uor crescute, nu exist tendia spre cetoz, nu necesit insulinoterapie, complicaiile microvasculare sunt extrem de rare.
Diabetul Zaharat poate prezenta i alte forme clinice:
1.Forme cu debut prin decompensare acido-cetozic inaugular, adesea cu desfurare accelerat,
dramatic, cu coma survenit pe fond de sntate aparent (anamneza ulterioar relev ns simptome
neglifate).
2.Formele atipice n general relevate prin complicaii:

obezitate (80% din cazurile de Diabet Zaharat), mai ales cea care slbete rapid;

astenie fizic i psihic;

neuropatii periferice de tip senzitiv;

leziuni cutaneo-mucoase (exeme, piodermite, prurit vulvar), cicatrizarea dificil a plgilor;

tulburri de dinamic sexual la brbai, disfucii sexuale la femei;

tulburri menstruale;

leziuni stomatologice cderea dinilor, carii multiple

leziuni oculare - cataract precoce (sub 50 de ani), retinopatii, vicii de refracie;

ateroscleroza precoce (coronarian, cerebral sau periferic).

3.Formele asimptomatice (descoperite ntmpltor sau prin depistare activ la persoanele cu risc).
Existena formelor asimptomatice i asocierea Diabetului Zaharat cu morbititatea i mortalitatea crescut
impun diagnosticarea ct mai precoce a afeciunii, avndu-se n vedere urmtoarele:

toi indivizii de 45 ani, cu reevaluare odat la 3 ani;

sub 45 ani subiecii supraponderali i cei cu factori de risc asociai;

sedentarism;

rud de gradul I cu diabet zaharat;

populaii cu risc crescut (hispanicii, afroamericanii etc);

diabet gestaional sau ft macrosomal ( 4000gr);

HTA (140/90 mmHg);

HDL colesterol 35mg/dl i trigliceride 250mg/dl;

glicemie feun modificat sau intoleran la glucide la o determinare anterioar;

afeciuni vasculare.

INVESTIGAII DE LABORATOR
Analiza relevatoare pentru diagnosticul de diabet zaharat indiferent de tipul acesteia este glicemia.
Atunci cnd suspicionm acest diagnostic n prezena unor semne i simptome caracteristice, se fac
urmtoarele determinri glicemice:

glicemie jeun sau preprandial;

glicemia postpradial la 1 sau la 2 ore dup mas;

profilul glicemic determinarea glicemiei de mai multe ori pre- i postprandial pe parcursul a 24
ore, nainte de culcare i n timpul nopii;

testul oral de toleran la glucoz.

Valoarea normal a glicemiei, indiferent de momentul n care s-a fcut recoltarea, este de 60-110 mg%.
dac glicemia are valori cuprinse ntre 100-180 mg% se va urma un plan de investigaii cu profil glicemic,
pentru stabilirea unui diagnostic de certitudine, subiectului determinndu-i-se glicemia preprandial. dac
valoarea glicemiei este ntre 100-120 mg%, urmtorul pas este efectuarea TTGO. Dac glicemia preprandial
este egal sau mai mare de 120 mg% se va pune un diagnostic cert de diabet. Dac glicemia este mai mare de
180 mg% n arice moment al zilei, de asemeni se pune diagnosticul de diabet.
Testul de toleran la glucoz, oral (TTGO).
Tehnica de lucru jeun se va administra pacientului o cantitate de glucoz de 1,75g/Kg corp, glucoz
astfel msurat fiind dizolvat n 300ml ap. Soluia obinut va trebui consumat n timp de 5 minute. Testul se
va efectua dimineaa dup un post de 10-12 ore.
Interpretarea rezultatelor dac glicemia jeun este 140mg% i glicemia la dou ore ntre 140-199mg%
atunci aceste rezultate sunt semnificative pentru diagnosticul de Diabet Zaharat, toleran anormal de glucoz.
n situaii speciale, se poate face testul de toleran la glucoz intravenos, vcare nu este ns un test de
rutin la adult i este rezervat unor cazuri deosebite, glicemia se determin prin metoda colorimetric.
Determinarea glicemiei se mai face i prin folosirea testelor reactive (bandelete), care folosesc snge
capilar, prin neparea pulpei degetului, care reacioneaz specific cu glucoza. Pentru acest tip de determinare,
utile n studii de urgen se folosesc Glucometre, citirea rezultatelor fcndu-se prin afiare electronic.
n mod normal, autocontrolul glicemic la domiciliu trebuie efectuat zilnil la adult i la adolescent.
n anumite situaii, autocontrolul se impune ns n mod obligatoriu atunci cnd se modific din motive
imprevizibile orarul meselor i cel al administrri dozelor de insulin i atunci cnd tratamentul insulinei se face
n prize multiple, n timpul a 24 de ore.

Glicozuria este mai puin util pentru diagnosticul de diabet, dar i dovedete valoarea n urmrirea
eficienei tratamentului. O valoare a glicemiei ce depete 180mg%, se nsoete n general de glicozurie,
vorbim de aa numitul prag renal al glicemiei, ce poate varia ns n funcie de vrsta pacientului, la copil pragul
renal fiind mai sczut.
Exist mai multe modaliti de determinare a glucozei:

glicozuria din urina spontan se poate determina i prin autocontrol;

glicozuria emis n 24 de ore;

glicozuria fracionat const din recoltarea de urin n 2-4 prize, pe perioade de timp bine
determinate, de exemplu intervalele dintre administrrile de insulin. Se determin cantitatea de
glucoz prezent n fiecare prob de urin recoltat, prin aceast metod verificndu-se practic
eficiena fiecrei prize de insulin. Glicozuria absent nu este echivalent cu un echilibru metabolic
foarte bun, pragul renal putnd fi variat de la un individ la altul.
Insulinemia se determin prin metoda radioimun, valorile normale fiin: 10 mul/ml ntre 1 i 15 ani, vrst
a pacientului; 4,5 2 mu/ml, sub vrsta de 1 an; 11,5 5 mu/ml, peste vrsta de 15 ani; postprandial, indiferent de
vrst, 80-100 mu/ml.
Cetonuria apariia corpilor catonici n urin anun iminena cetoacidozei. Corpii cetonici se pot
determina n laborator, prin metode clasice dar i prin metoda stripsurilor de tip Ketostix.
Hemoglobina glicozilat reprezint o componet a hemoglobinei umane eritrocitare care n diabetul zaharat
crete proporional cu concentraia medie a glucozei din eritrocite, ntr-o anumit perioad. Rezultatele
hemoglobinei glicozilate sunt exprimate n procente din hemoglobin total, valoarea normal a acesteia fiind
6,5%.
Determinarea hemoglobinei glicozilate folosete la urmrirea evoluiei pacientului diabetic i la eficacitatea
tratamentului i ofer relaii asupra echilibrului glicemic al pacientului din ultimele 3 luni de evoluie.
Fructozomia este o denumire gereric dat complexelor proteice glicozilate, care apar n condiii de
hiperglicemie cronic i sunt rspunztoare de modificrile structurale vasculare, nervoase i oculare ce apar la
pacientul diabetic cu evoluie lung a bolii.
n concluzie, pentru diagnosticul pozitiv al Diabetului Zaharat sunt suficiente determinarea glicemiei,
glicozuriei i corpilor cetonici. Pentru urmrirea evoluiei bolii i pentru stabilirea strii de echilibru sau
dezechilibru glicemic al pacientului diabetic se determin hemoglobina glicozat i fructozomina.
Exist i alte investigaii de laborator utile n monitorizarea glicemiei tratamentului, ca i n diagnosticarea
complicaiilor diabetului zaharat:

colesterolul seric total;

HDL colesterolul;

lipidele;

trigliceridele serice;

tensiunea arterial;

microalbuminuria;

examenul oftalmologic, neurologic, EKG.

DIAGNOSTIC POZITIV
Afirmarea existenei diabetului. Se consider c exist trei modaliti de afirmare a diagnosticului de diabet
zaharat: decelare ocazional, n orice moment al zilei, a unei valori a glicemiei de peste 200mg/dl (141mmol/l)
asociat cu poliurie, polidipsie i pierdere inexplicabil n greutate; glicemia jeun, ultimul prnz fiind luat cu
peste 8 ore nainte, peste 126mg/dl (7,0 mmol/l); glicemie peste 200 mg/dl la dou ore post ingestie a 75gr de

glucoz. Oricare dintre aceste ci este sufucient, dar diabetul se afirm doar dac este confirmat prin nc o
determinare n alt zi. Gradul de dificultate a afirmrii diagnosticului depinde de tipul diabetului i de forma
clinic a acestuia.
Prezumia diagnosticului clinic: poliurie 3000-5000 ml/zi, urin hipocrom, dar cu densitate crescut
(1030-1040), care se asociaz cu polakiurie i nicturie, eventual enurezis i incontinen; polidipsie inclusiv
nocturn, pacientul sesiznd uneori mai curnd senzaia de gur uscat i disfagie; polifagie uneori mai greu
sesizabil i n contradicie cu scderea n greutate.
Prezumia diagnostic biochimic: hiperglicemie jeun 126 mg/dl (7mmol/l) n sngele venos; glicemie
postprandrial 200 mg/dl (11,1 mmol/l) n sngele venos; glicozurie dezabil (poate ajunge pn la 300-400
gr/zi) survine la depirea pragului renal de eliminare de 180 mg/dl; creterea densitii urinare (unica polirie cu
densitae urinar crescut), glucozuria dezinformnd asupra capacitii renale de concentrare a rinichiului
(pentru a afla densitatea renal se scade ctre o unitate de densitate pentru fiecare 3 grame de glucozurie la
litru).
Elementele caracteristice n diabetul de tip 1 i 2
Tip 1

Tip 2

Vrsta instalrii

35 ani

40 ani

Frecven

0,5%

5%

Antecedente familiale de
Diabet Zaharat de acelai tip

Frecvent absente

Frecvent prezente

Genetic

Asociat sistemului HLA

Concordana la germeni monozigoi
40-50%

Nu este asociat sistemului HLA

Concordana la germeni
monozigoi 95-100%

Imunologic

Anticorpi prezeni la debut n 80%

din cazuri
Asocierea cu alte boli autoimune

Anticorpi prezeni n 10% din

cazuri

Debut

Rapid sau exploziv, prin

decompensare ceto-acidozic

Lent i insidios

Simptomatologie

Triada simptomatic poliurie +

polidipsie + polifagie
Tendin la cetoz

Srac sau absent

Greutate

Normal sau subponderal

Subponderal sau obez

Adipozitate abdominal

Hiperglicemie la diagnostic

Major, frecvent 300 mg/dl

frecvent 200 mg/dl

Complicaii degenerative

Absente n momentul diagnosticului

Prezente n 50% din cazuri n

momentul diagnosticului

Cauza principal de mortalitate

Insuficien renal

Boli cardiace

Tratament

Insulinodependent

Insulina este rareori necesar

Diagnosticul tipului de diabet

Diferenierea ntre tipul 1 i tipul 2 de diabet este esenial pentru terapie i monitorizare. n general acest
diagnostic este facil datorit elementelor caracteristice.
Alte probleme de diagnostic:

tolerana sczut la glucoz valori ale glicemiei jeun ntre 110 i 126 mg/dl sau TTGO la
2 ore 200 mg/dl. O parte dintre aceste persoane vor dezvolta ulterior Diabet Zaharat, de obicei de
tip 2, cu o inciden de 1-5% pe an;

diabetul gestaional intoleran la glucoz depistat n cursul sarcinii, cu risc crescut de

macrosomie fetal, mortalitate neonatal. Se estimeaz ca 8% din totalul sarcinilor se complic cu
diabet. Teoretic, screening-ul ar trebui fcut la toate femeile gravide.

Factori de risc pentru Diabetul gestaional

Risc sczut
-vrst 25 de ani;
-greutate normal nainte de sarcin;
-absena rudelor cu diabet zaharat;
-apartenena la un grup etnic cu prevalen sczuta
Diabetului Zaharat;
-absena unui istoric de hiperglicemie;
absena unui istoric de probleme abstetricale sau ft
macrosim ( 4000 gr la natere).

Risc crescut
-vrst 25 de ani;
-istoric familial de Diabet Zaharat;
istoric personal de diabet;
infertilitate, istoric personal de ft macrosomal
(malformaii congenitale la o sarcin anterioar);
glucozurie;
HTA.

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Se face cu:

Diabetul insipid: polidipsie i poliurie mai important (poate ajunge la 10-20l/zi); densitate
urinar/osmolaritae urinar mic; glicemie i TTGO normale, glucozurie absent.

Diabetul renal: glucozie cade pragul de eliminare a glucozei; glicemie jeun i profilul glicemic
sunt normale; TTGO este normal;

Lactozurie prezent n trimestrul al III-lea de sarcin i n perioada alptrii;

falsele glucozurii date de aminofenazon, tetracilin, se exclud prin TTGO normal, glicemie
normal, metoda enzimatic (cu glucoxidoza) de dozare a glicemiei (specific).
Comele diabetice pun problema de diagnostic diferenial, n special cnd diabetul nu este cunoscut:

comele prin AVC (ischemic, trombotic sau embolic);

comele metabolice endogene (uremic, hepatic);

comele prin intoxicaii exogene (etanolic, barbituric).

MONITORIZAREA EVOLUIEI DIABETULUI ZAHARAT

Monitorizarea se realizeaz prin:
1.Autosupraveghere este necesar o bun informare i instruire a pacientului prin educaie terapeutic
individual sau de grup, cu reluare periodic.
clinic necesit cunoaterea simptomelor dezechilibrrii, decompensrii i complicaiilor.
Biochimic pacienii cu diabet tip 1 i cei din grupe cu risc (diabet gestaional, diabet tip 2 la vrstnici)
beneficiaz de monitorizarea glicemiei cu glucometru. Exist o mare varietate de glucometre diferind ca pre,
dimensiuni, mod i durat de afiare a glicemiei, necesitatea de curire, memorie.

2.Controale medicale periodice clinice i paraclinice la medicul d familie (lunar) i la specialist: internist,
endocrinolog, nutriionist (trimestrial)
3.Dozarea hemoglobinei glicate hemoglobina glicat msoar procentajul de molecule de hemoglobin
care au fost glicozate ireversibil, non-enzimatic, proces amplificat n mediu hiperglicemic, ce reflect astfel
concentraia medie a glicemiei n ultimele 2-3 luni (durata medie de via a globulelor riii).Valoarea medie a
hemoglobinei glicate include att glicemiile jeun, ct i pe cele postprandiale, (astfel nct se poate ca
glicemia jeun s fie bun, dar hemoglobina glicat mare, reflectnd valori crescute ale glicemiei
postprandiale). Mai mult, hemoglobina glicat aflat n obiective nu nseamn ntotdeauna un bun control al
diabetului, putnd fi consecina unor frecvente hipoglicemii. Acest fapt subliniaz importana monitorizrii la
domiciliu a glicemiilor.
5.depistarea complicaiilor:

fundul de ochi monitorizarea stratului retinei, anual;

microalbuminuria (urina din 24 ore) + examenul citobacteriologic (urocultur) + creatinemia =

bilanul renal. anual;

examenul neurologic (pentru depistatrea neuropatiei diabetice): parestezii (n special la membrele

inferioare); sensibilitate profund, termic, dureroas; reflexe osteo-tendinoase (n special
achiliene); dispoziia aritmiei respiratorii (EKG); disfuncie erectil la brbai;

ateroscleroze lipidograma, EKG de efort, Echo-Doppler vascular, monitorizarea TA;

bilanul dermatologic: picior (btturi, leziuni cutanate, micoze); consult pedologic, cirurgie
vascular n caz de ulceraii sau anomalii ale pulsului;

bilanul dentar odat la 6 luni.

TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT

I.Obiective terapeutice:

prevenirea complicaiilor/oprirea evoluiei complicaiilor, asigurnd o calitate i o durat de via

ct mai apropiat de normal;

normalizarea metaboloc n primul rnd glucidic, monitorizarea fcndu-se prin intermediul

hemoglobinei glicozate, esutul fiind o valoare 7%;

prevenirea hipoglicemiei i a altor complicaii iatrogene;

msuri speciale pentru femeile gravide i copii.

Condiii:

precizarea diagnosticului complet;

individualizarea tratamentului n funcie de acest diagnostic, precum i n funcie de vrst, sex,

condiii sociale i familiale;

importana educaiei terapeutice individual sau n grup, adoptnd discuii la nivel individual,
responsabilizndu-l i realiznd o relaie de parteneriat, o strns colaborare medic-pacient;

monitorizarea aprecierea dinamic a eficienei tratamentului (stare general, echilibru ponderal,

capacitate de efort, parametri biochimici);

modificarea schemei terapeutice n funcie de situaiile noi aprute;

importana autosupravegherii.

II.Tratamentul igieno-dietetic
Efectele benefice ale activitii fizice i ale dietei au fost dovedite nu doar n atingerea abiectivelor
glicemice, dar i n modificarea altor factori care contribuie la agravarea afeciunii, cum ar fi hipertensiunea i
dislipidemia.

Exerciiul fizic trebuie s fie practic regulat i progresiv ca durat i intensitate. Sunt recomandate
activitatea fizic i n general sporturile care nu comport riscuri de accidentare i nici risc de hipoglicemie n
care nu se poate interveni prompt. Sunt recomandae tenis, dans, gimnastic, jogging. Nu sunt recomandate
skiul, alpinismul, parautismul, notul, sriturile de la tranbulin.
Durata exerciiilor fizice:
minimum de 3 ori pe sptmn;
minimum 30 minute /pe zi.
Efectele benefice ale exerciiului fizic la bolnavul diabetic sunt:
mbuntirea toleranei la glucoz (prin creterea sensibilitii la insulin);
ameliorarea strii fizice i a celei psihice;
creterea HDL colesterolului, cu efect protector vascular;
scderea incidenei diabetului de tip 2 la populaiile cu risc;
scade insulinemia ceea ce diminueaz de asemenea riscul vascular;
mbuntirea circulaiei colaterale i lrgirea lumenului arterelor aterosclerotice;
creterea masei slabe i scderea masei grase fr modificri ponderale importante.
Nu se recomand practicarea exerciiilor fizice la bolnavii cu Diabet Zaharat tip 1, aflai n faza
complicaiilor cronice la cei deshidratai metabolic.
Ca i complicaii ale exerciiului fizic practicat n exces se numr:
hipoglicemie;
cetoacidoz;
agravarea complicaiilor cronice preexistente.
Exerciiul fizic este permis pacientului diabetic numai atunci cnd glicemia este egal sau mai mic de 250
mg%. Dac valoarea glicemiei este egal sau mai mic de 100 mg%, bolnavul va trebui sa consume glucide cu
obsorbie rapid, dar i cu absorbie lent, nainte de nceperea exerciiului fizic. Sunt recomandate exerciiile
fizice programate i nu cele ntmpltoare. Dac bolnavul se afl ntr-o stare de dezechilibru, se va amna
exerciiul fizic.
Msurile ce se iau n condiiile n care pacientul diabetic practic un exerciiu fizic:
se evit administrarea insulinei n regiunea a crei mas muscular va fi antrenat n efort;
se va da bolnavului un aport suplimentar nainte de nceperea exerciiului propriu-zis;
se vor scdea dozele de insulin, evitndu-se astfel apariia hipoglicemiilor.
III.Regimul alimentar Dieta
Regimul alimentar constituie baza terapeutic indispensabil a tuturot formelor de Diabet Zaharat, fiind ecl
mai bun mijloc de echilibrare a bolii 33% dintre bolnavi necesit exclusiv diet.
Dieta trebuie s asigure un aport raional de principii alimentare:
cantitativ energo-caloric;
calitativ echilibrarea principiilor alimentare.
Regimul dietetic va avea n vedere:
meninerea unui echilibru metabolic i evitarea oscilaiilor mari ale valorilor glicemiei;
asigurarea necesarului caloric n funcie de vrsta pacientului i activitatea pe care acesta o
desfoar;
asigurarea unei evoluii normale a curbei ponderale.
Condiii de realizare:
repartiia pe prnzuri n funcie de activitatea zilnic, evitnd gurile glucidice interprandiale, de
obicei 3 prnzuri i dou gustri;
regularitatea alimentaiei, evitnd variabilitatea necesarului de insulin;
tipul de alimentaie n funcie de particularitile socio-culturale zonale.
Necesarul caloric se realizeaz n fucie de:
greutatea individului;

 greutatea ideal;
consumul energetic.
n ansamblul raiei alimentare, 50% dintre calorii vor trebui s fie asigurate de glucide, 15% de proteine i
35% de lipide. Glucidele ofer prin ardere 4 kcal/1gr, proteinele tot 4 kcal/1gr, iar lipidele 9 kcal/1gr.
Exist glucide cu absorbie rapid, care ridic imediat nivelul glicemiei n snge. Dintre acestea sunt
permise diabeticilor fructele i laptele, i glucidele cu absorbie lent, care duc la creterea glicemiei mai tardiv,
moderate, de durat i mai uor de controlat. n aceast categorie intr urmtoarele alimente: pinea, cartoful,
orezul, legumele.
n alctuirea raiei alimentare a bolnavului diabetic, pe lng absorbie lent, trebuie s inem cont i de
coninutul n lipide (se prefer cele de origine vegetal) ca i de coninutul n proteine (din totalul cantitii de
proteine recomandate, trebuie s fie de origine animal). Dieta bolnavului diabetic trebuie s conin sruri
minerale i vitamine care s asigure creterea, dezvoltarea armonioas a copilului diabetic.
Sunt interzise bolnavului diabetic:
zahrul;
produsele de patiserie;
prjiturile de cofetrie, nghefructele dulci uscate (smochine, stafide, curmale);
must, coca-cola, pepsi-cola.
n alctuirea meniului zilnic al bolnavului diabetic, nu trebuie s lipseasc:
pinea conine 50% hidrai de carbon;
cartofi conin 20% HC;
orezul, pastele fainoase i griul se cntresc fiecare i conin 20% glucide;
laptele (dulce, btut), iaurt (4% glucide).
Acestea se vor administra obligatorii i numai cntrite. Meniul nu va fi rigid, monoton, ci variat, existnd
posibilitatea nlocuirii unor alimente cu altele, cu acelai coninut de HC. De exemplu 10 gr de HC se gsesc n
20 gr pine, 25 gr cartofi prjii, 80 gr mmlig, 100 gr caise, 100 gr banane, 130 gr cpuni.
Adultul i adolescentul diabetic vor primi zilnic 3 mese principale i 2 sau 3 gustri. Mesele se vor servi
zilnic la aceeai ore i nu vor fi n concordan cu regimul orar de administrare al insulinei.
HC care intr n compoziia raiei alimentare vor fi distribuii corespunztor ntre diferitele mese n funcie
de preparatele insulinice folosite, ca i de activitatea fizic sau intelectual a bolnavului (n general se prefer
administrarea unei cantiti mai mari de HC la micul dejun sau la prnz).
n ultima vreme, la dispoziie a bolnavului diabetic au fost puse aa-numitele dulciuri dietetice, ce au n
compoziia lor ndulcitori artificiali (prjituri, torturi, napolitane) i care au fost foarte bine primite n special de
copii.
Clasificarea alimentelor n funcie de indexul glicemic:
A.Index slab ( 50);
linte;
soia;
ciree de mai.
B.Index modest (50-75):
paste finoase, fasole, mazre, bob, legume;
lactate;
mere.
C.Index intermediar (75-90):
pine intermediar, graham, neagr;
biscuii nendulcii;
fulgi de orez,ovz;
cartofi (i alte legume tuberculi);
banane.
D.Index ridicat ( 90%):

pine alb, cozonac, biscuii ndulcii, prjituri;

fructe uscate precum curmalele, stafidele, smochinele, prunele;
miere de albine, dulcea, gem, marmelad, zahr;
lapte condensat i ndulcit.

Clasificarea alimentelor dup coninutul glucidic:

1.Consumabile fr restricie:
carne, pete, brnzeturi fermentate, ou;
unt, smntn, ulei, untur, slnin;
zarzavaturi.
2.Permise limitat (calculnd coninutul n glucide + cntrire):
lapte (5% glucide) i lactate praospete precum iaurt, labte btut, brnz de vaci, urd, ca dulce;
fructe i legume cu 5% glucide: ardei grai, castravei, conopid, ciuperci, fasole verde, vinete,
pepeni, lmi, grapefruit;
fructe i legume cu 10% glucide: ceap, morcovi, praz, gulii, elin, sfecl, cpuni, portocale,
mandarine, fragi, ciree de mai;
fructe cu 15% glucide: ciree de var, mere yonathan;
legume i leguminoase boabe cu 20% glucide: cartofi, fasole, mazre, linte (cntrite fierte
nefierte conin 60% glucide);
pine intermediar = 50% glucide (pinea alb conine 60% glucide, iar pinea graham 45%
glucide);
mmligu 12,5% glucide;
paste finoase uscate = 75% glucide (dar fierte conin 20% glucide);
orez nefiert = 75% glucide (fier = 20% glucide).
3.Interzise:
dulciuri concentrate zahr, miere de albine,gem, rahat,dulcea, ngheat, ciocolat;
fructe cu 20% glucide (cnd sunt bine coapte sau uscate): struguri, prune, banane, curmale, stafide,
smochine;
buturi rcoritoare ndulcite cu zahr: siropuri, pepsi, cola;
buturi alcoolice bogate n glucide: lichioruri, vinuri desert, bere, vermut.
Consideraii culinari:
legumele sunt foarte utile deoarece conin broteine bine bine tolerate i glucide puine, sunt uor de
manipular (se pot servi fierte, se pot mbina cu grsimi) i induc senzaia de saietate (aport caloric
mic la volum mare), astfel bolnavul fiind polifagic, mnnc pe furi.
fructele au aceleai caliti, dar atenie la coninutul nglucide.
pinea este indicat diabeticilor deoarece conine doar 25% glucide i este bogat n vitamine;
zarzavaturile se pot consuma liber.
Precizri dietetice:
coninutul caloric i glucidic al prnzurilor va fi corelat cu orarul injectrii de insulin i cu
programul de activitate fizic;
raia va fi repartizat n 5-6 mese zilnice, adic o mas la circa 3 ore, pentru a evita vrfurile
hiperglicemice i cderile hipoglicemice (insulina se va administra la mesele principale);
majoritatea necesarului caloric i glucidic se va administra pn la ora 1700, pentru a acoperi
perioada de maxim efort;
masa de diminea va fi ct mai matinal, iar cea de sear ct mai trzie (gustare), pentru a scurta
intervalul nocturn fr aport glucidic;

raia de glucide va fi mai mare la copii i adolescenii n cretere, precum i n caz de boli
consumptive asociate (TBC, neoplazii);
la diabeticii cu acidocetoz se crete cantitatea de glucide (n special fructele), se reduce cantitatea
de proteine i lipide, se prefer terciurile i supele de orez i la ieirea din com se prefer laptele i
sucurile din fructe;
afeciunile febrile intercurente i interveniile chirurgicale impun, de asemenea, diet predominant
glucidic (lapte, finoase, sucuri de fructe) + creterea corespunztoare a dozei de insulin (sub
controlul profilului glicemic zilnic i al cetonuriei);
n caz de afeciuni cronice coexistente care impun restricii dietetice suplimentare (insufucien
renal, ulcer, glomerulonefrite) se are n vedere faptul c cel mai uor de suplimentat sunt glucidele
(crescnd corespunztor doza de insulin);
instruirea i colaborarea pacientului i a anturajului sunt eseniale.

IV.Tratamentul medicamentos
1.Tratamentul insulinic este indispensabil i vital pentru bolnav. n organism el are rol hipoglicemian
major, fiind hormonul specializat n reglarea proceselor energetice.
Absena secreiei de insulin, specific bolnavului diabetic, sau lipsa de rspuns a organelor la insulin,
conduc la distrugerea rezervelor energetice i imposibilitatea nlocuirii lor, deci fac supravieuirea imposibil.
La individul normal, pancreasul secret unu-dou uniti de insulin pe or ntre mese i 5-15 uniti la fiecare
mas.
Insulina se secret dup stimularea cu glucoz. Exist o insulinemie bazal (ntre mese) i nite aa-numite
vrfuri secretorii insulinice care corespund glucidelor ingerate cu ocazia meselor.
Cel mai nalt vrf secretor este cel corespunztor micului dejun, dei la acest mas nu se consum cea mai
mare cantitate de HC.
Pornind de la modelul natural de secreie insulinice, tratamentul insulinic i propune copierea acestuia
astfel nct s obinem un echilibru glicemic ct mai bun. La bolnavul nou diagnosticat, doza de insulin este de
0,1 ui/Kg corp/zi cu tatonarea permanent a dozelor i reajustarea lor n funcie de obinerea echilibrului
glicemic.
n mod normal, secreia bazal continu este de 0,4-0,5 ui/Kg corp/zi, iar secreia alimentar suplimentar
de circa 0,3 ui/Kg corp/zi (depinde de cantitatea i puterea de stimulare indexul glicemic al alimentelor
ingerate), deci n total 0,7-0,8 ui/Kg corp/zi.
Insulina este necesar la 15-25% dintre diabetici:
diabetul tip 1 insulino-dependent;
diabetul insulino-necesitant diabet tip 2 care la un moment dat impune insulino-terapie, n special
n caz de agravare, infecii, traumatisme accidentale sau operaii, medicaie hiperglicemiant (n
special corticoterapie);
poliuri, polifagie, polidipsie, pierdere n greutate;
decompensare acidocetozic;
hiperglicemie major permanent 3 gr/l.
Clasificarea preparatelor de insulin.
n prezent se folosesc insuline obinute prin inginerie genetic (insuline umane biosintetice sau insuline
HM)
Acestea au o serie de avantaje cum ar fi:
imunogeniticitate mai sczut, comparativ cu preparatele insulinice semisintetice obinute din
insuline porcine (MC);
resorbie mai bun;
semne i simptome de hipoglicemie mai atenuate comparativ cu acelai tip de simptome, aprute la
bolnavii tratai cu preparate insulinice semisintetice.
n funcie de modul lor de aciune, insulinele se clasific n:
a)Insuline cu aciune rapid:
insulin cristalin (ordinar) flacon de 10ml = 200 ui;
insulin Actrapid tip Perfiee 1,5 = 150 ui;

 Humulin R, cu acelai tip de flacoane ca i Actrapid.

Indicaii:
n urgene;
iniierea tratamentului insulinic la bolnavul nou depistat;
controlul picurilor hipoglicemice postprandiale;
combinaii cu insuline retard.
Ci de administrare:
intravenos;
intramuscular;
subcutan.

Aciunea insulinelor rapide n funcie de calea de administrare:

Administrare
Debut

Vrf

Sfrit

intravenos

imediat

10 minute

20 minute

intramuscular

10 minute

30 minute

120 minute

subcutan

15-20 minute

2-4 ore

6 ore

Mod de administrare:
subcutan sunt necesare 4 prize n 24 ore, trei dintre ele se administreaz cu 30 minute naintea
meselor principale, iar a patra n cursul nopii la ora 200 i nu este urmat de mas;

intramuscular ndecompensri;

intravenos singura adminstrare n decompensare avnd o manevrabilitate optim: efect prompt i

scurt;

insulinele rapide se pot administra i n combinaie cu insuline intermediare sau lente, fie separat,
fie chiar n aceeai sering.
Inconvenient durata scurt de aciune (nu poate acoperii ntreaga noapte).
b)Insulinele ultrarapide analogi insulinici hemisintetici (lispro, aspart) cu structur monometric, cu
manevrabilitate superioar (putnd normaliza rapid hiperglicemiile severe, i cu risc sczut de hipoglicemie
tardiv.
c)Insulinele intermediare intr n aciune la 45-120 minute de la administrare i efectul lor dureaz 12-24
ore. Se administreazn dou n dou prize pe zi sau n diferite conbinaii cu insuline rapide.
Preparate comerciale:
semilente MC;

Monotard MC (HM);

Insulatard MC (HM);

Humulin NHP (HM).

d)Insulinele lente intr n aciune n 30-120 minute i au durat de aciune de 24 ore sau mai mare. Se
administreaz ntr-o singur priz zilnic, fie ca atare, fie n diferite scheme terapeutice.

Preparate comerciale:
Lente MC;
Ultralente MC;
Ultraretard HM;

Huminsulin larg (HM);

Huminsulin ultralarg (HM).

e) Exist i amestecuri insulinice fie gata preparate (insuline premixtate), fie preparate de ctre pacientul
nsui nainte de administrare. Insulinele premixtate includ o insulin rapid i o insulin intermediar.Preparat
comercial:
Huminsulin Profie I (HM);
Huminsulin Profie II;
Huminsulin Profie III;
Huminsulin Profie IV;
Huminsulin M2;
Huminsulin M3;
Mixtard (HM)10 (10% insulin rapid, 90% insulin intermediar);
Mixtard (HM)20;
Mixtard (HM)30;
Mixtard (HM)40;
Mixtard (HM)50.
Insulinele premixtate se administreaz n dou prize zilnice, dar i n combinaie cu preparate insulinice cu
aciune rapid dup urmtoarea schem insulin rapid, insulin rapid, insulin premixtat.
f) Pentru pen-uri (stilouri), preparatele sunt de tip HM i sunt prezentate n cartue de 1,5 ml (100 ui/ml).
Reaciile adverseale insulinei:
reacii alergice locale sau generale ( de la urticarie la oc anafilactic). Impune nlocuirea cu insulin
MC sau uman;
insulino-rezistena este cauzat de insulinoz, apariia de anticorpi antiinsulinici, infecii i
acidoz. Tratamentul este cauzal + schimbarea insulinei;
lipodistrofie diabetic: atrofic. hipertrofic;
hipoglicemia apare prin supradozaj sau alimentaie insufucient, survenind la 3-4 ore dup
administrarea insulinei cristaline, dup-amiaz sau dimineaa devreme n cazul insulinei semilente
i noaptea sau dimineaa devreme n cazul insulinei lente;
fenomenul Somogyi hiperglicemie i cetonurie paradoxale, survenite n cazul excesului de
insulin, cu hipoglicemie consecutiv care determin eliberare reactiv de hormoni
hiperglicemiano: catecolamine + cortizol + somatrotop;
fenomenul Down hiperglicemie matinal precoce, n zori la orele 500-700, consecutiv creterii
circadiene a cortizonului.
Recomandri privind tratamentul cu insulin:
insulina se pstreaz la ntuneric i rcoare (optim n frigider, dar nu n congelator);
poate fi pstrat timp de o lun la temperatura camerei fr s-i altereze calitile;
insulinele rapide au aspect limpede, iar insulinele intermediare i cele lente au aspect latescent,
acestea din urm naintea administrrii trebuie omogenizate;
administrarea se face imediad dup extragerea din flacon;
dezinfectarea cu alcool trebuie evitat (inactiveaz insulina) sau dac s-a efectuat, se ateapt un
minut nainte de injectare;

injectarea subcutanat se face la adncime de 10-15 mm, innd acul perpendicular (oblic la 450
dac esutul este prea subire)
administrarea insulinei e face n abdomen, n deltoid sau n coaps ( n abdomen se absoarbe n 15
minute, n deltoid n 20 minute, n coaps n 30 minute);
nainte de administrare se verific valabilitatea produsului, concentraia, tipul (rapid, semilent,
lent);
schimbarea tipului de insulin necesit o supraveghere atent i monitorizarea profilului zilnic al
glicemiei.

Regimuri de administrare a insulinei. O modalitate simpl de administrare a insulinei o reprezint utilizarea

unei anume insuline pentru fiecare mas (rapid sau ultrarapid) i o insulin bazal separat (semilent sau cu
aciune ndelungat).
Modaliti de regim de administrare a insulinei:
regim convenional (clasic) const n administrarea unei doze fixe de insulin (adaptat regimului
de via), fie unu-dou prize de insulin retard pe zi sau insulin rapid, fie 3 prize fixe de insulin
rapid. Tehnica folosind o priz zilnic de insulin lent este recomandat persoanelor cu necesar
zilnic de insulin mic ( 30 ui) i cu program de via foarte regular. Tehnica folosind dou prize
zilnice de insulin semilent (orele 700 i 1900) cu doza de ser mai mic (pentru a evita
hipoglicemia nocturn). Doza obinuit zilnic este de 0,6-0,8 ui/Kg corp.
regimul optimizat const n adaptarea dinamic a dozelor n funcie de regimul de via i
automonitorizarea glicemiei, ceea ce ofer rezultate superioare. Ca i avantaje sunt regimul de via
mai puin rigid i controlul superior al glicemiei i al complicaiilor microangiopatice. Doza de
insulin retard se ajusteaz n funcie de glicemia matinal, se crete sau se scade cu cte dou ui
dup cum glicemia este peste 90 mg/dl sau sub 60 mg/dl. Doza de insulin rapid se ajusteaz n
funcie de glicemia postprandial (la o or) se scade sau se crete cu cte dou ui dup cum
glicemia este sub 60 mg/dl sau peste 140 mg/dl.
Metode moderne de tratament insulinic:
administrarea insulinei cu Pen-ul (este mai sigur i mai igienic i permite vizualizarea exact a
unitilor administrate);
pompa extern de infuzie pentru insulin;
pompa cu administrare insulinic intraperitoneal;
transplantul de pancreas;
transplantul de insule Langerhans.
2.Tratamentul hipoglicemiant oral cu biguanide i sulforemide se aplic numai pacienilor cu diabet
zaharat tip 2, insulino-independent. La copil, acest tratament i gsete justificarea numai la pacienii cu diabet
zaharat tip Mody.
Tratamentul diabetului zaharat tip 2 este de lng durat, necesitnd o bun colaborare ntre medic i
pacient. Strategia tratamentului diabetului zaharat tip 2 include modificarea stilului de via (modificarea dietei,
activitatea fizic) i terapia medicamentoas, msuri sistemice i ample, susinute i agresive, astfel nct s
evite sau s ntrzie ct mai mult apariia complicaiilor.
a)Sulfamidele hipoglicemiante cuprind:
medicamente de prim generaie Clorpropanid, Tolbutamid;
medicamente din a doua generaie Glibenclamid, Glipizid, Glimeprid.
Mecanis de aciune :
secretogogi eficieni doar cnd pancreasul mai are rezerve de insulin;
stimuleaz secreia celulelor beta Langerhans;
faciliteaz detaarea insulinei de pe proteinele de transport;
cresc transportul transmembranar de insulin;
poteneaz efectul periferic al insulinei prin creterea numrului de receptori la nivelul esuturilor
int;
la nivel hepatic inhib glicogenoliza, cresc glicoliza, scad gluconeogeneza.
Indicaii:

 diabetul zaharat tip 2 de graviditate medie premisele unui rspuns favorabil;

vrsta sub 40 ani;
vechimea depistrii diabetului sub 5 ani;
normoponderali;
absena tratamentului anterior cu insulin.
Contraindicaii:
indicaiile insulinei;
granulocitopenie sau trombocitopenie;
insuficien renal sau hepatic avansat.
Reacii adverse:
hipoglicemie pn la com n special la drogurile cu duratlung de aciune ( 24 ore);
hipotensiune;
grea, vrsturi;
hemoliz;
teratogenitate;
creterea n greutate (3 Kg n primii 3-4 ani de tratament).
b)Biguamidele
Mecanis de aciune reduce hiperglicemia, trigliceridele i acizii grai liberi. Acioneaz protein-kinaza,
factor major de reglare a metabolismului lipidic.
Preparate Metforminul este antidiabeticul oral mai utilizat.
Indicaii diabetul zaharat tip 2 cu obezitate, care nu poate fi echilibrat exclusiv prin diet.
Containdicaii:
insuficien hepatic;
insuficien renal, chiar minim;
insuficien respiratorie sever;
sarcin;
alcoolism;
infecii severe;
manevre chirurgicale majore;
infarct miocardic acut.
Efecte secundare:
hipoglicemie rareori;
greuri, vrsturi, diaree, epigastralgii;
anorexie, scdere n greutate;
hiperlipemie, fibrinoliz.
Mod de administrare n cursul meselor sau imediat postprandial, ajustnd doza progresiv, pn la doza
minim ineficient.
3.Tratamentul comei acidocetozice
Msurile terapeutice vor fi obligatoriu concomitent insulinoterapiei + reechilibrare hidroelectrolitic.
Conducerea tratamentului:
a)rehidratarea cu un total de 3000 ml n primele 3 ore astfel:
ora I = 1500 ml NaCl 9 ;
ora II = 1000 ml NaCl 9;
ora III = 500 ml NaCl 9.
Dac starea de contien revine, se continu cu 250 ml/or. Dacstarea de contien nu revine se continu
cu 500 ml/or (monitorizat clinic pentru a preveni hiperhidratarea). Imediat ce starea de contien permite, se
hidrateaz per os (sucuri de fructe proaspete, supe).
b)insulinoterapia esenial n tratamentul comei acidocetozice este terapia cu insulin n doze fiziologice.
Regimul preferat este cu un bonus de insulin de 0,1 ui/Kg corp, rata opional de reducere a glicemiei de
50-70 mg/h. Cnd glicemia ajunge la 250 mg/dl ritmul perfuziei poate fi sczut la jumtate, iar perfuzia cu NaCl

9 se locuiete cu glucoz 5% sau 10%. Administrarea de NaHCO3 nu se indic de regul deoarece

alcalinizarea rapid frneaz eliberarea tisular de oxigen de ctre hemoglobin.
4.Tratamentul comei hiperosmolare
Este mai rar dect coma acidocetozic, dar implic un risc mai mare de deces i asociaz adesea semne
neurologice de focalizare.Tratamentul este similar celui din coma acidocetozic, dar deficitul hidric fiind mai
mare n primele 24 ore trebuie administrai cam 10-12 litri, din care prima jumtate n primele 6 ore, cu un debit
de circa 1l/or.
5.Tratamentul comei hipoglicemice
Hipoglicemia este consecina excesului absolut sau relativ de insulin circulant (n raport cu nivelul actual
de glicemie). Hipoglicemia uoar ingestie de zahr (3 buci sau 3 lingurie) sau suc de fructe concentrat (3
lingurie de sup) sau dulcea (5 lingurie) sau miere (3-4 lingurie). Com glucoz 33% 3-4 fiole intravenos
(revenire imediat). n caz de agitaie psihomotorie cu imposibilitatea administrrii intravenoase se d glucoz =
1mg intramuscular (reduce starea de contien), urmat de administrare oral de glucoz.
6.Tratamentul comei hiperlactocidemice
Rar astzi este sugerat de instalarea progresiv de dureri abdominale i musculare, alterarea strii de
contien (obnubilare pn la com), hipotensiunearterial, respiraie acidotic (fr halen cetonic) i
confirmat biologic de controlul dintre acidoz sever (pH 7,1) i glicemia normal sau moderat crescut ( 400
mg/dl) cu cetonurie absent, precum i de hiperlactocidemie (7 mEg/l). Principiile terapiei sunt: asigurarea unei
bune ventilaii + oxigenoterapie, combaterea hipotensiunii arteriale, combaterea acidozei i insulinoterapia 6
ui/or.
6.Tratamentul complicaiilor infecioase
Gravitatea complicaiilor infecioase const n tendina de a dezechilibra diabetul pn la acidocetoz, pe de
lat parte dezechilibrarea diabetului favorizeaz infeciile. Terapia trebuie s fie prompt (antibiotice,
antimicotice), iar echilibrarea se face n mod optim cu insulin.
7.Terapia complicaiilor cronice
Necesit nainte de toate o echilibrare ct mai bun a diabetului (cu evitarea picurilor hipo- i
hiperglicemice) la care se asociaz msurile terapeutice uzuale, innd cont c graviditatea poate fi subevaluat
prin lipsa atenurii durerii din cauza neuropatiei senzitive.
n concluzie, ca i n alte patologii, ultima decad a schimbat esenial arsenalul terapeutic al diabetului
zaharat. Noile preparate orale i injectabile, terapia imunosupresiv, anticorpii monoclonali, transplantul de
pancreas i a calitii vieii la apcientul cu diabet zaharat.

Capitolul II
Fiziopatologia Diabetului Zaharat tip 2
Modificarile metabolice in DZ tip 2
Cuprins
Mecanismele de reglare a glicemiei
Rolul Insulinei in metabolismul glucidic, lipidic si proteic
Fiziopatologia DZ tip 2 si modificarile metabolice
Mecanismele de reglare a glicemiei
Nivelul glicemiei (concentraia plasmatic a glucozei) este meninut n limite normale (50-100 mg/dl) de
echilibrul dintre:
- absorbia intestinal n urma digestiei carbohidrailor;
- catabolismul glucozei la nivel celular;
- glicogenoliz (glicogenul reprezint forma de depozit a glucozei);
- gluconeogenez (formarea de glucoz din aminoacizi, n special alanin i glutamin, precum i din acizi
grai, lactat i glicerol.
Postprandial, catabolizarea glucozei la nivel celular presupune:
- 50 % din totalul glicemic este catabolizat prin glicoliz, cu formare de piruvat care ptrunde n ciclul Krebs i
genereaz energie (ATP) ;
- 40 % din totalul glicemic postprandial particip la formarea depozitelor adipoase ;
- 5 % din totalul glicemic se depozitea sub form de glicogen.

Ficatul poate prelua glucoza din plasm i o poate depozita sub form de glicogen sau o poate transforma n
acizi grai (AG). Acetia pot fi depozitai n ficat sau transportai, sub form de VLDL, la nivelul esuturilor.
n acelai timp, ficatul este sursa principal de glucoz endogen, producnd glucoz prin glicogenoliz i
gluconeogenez.
La nivel renal sunt prezente, de asemenea, enzimele necesare pentru realizarea gluconeogenezei i
glicogenolizei. Doar ficatul i rinichiul prezint glucozo-6-fosfataza, enzim cu rol n eliberarea glucozei de la
nivel celular n circulaie (glucozo-6-fosfataza transform glucozo-6-fosfatul n glucoz).
Muchii pot folosi glucoza ca surs energetic sau o pot depozita sub form de glicogen.
esutul adipos poate utiliza glucoza pentru sinteza de acizi grai sau pentru formarea de glicerol-3-fosfat care
esterific acizii grai (provenii n special din VLDL) pentru a forma trigliceride (forma de depozitare a
lipidelor).
La nivel cerebral, n condiii fiziologice, glucoza este principalul substrat energetic. Doar n condiii de post
alimentar prelungit corpii cetonici pot asigura necesarul energetic al celulelor cerebrale.
Glucoza ajunge la nivelul celulelor cerebrale direct prin difuziune facilitat de concentraia plasmatic a
glucozei (meninerea nivelului plasmatic normal al glucozei este foarte important pentru supravieuirea
celulelor cerebrale). Mecanismele fiziologice de prevenire a hipoglicemiei sunt att de dezvoltate nct
aceasta este un eveniment clinic relativ rar.
La un adult de talie medie, glicogenul nu poate asigura glucoza necesar mai mult de 8 ore de repaus
alimentar. Dac repausul alimentar se prelungete, principala surs de glucoz devine gluconeogeneza (n
principal din aminoacizi).
Concentraia plasmatic a glucozei este meninut in limite normale prin aciunea factorilor glucoreglatori
(n special hormonali).
Insulina este principalul hormon hipoglicemiant care se sintetizeaz la nivelul celulelor beta-pancreatice.
Hormonii hiperglicemiani sunt:
- glucagonul (secretat de celulele alfa-pancreatice);
- epinefrina (secretat de medulosuprarenal);
- cortizolul (secretat de corticosuprarenal);
-hormonul de cretere (secretat de hipofiz).

Rolul Insulinei in metabolismul glucidic, lipidic si proteic

Rolul insulinei n metabolismul glucidic

n condiii de repaus alimentar (peste 5-6 ore de la ultimul prnz), glucoza plasmatic se distribuie astfel:
-50% la nivel cerebral
Principala surs de energie la nivel cerebral este glicoliza. esutul cerebral este dependent de nivelul glicemiei,
deoarece, acesta nu poate sintetiza glucoz. Transportul intracelular al glucozei la acest nivel este insulinoindependent.
- 25% la nivel splahnic (ficat i esut gastrointestinal)
Transportul intracelular al glucozei la acest nivel este insulino-independent. n condiii de repaus alimentar,
ficatul i asigur necesarul energetic prin beta-oxidarea AG.
- 25 % la nivel muscular

La acest nivel, transportul intracelular al glucozei este insulino-dependent. n condiii de repaus alimentar, la
nivelul esutului muscular preluarea de glucoz poate fi redus pn aproape de zero, necesarul energetic
asigurndu-se prin oxidarea AG.
Prin glicogenoliz se genereaz glucozo-6-fosfat. Deoarece la nivel muscular glucozo-6-fosfataza (care
transform glucozo-6-fosfatul n glucoz) lipsete, glucoza nu poate fi eliberat n circulaie. Glucozo-6-fosfatul
ptrunde n calea glicolizei i se transform n piruvat care poate lua urmtoarele ci metabolice:
- transformare n Acetil-coA care :
- poate fi oxidat n ciclul Krebs pentru generarea de energie (ATP);
- poate participa la sinteza de acizi grai;
- poate participa la formarea de corpi cetonici;
- transaminare cu formarea de alanin;
- reducere la lactat.
Alanina i lactatul asigur suportul gluconeogenezei hepatice.
n condiii de repaus alimentar, homeostazia glicemic este asigurat prin producia endogen de glucoz care se
bazeaz n principal pe glicogenoliz i gluconeogenez hepatic din aminoacizi (n special alanin), glicerol i
lactat.
Postprandial, glicemia crete i stimuleaz secreia de insulin. Insulina secretat asigur un nivel plasmatic
normal de glucoz prin:
- stimularea transportului de glucoz la nivel muscular, unde, prin stimularea glicogenogenezei sunt refcute
depozitele de glicogen, iar prin stimularea glicolizei este asigurat necesarul energetic; insulina activeaz
hexokinazele care preiau glucoza, o fosforileaz i o introduc n celul sub form de glucozo-6-fosfat;
- stimularea glicogenogenezei hepatice (depunerea glucozei la nivel
hepatic sub form de glicogen) prin
activarea glicogensintetazei;
- inhibarea gluconeogenezei i glicogenolizei hepatice (prin inactivarea fosforilazelor care iniiaz acest
proces);
- stimularea transportului de glucoz la nivelul adipocitelor.
Rolul insulinei n metabolismul lipidic
n concentraii plasmatice normale, insulina are efecte anabolizante:
- inhib lipoliza la nivelul esutului adipos periferic (inhib lipaza hormonosensibil);
- stimuleaz sinteza de trigliceride din AG (acizi grai) i glicerol (activeaz triglicerid-sintetaza);
- stimuleaz sinteza de AG (activeaz acetil-coenzima A-carboxilaza),
favorizat i de formarea NADPH
(pe calea untului pentozo-fosfailor
stimulat de insulin);
- stimuleaz sinteza de colesterol, prin activarea hidroximetil-glutaril-coenzima A-reductazei (HMG-CoAreductaza);
- inhib degradarea oxidativ (-oxidarea) a AG la nivelul ficatului (inactiveaz acilcarnitin-transferaza care
transport acizii grai prin membrana mitocondrial) i orienteaz metabolizarea AG pe calea sintezei de
trigliceride;
- stimuleaz sinteza hepatic de lipoproteine, prin activarea sintezei de apoproteine (componentele proteice ale
complexelor lipoproteice);
- insulina stimuleaz metabolizarea periferic a lipoproteinelor (prin activarea sintezei receptorilor celulari
specifici pentru lipoproteine i prin activarea lipoproteinlipazei), astfel nct, dei insulina stimuleaz
sinteza
hepatic de lipoproteine, nivelul plasmatic al acestora este
meninut n limite normale.
Rolul insulinei n metabolismul proteic
Insulina stimuleaz sintezele proteice, prin:
- favorizarea ptrunderii aminoacizilor n celule;
- favorizarea formrii de legturi peptidice ntre aminoacizi;

- stimularea sintezei de acizi nucleici (ADN i ARN), datorit

- stimulrii unor enzime (ADN- i ARN-polimeraza);
- stimulrii untului pentozo-fosfailor (asigur necesarul de ribozo-fosfai).
Fig. 2 Beta oxidarea acizilor grai
membran mitocondrial
Citoplasm

Mitocondrie

CAT I

CAT II

Acid gras-acil-coA

Acid gras-acil-coA

Beta-oxidare

Malonil coA inhib CAT I

Acetil-coA

Ciclul Krebs

ATP

CAT - carnitin-acil-transferaza = carnitin-palmitoil-transferaza (CPT)

Ciclul HMG - coA
HMG-coA - hidroxi- metil-glutaril-coA
Biosinteza i secreia insulinei
Colesterol

Corpi cetonici

Insulina este un hormon peptidic cu rol anabolizant secretat de celulele beta ale pancreasului endocrin.
Insulina deriv dintr-un precursor numit proinsulin. Proinsulina se formeaz din pre-proinsulin la nivelul
reticulului endoplasmic al celulelor beta-pancreatice. De la acest nivel, proinsulina este transportat la nivelul
aparatului Golgi unde este nglobat n granulele secretorii.
Granulele secretorii sunt eliberate in citoplasm. n interiorul acestora, sub aciunea proteazelor, proinsulina este
clivat n insulin i peptid C. Granulele secretorii intracitoplasmatice conin cantiti echimolare de insulin i
peptid C.
Glucoza plasmatic este principalul stimul al secreiei de insulin. Glucoza este transportat prin difuziune
pasiv n interiorul celulelor beta-pancreatice cu ajutorul transportorului de glucoz GLUT2 (Glucose
Transporter). Concentraia extracelular de glucoz este n echilibru cu concentraia intracelular de glucoz.
Creterea glicemiei are drept consecin creterea transportului de glucoz n interiorul celulei beta- pancreatice.
Intracelular, glucoza stimuleaz activitatea enzimei glucokinaz (hexokinaza IV) care transform glucoza n
glucozo-6-fosfat, cu declanarea procesului de glicoliz.
In urma glicolizei se produce ATP. Creterea concentraiei intracelulare a ATP determin nchiderea canalelor
de potasiu ATP- dependente (KATP) de la nivelul membranei celulelor beta-pancreatice.
Canalele de potasiu ATP- dependente (KATP) aparin sub-familiei Kir , (ir inward rectifier), implicate n
facilitarea transportul intracelular al ionilor de K+, cu rol n meninerea potenialul membranar de repaus.

nchiderea canalelor KATP duce la depolarizarea membranelor celulelor beta-pancreatice ceea ce are drept
rezultat deschiderea canalelor de calciu voltaj dependente. Prin aceste canalele membranare are loc influxul
ionilor de calciu, cu creterea concentraiei intracitoplasmatice a acestora.
Ionii de calciu stimuleaz exocitoza granulelor secretorii care conin insulin i peptid C i, astfel, se produce
secreia insulinei.
Glucoza este i principalul reglator al biosintezei de insulin. Glucoza stimuleaz creterea concentraiei
intracelulare de AMPc (adenozin monofosfat ciclic) ce determin activarea proteinkinazei A.
Proteinkinaza A este o enzim implicat ntr-o serie de procese de fosforilare a unor proteine cu rol n creterea
translaiei i transcripiei ARNm (acidul ribonucleic mesager) al insulinei.
Ali stimulatori ai secreiei de insulin sunt glucagonul secretat de celulele alfa ale pancreasului endocrin i
incretinele.
S-a observat c administrarea oral de glucoz stimuleaz mai puternic secreia de insulin dect administrarea
intravenoas. Aceast observaie a condus la evidenierea unor substane cu rol n favorizarea rspunsul
insulinosecretor la glucoza administrat oral. Aceste substane au fost denumite incretine.
Au fost identificate dou substane (incretine) secretate de celulele endocrine de la nivelul duodenului i
jejunului, ca rspuns la ncrcarea oral cu glucoz:
- polipeptidul insulinotropic glucozo-dependent.
- peptidul glucagon like-1, GLP -1.
Granule secretorii n
citoplasm
Celula
pancreatic
Inhibitori
ai secreiei
de insulin sunt:
- catecolaminele care acioneaz la nivelul receptorilor adrenergici de la suprafaa celulelor beta-pancreatice;
- somatostatina, hormon secretat de celulele delta-pancreatice.
Insulin
Peptid C
Proinsulin
Fig 6 Secreia de insulin
Crete Ca
intracitoplasmatic

Ca

Scade K
Depolarizare
membranar
ATP

Hexokinaza
IV
Glucoza

Glicoliza

Canalele de Calciu
se deschid

Canalele de K
ATP dependente
se nchid
GLUT 2

Glucoza din snge

Secreia de insulin n 24 de ore se realizeaz pulsatil.

n condiii bazale (de repaus alimentar), insulina este eliberat de la nivelul celulelor beta-pancreatice, la
intervale de 8-15 minute, sub forma unor oscilaii rapide de mic amplitudine peste care se suprapun, la
intervale de 80-150 minute, oscilaii lente cu amplitudine mai mare.
Postprandial, secreia insulinic este bifazic:
- o prim faz se caracterizeaz prin creterea rapid a insulinemiei; aceast faz dureaz aproximativ 5 minute
i este urmat de un declin rapid al secreiei de insulin;
- o a doua faz se caracterizeaz prin creterea mai lent a insulinemiei, iar platoul acestei faze secretorii se
menine aproximativ 2 ore postprandial.
Din secreia zilnic de insulin (n 24 de ore), 50% este secretat n condiii de repaus alimentar i 50% este
secretat postprandial.
Importana fiziologic a acestui tip de secreie pulsatil a insulinei nu este pe deplin elucidat, dar se cunoate
faptul c n DZ de tip 2 acest patern este modificat.
Peptidul C nu are activitate biologic cunoscut. Peptidul C, care nu este metabolizat la nivelul ficatului, se
elimin direct la nivel renal, ceea ce face ca nivelurile sale plasmatice s reflecte fidel secreia endogen a
acestuia.
Peptidul C este co-secretat n cantiti echimolare cu insulina. Determinarea nivelului plasmatic al peptidului C
este utilizat pentru aprecierea secreiei endogene de insulin la pacieni diabetici tratai cu insulin exogen,
deoarece, dozarea peptidului C nu interfer cu dozarea insulinei plasmatice.
Odat cu secreia de insulin i peptid C se secret i mici cantiti de proinsulin. Proinsulina are activitate
biologic redus (5% din activitatea hipoglicemiant a insulinei).
Dozarea insulinei plasmatice poate conduce la rezultate false, deoarece, n condiiile utilizrii unor tehnici
uzuale de determinare, proinsulina reacioneaz ncruciat cu insulina.
Aciunea insulinei la nivel celular
n condiii fiziologice, o molecul de insulin se leag specific de un receptor pentru insulin situat la nivelul
membranei celulare.
Receptorul pentru insulin este o glicoprotein heterotetrameric format din dou subuniti alfa situate
extracelular i dou subuniti beta situate transmembranar i intracelular, legate prin legturi disulfurice.
Numrul receptorilor pentru insulin este reglat de gene situate pe cromozomul 19 i depinde de stri
fiziologice, precum exerciiul fizic i ingestia de alimente. Ingestia de alimente este nsoit de creterea
insulinemiei, care, prin feed-back negativ (down regulation), determin scderea numrului i activitii
receptorilor insulinici.

Fiecare subunitate beta prezint un domeniu cu activitate de tip tirozin-kinaz. Cele dou domenii se afl n
juxtapoziie ceea ce permite autofosforilarea reziduurilor de tirozin.
Transportul glucozei implic ptrunderea acesteia n celul prin difuziune mediat (cu ajutorul moleculelor
transportatoare de glucoz - GLUT).
Primul eveniment n aciunea celular a insulinei este legarea acesteia la nivelul subunitilor alfa ale
receptorului pentru insulin, legare ce stimuleaz autofosforilarea domeniilor cu activitate de tip tirozin-kinaz.
Prin fosforilare are loc activarea kinazei de la nivelul subunitilor beta ale receptorului pentru insulin. Dup
acest eveniment, urmeaz o serie de fosforilri ale mai multor tipuri de substrate proteice intracelulare,
evenimente care vor constitui baza efectelor biologice ale insulinei.
Dup legarea insulinei la nivelul receptorului celular specific, complexul insulin-receptor este internalizat,
insulina fiind, astfel, ndeprtat din circulaie. Dup degradarea insulinei din complexul insulin-receptor la
nivel lizozomal, receptorul celular specific pentru insulin poate fi reciclat.
Expunerea prelungit n timp la cantiti plasmatice mari de insulin induce fenomenul de down-regulation a
receptorilor celulari specifici. Importana clinic a acestui fenomen const n faptul c hiperinsulinemia prezent
la pacienii cu DZ tip 2 poate determina scderea numrului de receptori membranari pentru insulin
contribuind,
astfel,insulin
la fenomenul
Receptor
insulinorezistenei.

Insulinorezistena
Dup activarea receptorului pentru insulin, prin autofosforilare tirozin-kinazic, acesta, la rndul su,
transfosforileaz (tot tirozinic) urmtoarele substrate:
- IRS (insulin receptor substrate), substratul pentru receptorul insulinei, care, ulterior activrii, declaneaz
efectele metabolice ale insulinei;
Membrana celular
- C-Cbl cu rol n translocarea GLUT4 (Glucose Transporters) la nivelul adipocitelor;
- SHC i Grb2 (growth factor receptor-bound protein 2), care, ulterior, mediaz efectele mitogenice ale insulinei
Autofosforilare
pe calea
MAP-kinazei (Mitogen-activated protein kinases).Translocare
Tirozin

Transfosforilare

GLUT

Fig 13 Semnalul insulinic celular

Shc

IRS

Glicogenogeneza

Grb2
Ras
Raf

PI3 kinaza
mTOR

Sintezele
proteice

PDK1

MEK
AKT
MAP kinaza
FKHR

SREBP

Gene implicate n glicoliz i

gluconeogenez

Gene implicate n creterea i

diferenierea celular

Gene
Lipogenez

Nucleu celular

IRS (insulin receptor substrate) substratul pentru receptorul insulinei

IRS este reprezentat de proteine multifuncionale care prezint mai multe domenii prin intermediul crora
acestea interacioneaz cu alte tipuri de proteine pentru a media semnalul insulinic.
Exist mai multe tipuri de IRS, fiecare tip avnd distribuie tisular specific:
- IRS-1 se gsete la nivel muscular;
- IRS-2 se gsete la nivel hepatic.
Dup ce substratul pentru receptorul insulinei (IRS) este fosforilat tirozinic de ctre receptorul insulinic
autofosforilat, acesta (IRS) poate interaciona cu subunitatea proteic 85-kDa (subunitate reglatorie cu greutatea
molecular 85 kilodaltoni) a fosfatidilinozitol-3-kinazei (PI3-kinaza), ceea ce induce activarea acestei enzime.
Activarea PI3-kinazei are un rol pivot n exercitarea efectelor metabolice i mitogenice ale insulinei.
PI3-kinaza fosforileaz substratul fosfatidil-inozitol genernd fosfolipide cu rol de mesageri secunzi:
- fosfatidil-inozitol 3 fosfatul;
- fosfatidil-inozitol 3,4 bifosfatul;
- fosfatidil-inozitol 3,4,5 trifosfatul.
Aceti mesageri secunzi au rol n fosforilarea PDK1 (kinaza serin/treonin dependent de PI3kinaza ), care
activeaz enzima Akt (protein-kinaza B). Akt (protein-kinaza B) activat are urmtoarele roluri:
- este implicat n translocarea membranar a GLUT (transportori de glucoz);
- stimuleaz glicogenogeneza prin inhibarea GSK3 (glicogen-sintetaza-kinaza 3) i stimularea PP1 (protein
fosfataza 1) i inhib glicogenoliza;
- stimuleaz sintezele proteice prin activarea mTOR (mammalian target of rapamycin, o serin/treonin protein
kinaz) sau prin inhibarea GSK3;
- stimuleaz glicoliza i inhib gluconeogeneza prin fosforilarea FKHR (forkhead family of transcription
factors), care controleaz expresia unor gene implicate n aceste procese (gena enzimei fosfoenol-piruvatcarboxikinaza i gena enzimei glucozo-6-fosfataza);
- inhib apoptoza celular.
Activarea PI3 kinazei stimuleaz sinteza de SREBP1c (Sterol Regulatory Element Binding Protein, izoforma
1c), stimulnd, astfel, lipogeneza. SREBP1c este un factor transcripional care se gsete la nivelul adipocitelor

i care stimuleaz biosinteza sterolilor i a AG prin activarea unor gene lipogenice (vezi ,,profilul lipidic n
DZ).
Efectele mitogenice ale insulinei calea MAP-kinazei.
IRS fosforilat tirozinic interacioneaz cu Grb2 fosforilat tirozinic ceea ce duce la activarea Raf (kinaz cu
activitate serin/treonin), care apoi activeaz MEK (kinaza kinazei MAP).
MEK activat fosforileaz ERK (Extracellular signal Regulated Kinase), care este o MAP-kinaz.
ERK este translocat la nivel nuclear unde catalizeaz fosforilarea factorilor transcripionali ce promoveaz
creterea i diferenierea celular.
O cale de activare a MAP-kinazei, independent de IRS, este prin fosforilarea Shc care ulterior se asociaz cu
Grb 2 i activeaz Raf. n DZ tip 2, aceast cale de aciune a insulinei rmne intact.

Fiziopatologia DZ tip 2
Din punct de vedere fiziopatologic, DZ tip 2 poate fi definit ca asociere ntre:
- insulinorezistena periferic (scderea aciunii insulinei la nivelul esuturilor int), n principal la nivelul
esutului muscular, hepatic i adipos;
- secreia inadecvat de insulin de ctre celulele beta-pancreatice, ca rspuns la hiperglicemia secundar
insulinorezistenei periferice.
Insulinorezistena periferic
Insulinorezistena poate fi:
a) de tip prereceptor (insulin anormal sau existena anticorpilor antiinsulinici);
b) de tip receptor, cu numr sczut de receptori insulinici sau defect de legare a insulinei la nivelul receptorului
specific datorit obezitii i hiperinsulinismului (n aceste condiii, receptorii pentru insulin au o activitate
redus);
c) de tip postreceptor, cu defect postlegare (defect intracelular) care induce, printre altele, scderea transportului
glucozei prin membrane (transmiterea anormal a semnalului, n special datorit scderii capacitii de activare
a tirozinkinazei).
Aceaste tulburri explic scderea captrii glucozei de ctre esuturile insulinodependente.
n obezitate, cauza cea mai comun a rezistenei la insulin, scderea numrului de receptori specifici insulinici
este asociat cu un defect postreceptor (scderea activitii tirozinkinazei).
n mod normal, insulinosensibilitatea este diferit pentru fiecare tip de celul dar i pentru fiecare cale
metabolic (metabolism glucidic, lipidic etc.)

Insulinorezistena periferic reprezint condiia n care la niveluri plasmatice normale de insulin rspunsul
esuturilor este sczut datorit diminurii sensibilitii celulelor insulinodependente ( adipocit, celula muscular,
celula hepatic) la aciunea insulinei.
Etiopatogenia insulinorezistenei periferice n DZ tip 2 nu este complet elucidat, aceasta fiind probabil
rezultatul interaciunii ntre factori genetici i factori de mediu. Dintre factorii de mediu, insulinorezistena se
coreleaz cu mbtrnirea, scderea activitii fizice i, mai ales, cu obezitatea de tip central (creterea cantitii
de esut adipos intra-abdominal).
Insulinorezistena periferic nsoete numeroase afeciuni:
- obezitate;
- diabet zaharat tip 2;
- sindrom metabolic;
- sindrom Cushing;
- acromegalie;
- sindromul ovarelor polichistice;
- sindroame lipodistrofice
- genetice
- sindrom Dunnigan (lipodistrofie parial familial);
- sindrom BerardinelliSeip (lipodistrofie generalizat congenital);
- dobndite (lipodistrofia pacienilor infectai HIV).
Insulinorezistena periferic duce la hiperglicemie i la creterea nivelului plasmatic al AG, modificri
metabolice caracteristice diabetului zaharat. Aceste modificri sunt consecina instalrii insulinorezistenei
periferice la nivelul principalelor esuturi insulino-dependente (muscular, hepatic i adipos). Insulinorezistena
precede cu muli ani diagnosticul DZ tip 2.
Insulinorezistena la nivelul celulei musculare n DZ tip 2
n condiii fiziologice, postprandial, muchiul preia 80% din cantitatea de glucoz plasmatic.
Glucoza este transportat n celula muscular cu ajutorul transportorului GLUT 4. Dup ce ptrunde
intracelular, glucoza este fosforilat de hexokinaza II i convertit n glucozo-6- fosfat. Glucozo-6-fosfatul este
transformat n glicogen (prin glicogenogenez, sub aciunea glicogen-sintetazei) sau ia calea glicolizei pentru
generare de energie.
La pacienii cu DZ tip 2, ncrcarea postprandial cu glucoz a celulei musculare este mult redus, fenomen
datorat insulinorezistenei musculare. S-au evideniat numeroase disfuncii la nivelul celulei musculare legate de
transportul intracelular al glucozei, dar i de metabolizarea acesteia. Mecanismele fiziopatologice care stau la
baza insulinorezistenei musculare sunt nc insuficient definite.
Principalele disfuncii evideniate la nivel muscular
1. Expresia ARNm al GLUT4 i, n consecin, numrul de transportori de glucoz GLUT4 la nivel muscular
sunt normale, dar translocarea transportorilor de la nivel intracelular la nivelul membranei celulare este
redus.
2. Fosforilarea glucozei de ctre hexokinaza II este marcat redus ceea ce determin scderea cantitii de
glucozo-6-fosfat intracelular i creterea glucozei libere care prsete celula. Aceast modificare se datoreaz
scderii activitii insulin-stimulate a hexokinazei II. n plus, expresia ARNm al hexokinazei II este redus.
3. Glicogenogeneza muscular la pacienii cu DZ tip 2 scade cu 50% fa de normal. Pe lng scderea prelurii
musculare de glucoz, la acest fenomen contribuie i scderea activitii glicogen-sintetazei, ca urmare a
scderii capacitii insulinei de a activa PP1 (protein fosfataza-1 = fosfataza glicogen-sintetazei) muscular. La
scderea activitii glicogen-sintetazei contribuie i creterea nivelului plasmatic al AGL, cu acumularea
acestora n celula muscular.
4. Glicoliza aerob la nivel muscular este sczut, dar calea metabolic (activitatea enzimelor cheie ale
glicolizei) este normal. Afectarea glicolizei se datoreaz excesului de AG de la nivelul celulei musculare.

Acumularea AG n celula muscular contribuie la instalarea insulinorezistenei musculare. La nivel muscular, sa evideniat o expresie crescut a CD36, proteina transportoare a AG n celul.
Toate aceste modificri celulare, precum i altele insuficient studiate, conduc la instalarea insulinorezistenei
musculare i au drept rezultat hiperglicemia.
Insulinorezistena la nivelul esutului adipos n DZ tip 2
DZ tip 2 se definete ca incapacitatea insulinemiei de a menine o glicemie normal dar i ca incapacitatea
insulinemiei de a menine niveluri plasmatice normale ale AG.
Pacienii cu DZ tip 2 prezint att hiperglicemie, ct i dislipidemie caracterizat prin creterea AGL, a
trigliceridelor i a VLDL.
Insulinorezistena periferic la acest nivel are drept consecin scderea transportului mediat de insulin al
glucozei plasmatice n adipocit dar, mai ales, scderea efectului antilipolitic al insulinei. Secundar lipolizei
accentuate, se produce o cretere a nivelului plasmatic al AGL. Creterea nivelului plasmatic al AGL inhib
preluarea glucozei de ctre celula muscular, rezultatul fiind hiperglicemia.
O manifestare timpurie a insulinorezistenei este scderea efectului inhibitor al insulinei asupra lipolizei. De
aceea, prin creterea lipolizei, pacienii cu DZ tip 2 prezint niveluri plasmatice crescute de AGL.
80% dintre pacienii cu DZ tip 2 prezint obezitate caracterizat prin creterea masei de esut adipos visceral.
esutul adipos visceral este mai activ dect cel cutanat din punct de vedere lipolitic datorit numrului mai
mare de receptori adrenergici i, prin urmare, este mai rezistent la aciunea antilipolitic a insulinei.
Deoarece creterea AGL se ntlnete i la pacienii cu DZ tip 2 fr obezitate, rezult c insulinorezistena
esutului adipos la aciunile insulinei este determinat i de alte mecanisme dect prezena obezitii.
GLUCOZA
Chiar dac preluarea postprandial
a glucozei de ctre adipocit contribuie la doar 5% din valoarea glicemiei, s-a
dovedit c n DZ tip 2 aceast preluare este i mai redus datorit insulinorezistenei adipocitare. La astfel de
pacieni, s-a evideniat o scdere a Hexokinaza
expresiei ARNm al GLUT4 la nivel adipocitar (spre deosebire de esutul
muscular unde expresia
ARNm este
normal, fiind afectat doar translocarea transportorului de glucoz).
GLUCOZO
6 FOSFAT
Creterea nivelului plasmatic al AGL determin acumulare de derivai metabolici ai AGL la nivelul celulelor
musculare, hepatice i beta-pancreatice,Fosfoglucozizomeraza
ceea ce contribuie la insulinorezistena muscular i hepatic, precum
i la scderea funciei secretorii a celulelor beta-pancreatice.
FRUCTOZO-6-FOSFAT

Relaia ntre creterea nivelului plasmatic al AGL i metabolismul glucozei la nivel muscular
FosfofructoKinaza

La nivel tisular exist

o competiie ntre oxidarea glucozei i a AG. Produii rezultai din oxidarea AG (NADH,
FRUCTOZO-1,6-BIFOSFAT
acetil-coA, ATP) inhib preluarea intracelular a glucozei i glicoliza, iar produii rezultai din oxidarea
glucozei (malonil-coA, alfa-glicerofosfat,
citrat) inhib transportul intramitocondrial al AGL i stimuleaz
Aldolaza
lipogeneza.
FOSFAT
Acumularea nGLICERALDEHID
celula muscular 3de
AG crete oxidarea acestora i scade oxidarea glucozei. Acest fenomen a
fost evideniat prima NAD
oar de Randle i colaboratorii si.
+

NADH

Gliceraldehid-3-fosfatdehidrogenaza

Ipoteza Randle (1963):

1, 3 BIFOSFOGLICERAT
- n urma oxidrii AG se acumuleaz n celul acetil-coA care este un inhibitor al piruvatdehidrogenazei,
ADP
enzim cheie n glicoliz;
n plus,Fosfoglicerat
crete raportul
NADH/NAD ceea ce ncetinete ciclul Krebs i determin
Kinaza
ATP
creterea intracelular a citratului;
- creterea citratului intracelular
inhib fosfofructokinaza, enzim cheie n glicoliz; inhibarea glicolizei duce
3 FOSFOGLICERAT
la acumularea intracelular de glucozo-6-fosfat i, astfel, la inhibarea activitii hexokinazei
Fosfoglicerat Mutaza
Fig 1 GLICOLIZA
2 FOSFOGLICERAT
Enolaza

FOSFOENOL PIRUVAT
ADP

Piruvat Kinaza

ATP

PIRUVAT

n prezent, mai multe studii au evideniat faptul c la pacienii cu DZ tip 2, la nivel muscular exist niveluri
sczute de glucozo-6-fosfat i citrat, ceea ce a dus la ipoteza c alte mecanisme dect cele propuse de Randle
stau la baza inhibrii glicolizei de ctre acizii grai.
Creterea intracelular a AG determin acumularea de produi intermediari ai metabolismului AG
(diacilglicerolul i derivai acil-coA ai acizilor grai cu lan lung). Aceti produi intermediari stimuleaz
proteinkinaza C (PKC) care realizeaz fosforilarea de tip serin/treonin a receptorului pentru insulin.
Acest tip de fosforilare inhib aciunea insulinei la nivel celular. Pentru ca aciunea insulinei s fie normal
trebuie s se produc autofosforilarea tirozinic a receptorului pentru insulin.
Datorit scderii aciunii intracelulare a insulinei:
- scade fosforilarea IRS-1 (insulin receptor substrate), substratul receptorului pentru insulin);
- scade activarea PI3-kinazei (fosfatidilinozitol-3-kinaza), deci scade translocarea GLUT4.
n plus, acumularea intracelular de derivai acil-coA ai AG cu lan lung crete sinteza de ceramide (molecul
lipidic alctuit din acizi grai i sfingozin, molecul semnal n reglarea diferenierii, proliferrii i apoptozei
celulare), ceea ce are ca efect activarea proteinkinazei B, cu inhibarea glicogen-sintetazei la nivel muscular i
scderea glicogenogenezei.
n concluzie, creterea oxidrii AG la nivel muscular scade preluarea muscular de glucoz prin inducerea
insulinorezistenei musculare, ceea ce contribuie la hiperglicemie.

Efectul modificrilor metabolismului glucidic asupra metabolismului lipidic

Chiar n condiii de insulinorezisten muscular, datorit hiperglicemiei, o cantitate destul de mare de glucoz
este preluat de celulele musculare.

n urma glicolizei se genereaz acetil-coA care ptrunde n ciclul Krebs unde se genereaz citrat. Citratul
stimuleaz ACC (acetil-coA-carboxilaza), enzim care acioneaz asupra acetil-coA, cu formare de malonilcoA.
Malonil-coA inhib CPT-I (carnitin-palmitoil-transferaza-I) care stimuleaz transportul derivailor acil-coA ai
AG la nivel mitocondrial unde are loc beta-oxidarea AG. Prin inhibarea CPT-I este inhibat oxidarea AG, cu
acumularea intracitoplasmatic de derivai acil-coA ai AG.
Acumularea intracitoplasmtic de diacilglicerol activeaz proteinkinaza C, care, la rndul ei, declaneaz
fosforilarea de tip serin / treonin a receptorului pentru insulin i induce insulinorezisten.
Astfel, prin inhibarea oxidrii AG, hiperglicemia contribuie la instalarea insulinorezistenei.

Secreia de adipokine
esutul adipos reprezint o form de depozit a lipidelor dar este, n acelai timp, un organ metabolic activ.
Adipocitul secret numeroase molecule semnal (adipokine) care s-au dovedit a avea un rol important n
inducerea sau prevenirea instalrii insulinorezistenei.
Adipokine cu rol n declanarea insulinorezistenei
- TNF-alfa (Tumor Necrosis Factor-alfa) este o citokin inflamatorie ce prezint expresie crescut la pacienii
cu DZ tip 2.
TNF-alfa stimuleaz fosforilarea de tip serin/treonin a IRS-1 i IRS-2, contribuind, astfel, la instalarea
insulinorezistenei la nivel muscular i hepatic.
TNF-alfa inhib PPAR-gama (peroxisome proliferator-activated receptor), inhibnd, astfel, lipogeneza i
favoriznd lipoliza. PPAR-gama este un receptor nuclear cu rol de factor transcripional ce stimuleaz
lipogeneza.
* Adipokine cu rol protector fa de insulinorezisten
- Adiponectina (Acrp30) se gsete n cantitate mic la pacienii cu DZ tip 2. PPAR-gama stimuleaz expresia
adiponectinei.
Adiponectina stimuleaz activitatea AMPk (kinazei-AMP-dependente). AMPk inhib ACC (acetil-coAcarboxilaza), rezultatul fiind scderea malonil-coA la nivel intracelular. Existena unui nivel redus de malonilcoA stimuleaz beta-oxidarea AG la nivel mitocondrial.
n plus, AMPk stimuleaz translocarea GLUT4 la nivelul membranei celulare i glicogen-sintetaza.
- Leptina este o citokin care stimuleaz activitatea AMPk i, deci, translocarea transportorilor de glucoz,
glicogen-sintetaza, precum i oxidarea AG. n plus, leptina acioneaz la nivelul hipotalamusului inducnd
starea de saietate.
La pacienii cu DZ tip 2 exist niveluri circulatorii sczute de leptin.

Insulinorezistena i esutul hepatic n DZ tip 2

n condiii de repaus alimentar, glicemia se menine n limite normale prin producia hepatic (endogen) de
glucoz. Ficatul contribuie la meninerea glicemiei prin glicogenoliza depozitelor de glicogen existente i prin
gluconeogenez (cu ct intervalul de timp msurat de la ultimul prnz este mai mare, cu att ponderea
gluconeogenezei este mai mare).

n condiiile insulinorezistenei hepatice, caracteristic DZ tip 2, producia endogen de glucoz continu i

postprandial, cele dou surse de glucoz (exogen i endogen) explicnd hiperglicemia postprandial. De
asemenea, hiperglicemia este un inhibitor al produciei hepatice de glucoz. n DZ tip 2 exist i o rezisten
hepatic la aciunea glicemiei.
n DZ tip 2 principalul mecanism de producere hepatic de glucoz este gluconeogeneza, datorit creterii
plasmatice de precursori ai acesteia (lactat, alanin, glicerol) i prin creterea sensibilitii hepatice la aciunea
glucagonului. Precursorii gluconeogenezei apar n cantiti crescute prin efectul catabolic a insulinorezistenei.
n condiii normale, glucagonul este un stimulator al glicogenolizei i gluconeogenezei hepatice, cu rol n
meninerea glicemiei timpul repausului alimentar. Glucagonul antagonizeaz efectele insulinei pentru a preveni
apariia hipoglicemiei dup aciunea postprandial a acesteia.
n DZ tip 2, magnitudinea hiperglicemiei nu se explic numai prin insulinodeficien i insulinorezisten ci i
prin hiperglucagonemie. Aceasta se datoreaz deficitului insulinosecretor (insulina inhib secreia de glucagon
la nivelul celulelor alfa-pancreatice) dar i modificrii rspunsului celulelor alfa-pancreatice la stimulii
alimentari (proteine).
Un factor cauzal important al produciei hepatice crescute de glucoz este creterea nivelului plasmatic al AG.
Creterea cantitii de AG disponibili pentru beta-oxidare la nivelul celulelor hepatice duce la creterea de
acetil-coA, cu stimularea piruvat-carboxilazei, enzim reglatoare a gluconeogenezei. n plus, acetil-coA
stimuleaz i glucozo -6-fosfatza, enzim esenial pentru eliberarea glucozei din celula hepatic.
i la nivel hepatic, creterea intracelular a AG duce la acumularea de produi intermediari ai metabolismului
acestora, produi care promoveaz fosforilarea de tip serin/treonin a receptorului pentru insulin. Acest tip de
fosforilare inhib aciunea insulinei. Datorit scderii aciunii intracelulare a insulinei scade fosforilarea IRS 2
(substratul receptorului hepatic pentru insulin), scade activarea PI3kinazei (fosfatidilinozitol-3-Kinaza) i,
astfel, este afectat calea metabolic normal a insulinei.
n concluzie, insulinorezistena periferic la nivel hepatic se manifest prin scderea efectului insulinei de
inhibare a produciei endogene de glucoz. n mod normal, la nivel hepatic insulina inhiba glicogenoliza si
gluconeogeneza.
Rezultatul insulinorezistenei hepatice este hiperglicemia prin creterea produciei hepatice de glucoz. n plus,
creterea nivelului plasmatic al AGL, secundar insulinorezistenei esutului adipos, stimuleaz producia
hepatic de glucoz prin stimularea gluconeogenezei.
Hiperglicemia i insulinorezistena
Hiperglicemia particip n mod direct la instalarea insulinorezistenei prin creterea metabolizrii glucozei pe
calea hexozaminelor.
Calea hexozaminelor
Glucoza se transform n glucozo-6-fosfat
sub aciune hexokinazei. Glucozo-6-fosfatul, sub aciunea
Glucoza
fosfoglucozizomerazei, se transform n fructozo-6-fosfat. Fructozo-6-fosfatul poate continua calea glicolizei sau
se poate transforma n glucozamin sub aciunea GFAT (glutaminfructoz-6-fosfat-amidotransferaza).
Fig 7 Calea hexozaminelor

Glucozo - 6 - fosfat

Fructozo 6 fosfat
GFAT
Glucozamin-6-fosfat

UDP-N-acetil-glucozamina (urindifosfat- N-acetil-glucozamina)

GFAT - (glutaminfructoz-6-fosfat-amidotransferaza)
n DZ tip 2, datorit hiperglicemiei, aceast cale de metabolizare are un aport crescut, cu supraproducia de
glucozamin. Glucozamina reduce capacitatea insulinei de a stimula translocarea la nivelul membranei celulare
a GLUT 4, cu accentuarea insulinorezistenei periferice.
# Insulinorezistena i semnalul intracelular al insulinei
Cele 2 ci de aciune intracelular a insulinei sunt:
- calea PI3-kinaza (fosfatidilinozitol-3-kinaza), calea metabolic a insulinei;
- calea MAP-kinaza (mitogen activated protein-kinaza), calea ce moduleaz expresia genelor implicate n
reglarea proceselor de cretere tisular.
n DZ tip 2, n timp ce calea PI3-kinazei este inhibat prin fosforilarea de tip serin/treonin a receptorului
insulinic, calea MAP-kinazei rmne intact. Acest fapt se datoreaz diferenei ntre semnalele de amplificare
ale celor dou ci.
Insulinemia plasmatic din DZ tip 2 este suficient pentru activarea MAP-kinazei i, astfel, insulinorezistena
periferic se rezum doar la nivelul PI3-kinazei.
Pstrarea intact a cii MAP-kinazei (chiar hiperstimularea ei prin hiperinsulinismul caracteristic DZ tip 2) duce
la apariia complicaiilor vasculare caracteristice bolii i, n plus, accentueaz insulinorezistena periferic.
n aceast cale se activeaz ERK (extracellular signal-regulated kinase = MAP-kinaza) care poate fosforila IRS.
Este o fosforilare de tip serin care accentueaz insulinorezistena (o activitate insulinic normal pe calea PI3kinazei necesit o fosforilare de tip tirozin a IRS).
# Alte mecanisme care contribuie la insulinorezistena periferic
Hiperinsulinemia caracteristic DZ tip 2, nc din stadii incipiente, poate contribui la insulinorezisten prin
fenomenul down-regulation exercitat asupra receptorilor insulinici, ceea ce determin scderea numrului de
receptori la nivelul membranei celulare.
Ca rspuns la hiperglicemie, celulele betapancreatice i cresc secreia de insulin, cu apariia
hiperinsulinemiei ce are ca scop depirea insulinorezistenei periferice i meninerea glicemiei n limite
normale.
Hiperinsulinismul este o caracteristic timpurie a pacienilor cu risc crescut de a dezvolta DZ tip 2. Nivelul
hiperinsulinismului se coreleaz cu gradul insulinorezistenei periferice.
Acest hiperinsulinism compensator are o durat limitat datorit:
- reducerii n timp a capacitii secretorii a celulelor -pancreatice (determinat de factorul genetic), astfel
nct, nivelul insulinemiei plasmatice raportat la gradul de insulinorezisten devine insuficient pentru
meninerea echilibrului metabolic;
- persistenei factorilor care induc insulinorezisten (obezitatea).

Hiperglicemia stimuleaz prin feed-back pozitiv secreia pancreatic de insulin (prin stimularea
glucoreceptorilor), cu apariia hiperinsulinismului iniial. Acesta, prin feed-back negativ (down regulation),
determin scderea sintezei i expresiei receptorilor celulari pentru insulin, n special la nivelul membranei
adipocitare.
Se instaleaz, astfel, un cerc vicios n care insulina n exces nu se mai poate lega de receptori, glicemia crete i
mai mult, secreia de insulin este mai mult stimulat pn cnd se ajunge la o scdere a capacitii pancreasului
de a sintetiza insulin (epuizarea pancreasului). De la hiperinsulinismul iniial se ajunge la hipoinsulinism
final, caracteristic DZ tip 2.
Se instaleaz progresiv o stare de tolerant alterat la glucoz, definit ca prediabet, care asociaz
insulinorezistena periferic cu niveluri ale glicemiei a jeun i postprandiale la limita superioar a normalului.
Raportat la populaia sntoas, fr insulinorezisten periferic, insulinemia este crescut dar insuficient
pentru a menine o tolerant normal la glucoz.
Apariia DZ tip 2 presupune scderea secreiei celulelor beta-pancreatice la niveluri insuficiente pentru a
depi insulinorezistena periferic.
n termeni absolui, raportat la populaia sntoas, nivelul insulinemiei la pacienii cu DZ tip 2 poate fi crescut,
normal sau sczut dar cu siguran insuficient pentru a menine funcionarea normal a cilor metabolice
insulino-dependente.
Fiziopatologia secreiei inadecvate de insulin n DZ tip 2
Secreia inadecvat de insulin (insuficient pentru a menine o toleran normal la glucoz) este un element
principal n dezvoltarea DZ tip 2. Aceast tulburare apare ca urmare a interaciunii complexe ntre factori de
mediu i predispoziie genetic ce determin att modificri ale funciei secretorii, ct i modificri morfologice
ale celulelor beta-pancreatice.
# Modificri morfologice care stau la baza secreiei inadecvate de insulin
Cantitatea de insulin secretat de pancreas depinde de numrul de celule beta-pancreatice funcionale
existente. Populaia celulelor beta-pancreatice este o populaie celular dinamic, dependent de echilibrul ntre
procesele de apoptoz i cele de regenerare celular.
La persoanele obeze cu insulinorezisten i fr DZ tip 2 exist hiperinsulinism cu glicemie normal. Acest
hiperinsulinism apare ca urmare a creterii sensibilitii la glucoz (principalul stimulator al secreiei de
insulin) a celulelor beta-pancreatice.
Sensibilitate crescut are la baz dou elemente: n primul rnd, o cretere a masei celulelor beta-pancreatice i
n al doilea rnd o cretere a expresiei hexokinazei pancreatice care modific relaia doz-rspuns ntre insulin
i glucoz, cu creterea secreiei de insulin pentru un interval mai larg al nivelurilor glicemiei.
Studii morfopatologice efectuate postmortem la pacieni cu DZ tip 2 au evideniat o reducere cu 25-50% fa de
normal a masei celulelor beta-pancreatice. Nu au fost evideniate leziuni de tip insulit. Nu se poate preciza
dac aceast reducere a numrului de celulele este congenital sau este dobndit pe parcursul vieii.
n condiiile n care reducerea masei celulelor beta-pancreatice este dobndit, nu se cunoate dac aceasta se
datoreaz unui deficit de cretere a masei celulelor beta- pancreatice indus de insulinorezisten sau unei
pierderi progresive a celulelor beta-pancreatice.
Hiperglicemia cronic i nivelurile plasmatice crescute ale AGL, elemente paraclinice caracteristice DZ,
modific echilibrul ntre procesele de apoptoz i cele de regenerare celular.n prezent, se accept ideea
conform creia expunerea celulelor beta- pancreatice la niveluri plasmatice crescute ale glucozei i AGL induce
apoptoza acestora.
La nivel celular, reticulul endoplasmic are un rol major n sinteza de proteine. La nivelul celulelor betapancreatice sintezele proteice sunt foarte intense i de aceea reticulul endoplasmic este foarte bine dezvoltat.
Celula beta-pancreatic depinde de integritatea reticulului endoplasmic.

Hiperglicemia i creterea AGL ntlnite n strile de prediabet i n DZ induc modificri ale homeostaziei
reticulului endoplasmic. Aceste modificri genereaz un set de rspunsuri adaptative cunoscute sub denumirea
de reacia la stres a reticulului endoplasmic (endoplasmic reticulum-stress response) i care au rolul de a
restabili echilibrul morfofuncional al reticulului endoplasmic.
Persistena reaciei la stres, prin persistena factorului declanator (n situaia DZ, hiperglicemie i creterea
AGL) declaneaz procesul de moarte programat a celulei (apoptoza).
Studiile anatomopatologice, la pacienii cu DZ tip 2 au evideniat depozite extracelulare de amiloid crescute.
Aceste depozite sunt formate din amilin (IAPP- islet amyloid polypeptide), peptid produs de celulele betapancreatice i co-secretat cu insulina n spaiul sinusoidal.
Dup secreie, amilina se depoziteaz extracelular n contact strns cu membrana celulelor beta-pancreatice.
Studiile efectuate au ridicat ipoteza implicrii depozitelor de amiloid n disfuncia secretorie a celulelor betapancreatice, fie prin inducerea apoptozei (datorit interferrii transportului de substane plasmatice ctre celula
beta-pancreatic), fie printr-un efect toxic direct.
# Modificri ale funciei secretorii a celulelor beta-pancreatice
n DZ tip 2 se ntlnesc modificri ale modelului normal de secreie insulinic.
Pierderea primei faze a rspunsului insulinosecretor dup stimularea cu glucoz este o modificare caracteristic
i timpurie (apare din stadiul de prediabet).
n plus, n DZ tip 2, amplitudinea pulsurilor secretorii ale insulinei care apar postprandial (oscilaiile lente) este
redus. De asemenea, oscilaiile rapide sunt anormale, aprnd n cicluri de scurt durat i neregulat.
Dei importana fiziopatologic a acestor modificri nu este pe deplin cunoscut, totui, se cunoate faptul c
secreia de tip pulsatil a insulinei are efect hipoglicemiant superior unei secreii de tip continuu.
Pierderea primei faze a rspunsului insulinosecretor contribuie la supresia ineficient a produciei hepatice de
glucoz.
n DZ tip 2, n afara rspunsului insulinosecretor inadecvat la hiperglicemie, se ntlnete i o ntrziere a
rspunsului insulinosecretor la hipoglicemie, ceea ce contribuie la apariia fenomenelor de hipoglicemie
ntlnite la persoanele cu prediabet sau DZ fr tratament medicamentos.
O alt modificare ntlnit n DZ tip 2 este modificarea raportului plasmatic insulin / proinsulin, cu creterea
nivelului de proinsulin.
Deoarece n tehnicile obinuite de determinare proinsulina reacioneaz ncruciat cu insulina, o component
important a hiperinsulinismului constatat la pacieni cu DZ tip 2 se poate datora de fapt creterii nivelului
plasmatic al proinsulinei. Proinsulina are activitate biologic redus ( 5% din activitatea hipoglicemiant a
insulinei).
n prezent, se consider c la aceste modificri contribuie predispoziia genetic (insuficient cunoscut), precum
i efectele de glucotoxicitate i lipotoxicitate secundare hiperglicemiei cronice i nivelurilor plasmatice crescute
ale AGL.
Expunerea prelungit a celulelor beta-pancreatice la hiperglicemie modific transcripia genei insulinei, cu
scderea sintezei i secreiei de insulin.
Creterea nivelului plasmatic al AGL este unul dintre principalele defecte patogenice ntlnite n DZ tip 2.
Efectul creterii nivelului plasmatic al AGL asupra diverselor esuturi este denumit lipotoxicitate.
Expunerea cronic a celulelor beta-pancreatice la niveluri plasmatice crescute de AGL crete, prin stimularea
beta-oxidrii, nivelul intracelular al derivailor acil-coA ai AG. Aceast cretere stimuleaz sinteza de ceramide
la acest nivel, ceea ce duce la creterea activitii sintetazei oxidului nitric de tip II (iNOS- inducible nitric oxide
synthetases , sintetaza oxidului nitric inductibil).
Rezultatul acestei activri enzimatice este creterea de oxid nitric i citokine inflamatorii (interleukina1 i TNFalfa), ceea ce determin disfuncii ale celulelor beta-pancreatice i apoptoza acestora.
n plus, exist studii recente care susin ipoteza c nivelurile crescute de AGL induc formarea depozitelor
extracelulare de amiloid.
La pacienii cu DZ tip 2 s-a evideniat o scdere a numrului de transportori de glucoz GLUT 2 (implicai n
transportul glucozei n celulele beta-pancreatice). Scderea numrului de transportori explic deficitul

rspunsului insulinosecretor la creterea brusc a glicemiei plasmatice, precum i episoadele de hipoglicemie

ntlnite la pacienii cu prediabet sau cu diabet zaharat incipient.
Odat cu scderea glicemiei, glucoza ar trebui s prseasc celula beta-pancreatic dar, datorit numrului
sczut de transportori, acest lucru nu se ntmpl suficient de rapid. Glucoza existent n celula beta-pancreatic
se metabolizeaz n continuare pe calea glicolizei ceea ce stimuleaz n continuare insulinosecreia.
Un alt mecanism implicat n disfuncia secretorie a celulelor beta- pancreatice este deficitul de incretine (GIP,
GLP-1) sau rezistena celulelor beta-pancreatice la efectul incretinelor. La pacienii cu DZ tip 2 a fost
demonstrat un rspuns mai redus la administrarea oral de glucoz, comparativ cu administrarea intravenoas.
Deficitul de secreie a celulelor beta-pancreatice, precum i gradul de insulinorezisten sunt diferite pentru
fiecare pacient, aceste tulburri influennd severitatea hiperglicemiei a jeun i a celei postprandiale n mod
particular pentru fiecare caz n parte.
Deoarece tulburrile metabolice caracteristice DZ tip 2 apar progresiv, asimptomatic, aceast afeciune poate
evolua muli ani, de cele mai multe ori pacientul fiind diagnosticat ca urmare a apariiei unei complicaii.
Terapia n DZ tip 2 are drept scop meninerea unui echilibru metabolic ct mai apropiat de normal pentru a
preveni apariia sau pentru a ncetini evoluia complicaiilor micro i macrovasculare caracteristice.
Tratamentul DZ tip 2 depinde de severitatea disfunciei secretorii insulinice i a insulinorezistenei i poate fi
reprezentat de un anumit regim alimentar, asociat sau nu cu medicaie antidiabetic oral, iar n cazurile cu
disfuncie secretorie sever chiar i insulinoterapie.
Deoarece iniierea insulinoterapiei este necesar pentru un control metabolic mai bun, pacienii pot fi
considerai insulinonecesitani, spre deosebire de pacienii cu DZ tip 1, insulinodependeni, la care
administrarea de insulin este necesar pentru oprirea unei evoluii accelerate a bolii spre deces.

Capitolul III
Influenta dereglarilor metabolismului lipidic la pacientii cu DZ in
dezvoltarea complicatiilor
Mecanismul de dezvoltare a Complicaiilor macrovasculare (macroangiopatia diabetic) cu implicarea
metabolismului lipidic
Complicaiile macrovasculare din DZ se datoreaz unui proces de ateroscleroz. La astfel de pacieni, evoluia
procesului de ateroscleroz este mai rapid, comparativ cu populaia general.
Profilul lipidic n DZ
Diabetul zaharat este caracterizat de:
- exces plasmatic de trigliceride;
- particule LDL mai mici i mai dense, cu sau fr creteri ale nivelului plasmatic de LDL;
- nivel plasmatic sczut de HDL.
Aceste modificri ale lipoproteinelor n DZ se suprapun peste profilul triada lipidic ce caracterizeaz un risc
crescut de ateroscleroz.
Insulinorezistena periferic are drept consecin creterea nivelului plasmatic al AGL (insulina inhib lipoliza i
stimuleaz lipogeneza), cu creterea nivelului plasmatic al trigliceridelor.

AGL sunt transportai i ctre celulele musculare unde, datorit prezenei n exces, contribuie la accentuarea
insulinorezistenei musculare.
Excesul de AGL stimuleaz sinteza heptocitar de VLDL (lipoproteine bogate n trigliceride). La formarea n
exces a VLDL contribuie i hiperglicemia, care, la nivel hepatic asigur substratul formrii n exces de glicerol,
cu generarea hipertrigliceridemiei i, astfel, a unor mari cantiti de VLDL.
Insulinorezistena periferic i deficitul de insulin au drept consecin scderea activitii lipoproteinlipazei, cu
scderea clearenceului VLDL (lipoproteinlipaza hidrolizeaz trigliceridele din componena VLDL, contribuind
la catabolizarea acestor particule lipoproteice).
Creterea nivelului plasmatic al VLDL poate avea drept rezultat creterea nivelului LDL. (VLDL, sub aciunea
lipoproteinlipazei i a lipazei hepatice care hidrolizeaz trigliceridele, se transform n LDL).
n DZ, datorit excesului de VLDL, sub aciunea CETP (cholesteryl-ester-transfer-protein) se transfer cantiti
mari de trigliceride ctre LDL colesterol, cu apariia unor particule LDL de dimensiuni mai mici, mai dense.
Aceste particule pot ajunge mai uor la nivel subendotelial i se pot oxida mai uor.
n plus, ca urmare a hiperglicemiei cronice, se produce glicozilarea apoproteinei B (componenta proteic a
LDL), cu apariia unui LDL glicozilat, mai susceptibil pentru oxidare.
Cu ct concentraia plasmatic de LDL de dimensiuni mai mici i mai dense este mai mare, cu att concentraia
LDL de la nivelul peretelui arterial este mai mare.
Celulele nucleate, inclusiv macrofagele, prezint receptori specifici pentru LDL. Concentraia acestor receptori
pe suprafaa celular este controlat strict prin intermediul mecanismului de feed-back colesterol-dependent al
SREBP. SREBP (sterol-regulatory-element-binding-protein) este un factor transcripional nuclear cu rol n
reglarea concentraiei celulare a colesterolului.
# Cnd celula prezint o concentraie adecvat de colesterol, SREBP se afl n stare inactiv la nivelul
membranei reticulului endoplasmic, legat la nivelul a dou proteine, SCAP (SREBP-cleavage-activating
protein) i insig-1( insulin-induced gene 1).
Dac nivelul celular al colesterolului scade, SREBP mpreun cu SCAP este translocat la nivelul aparatului
Golgi. La acest nivel, are loc activarea, prin clivare, a SREBP. SREBP activat se transloc la nivel nuclear unde
activeaz genele care codific expresia receptorilor specifici pentru LDL-colesterol.
Astfel, prin intermediul LDL, celulele primesc colesterolul necesar. Dac nivelul plasmatic al LDL crete, acest
mecanism este inhibat (scade numrul de receptori LDL de pe suprafaa celular pentru a se evita ncrcarea
excesiv a celulei, fenomen care ar destructura celula).
# n ateroscleroz, prezena unor cantiti mari de LDL la nivelul peretelui arterial nu inhib ncrcarea
macrofagelor cu colesterol (n condiii fiziologice, acest fenomen se produce prin down-regulation SREBP
mediat al receptorilor specifici pentru LDL). Acest fenomen se datoreaz prezenei la nivelul peretelui arterial al
unui LDL modificat, oxidat sau glicozilat.
Acest tip de LDL nu este preluat de macrofage prin intermediul receptorilor specifici pentru LDL, deci
clearence-ul LDL este sczut. LDL-oxidat/glicozilat este preluat de macrofage prin intermediul receptorilor
scavenger (receptorii gunoier: SR-BP1, ABCA-1), receptori implicai n fagocitoz. Receptorii scavenger nu
se afl sub controlul SREBP. Astfel, macrofagele se ncarc lipidic i se transform n celule spumoase.
Se tie c lipoproteina HDL-colesterol poate avea efecte protective mpotriva aterosclerozei, prin urmtoarele
mecanisme:
1. HDL poate prelua colesterolul n exces de la nivelul tuturor celulelor, inclusiv de la nivelul macrofagelor,
contribuind astfel la scderea formrii celulelor spumoase i implicit al plcii de aterom;
2. HDL poate inhiba oxidarea LDL colesterolului, reducnd astfel substratul formrii celulelor spumoase;
3. HDL poate stimula activitatea NO-sintetazei constitutive.
n ateroscleroz este caracteristic prezena unui nivel sczut de HDL-colesterol. Acest nivel sczut de HDL
poate fi explicat printr-un clearence crescut al HDL, secundar creterii activitii lipazei hepatice.
Datorit excesului de VLDL i trigliceride, sub aciunea CETP (cholesteryl ester transfer protein), are loc
transferul de trigliceride ctre HDL, rezultnd particule HDL bogate n trigliceride. Acest fenotip HDL are o
capacitate redus de preluare a colesterolului. Prin scderea HDL-colesterolului, scade principalul acceptor de
esteri de colesterol.

Hiperglicemia determin glicozilarea apoproteinelor din structura HDL, rezultnd HDL-glicozilat cu capacitate
sczut de legare la nivelul receptorilor HDL de la nivel celular, ceea ce determin scderea prelurii
colesterolului n exces.
Ateroscleroza
Ateroscleroza reprezint procesul progresiv de depozitare la nivelul intimei arteriale de lipide, macrofage,
leucocite, limfocite, matrice extracelular, celule musculare netede, proces care are drept rezultat formarea
plcii de aterom.
Ateroscleroza este o form degenerat de rspuns inflamator. Rspunsul inflamator normal are rolul de a
ndeprta din organism structuri patogene sau structuri proprii modificate.
Ateroscleroza se produce doar la nivelul arterelor mari i medii, nu i al venelor.
Peretele arterial normal prezint urmtoarea structur, dinspre interior spre exterior:
- endoteliu (strat celular aflat n contact direct cu fluxul sanguin);
- intima (strat format din fibre elastice, colagen, proteoglicani);
- media (strat format din celule musculare netede care, prin contracie, controleaz diametrul vasului i
presiunea sngelui);
- adventicea (strat format din esut conjunctiv ce separ peretele vascular de esutul irigat de vasul respectiv).
Patogenia aterosclerozei
n DZ, ateroscleroza apare ca rezultat al disfunciei endoteliale i al dislipidemiei ce se caracterizeaz prin
hipertrigliceridemie, creterea LDL-colesterolului, scderea HDL-colesterolului, precum i prin prezena unor
fenotipuri de lipoproteine (particule LDL de dimensiuni mai mici, mai dense i care pot penetra mai uor
peretele vascular).
Ateroscleroza debuteaz cnd la nivel arterial apare o disfuncie endotelial sau o leziune (traumatic sau
infecioas).
n DZ apare o disfuncie endotelial ca urmare a hiperglicemiei, creterii nivelului plasmatic al AGL i
insulinorezistenei periferice.
Scderea expresiei NO endotelial (disfuncie endotelial) i apariia stresului oxidativ induc la nivelul celulelor
endoteliale:
- creterea expresiei chemokinelor (MCP-1, monocyte chemoattractant protein-1);
- creterea expresiei moleculelor de adeziune: VACM, ICAM, selectina P i selectina E (selectine semnal),
CD11/CD18.
Tot ca urmare a disfunciei endoteliale (NO scade permeabiliatea vascular) crete permeabilitatea vascular,
cu acumularea la nivel subendotelial de lipoproteine (n special LDL-colesterol).
Sub aciunea speciilor reactive de oxigen, rezultate ca urmare a stresului oxidativ caracteristic DZ, LDL sufer
procese de oxidare.
Ca urmare a hiperglicemiei cronice, apar i procese de glicozilare a lipoproteinelor. LDL oxidat/glicozilat se
leag de proteoglicanii situai la nivelul intimei (principalii purttori de sarcini electronegative). Exist trei
tipuri de proteoglicani: heparan-sulfat, keratan-sulfat i condroitin-6-sulfat.
n DZ, s-a observat c legarea LDL oxidat este favorizat de prezena unei cantiti crescute de condroitin-6sulfat i de scderea coninutului intimal de heparan-sulfat.
LDL oxidat are proprieti citotoxice determinnd sinteza de ctre celulele endoteliale i celulele musculare
netede de MCP1, VCAM, citokine proinflamatorii (IL1, TNF-alfa) i inhibitori ai motilitii macrofagelor.
Monocitele atrase de factorii chemotactici (MCP-1) ader la celulele endoteliale i migreaz la nivelul intimei.
La nivelul peretelui vascular, monocitele se matureaz i se transform n macrofage. Macrofagele fagociteaz
LDL oxidat i se activeaz. Macrofagele activate elibereaz chemokine i citokine inflamatorii, cu atragerea n
focar a altor monocite.
n condiii fiziologice, macrofagele prsesc leziunea dup fagocitoz. La nivelul leziunii aterosclerotice, se
elibereaz inhibitori ai motilitii macrofagelor.

Macrofagele, prin activarea enzimei NADPH-oxidaza, elibereaz specii reactive de oxigen (ROS) cu rol (n
condiii normale) n distrugerea materialului fagocitat. n procesul de aterogenez, se produce un dezechilibru
ntre producia ROS i mecanismele de protecie, cu accentuarea stresului oxidativ.
Macrofagele, pe msur ce se ncarc cu colesterol prin fagocitarea lipoproteinelor, se transform n celule
spumoase. Acumularea de celule spumoase la nivelul intimei ncheie prima etap n fenomenul de ateroscleroz,
respectiv formarea striurilor lipidice.
Macrofagele activate i celulele endoteliale elibereaz citokine proinflamatorii care induc secreia factorilor de
cretere (VEGF, PDGF, IGF, TGF-beta).
La eliberarea unor cantiti crescute de factori de cretere contribuie i stresul oxidativ, produii de glicozilare
avansat (AGE) rezultai ca urmare a persistenei hiperglicemiei, precum i pstararea intact a cii de semnal
insulinic MAP-kinaza.
Sub aciunea factorilor de cretere, celulele musculare netede de la nivelul mediei migreaz la nivelul intimei i
prolifereaz. n plus, este stimulat sinteza de ctre celulele musculare netede a matricei extracelulare (colagen,
elastin, proteoglicani). Celulele musculare se pot ncrca, deasemenea, cu lipoproteine i se pot transforma n
celule spumoase.
Se formeaz, astfel, placa de aterom format dintr-un miez de celule spumoase i un nveli de celule musculare
netede i matrice extracelular.
n timp, celulele spumoase sufer procese de apoptoz, cu generarea la nivelul plcii de aterom a unui miez de
colesterol esterificat i neesterificat i resturi celulare.
Persistena hiperglicemiei i dislipidemiei ntreine procesul inflamator de recrutare a monocitelor la nivelul
leziunii. Macrofagele activate, celulele endoteliale i celulele musculare netede continu s secrete factori
chemoatractani, citokine proinflamatorii, factori de cretere i, astfel, placa de aterom crete n timp.
# Structura plcii de aterom
La nivelul plcii de aterom pot fi evideniate urmtoarele componente:
- un miez de colesterol esterificat i neesterificat rezultat prin moartea celulelor spumoase;
- miezul este nconjurat de celule spumoase (rezultate prin ncrcarea lipidic a macrofage recrutate n timp i a
celulelor musculare netede), macrofage i celule musculare netede;
- la periferie, placa prezint o capsul fibroas format din colagen, proteoglicani, elastin etc. i matrice
extracelular secretat de celulele musculare netede migrate la nivelul intimei;
- sub aciunea factorilor de cretere, la nivelul plcii de aterom se dezvolt plexuri vasculare aflate n conexiune
cu vasa vasorum i care asigur irigarea plcii de aterom; aceste plexuri vasculare furnizeaz o mare suprafa
de trecere a celulelor proinflamatorii spre placa de aterom;
- la nivelul plcii se observ i microcalcificri rezultate prin moartea celular; microcalcificrile contribuie la
pierderea elasticitii vasculare.
# Evoluia plcii de aterom
Placa de aterom evolueaz (se dezvolt) lent, n timp, determinnd modificarea peretelui vascular i a
elasticitii vasculare. Aceast evoluie lent este asimptomatic.
Datorit creterii plcii de aterom, structurile musculare ale peretelui vascular (media) adiacente plcii se dilat
(fenomen de remodelare), ca adaptare la ngustarea lumenului vascular. n timp, aceast dilatare duce la apariia
de anevrisme. La acest nivel, peretele vascular este friabil, lipsit de elasticitate, astfel nct, pot aprea
hemoragii prin ruptura anevrismului arterial.
n timp, remodelarea prin dilatarea mediei nu mai reuete s compenseze creterea plcii de aterom i, astfel, se
produce ngustarea lumenului vascular. Prin modificarea lumenului vascular, fluxul sanguin prin vas nu mai
este laminar.
n condiii normale, fluxul sanguin laminar inhib expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor
endoteliale i induce activitatea NO- sintetazei constitutive. Fluxul laminar inhib apoptoza celulelor. Pierderea
acestei caracteristici a fluxului sanguin (curgerea laminar) contribuie la apoptoza celulelor endoteliale.
La nivelul plexului vascular al plcii de aterom pot aprea leziuni, cu microhemoragii, acestea inducnd
activarea hemostazei. Trombocitele implicate n acest proces prezint receptori pentru LDL oxidat. Astfel, prin

contactul cu aceste particule, trombocitele se activeaz i secret factori de cretere, citokine proinflamatorii,
trombin. Tombina induce proliferarea celulelor musculare.
Astfel, sunt atrase n continuare n focar celule proinflamatorii. Macrofagele activate elibereaz PAF (platelet
activating factor) care stimuleaz agregarea plachetar. n aceste condiii, se ntrein procesul inflamator i
procesul de sintez a matricei extracelulare, cu evoluia plcii de aterom.
n cursul evoluiei aterosclerozei, se poate produce ruptura capsulei fibroase care nconjoar miezul lipidic,
rezultatul fiind declanarea procesului de tromboz.
Cu ct activitatea inflamatorie la nivelul plcii de aterom este mai mare, cu att riscul de ruptur a capsulei
fibroase este mai crescut. Macrofagele activate elibereaz metaloproteinaze ce acioneaz asupra matricei
extracelulare, cu ruperea capsulei fibroase a plcii de aterom.
Microhemoragiile de la nivelul plexului vascular, prin ntreinerea procesului inflamator, cresc riscul
infarctizrilor. Prin ruptura peretelui vascular, factorii de coagulare sanguini iau contact cu factorul tisular
(tromboplastina tisular, protein procoagulant) exprimat de celulele spumoase i macrofage. Astfel, se
declaneaz coagularea pe calea extrinsec.
Un alt mecanism care duce la declanarea procesului de tromboz este erodarea plcii de aterom, proces datorat
apoptozei celulelor endoteliale. Prin apoptoza celulelor endoteliale se elibereaz n circulaie i la suprafaa
plcii de aterom fosfatidil-serin (substan puternic stimulatoare a factorului tisular), cu declanarea coagulrii
pe calea extrinsec.
Tromboza suprapus ngustrii lumenului vascular prin prezena plcii de aterom produce stenoz vascular.
Stenoza vascular poate fi ocluziv sau neocluziv. O stenoza important sau complet a unei arterei are drept
consecin infarctizarea (cea mai sever complicaie a aterosclerozei).
Consecinele aterosclerozei n DZ
Consecinele aterosclerozei n DZ se pot exprima prin:
- boala cardiac ischemic i infarctul miocardic acut (pacienii cu DZ tip 2 i dislipidemie caracteristic
aterosclerozei au un risc de 4 ori mai mare fa de populaia general pentru boala coronarian);
- accidentul vascular cerebral;
- arteriopatia obliterant a membrelor inferioare, cu risc crescut de amputaie.