Disfuncia esutului adipos n obezitate i boli vasculare

Celula adipoas, considerat mult vreme o celul inert din punct de vedere secretor
i cu rol aproape exclusiv de depozitare a lipidelor, i-a revelat n ultimele decenii
capacitatea de a secreta o multitudine de substane (adipokine, citokine) cu rol de
reglare a insulino-rezistenei, saietii, inflamaiei, funciei sexuale, funciei
endoteliale etc. Cele mai importante substane sunt adiponectina, leptina, visfatina,
rezistina, omentina, factorul de necroz tumoral- (TNF-), interleukina- 6 i
angiotensina II.1
Rezumat
Percepia clasic conform creia esutul adipos reprezint un loc de stocare a acizilor
grai a fost nlocuit n ultimii ani de noiunea c esutul adipos are un rol central n
metabolismul lipidelor i al glucozei i produce un numr mare de hormoni i
citokine, de exemplu, factorul de necroz tumoral-, interleukina-6, adiponectina,
leptina i inhibitorul de activator de plasminogen-1. Prevalena crescut a obezitii
viscerale excesive i obezitatea legat de factorii de risc cardiovasculari este asociat
cu incidena n cretere a bolilor cardiovasculare i a diabetului zaharat de tip 2.
Aceast grupare a factorilor de risc vasculari n obezitate (visceral) este adesea
menionat ca sindrom metabolic. Relaia strns dintre o cantitate mare de grsime
visceral, tulburrile metabolice, inclusiv un grad sczut de inflamaie, i bolile
cardiovasculare, precum i relaia anatomic unic cu circulaia hepatic portal au
condus la eforturi intense pentru a descoperi funciile endocrine specifice ale acestui
depozit de grsime visceral. Obiectivul lucrrii este de a descrie disfuncia tesutului
adipos, de a delimita relaia dintre disfuncia esutului adipos i obezitate i a descrie

modul n care disfuncia esutului adipos este implicat n dezvoltarea bolilor

vasculare aterosclerotice. Vor fi descrise fiziologia normal a adipocitelor i esutul
adipos.

Adipokinele se integreaz ntr-o reea de comunicaii cu alte esuturi i organe, cum ar

fi musculatura scheletic, cortexul cerebral adrenal, creierul i sistemul nervos
simpatic i particip la creterea apetitului i echilibrului energetic, imunitate,
sensibilitate la insulin, angiogenez, tensiunea arterial, metabolismul lipidic i
hemostaz.2

Rolul fiziologic al adipocitelor

i esutul adipos
esutul adipos exist n adipocite i n fraciunile stromale-vasculare n care sunt
prezente macrofage, fibroblaste, celule endoteliale i pre-adipocite. Pre-adipocitele
provin dintr-o celul stem multipotent de origine mezodermal i are potenialul de a
genera noi celule de grsime care persist pe ntreaga durat de via a omului.
Rolurile principale ale esutului adipos sunt de a izola i amortiza corpul, de a stoca
acizii grai liberi (FFAs) dup ingestia de alimente i de a elibera FFAs n timpul
repausului alimentar, de a asigura suficient energie. n timpul fazei postprandiale,
FFAs sunt preluai din snge n esutul adipos dup hidroliza trigliceridelor (TG) de la
lipoproteinele bogate n trigliceride (densitate foarte joas a lipoproteinelor-colesterol
(VLDL-c), chilomicroni i rmiele lor) de lipoprotein lipaz (LPL). 3
Funcia endocrin a adipocitelor: adipocitokine
Adipocitele i esutul adipos produc o gam larg de hormoni i citokine implicate n
metabolizarea glucozei (adiponectina, rezistina), a metabolismului lipidic, inflamaiei
(TNF-, IL-6), coagulare (PAI -1), a tensiunii arteriale (angiotensinogenului,
angiotensin II), i n comportamentul alimentar (leptina), afectnd astfel
metabolismul i funcia multor organe i esuturi, inclusiv muchi, ficat, vasculariza ie
i creier.
Producia de leptin este semnificativ crescut n adipocitele mari, este stimulat de
insulin i afectat de TNF-, estrogeni, FFAs i creterea hormonilor, dar nu este
influenat n mod direct prin preluarea de alimente.
Leptina este un adipocit derivat din citokine, este sintetizat i eliberat de celulele
adipoase, joac un un rol important n reglarea apetitului (avnd un rol inhibitor), a
greutii corporale, contribuind de asemenea la metabolismul osos, aciuni
intermediate prin receptori specifici de suprafa la nivelul celulelor int. Leptina
mai este implicat n controlul axei hipotalamo-pituitaroadrenal, reglnd de

asemenea hematopoieza i funcia reproductiv. Este codificat ca rspuns la o gen

numit ob (obesity mice); ea reduce nivelurile de lipide intracelulare din muchii
scheletici, celulele hepatice i pancreatice, mbuntind astfel sensibilitatea la
insulin (5-MS).
Ea acioneaz antiapoptotic asupra limfocitelor T, reglnd totodat proliferarea i
activarea acestora. n plus, activeaz monocitele, stimulnd fagocitoza i producia de
citokine. ntr-un cuvnt, leptina are rol imunomodulator, deficitul de leptin
caracterizndu-se printr-o susceptibilitate crescut la infecii bacteriene i virale. La
nivelul celulelor endoteliale, leptina induce ns stress oxidativ i expresia de
molecule de adeziune, promovnd astfel disfuncia endotelial i apariia
aterosclerozei. Totui, implicarea leptinei direct n patogeneza aterosclerozei este
controversat.5
Obezitatea se caracterizeaz printr-o concentraie crescut de leptin, ceea ce ne-ar
face s credem c efectele leptinei sunt exprimate; n special efectul anorectic ar fi de
dorit. Din pcate, hiperleptinemia din cadrul obezitii i diabetului zaharat de tip 2 se
caracterizeaz mai degrab printr-o leptinorezisten, asemntoare
insulinorezistenei. O teorie a leptinorezistenei selective postuleaz c rezistena la
leptin este mai degrab una de tip central, avnd ca rezultat scderea efectului
anorectic, lsnd ns neatinse celelalte efecte, multe dintre ele detrimentale. 6
Secreia de leptin este stimulat de insulin, un efect redus la persoane cu
insulinorezisten. S-ar prea ns c nu doar hiperinsulinemia, ci i hiperglicemia
contribuie la modularea secreiei de leptin. Leptina, la rndul ei, scade sinteza de
insulin, nchiznd astfel un circuit de reglare. Rolul leptinei n insulinorezisten este
controversat la ora actual, tendina fiind ns aceea de a accepta mai degrab un efect
favorizant al insulinorezistenei. Femeile au concentraii a jeun mult crescute n
comparaie cu populaia masculin, mecanismele fiind nc insuficient elucidate. 7,8
Adiponectina se gsete n exclusivitate n esutul alb adipos. Concentraiile de
adiponectin circulant sunt mari (500-30.000 g/l), reprezentnd 0,01% din totalul
proteinelor plasmatice. Aceasta are proprieti antiaterogenice aa cum este
demonstrat in vitro prin inhibarea monocitelor de adeziune la celulele endoteliale i de
activare a celulelor endoteliale prin reducerea produciei de molecule de adeziune i
inhibarea TNF-, precum i funcii antiinflamatorii prin inhibarea factorului nuclear
kB (nuclear factors kB-NFkB) i are drept consecin o scdere a produciei de IL-6,
un important factor inflamator care, la rndul lui, stimuleaz secreia hepatic a
proteinei C reactive. O concentraie sczut de adiponectin a fost asociat cu un risc
crescut de a dezvolta insulinorezisten, diabet zaharat 2, hipertensiune arterial i
boal coronarian. De curnd, aceast asociere a fost extins i la o mortalitate
crescut dup un accident vascular cerebral. Mecanismele par s fie legate de
stimularea de adiponectin a secreiei endoteliale de oxid nitric (NO, un factor
vasodilatator i vasoprotectiv) n condiii de ischemie. 9
Producia adipocitar de adiponectin nu crete odat cu gradul obezitii. Din contr,
la pacienii obezi sau cu diabet zaharat 2 apare o scdere a concentraiei de

adiponectin, n vreme ce pacienii cu anorexie nervoas prezint concentraii crescute

ale acesteia. Scderea concentraiei de adiponectin n cadrul obezitii poate fi parial
explicat prin faptul c TNF-, a crui concentraie este crescut n obezitate, inhib
secreia acesteia. Brbaii prezint, ca i n cazul leptinei, concentraii mai sczute
comparativ cu populaia feminin.10

Obezitatea duce la disfuncia esutului adipos

Obezitatea are o predispoziie genetic puternic, i rezult din aportul de energie n

exces i/sau cheltuieli sczute de energie. Obezitatea de cele mai multe ori este
asociat cu modificri marcate n funcia secretorie a adipocitelor i macrofagelor,
mpreun cu bolile cu un grad sczut de inflamaie i cu un risc crescut de a dezvolta
insulino-rezisten, diabet zaharat i boli vasculare. Macrofagele sunt mai frecvente n
esutul adipos de la subiecii obezi dect n esutul adipos de la subiecii slabi. Att
macrofagele ct i adipocitele sunt capabile s acumuleze lipide i citokine secretoare.
Interesant, numrul de macrofage n esutul adipos este sczut dup pierderea n
greutate. Interaciunea dintre macrofage i adipocite cu efect paracrin are un rol
central n iniierea i meninerea disfunciei adipocitelor. Creterea adipocitelor
reprezint o consecin a alimentaiei n exces. Adipocitele mari elibereaz mai muli
FFAs (saturai) care se pot lega la receptorii macrofagelor Toll-like-4 (TLR-4)
rezultnd activarea NF-B (factor de necroz) care n cele din urm duce la creterea
produciei de TNF-. Este de reinut faptul c adipocitele mari produc mai puin
adiponectin. n mod interesant, prin diet, acizii grai saturai activeaz TLR-4, n
timp ce acizii grai polinesaturai mpiedic TLR-4. Pentru a asigura o aprovizionare
suficient de substane nutritive i oxigen i pentru a transporta acizi grai i
adipocitokine este necesar o extindere microvascular pentru esutul adipos.
Adipogeneza i angiogeneza sunt dou procese strns legate n cursul extinderii
esutului adipos, aa cum se arat n studiile pe animale i pe modele in vitro. 11
Disfuncia esutului adipos i factorii de risc vasculari
Valorile crescute ale tensiunii arteriale, HDL-C sczut (lipoproteine cu densitate mare)
i TG crescute reprezint factori de risc vasculari independeni, care sunt strns
corelai cu obezitatea abdominal i pot fi deseori controlai de schimbrile de diet i
scderea n greutate.
Tot mai multe dovezi sugereaz c sistemul renin-angiotensin-aldosteron (RAS) i
leptina sunt implicai n obezitatea asociat cu hipertensiunea arterial prin
influenarea homeostaziei i tonusului vascular. La pacienii obezi, angiotensinogenul
(AGT) i concentraia reninei i activitatea enzimei de conversie a angiotensinei
(ACE) este crescut.12,13 Disfuncia adipocitelor la subiecii obezi produce AGT i
angiotensin II, care contribuie la scderea sistemic a presiunii sanguine. Scderea n
greutate cu doar 5% i mai ales o reducere a circumferinei taliei sunt asociate cu

reducerea activitilor tuturor componentelor RAS i este nsoit de o scdere cu 7

mmHg a tensinii arteriale. n mod remarcabil, tratamentul cu inhibitori ai RAS
previne sau ntrzie dezvoltarea diabetului de tip 2.14
Subiecii cu deficit de leptin sunt normotensivi, n ciuda prezenei obezitii
considerabile. ntr-adevr, pierderea n greutate printr-o diet hipocaloric (rezultnd
din nivelul sczut de leptin) la pacienii obezi cu hipertensiune arterial a dus la
presiuni sanguine mai mici.15,16 Conceptul conform cruia leptina provoac
hipertensiune arterial se bazeaz pe descoperirea unei leptine care regleaz ATP-aza
Na+/K+ n cortexul renal i medular. n creier, leptina duce la o activitate nervoas
simpatic crescut ndreptat spre rinichi i vascularizaia periferic, care duce la
accelerarea btilor inimii i la valori crescute ale tensiunii arteriale la oareci, un
rspuns care se regsete n rezistena la leptin. 17
Disfuncia esutului adipos n grsimea visceral i boala vascular
Raportul talie-old (WHR) i circumferina taliei, buni indicatori ai obezitii
abdominale, sunt mult mai strns legai cu ateroscleroza i riscul de infarct miocardic
dect IMC (indexul de mas corporal). Dup controlul factorilor de risc cardiaci,
inclusiv IMC, femeile cu WHR de cel puin 0,76 au fost mai mult de dou ori mai
predispuse s dezvolte boli cardiace coronariene comparativ cu femeile cu un
WHR<0,72. Femeile cu un WHR> 0,88 au fost de pn la de trei ori mai susceptibile
de a dezvolta boli coronariene. esutul adipos visceral a artat o relaie mai strns cu
biomarkerii inflamatori i stressul oxidativ n comparaie cu depozitul adipos
subcutanat bazat pe msurtorile CT. Prezena sindromului metabolic este asociat cu
niveluri sczute plasmatice de adiponectin, reflectnd disfuncia esutului adipos i
riscul de dou pn la patru ori mai mare de a dezvolta diabet de tip 2 i boli
vasculare.18

Adipocitokinele i boala vascular

Fiind exclusiv produs de adipocite, o concentraie sczut plasmatic este un bun
reprezentant pentru disfuncia adipocitelor. Bazat pe proprieti antiaterosclerotice in vitro, adiponectina poate fi o legtur important de cauzalitate ntre
adipocitele disfuncionale i dezvoltarea bolilor vasculare. 19 n populaii diferite de
subieci sntoi i la pacienii cu risc crescut, nivelurile sczute de adiponectin sunt
predictori independeni pentru o viitoare boal vascular. 20 Rezultatele din studiile
prospective i caz-control au artat o posibil contribuie a factorilor de coagulare i a
proteinelor sistemului fibrinolitic n dezvoltarea evenimentelor vasculare. PAI-1 este
un regulator primar al fibrinolizei i este produs de adipocitele viscerale sub influena
TNF-, insulinei, FFAs i glucocorticoizilor in vitro. Niveluri crescute plasmatice de
PAI-1 sunt asociate cu o cretere a riscului vascular. Acest lucru se datoreaz
schimbrii echilibrului ntre fibrinoliz i tromboz.

Interveniile care afecteaz funciile esutului adipos

Creterea activitii fizice i scderea n greutate sunt dou modificri importante ale
stilului de via care reduc insulino-rezistena i obezitatea visceral i au un rol
central n modificarea disfunciei esutului adipos. Dup 12 sptmni de consum
caloric redus i activitate fizic intens, TNF-, leptina, i IL-6 au niveluri sczute, n
timp ce citokinele anti-inflamatorii (adiponectina i IL-10) au valori semnificativ
crescute la pacienii obezi cu factori de risc metabolic. 21,22 Statinele au proprieti antiinflamatorii. Cu toate acestea, pe termen scurt, tratamentul cu simvastatin i ezetimib
n monoterapie sau n asociere nu a dus la schimbri ale nivelurilor adiponectinei,
leptinei i rezistinei la subiecii sntoi i la pacienii obezi cu sindrom metabolic. n
plus, niveluri sczute de adiponectin au fost observate dup tratamentul cu
simvastatin la pacienii cu boli vasculare. n studiile mari randomizate cu statine, o
inciden sczut a diabetului zaharat tip 2 a fost observat la pacienii tratai cu o
statin comparativ cu cei tratai placebo. Mecanismul de baz este neclar, deoarece
sensibilitatea la insulin i nivelurile de adiponectin nu s-au mbuntit dup 9
sptmni de tratament cu simvastatin la subiecii cu sindrom metabolic. 23,24
Fibraii, care acioneaz ca agoniti ai PPAR- (Peroxisome proliferator-activated
receptor), stimuleaz asimilarea celular de acizi grai liberi i cile de oxidare
predominante n ficat, rinichi, inim i muchi. Studii recente arat c PPAR- poate
fi, de asemenea, implicat n reglementarea genei adipocitelor specifice metabolismului
acizilor grai. Combinat cu o reducere a acizilor grai i sinteza trigliceridelor, este
observat o scdere a produciei VLDL.24,25
Pentru textul integral vezi ediia print Medica Academica, Martie 2012.
BIBLIOGRAFIE
1. Koh KK, Park SM, Quon MJ. Leptin and cardiovascular disease: response to
therapeutic interventions. Circulation 2008 June 24;117(25).
2. Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation. J Allergy Clin
Immunol 2005 May;115(5).
3. Nishimura M, Izumiya Y, Higuchi A et al. Adiponectin prevents cerebral ischemic
injury through endothelial nitric oxide synthase dependent
mechanisms. Circulation 2008 January 15;117(2).
4. Kougias P, Chai H, Lin PH, Yao Q, Lumsden AB, Chen C. Effects of adipocytederived cytokines on endothelial functions: implication of vascular disease. J Surg
Res 2005 June 1;126(1).
5. Mark AL, Correia ML, Rahmouni K, Haynes WG. Selective leptin resistance: a
new concept in leptin physiology with cardiovascular implications. J Hypertens 2002
July;20(7).

6. Lenz A, Diamond FB, Jr. Obesity: the hormonal milieu. Curr Opin Endocrinol
Diabetes Obes 2008 February;15(1).
7. Otto TC, Lane MD. Adipose development: from stem cell to adipocyte. Crit Rev
Biochem Mol Biol 2005;40:229242.
8. Stirban A, Negrean M, Gtting C et al. Leptin Decreases Postprandially in People
with Type 2 Diabetes An Effect Reduced by the Cooking Method. Hormone and
Metabolic Research in press. 2008.
9. Wolk R, Berger P, Lennon RJ, Brilakis ES, Davison DE, Somers VK. Association
between plasma adiponectin levels and unstable coronary syndromes. Eur Heart
J 2007;28:292298.
10. Basu R, Singh RJ, Basu A, Chittilapilly EG, Johnson MC, Toffolo G, Cobelli C,
Rizza RA: Obesity and type 2 diabetes do not alter splanchniccortisol production in
humans. J.Clin.Endocrinol.Metab, 2005, 90.
11. Rupnick MA, Panigrahy D, Zhang CY, Dallabrida SM, Lowell BB, Langer R,
Folkman MJ. Adipose tissue mass can be regulated through the vasculature. Proc Natl
Acad Sci USA 2002;99:1073010735. Epub Jul 29, 2002.
12. Rahmouni K, Morgan DA, Morgan GM, Mark AL, Haynes WG. Role of selective
leptin resistance in diet-induced obesity hypertension. Diabetes 2005;54: 20122018.
13. Engeli S, Bohnke J, Gorzelniak K, Janke J, Schling P, Bader M, Luft FC, Sharma
AM. Weight loss and the renin-angiotensin-aldosterone system. Hypertension 2005;
45:356362.
14. Andraws R, Brown DL. Effect of inhibition of the renin-angiotensin system on
development of type 2 diabetes mellitus (meta-analysis of randomized trials). Am J
Cardiol 2007; 99: 10061012.
15. Hopkins TA, Ouchi N, Shibata R, Walsh K. Adiponectin actions in the
cardiovascular system. Cardiovasc Res 2007;74:1118.
16. Massiera F, Bloch-Faure M, Ceiler D, Murakami K, Fukamizu A, Gasc JM,
Quignard-Boulange A, Negrel R, Ailhaud G, Seydoux J, Meneton P, Teboul M.
Adipose angiotensinogen is involved in adipose tissue growth and blood pressure
regulation. FASEB J 2001; 15: 27272729.
17. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B, Lahti K, Nissen M, Taskinen MR,
Groop L. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic
syndrome. Diabetes Care 2001;24:683689.
18. Staels B, Dallongeville J, Auwerx J, Schoonjans K, Leitersdorf E, Fruchart JC.
Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein
metabolism. Circulation 1998;98:20882093.

19. Sobel BE, Taatjes DJ, Schneider DJ. Intramural plasminogen activator inhibitor
type-1 and coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23: 1979
1989.
20. Bouhali T, Brisson D, St-Pierre J, Tremblay G, Perron P, Laprise C, Vohl
MC,Vissers MN, Hutten BA, Despres JP, Kastelein JJ, Gaudet D. Low plasma
adiponectin exacerbates the risk of premature coronary artery disease in familial
hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2006. Epub 22 November 2006.
21. Devaraj S, Siegel D, Jialal I. Simvastatin (40 mg/day), adiponectin levels, and
insulin sensitivity in subjects with the metabolic syndrome. Am J Cardiol 2007;
100:13971399.
22. Jung SH, Park HS, Kim KS, Choi WH, Ahn CW, Kim BT, Kim SM, Lee SY, Ahn
SM, Kim YK, Kim HJ, Kim DJ, Lee KW. Effect of weight loss on some serum
cytokines in human obesity: increase in IL-10 after weight loss. J Nutr
Biochem 2008;19:371375.
23. Horakova D, Pastucha D, Stejskal D, Kollarova H, Azeem K, Janout V. Adipocyte
Fatty Acid binding protein and C-reactive protein levels as indicators of insulin
resistance development. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub.
2011 Dec;155(4):355-9
24. Palsgaard J, Emanuelli B, Winnay JN, Sumara G, Karsenty G, Kahn CR.
Crosstalk between insulin and Wnt signaling in preadipocytes: Role of Wnt Coreceptor LDL receptor related protein-5 (LRP5). J Biol Chem. 2012 Feb 15.
25. Rice BH, Cifelli CJ, Pikosky MA, Miller GD. Dairy components and risk factors
for cardiometabolic syndrome: recent evidence and opportunities for future research.
Adv Nutr. 2011 Sep;2(5):396-407. Epub 2011 Sep 6.