Sunteți pe pagina 1din 6

Istoria unor boli autoimmune

Istoria diabetului zaharat tip 1

Antecedentele de diabet îşi au începuturile în antichitate. Aparent, aceasta boală a afectat


omul de timp îndelungat. Scrierile civilizaţiilor vechi (Asia Mică, China, Egipt, India) fac
referire la furuncule şi infecţii, sete excesivă, pierderea de greutate şi eliminarea unor
cantităţi mari de urină dulce ca mierea, care a atras, de multe ori, furnici şi muşte. În
Papyrusul Ebers (datând din 1500 î.Hr. şi descoperit de Georg Ebers, egiptolog în Teba în
1872) există o referire la simptomele de diabet zaharat (revizuite de către Notkins, 1979
şi Schadewaldt, 1989).
În secolul al doilea AD, Aretaeus din Cappadocia face o descriere clinică detaliată şi
precisă a bolii pe care o denumeşte diabet zaharat, ceea ce înseamnă în limba greacă
"sifon". El preciză că "Diabetul este o boală ciudată, o suferinţă îngrozitoare, nu foarte
frecventă în rândul bărbaţilor, care constă din carne şi oase care curg împreună în urină.
Viata este scurtă, neplăcută şi dureroasă, setea de nestins, consumul excesiv de apă este
disproporţionat în raport cu cantităţile mari de urină; pacienţii sunt afectaţi de greaţă şi de
nelinişte".
În secolul al şaselea, medicii indieni constată gustul dulce al urinei pacienţilor cu diabet
zaharat. Substanţa care conferea gust dulce urinei a fost identificată în secolul XVIII ca
fiind glucoza sau "mierea". În patologia diabetului, una din soluţii este atribuită lui Oscar
Minkowski şi baronului Joseph von Mering, în 1889, care au lucrat la Strasbourg şi au
încercat să determine dacă pancreasul este esenţial pentru viaţă. Prin proceduri
chirurgicale atente au eliminat pancreas de la câini şi a doua zi după operaţie au observat
că urina câinilor a atras un număr neobişnuit de muşte. În urma analizei urinei,
Minkowski şi von Mering au găsit în aceasta un nivel ridicat de glucoză, precizând faptul
că eliminarea pancreasului dă naştere unui sindrom asemănător diabetului. Această
constatare a sugerat că pancreasul secreta o substanţă care reglementează metabolismul
glucozei. Toate încercările (Minkowski, în 1890, Goldscheider în 1894, Cohnheim în
1903 şi altele) de ameliorare a diabetului zaharat prin hrănirea câinilor pancreatectomizaţi
cu pancreas crud sau prin injectarea cu extract pancreatic brut, au eşuat.
În 1921, Frederick Grant Banting şi Charles H. Best au constatat că insulina este secretată
de celulele islet ale pancreasului şi au obţinut extracte de insulină prin metode chimice de
extracţie din pancreas de câine. Hormonul a fost administrat, pe 11 ianuarie 1922, lui
Leonard Thompson în vârstă de 14 ani, care la venire în Spitalul General din Toronto a
avut un nivelul de glucoza din sânge de 500 mg. Aceşti autori au indus o reducere a
concentraţiei de glucoză din sânge. Preparatul brut de insulină fiind impur, pacienţilor
trebuia să li se injecteze intramuscular cantităţi mari de extract (5-10 ml).
După descopere, insulină a fost folosită pe scară largă şi cu succes pentru a trata
simptomele acute la pacienţii cu diabet zaharat. Mult timp, aproape toate insulină, pentru
uz terapeutic, a fost produsă din pancreas de porcine şi bovine. Antigenitatea insulinei de
origine animală a determinat pe mulţi clinicienilor să creadă că insulina umană ar putea fi
mai benefică la pacienţii cu diabet zaharat (Yalow şi Berson, 1961). Insulină umană a fost
introdusă mai târziu şi a fost iniţial pregătită prin extracţie din pancreas de cadavru (Nicol
şi Smith, 1960). Insulină umană este acum fabricată pe scară largă prin două procese,
fundamental diferite, care implică conversia enzimatică a insulinei porcină (Owens, ş.a.,
1986; Pickup, 1986). Alternativa insulinei umane este insulina biosintetizată, folosind
tehnologia ADN-ului recombinant (Brange, ş.a., 1988 şi 1990). Deşi tratamentul cu
insulină permite pacienţilor cu diabet zaharat să trăiască o viaţă aproape normală, nu este
în măsură de a reduce prevalenţa complicaţiilor pe termen lung la pacienţii cu diabet
zaharat. În viitor se aşteaptă ca imunoterapia şi transplantul de celule insulare să
înlocuiască tratamentul tradiţional cu insulină.
În 1936 au fost stabilite diferenţe biochimice importante între sensibilitatea la insulină la
pacienţii cu diabet zaharat tip 1 şi rezistenţa la insulină la cei cu diabet zaharat tip 2.
Primul hipoglicemiant oral "Synthalin" a fost produs în 1926-1927 prin modificarea
moleculei de guanidină. Acesta a fost asociat cu efecte secundare marcante, dar a fost în
cele din urmă modificat, obţinându-se "Phenformin" în 1957. Sulfonilureele, derivate din
sulfonamide, au fost comercializate după 1955
Diabetul zaharat se asociază cu alte boli autoimune, cum sunt tiroidita autoimună, boala
celiacă şi gastrita autoimună, parte cunoscute ca sindroame autoimune poliglandulare.
Conceptul de insuficienţă poliglandulară nu este nouă, sindromul poliglandular fiind
cunoscut încă din secolul 19. În 1853, Thomas Addison descrie pentru prima dată
caracteristicile clinice şi patologice ale insuficienţei corticosuprarenalelor, la pacienţii cu
anemie pernicioasă (AP). În 1908, Claude şi Gougerot, într-un articol intitulat
"Pluriglandulaire endocrinnienne Insufficance", au sugerat o patogeneză comun pentru
aceste stări. În 1926, Schmidt a documentat asocierea dintre insuficienţa
corticosuprarenaliană şi tiroidită şi în 1964, Carpenter a extins sindromul, descris de către
Schmidt, prin includerea diabet zaharat insulino-dependent. În 1981, Neufeld şi Blizzard
au realizat prima clasificare a deficienţelor poliglandulare. Neufeld şi Blizzard disting 2
categorii largi, SPGA tip I şi SPGA tip II; SPGA tip III a fost descris ulterior. SPGA III,
în contrast cu SPGA I şi II, nu implică cortexul suprarenal. În SPGA III, tiroidita
autoimună apare cu o altă boală autoimună organ-specifică.

Istoria tiroiditei autoimune


Istoria descoperirii bolilor tiroidiene este la fel de complicată ca şi boala în sine. Cu
secole înainte de Christos, în jurul anului 1600 î.Hr., chinezi par să fi cunoscut guşa şi
efectele ameliorative ale buretelui ars şi algelor, tratamentul folosit de altfel şi în secolul
18 în Anglia pentru tratamentul guşii. O caracteristică a acestui tratament a fost consumul
de burete ars timp de şapte nopţi consecutive, la o fază corespunzătoare a lunii. De
asemenea, în textele sfinte hinduse în 300 î.Hr. existau menţiuni referitoare la afecţiuni
tiroidiene. Potrivit lui Thomson, grecii, inclusiv Galen, au menţionat glanda tiroidă ca pe
o hernie inghinală sau umflarea traheii. Leonardo da Vinci a fost primul care a desenat
tiroida, în anul 1500. Termenul latin de "gât umflat", introdus de Pliniu şi Juvenal, a
devenit în limba franceză "guşă", adoptat mai târziu şi în America. Thomas Wharton, în
1956 a dat glandei mici, situată la nivelul gâtului, numele de "tiroidă" atât datorită formei
de scut vechi grecesc, cât şi proximităţii anatomice a cartilajului tiroidian. El a sugerat ca
glanda este situată acolo pentru a completa spaţiile vacante spre laringe şi a înfrumuseţa
gâtul, în special, la femei, cărora li se atribuie o glandă mai mare. La început, această
convingerea de frumuseţe sporită la femei este dovedită în numeroasele picturi ale
vechilor maeştri olandezi, germani şi italieni, care au înfăţişat pe Madona cu o tiroida
mărită.
Boala Graves. Afecţiunea care va fie cunoscută sub numele de "boala Graves"a fost
pentru prima dată descrisă de fizicianul englez Caleb Hillier Parry la sfârşitul anilor 1700,
el făcând legătura între glanda tiroidă mărită (guşa), bătăile rapide al inimii şi
complicaţiile cardiovasculare. Legătura dintre extinderea tiroidiană şi afectarea cardiacă,
a fost remarcat[ şi de alţi medici, cum ar fi medicii italian Giuseppe Flajani şi Giuseppe
Antonio Testa. Progresul real în studierea acestei tulburări a avut loc atunci când James
Robert Graves (1835), un medic irlandez, a descoperit că mai mulţi dintre pacienţii săi nu
prezentau numai o glandă tiroidă mărită, bătăi de inimă rapide sau neregulate, dar şi ochi
bulbucaţi. Graves mai târziu a sugerat că perturbarea glandei tiroide ar putea fi cauza
acestor afecţiuni medicale, precizând şi faptul că femeile sufereau de această afecţiune
mult mai frecvent, decât bărbaţii. Medic german Karl Adolph von Basedow a demonstrat
valabilitatea ipotezei că tiroida stă în centrul problemei medicale, care implică ochii şi
inima. În plus, Basedow a precizat şi alte simptome ale afecţiunii, cum sunt pierderea în
greutate şi nervozitatea şi că iodul în exces ar putea fi un factor care contribuie la boală.
În prezent, afecţiunea este denumită "boala lui Parry", sindromul Basedow" în unele părţi
ale Europei sau "boala Graves " în SUA şi Anglia.
Etiologia adevărată a afecţiunii a fost descoperită în anii 1950 şi 1960, când au fost
descoperiţi auto anticorpii imunoglobulinei G primari îndreptaţi împotriva receptorului
tireotropinei. Prin cunoaşterea factorilor genetici şi de mediu care predispun la boala
Graves şi prin precizarea că oftalmopatia asociată cu tiroida ca boală mediată de celula T,
rezultată din stimularea fibroblaştilor orbitali de citokine pot fi îmbunătăţite, în viitorul
apropiat, opţiunile de tratament pentru "boala Graves " (Weetman, 2003).

Istoricul bolii celiace


Intestinul uman s-a dezvoltat, pe parcursul a mai mult de 2 milioane de ani, într-un organ
sofisticat, care a reuşit să tolereze antigenele alimentare, prezente în dietele umane
consumate de-a lungul a sute de mii de ani. La antigenele noi, unele persoane au fost
capabile să se adapteze, dar altele au dezvoltat intoleranţe alimentare, printre care şi
intoleranţa la gluten, cunoscută mult mai târziu ca boala celiacă. Boala celiacă a fost
identificată şi numită după mii ani de la debutul său. Aretaeus din Cappadocia a descris
un sindrom de malabsorbţie cu diaree pe care l-a denumit "Afecţiune Celiacă"
(koiliakos), după cuvântul grecesc "koelia" (abdomen). În secolul al 19-lea, medicul
Matei Baillie descrie la adulţi o tulburare cronică diareică, care a cauzat malnutriţie şi
balonarea abdomenului datorită emanaţiilor gazoase şi a sugerat un tratament dietetic
aproape în întregime pe bază de orez. Cu circa 75 de ani mai târziu, medicul Samuel Gee,
o autoritate în boli pediatrice, face o descriere modernă a "afecţiunii celiace". Ca şi
Baillie, Gee a susţinut faptul că atunci când un pacient poate fi vindecat, acest lucru se
poate realiza numai prin intermediul dietei. El a adăugat că "aportul de alimente făinoase
trebuie să fie mic" şi a semnalat recidive după reintroducerea glutenului în alimentaţie.
După anul 1920, tratamentul dietetic cu banane a fost considerat ca piatra de temelie a
terapiei în cazul bolii celiace. Astfel, Sidney Haas (1924) prin aplicarea unei dietă cu
banane a reuşit să vindece opt copii, diagnosticaţi cu boala celiacă. Dieta era bazată şi pe
eliminarea glutenului conţin de cereale prin excluderea, în mod specific, a pâinii,
biscuiţilor, cartofilor şi a cerealelor. Contrar lui Haas, care considera glucidele ca factor
cauzator al bolii celiace, Dicke (1941), un medic pediatru olandez, face conexiunea dintre
ingestia grâului şi boala celiacă şi începe să trateze pacienţii prin excluderea pâinii din
dietă, demonstrând că proteina din grâu, nu amidon, reprezintă singurul factor
determinant. Fizicianul englez Paulley (1954) a descris distrugerea vililor intestinali la
pacienţii cu boala celiacă. Descoperirea unui aparat pentru biopsie jejunală, cu care
Margot Shiner (1955) a realizat cu succes biopsii la nivelul părţii distale a duodenului a
reprezentat un progres remarcabil în diagnosticarea bolii celiace. În anii 1960 erau deja
cunoscute trei elemente importante pentru dezlegarea misterului patogenezei bolii
celiace: glutenul ca agent declanşator al bolii celiace; prezenţa unei leziuni a mucoasei
uşor identificabilă (atrofia vililor intestinali) şi disponibilitatea unui instrument de
recoltare a biopsiilor jejunale. Mai târziu au fost descoperiţi anticorpul anti-gliadinei
(Berger, 1964) şi auto anticorpul anti-reticulină (Seah, ş.a., 1971), a fost dovedită natura
ereditară (Macdonald, ş.a, 1965) şi precizate geneticile bolii celiace (Falchuk, ş.a., 1972).
În 1977, 53 de membri ai Societăţii Europeane de Gastroenterologie Pediatrică nou-
născuţi (ESPGAN) au completat un chestionar "criteriile Interlaken", privind practica
curentă în diagnosticarea bolii celiace. "Criteriile Interlaken" au omis prezenţa în sângele
copiilor cu boala celiacă a anticorpilor cauzaţi de ingestia glutenului.
După anul 1980 apăr dovezi de asociere a bolii celiace (BC) cu alte condiţii, în special cu
tulburări autoimune, cum ar fi diabetul zaharat de tip 1 sau cu diferite sindroame, cum ar
fi sindromul Down. Modelelor de prezentare ale bolii dovedesc că BC este mai puţin o
tulburare intestinală, ci mai mult o afecţiune caracterizată printr-o varietate de simptome
şi semne extra-intestinale. La sfârşitul anilor 80, un studiu efectuat de mai multe centre
medicale italiene a demonstrat că pe baza criteriilor clinice şi de laborator stricte se poate
stabili un diagnostic corect de BC la 95% din cazuri, limitându-se testele biopsice numai
la biopsia iniţială. Noile orientări de diagnostic au fost publicate în 1990 de către
ESPGHAN, liniile directoare stau la baza diagnosticării bolii celiace şi în prezent. După
anul 1990, a fost tot mai mult acceptată ideea că BC este o boală autoimună, asociată cu o
anumită genă (fie HLA DQ2 sau HLA DQ8) şi cu lipsa unui autoantigen, identificat ca
fiind enzima "transglutaminaza tisulară" (Dieterich, ş.a, 1997). Van Heel, ş.a., (2007)
precizează că SNP-urile asociate cu riscul dezvoltării bolii celiace care includ genele
IL2/Il21 sunt asociate, de asemenea, şi cu alte boli autoimune, cum ar fi diabetul zaharat
tip 1 şi cu artrita reumatoidă. Hunt, ş.a., (2008) au identificat noi variante de risc genetic
pentru boala celiacă legate de răspunsul imun. În prezent, este universal acceptat că boala
celiacă este o afecţiune autoimună la care factorul declanşator, glutenul şi autoantigenul
sunt cunoscute.

Istoria gastritei autoimune


Istoria gastritei autoimune începe cu anul 1849 la Londra, atunci când Thomas Addison
descrie "o formă evidentă de anemie", numită mai târziu anemie pernicioasă (AP). Flint
(1860) leagă această anemie de atrofia mucoasei gastrice, considerată ca având o bază
nutriţională. Legătura între AP şi gastrită atrofică a fost confirmată histologic prin
observarea fragmentelor de stomac fixate imediat după recoltare postmortem şi mai
târziu, în anii 1940, prin biopsia perorală a mucoasei intestinale. Succesul tratamentului
cu ficat crud a sugerat că anemia megaloblastică a fost cauzată de insuficienţa în sucul
gastric a unui factor extrinsec (vitamina B12) şi a unuia intrinsec (Castle, 1953). Cauzele
gastritei rămân enigmatice până în era autoimunităţii, când Schwartz (1960) a descoperit
factorul intrinsec, iar Irvine, ş.a. (1962) au identificat auto anticorpii circulanţi ai celulei
parietale Aceste descoperiri au constituit baza fundamentelor imunologice în gastrita
atrofică, care cauzează anemia pernicioasă (Irvine, 1965).
Ipoteza unei dihotomii în patogeneza gastritei a fost confirmată prin descrierea gastritei
autoimune tip A şi a gastritei bacteriene tip B. Clasificare gastritelor a fost îmbunătăţită
prin identificarea în gastrită tip A a auto antigenului anticorpilor celulei parietale, ca
subunităţi alfa şi beta ale H + / K + ATP-azei gastrice şi prin modele experimentale pe
animale de gastrită autoimună prin ablaţia chirurgicală a timusului (timoctemie)
postneonatal şi a infecţiei gastrice cu Helicobacter pylori în gastrita tip B. Înţelegerea
deplină a gastritei autoimune necesită: cunoaşterea contribuţiei patogenetice şi originea
anticorpilor ca factor intrinsec; conexiunea, dacă există, între infecţia cu Heliobacter
pylori şi gastrita autoimună tip A şi predispoziţiile genetice la gastrită, fie datorită
autoimunităţii, fie a infecţiei cu Heliobacter pylor (Whittingham, ş.a., 2005).

Bibliografie
Addison, T., 1849. Anaemia: disease of the suprarenal capsules. London Med. Gaz., 8,
517-518
Flint, A., 1860. A clinical lecture on anaemia, delivered at the Long Island College
Hospital. American Medical Times, 1, 181-186.
Castle, W.B., 1953. Development of knowledge concerning the gastric intrinsic factor
and its relation to pernicious anemia. N. Engl. J. Med., 249, 603-614.
Schwartz., M., 1960. Intrinsic factor antibody in serum from patients with pernicious
anaemia. Lancet, 2, 1263-1267.
Irvine, W.J., Davies, S.H., Delamore, I.W., Williams, A.W., 1962. Immunological
relationship between pernicious anemia and thyroid disease. Br. J. Med., 2, 454-456
Irvine, W., 1965. Immunologic aspects of pernicious anemia. N. Engl. J. Med., 273, 432-
438.
Whittingham, S., Mackay, I,R., 2005. Autoimmune gastritis: historical antecedents,
outstanding discoveries, and unresolved problems. Int. Rev. Immunol., 24(1-2), 1-29.
Bibliografie
Carpenter, C.C., et al., 1964. Schmidt’s Syndrome (thyroid and adrenal insufficiency). A
review of the literature and a report of fifteen new cases including ten cases of coexistent
diabetes mellitus. Medicine (Baltimore), 43, 153-180.
Schmidt, M.B., 1926. Eine biglandulare Erkrankung (Nebennieren und Schild-dr.se) bei
Morbus Addisonii. Verh. Dtsch. Ges. Pathol., 21, 212 -221.
Neufeld, M., Maclaren, N.K., Blizzard, R.M., 1981. Two types of autoimmune Addison’s
disease associated with different polyglandular autoimmune (PGA) syndromes. Medicine
(Baltimore) 60:1653-1660.
Claude, M. & Gougerot, H., 1908. Insuffisance pluriglandulaire endocrinienne. J.
Physiol. Pathol. Gen., 10, 469-480.
Haas, et al., 1924. The value of the banana in the treatment of coeliac disease. Am. J. Di.
Child., 24, 421-437.
van Berge-Henegouwen and Mulder, 1993. Pioneer in the gluten free diet: Willem-Karel
Dicke 1905-1962, over 50 years of gluten free diet. Gut., 34(11), 1473-1475.
Anderson, et al., 1952. Coeliac disease: gastrointestinal studies and the effect of dietary
wheat flour. Lancet., 1(6713), 836-842.
Paulley, J., 1954. Observation on the aetiology of idiopathic steatorrhoea; jejunal and
lymph-node biopsies. Br. Med. J., 2(4900), 1318-1321.
Macdonald, et al., 1965. Studies of the familial nature of celiac sprue using biopsy of the
small intestine. N. Engl. J. Med., 272, 448-456.
Falchuk, et al., 1972. Predominance of histocompatibility antigen HL-A8 in patients with
gluten-sensitive enteropathy. J. Clin. Invest., 51(6), 1602-1605.
Dieterich, et al. 1997. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of
celiac disease. Nat. Med., 3(7), 797-801.
van Heel, et al., 2007. A genome-wide association study for celiac disease identifies risk
variants in the region harboring IL2 and IL21. Nat. Genet., 39(7), 827-829.
Hunt, et al., 2008. Newly identified genetic risk variants for celiac disease related to the
immune response. Nat. Genet., 40(4), 395-402.
Gee, Samuel, 1888. On the coeliac affection | Bibliothèque Interuniversitaire de
Médecine, Paris.

Sindroamele autoimune poliglandulare (bolile autoimune poliglandulare; SPGA) sunt


definite ca endocrinopatii imune rare, caracterizate prin coexistenţa disfuncţiei a cel puţin
două glande endocrine care se bazează pe mecanisme autoimune, dar pot să apară şi
asociaţii cu boli nonendocrine imune.
SPGA I debutează în copilărie şi este caracterizat clinic prin candidoză cutaneomucoasă
cronică recurentă relativ rezistentă la tratament, hipoparatiroidism şi insuficienţă
suprarenaliană.
SPGA II este mai frecvent la adult şi asociază tipic insuficienţa suprarenaliană (ca
manifestare principală) şi hipotiroidism autoimun.
SPGA III are ca manifestare principală boala autoimună tiroidiană şi se poate asocia cu
orice disfuncţie glandulară autoimună, alta decât insuficienţa suprarenaliană. Acest tip de
sindrom cuprinde trei subtipuri, tipul SPGA IIIA reprezintă asocierea tiroiditei autoimune
cu diabetul zaharat autoimun insulino-dependent (DZT1).