CURSUL 14 FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI GLUCIDIC Capitole:

I. Noiuni generale: insulina, hormonii antagonisti (de contrareglare), faza anabolic i catabolic a metabolismelor substratelor energetice II. Diabetul zaharat: definiie, clasificare, caracteristici, etiopatogenie, complicaii acute (hiperglicemia, coma cetoacidozic, coma hiperosmolar, hipoglicemia), complicaii cronice (microvasculare, macrovasculare, neuropatia, complicaii infecioase) III. Hipoglicemii: definiie, consecine, clasificare

I. Noiuni generale
Pancreasul: - exocrin: acinii pancreatici sucul pancreatic - endocrin: insulele lui Langerhans: celule beta (75%) INSULINA celule alfa (20%) GLUCAGON celule delta SOMATOSTATIN (inhib secreia de insulin si glucagon) Stocarea si utilizarea substratelor energetice (glucide G, lipide L si proteine P) i nivelul glicemiei sunt controlate de: - insulin - hormonii de contrareglare (glucagon, catecolamine, cortizol, STH, hormonii tiroidieni). 1. FAZA ANABOLIC A METABOLISMELOR SUBSTRATELOR ENERGETICE Condiii: aport exogen > necesitile energetice Hormonul: Insulina este principalul hormon ANABOLIZANT si este eliberata ca rspuns la creterea nivelului seric al: - Glicemiei - Aminoacizilor (AA) - Acizilor grasi liberi (AGL) Substratul metabolic principal: GLUCOZA Cile metabolice activate (Fig. 1): Metabolismul glucidic: - captarea celular a glucozei - GLICOLIZA (activarea enzimelor cii glicolitice: hexokinaz, glucokinaz, fosfofructokinaz, piruvatkinaz): este favorizat utilizarea glucozei ca substrat energetic - GLICOGENOGENEZA (activarea glicogen-sintetazei, inhibarea fosforilazei) Metabolismul lipidic: - SINTEZA DE NOVO a AG (acizilor grai) - LIPOGENEZA Metabolismul proteic: SINTEZA DE PROTEINE

2. FAZA CATABOLIC A METABOLISMELOR SUBSTRATELOR ENERGETICE Condiii: -aportul exogen necesitile energetice (inaniie) -deficitul de INSULIN din diabetul zaharat (DZ): scderea utilizrii glucozei - deficit absolut n DZ tip I 1

- deficit relativ n DZ tip II Hormonii: hormonii de contrareglare (antagonistii insulinei): GLUCAGON CORTIZOL EPINEFRIN STH hormonii TIROIDIENI Substratul metabolic principal: AGL Cile metabolice activate (Fig. 2): Metabolismul glucidic: - GLICOGENOLIZA (glucagon, epinefrin) - NEOGLUCOGENEZA (= sinteza de novo a glucozei din lactat, aminoacizi i glicerol, sub efectul glucagonului, cortizolului, STH-ului) Metabolismul lipidic: - LIPOLIZA (epinefrin, h. tiroidieni) -beta-OXIDAREA AGL (glucagon i scderea insulinei) - CETOGENEZA Metabolismul proteic: - CATABOLISMUL PROTEIC (cortizol, STH, hormoni tiroidieni)
glucoz GLUT2 glucoz GLUT4 Glicogen Ficat 7g% TG glicoliz LEU VAL AA glucoz GLUT4 VLDL LPL Proteine

glicoliz

glicogen 1,5g%

Muchi

FAZA ANABOLIC

glicoliz glicerolfosfat

AG

TG

esut adipos

Figura 1. Faza anabolic a metabolismelor substratelor energetice

II. DIABETUL ZAHARAT (DZ)

1. DEFINIIE: entitate patologic caracterizat prin disfuncia generalizat a metabolismelor glucidic, lipidic i proteic indus hormonal prin: deficitul absolut/relativ de insulin excesul hormonilor de contrareglare responsabile de manifestarea comun: HIPERGLICEMIA i evoluia progresiv grevat de complicaii: acute (comele diabetice) cronice (microangiopatia, macroangiopatia si neuropatia diabetic).

glucoz glicogenoliz Ciclul Cori lactat ALA glicerol AG muchi AG TG FAZA CATABOLIC G, E, STH esut adipos glicerol G6 P lacta piruvat t AA

glicogenoliz

G, E

cetoglutarat

gluconeog G, E, cortizol cetogeneza ficat

cortizol

Figura 2. Faza catabolic a metabolismelor substratelor energetice 2. MANIFESTRI: HIPERGLICEMIA Cauze: 1. Scderea UTILIZRII glucozei la nivelul esuturilor periferice datorit: - deficitului ABSOLUT sau RELATIV de insulin 2. Cresterea PRODUCIEI de glucoz la nivel hepatic (glicogenoliz, neoglucogenez) datorit: - excesului de glucagon (i a h. de contrareglare) Efecte = simptomatologia clasic a bolii: 1. Glicozurie: - apare la glicemii > 160-180 mg% - conduce la diurez osmotic (atrage eliminarea unor mari cantiti de ap) responsabila de poliurie si nicturie 2. Deshidratarea hiperton - hiperglicemia hiperosmolaritate migrarea apei din spaiul intracelular n spaiul extracelular deshidratare intracelular = stimul pentru senzaia de sete polidipsie 3. Polifagie: prin activitii centrului saietii din hipotalamus 4. Cresterea osmolaritii plasmei: Acut (> 340 mOsm/l) deshidratare neuronal obnubilare si com Cronic: conduce in timp la modificarea osmolaritii cristalinului cataract 5. Scdere n greutate determinat de: glicozurie, poliurie, deshidratare pierderea de mas muscular, catabolismul proteinelor catabolismul lipidelor

3. DIAGNOSTIC POZITIV: Criteriile Asociatiei Americane pentru Diabet (ADA) 2007 revizuite in 2009: 1. Simptomele de diabet (poliuria, polidipsia si pierderea ponderal nejustificat) + glicemia ocazional (n orice moment al zilei) 200 mg/dl (11,1 mmol/l) 2. Glicemia jeun (pe nemncate) 126 mg/dl (7 mmol/l) 3. Glicemia la 2 ore 200 mg/dl (11,1 mmol/l) la TTGO (ncrcare cu 75 g glucoz pulbere) 4. Hemoglobina glicozilata A1c 6,5%

4. CLASIFICARE: I. DZ tip 1 insulinodependent (mediat imunologic sau idiopatic) II. DZ tip 2 insulinoindependent (cu insulinorezisten) III. Alte tipuri specifice de DZ: defecte genetice: funcia celulelor beta (MODY), aciunea insulinei afecini ale pancreasului exocrin: pancreatite cronice, neoplasme, fibroz chistic indus prin medicamente sau substane chimice: corticoterapie, tiazide, beta-adrenergice, acid nicotinic, h. tiroidieni, alfa-interferon endocrinopatii: hormonilor de contrareglare: sindrom Cushing, feocromocitom, acromegalie, glucagonom, HIPERtiroidism infecii: rubeol congenital, citomegalovirus, coxsackie B, adenovirus, virusul urlian forme neobinuite: defecte la nivelul receptorilor insulinici sau postreceptor: acanthosis nigricans, Atc antireceptor insulinic
Observatie: -MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young): forma ereditar de diabet, care se caracterizeaz prin: productie de insulin redus (necesit doze mai mici de insulin n terapie) sensibilitate normal la insulin a esuturilor periferice -Acanthosis nigricans asociaz hiperpigmentarea n regiunea axilar, cervical, ano-genital, cu hiperkeratoz, insulinorezisten, obezitate, afeciuni maligne, afeciuni endocrine.

IV. DZ gestaional: apare n a doua jumtate a sarcinii principalul mecanism de producere: insulinorezistenta, sub aciunea hormonilor placentari care scad sensibilitatea esuturilor periferice fa de insulin: somatotropina corionic, prolactina, progesteronul, cortizolul risc crescut: femei obeze, vrsta > 25 ani, antecedente familiale de DZ test screening: ncrcare oral cu glucoz la gravidele cu risc se vindec odat cu naterea, dar poate recidiva la sarcinile ulterioare crete riscul: - dezvoltrii DZ tip 2 - preeclampsiei i naterii premature - greutii crescute la natere (macrosomie fetal): datorat cantitilor crescute de glucoz, acizi grai liberi (AGL) i aminoaci (AA) furnizate ftului - morbiditii neonatale (hipoglicemie neonatal, hiperbilirubinemie fetal) - mortalitii perinatale - malformaiilor congenitale
! Obs: Hipoglicemia fetal se datoreaz produciei crescute de insulin de ctre pancreasul fetal ca rspuns la stimularea cronic prin hiperglicemia matern.

5. CARACTERISTICILE DZ DE TIP 1 i 2 (Tabelul 1) Att DZ de tip 1 ct si cel de tip 2 sunt precedate de o faz de perturbare a homeostaziei glucozei cunoscut sub numele de prediabet. n categoria prediabet sunt inclui pacienii cu: - alterarea glicemiei a jeun (glicemie a jeun = 100-125 mg/dl) - IFG (Impaired Fasting Glucose) - alterarea toleranei la glucoz (glicemie la 2 ore dupa TTGO = 140-199 mg/dl) - IGT (Impaired Glucose Tolerance) - valori ale Hb A1c intre 5,7 6,5 %. 4

DZ tip 1 INSULINO-DEPENDENT prezint urmtoarele caracteristici: - Reprezint < 10% din cazurile de DZ - Debut < 30 ani (incidena maxim la pubertate) - Indivizi cu greutate corporal NORMAL sau sczut - Deficit ABSOLUT de insulin (insulinemia sau absent) - Mecanismul major de producere: DISTRUCIA PROGRESIV A CELULELOR betaPANCREATICE prin mecanism imun - Debut clinic acut, cu simptomatologia clasic, dar care este precedat de o lung perioad asimptomatic (5-7 ani); distrucia a > 80% din celulele beta hiperglicemie - Complicaia acut major = COMA CETOACIDOZIC - ratamentul cu INSULIN = obligatoriu toat viaa DZ tip 2 INSULINO-INDEPENDENT prezint urmtoarele caracteristici: - Reprezint majoritatea cazurilor > 90% din cazurile de DZ - Debut > 40 ani - Indivizi cu greutate corporal CRESCUT (80% din pacieni sunt obezi) sau normal - Deficit RELATIV de insulin (insulinemia poate avea diferite valori, de la hiperinsulinism la deficit moderat) - Mecanismul major de producere: INSULINOREZISTENA - Debut clinic progresiv, simptomatologia clasic rar - Complicaia acut major = COMA HIPEROSMOLAR - Tratament cu: regim alimentar, efort fizic regulat, medicaie antidiabetic oral 6. ETIOPATOGENIA DZ TIP 1 SI 2 Dei au ca manifestare comun hiperglicemia, etiopatogenia celor 2 forme de DZ este complet diferit. 6. 1. DZ tip 1 (Fig.3): Indivizii cu redispoziie genetic prezint un numr normal de celule beta la natere, dar pierd celule beta fiind expui unor stimuli infecioi sau din mediu, ce iniiaz un proces imun, care duce la reducerea masei celulelor beta. Diabetul apare cand 80% din celulele beta sunt distruse. Faza de honeymoon este prezent n primii 1-2 ani dup apariia diabetului i se caracterizeaz printr-un necesar redus de insulin. 6.1.1. ROLUL MAJOR in patogenie: MECANISMUL IMUN responsabil de distrucia selectiv a celulelor pancreatice i care este mediat: - CELULAR demonstrat de: infiltratul monocito-macrofagic al insulelor Langerhans infiltratul limfocitar (limfocitele T secret citokine: TNF alfa, IL-1 cu efect toxic asupra celulelor beta) Rspunsul imun celular = responsabil de iniierea distrugerii celulelor pancreatice (insulita). Distrugerea celulelor beta se realizeaz pe parcursul mai multor ani (5-7 ani), iar diabetul apare n momentul distrugerii a 80% din celulele beta-pancreatice. - UMORAL demonstrat de: prezenta auto-anticorpilor (Atc) (figura 3): - Atc anti-celule insulare (ACI) - Atc anti-insulin (AI) - Atc anti-decarboxilaza acidului glutamic (ADAG) Anticorpii sunt condiserai markeri i NU mediatori ai distrugerii celulelor beta si permit: 5

 diagnosticul diferenial dintre DZ de tip 1 i 2 la copii (avnd n vedere creterea prevalenei DZ tip 2 la copii n ultimul timp) predicia apariiei DZ de tip 1 la rudele de gradul 1 ale pacienilor cu DZ de tip 1
! Obs: 1. Decarboxilaza acidului glutamic (DAG) are un rol central n transmiterea impulsului nervos la nivelul SNC dar este secretat i la nivel pancreatic (rolul su la acest nivel nu este elucidat). Este considerat, la ora actual, principalul antigen responsabil de declanarea rspunsului imun umoral i celular si totodat un factor de predicie a DZ de tip 1. 2. S-a pus intrebarea de ce sunt distruse selectiv doar celulele beta, avnd n vedere c majoritatea anticorpilor NU sunt specifici celulelor beta. La ora actual, se consider c distrugerea initial a unui nr. redus de celule insulare este urmat de apariia unor autoantigene secundare. Recent s-au descoperit si alte tipuri de autoAtc cum sunt cei de tip IA2 (Insulinoma Associated) si Atc orientai mpotriva fogrinului (protein a granulelor secretorii cu insulin).

6.1.2. FACTORII DE MEDIU - important n patogenia DZ tip 1, fiind incriminai: Rol Infeciile virale (v. Coxackie, v. rubeolei, v. Epstein-Barr, v. citomegalic, retrovirusuri) care declaneaz reacia autoimun prin: - Distrucia direct a celulelor beta - Inducerea eliberrii de citokine proinflamatorii (TNF-alfa, IL-1) Consumul precoce de lapte de vac (n primele luni de via) se considera ca ar declana rspunsul imun - Mimetismul molecular: un rspuns imun la antigenele strine (ex., din laptele de vac) poate declana distrugerea celulelor beta dac aceste antigene strine sunt similare structural unor antigene de la nivelul celulelor beta (se tie c DAG prezint omologie cu o protein a virusului Coxsackie i cu o albumin bovin) Stress-ul psihic 6.1.3. PREDISPOZIIA GENETIC - Rol minor n DZ tip 1 (comparativ cu DZ tip 2) demonstrat de: Concordan redus a bolii la gemenii monozigoi Prezena constant la pacienii cu DZ tip 1 a unor Atg HLA (DR3, DR4, B8, B15) Etiologia DZ de tip 1
Infiltrat cu mononucleare macrofage, limfociteT i B: INSULIT

susceptibilitate genetic (HLA DR3, DR4)

distrugerea celulelor beta

autoAtc: ACI, AI, ADAG; IA2, fogrin

Infecii virale (Coxackie) albumin bovin (din laptele de vac)

deficit absolut de INSULIN

DZ tip 1

Figura 3. Etiopatogenia DZ tip 1 6.2. DZ tip 2 (Fig. 4): Principalii factori incriminai n apariia DZ sunt: 6.2.1. Insulinorezistena 6.2.2. Predispozitia genetic 6.2.3. Factorii de mediu: obezitatea, supraalimentaia, sedentarismul 6

6.2.1. ROLUL MAJOR n patogenie = INSULINO-REZISTENA (IR): Definiie: lipsa de rspuns a esuturilor periferice (insulino-dependente): ficat, esut adipos, muchi scheletic, la aciunea insulinei. Este consecina unor defecte multiple legate de: - secreia insulinei (lipsa transformrii proinsulinei n insulin) - sinteza receptorilor pentru insulin - semnalizarea intracelular postreceptor: ex., expresia transportorului de glucoz de tip GluT-4 (GluT = Glucose Transporter) la nivelul esutului muscular i adipos IR se asociaza cu sindromul metabolic (denumit anterior sindromul rezistentei la insulin sau sindromul X).
Predispoziia genetic Factori de mediu obezitate, alimentaie excesiv, sedentarism autoAtc mpotriva receptorilor insulinici

R la insulin

Stimularea GLUT4 n muchiul scheletic, adipocite este alterat compromite captarea celular de glucoz

secreia de insulin

epuizarea celulelor beta

DIABET CLINIC

Figura 4. Etiopatogenia DZ tip 2 6.2.2. PREDISPOZIIA GENETIC: - Rol important n DZ tip 2 - Are la baz un defect poligenic incomplet elucidat 6.2.3. FACTORII DE MEDIU Un rol central l are obezitatea (favorizat de supra-alimentaie i sedentarism). Legtura obezitate-insulinorezisten-DZ tip 2 (Fig. 5): - 80% din pacienii cu DZ tip 2 sunt obezi - obezii non-diabetici au hiperinsulinism si o reducere a numrului receptorilor pentru insulin - esutul adipos este sursa primar de mediatori ai insulinorezistenei: adipokinele (hormoni produi de adipocite) se asociaz cu insulinorezistena la nivelul esutului muscular i adipos: creterea rezistinei reducerea adiponectinei (citokina care sensibilizeaza esuturile periferice la aciunea insulinei) dereglarea secreiei de leptin - creterea AGL scade sensibilitatea muchilor scheletici la insulin i scade utilizarea glucozei n muchi i esutul adipos (lipotoxicitate). - inflamaia local: TNF alfa, produs de adipocitele hipertrofiate i macrofagele atrase n esutul adipos, blocheaz PPAR gama (peroxisome proliferator-activated receptor, cu rol de reducere a insulinoreistenei) Normalizarea greutii corporale previne instalarea /amelioreaz DZ!!!

esut adipos, muscular R la insulin

Rezistina OBEZITATE

sensibil. es muscular i adipos la insulin alimentaia excesiv (glucoz, AGL)

Adiponectina (ac. sensibiliz. la Insulin) asociat cu insulinoR insulinemia crescut, subreglare a receptorilor de insulin scderea n greutate amelioreaz sau previne diabetul

Figura 5. Relaia obezitate-insulinorezisten-DZ tip 2 7. COMPLICAIILE ACUTE ALE DZ 7.1. COMA CETOACIDOZIC 7.2. COMA HIPEROSMOLAR 7.3. HIPOGLICEMIA 7.1. COMA CETOACIDOZIC = complicaia acut major a DZ tip 1 Cauze: necesit asocierea a 2 condiii: A. Deficitul ABSOLUT de insulin, care determin: creterea lipolizei n esutul adipos (agravat de creterea epinefrinei) creterea nivelului plasmatic al AGL creterea captrii AGL de ctre ficat crete disponibilitatea hepatic de AGL (substratul cetogenezei) B. Excesul de glucagon, care determin creterea transportului AGL din citosol n mitocondrii prin activarea sistemului carnitinic crete viteza -oxidaiei mitocondriale Sistemul carnitinic (Fig. 6): - Asigur transportul AGL activai (Acil-COA) la nivel mitocondrial - Este alctuit din carnitin i enzimele carnitin-acil-transferaza (CAT) I i II - Este activat de ctre glucagon, care determin creterea concentraiei hepatice de carnitin - n faza catabolic i diabetul decompensat CATI este activ Cresterea -oxidrii AGL determin: - formarea n exces de Acetil-CoA - activarea cetogenezei cu formarea corpilor cetonici (Fig. 7) Manifestri (Fig. 8): 1. Acidoz metabolic: acumularea corpilor cetonici: acidul hidroxibutiric + acetilacetic primar a bicarbonatului 2. Respiraia Kussmaul: acidoza stimuleaz centrul respirator hiperventilaia compensatorie (n vederea secundare a H2CO3) 3. Mirosul de aceton al respiraiei 4. Simptome digestive (greuri, vrsturi, dureri abdominale staz, distensie gastric) 5. Hipertrigliceridemie determinat de: - creterea sintezei hepatice datorit excesului de AGL 8

- scderea metabolismului VLDL datorit reducerii activitii lipoproteinlipazei (pe fondul deficitului de insulin)

Cetogeneza
Citozol Spaiul intermembranar mitocondrial

AGL CoASH

acilcarnitin CAT I AcilCoA + CARNITIN

acilcarnitin CAT II acilCoA

AcilCoA

acetilCoA CETONE

membrana extern

membrana intern

Figura 6. Sistemul carnitinic. 6. Hiponatremia determinat de: - pierderea de Na prin urin (diureza osmotic) - mecanismul diluional (datorit atragerii apei din celule datorit osmolaritii crescute a lichidului extracelular) 7. Hipopotasemia - potasiul se pierde prin urin (diurez osmotic) i datorit activrii SRAA (secundar hipovolemiei); dar datorit acidozei, aceste pierderi sunt mascate de ieirea K din celule prin inhibarea ATP-azei Na/K dependente - apare dup nceperea terapiei cu insulin i a tratamentului acidozei, datorit intrrii potasiului n celul - !!! Necesit administrare de K (Risc de ARITMII!!!) 8. Depleie de fosfai 9. Hiperamilazemie (amilaza salivar) 10. Leucocitoz 11. Cetonemie si cetonurie 12. Azotemie prerenal - depleiile severe de volum se nsoeste de cresterea nivelului seric al ureei, creatininei, acidului uric datorit reducerii FG (insuficien renal acut prin mecanism prerenal) - modificarea este moderat si reversibil 13. Slbiciune muscular datorit: - degradrii proteinelor musculare - pierderilor hidro-electrolitice Depleia volemic determin eliberarea hormonilor de contrareglare, agravnd hiperglicemia. 7.2. COMA HIPEROSMOLAR = complicaia acut major a DZ tip 2 (Fig. 9) Cauze: 1. Deshidratare sever prin diurez osmotic 2. Lipsa compensrii pierderilor urinare prin ingestie adecvat de lichide la diabeticii n vrst (pe fond de: stres, infecii, administrarea de diuretice sau steroizi, perfuzii cu soluii hipertone) 9

Lipoliza esutului adipos deficit de insulin exces de epinefrin AGL

sistemul carnitinic Betaoxidare intramitocondrial

acetilCoA

decarboxilare aceton acid acetilacetic

reducere acid betahidroxibutiric

Figura 7. Cetogeneza diabetic Caracteristici: - Mortalitate crescut (vrst mai avansat, boli severe asociate) - Hiperglicemia i deshidratarea survin trziu, dar sunt grave - NU apare cetogenez (eventual cetonurie de foame) - poate apare acidoz metabolic medie (prin acidoz lactic sau retenie de acizi organici)

lipolizei n esutul adipos AG TG

Deficit de insulin Exces de glucagon

captrii glucozei gluconeogenezei hepatice glicogenolizei hepatice

corpi cetonici g, v, halen

Hglicemie

Hosmolaritate 340 mOsm/l

VLDL

acidoz metabolic Hventilaie (resp. Kussmaul) captrii AA n muchi, scindarea proteinelor

glicozuri e poliurie (ap, Na, K) DV azotemie prerenal deshidratare celular senzaie de sete polidipsie n greutate

pierdere de mas muscular Tratament: insulin, repleie cu ap, Na, K

Figura 8. Tulburrile din coma cetoacidozic 7.3. HIPOGLICEMIA 7.3.1. Definiie: Scderea glicemiei < 60 mg% (! este grav prin leziunile SNC) 7.3.2. Cauze La pacienii diabetici este: complicaia tratamentului parenteral cu INSULIN - !!! frecvent n DZ tip 1 complicaia tratamentului oral cu derivai de sulfoniluree n DZ tip 2

10

inf. intercurente

stres DZ tip 2 insulinemiei

md: steroizi, diuretice

NU se activeaz sistemul carnitinic NU CETOGENEZ

Hglicemie: 800-2400 mg%

glicozurie ACIDOZ METAB MEDIE cetonurie de foame acidoz lactic retenie de acizi organici diurez osmotic poliurie DV perf renale azotemie prerenal

Hosmolaritate

lipsa ingestiei coresp de lichide

Figura 9. Coma hiperosmolar 7.3.3. Consecinele hipoglicemiilor (Fig. 10): - tulb. funcionale i leziuni celulare proporionale cu gradul, durata i viteza instalrii hipoglicemiei: - acut: eliberarea de catecolamine (semne de avertizare): tahicardie, tremurturi, traspiraii, anxietate, foame imperioas - cronic: disfuncia SNC: cefalee, iritabilitate, tulburri vizuale - semne de hipoglicemie nocturn: transpiraii nocturne, cefalee matinal, dificulti de trezire
Administrarea excesiv de INSULIN, md hglic, efort fizic

hglicemia

CATECOLAMINE semne de avertizare, tulburri vegetative -tahicardie -tremurturi -transpiraii -anxietate -slbiciune, lein -foame imperioas NU n caz de neuropatie vegetativ, betablocante

disfuncia SNC (neuroglicopenie) cefalee confuzie, iritabilitate, comportament ebrios tulburri vizuale incoordonare motorie convulsii epileptiforme com

hglicemia nocturn transpiraii nocturne comaruri dificulti de trezire cefalee matinal astenie respiraie zgomotoas

leziuni cerebrale ireversibile Tratament: iv GLUCOZ, im GLUCAGON

Figura 10. Consecinele hipoglicemiei Semnele de avertizare dispar la pacienii cu neuropatie vegetativ sau la cei crora li se administreaz betablocante. Perioadele repetate de hipoglicemie reduc reacia SN autonom rspuns ntrziat la hipoglicemii importante. 8. COMPLICAIILE CRONICE ALE DZ Au cea mai mare inciden i cresc morbiditatea i mortalitatea pacienilor diabetici. Diabetul zaharat este principala cauz de apariie a insuficienei renale cronice (IRC), principala cauz de amputaii si de orbire.

11

Clasificare: 8.1. COMPLICAIILE MICROVASCULARE Retinopatia diabetic Nefropatia diabetic 8.2. COMPLICAII MACROVASCULARE Boala coronarian Boala vascular cerebral Boala vascular periferic HTA 8.3. NEUROPATIA DIABETIC 8.4. ULCERUL PICIORULUI 8.5. INFECII RECURENTE 8.1. COMPLICAIILE MICROVASCULARE afecteaz capilarele. Hiperglicemia cronic determin activarea a 4 ci metabolice responsabile de apariia complicaiilor microvasculare: a) GLICOZILAREA PROTEINELOR - principalul factor responsabil de complicaiile cornice microvasculare !!! - const n legarea glucozei, ireversibil si proporional cu concentraia sanguin, de proteinele sanguine i tisulare produi finali de glicozilare avansat (AGE = advanced glycation endproducts) (Fig. 11), ce NU pot fi eliminai acumulare la nivel: ocular, renal, membrane vasculare - procesul este responsabil de formarea: Hb glicozilate A1c: Hiperglicemia determin glicozilarea hemoglobinei cu formarea hemoglobinei glicozilate. Aceasta este indicatorul controlului pe termen lung al glicemiei n DZ, avnd n vedere durata de via a eritrocitelor de 120 de zile. fructozaminei: proteinele glicozilate; msoar glicemia n cele 2-3 sptmni anterioare determinrii - AGE: - se leag de receptori de la nivelul membranelor bazale, favoriznd depunerea de colagen, mecanism ce contribuie la apariia glomerulosclerozei - se depoziteaz continuu n pereii vasculari i modific proteinele matricei extracelulare ngroarea peretelui vascular, rigiditate vascular i creterea permeabilitii membranei bazale glomerulare pentru albumine - determin reducerea sintezei de NO i favorizeaz sinteza de specii reactive ale oxigenului - favorizeaz remodelarea vascular prin activarea unor factori de cretere: TGF (transforming growth factor) i CTGF (connective tissue growth factor) b) ACTIVAREA CII POLIOL Hiperglicemia favorizeaz transformarea glucozei n sorbitol (Fig. 12) n celulele nervoase i endoteliale. Aldolreductaza are, n condiiile unei glicemii normale, o afinitate redus pentru glucoz. n condiii de hiperglicemie, convertete glucoza n sorbitol, avnd NADPH-ul drept cofactor. Sorbitolul: se acumuleaz intracelular, determinnd: - mioinozitolului celular - activitii ATPazei Na/K - vitezei conducerii nervoase se pote transforma n fructoz 12

NADPH este, n mod normal, utilizat pentru a regenera glutationul redus (scavanger pentru speciile reactive ale oxigenului). Consumul NADPH n calea poliol exacerbeaz stresul oxidativ intracelular.

glucoza Baz SCHIFF

-NH2 (P)

produs AMADORI produi finali de glicozilare avansat (AGE) factori de cretere: TGF Legai de: mb (receptori membranari) P plasm LDL recept ai macrofagelor

depunere de colagenglomeruloscleroz

Figura 11. Glicozilarea proteinelor

glucoza

aldolreductaza

sorbitol

La nivelul celulelor: nervoase VCN endoteliale disfuncie endotelial fructoz

acumularea intracelular mioinozitolului celular activitii ATPazei Na/K conducerii nervoase

Figura 12. Calea poliol c) Activarea PROTEINKINAZEI C

Hiperglicemia stimuleaz glicoliza, cu creterea produciei de gliceraldehid-3-fosfat, care se transform n diacilglicerol. Acesta din urm activeaz numeroase izoforme ale proteinkinazei C, prezente la nivelul celulor vasculare, retiniene, glomerulare.

Consecinele sunt: - alterarea fluxului sanguin datorit reducerii produciei de oxid nitric - ngroarea matricei extracelulare d) Stimularea cii hexozaminei, cu sinteza de N-acetilglucozamine, ce stimuleaz sinteza TGF alfa (factor de cretere) i PAI-1 (inhibitorul activatorului plasminogenului), favoriznd leziunile microvasculare. 8.1.1. RETINOPATIA DIABETIC = principala cauz de orbire = evolueaz n 2 etape: 13

a) Retinopatie NEPROLIFERATIV (prezent n DZ tip 1 si 2), caracterizat prin: Microanevrisme = puncte rou nchis n vecintatea capilarelor retiniene Exudate tari = creterea permeabilitii capilarelor depozitare de lipide (+ edem macular) principala cauz de scdere a acuitii vizuale n DZ tip II (pete galbene strlucitoare) Hemoragii retiniene Exudate moi = pete albicioase cu aspect de vat; apar datorit ocluziei capilarelor i arteriolelor Dilatarea venelor retiniene
Retinopatie de fond: microanevrisme, hemoragii mici n capilarele retiniene, fr afectarea acuitii vizuale Stadiul preproliferativ: exudate, hemoragii retiniene, dilatarea vaselor retiniene

b) Retinopatie PROLIFERATIV (! caracteristic DZ tip 1) Ischemia retinian crete eliberarea factorilor de crestere capilare de neoformaie fragile responsabile de: Hemoragii n corpul vitros Dezlipirea de retin. 8.1.2. NEFROPATIA DIABETIC = cauz major de insuficien renal cronic (IRC), dializ, transplant renal Patogenez: Apare o afectare glomerular progresiv cu: 1. Creterea permeabilitii membranei bazale (mb) glomerulare n urma depunerii AGE creterea FG = hiperfiltrarea proteinelor serice (cu vasodilataia arteriolei aferente i eferente, hipertensiune intraglomerular, hipertrofie sistemic) Cauze: Hiperglicemia, AGE Vasodilataia arteriolar mediat de glucagon i STH AA n glomerulii intaci 2. ngrosarea mb glomerulare, blocarea circulaiei glomerulare, glomeruloscleroz difuzscleroz nodular (nodulii Kimmelstiel-Wilson) -prin depozitarea colagenului la nivelul membranei bazale, mezangial, arteriolelor aferent i eferent -RFG=N 3. Microalbuminurie; RFG scade 4. Proteinurie manifest: selectiv/ neselectiv 5. IRC 8.2. COMPLICAIILE MACROVASCULARE afecteaz vasele mari. 8.2.1. BOALA CORONARIAN + creterea incidenei infarctului miocardic, determinate de: A) Ateroscleroza (ATS) accelerat, precoce, afectnd ambele sexe, favorizat de: prezena DZ (factor de risc al ATS), poteneaz aciunea altor factori de risc asocierea cu HTA prezena sindromului metabolic 14

 o stare procoagulant (favorizat de creterea agregrii plachetare, glicozilarea factorilor V-VIII i fibrinogenului, creterea inhibitorului activatorului plasminogenului: PAI-1), cu creterea vscozitii sanguine (Fig. 13) hiperlipoproteinemia secundar din DZ efectele lezionale vasculare ale hiperinsulinismului i insulinorezistenei (vezi fiziopatologia HTA) activarea proteinkinazei C
LDL HDL VLDL

Hlipemia cr

HTA

insulinoR insulina

Hglicemia glicozilare

ATEROSCLEROZA

colagen agregrii plachetare

LDL

stare procoagulant: glicozilarea factorilor V-VIII, fibrinogenului, PAI-1

precoce, ambele sexe

DZ: poteneaz aciunea altor factori de risc

Figura 13. Ateroscleroza accelerat la diabetici B) Alterarea metabolismului lipoproteinelor (HLP secundar) caracteristic DZ tip 1 i 2 (vezi i fiziopatologia metabolismului lipoproteinelor): - Creterea VLDL (hipertrigliceridemie) prin: creterea sintezei hepatice prin creterea fluxului de AGL din esutul adipos n ficat secundar LIPOLIZEI scderea degradrii periferice prin scderea activitii lipoproteinlipazei (normal, activat de insulin) -Creterea LDL (hipercolesterolemie) prin: creterea produciei de particule LDL mici i dense, aterogene scderea activitii LDL-receptorilor datorit deficitului de insulin -Reducerea HDL -Modificri structurale ale LP: Oxidarea LDL Glicozilarea de ctre AGE 8.2.2. BOALA VASCULAR CEREBRAL + creterea incidenei accidentelor vasculare cerebrale (cu prognostic rezervat). 8.2.3. BOALA VASCULAR PERIFERIC + CLAUDICAIE INTERMITENT GANGREN 8.2.4. HTA (prezent att n DZ tip 1 ct si n DZ tip 2) - n DZ tip 1: HTA apare dup instalarea nefropatiei Cauz: Scderea FG alterarea excreiei apei si Na+ retenie hidro-salin cu HTA de volum si inhibiia sistemului RAA -n DZ tip 2: HTA apare naintea instalrii nefropatiei 15

Asocierea: insulinorezistena + hiperinsulinismul compensator joac un rol central n apariia HTA. 8.3. NEUROPATIA DIABETICA = cea mai frecvent complicaie cronic Clasificare: - Subclinic (asimptomatic) = scderea vitezei de conducere nervoas (VCN) - Clinic (simptomatic) cu 3 forme: POLINEUROPATIA SIMETRIC, DISTAL (tulburri predominant senzitive) NEUROPATIA VEGETATIV MONONEUROPATIA SI MONONEUROPATIA MULTIPL (tulburri motorii) Mecanismele de producere: - acumularea sorbitolului cu: edem celular scderea mioinozitolului - lezarea celulelor Schwann i neuronilor ( VCN) POLINEUROPATIA SIMETRIC, DISTAL - Cea mai frecvent form clinic - Rolul major n patogenie: Activarea cii poliol cu scdereaVCN Afectarea microcirculaiei (vasa vassorum) Glicozilarea proteinelor neuronale de ctre AGE - Leziunile nervilor somatici periferici: Demielinizarea axonal ngroarea localizat - Caracteristici: Afectare SIMETRIC a extermitilor inferioare si superioare favoriznd apariia ulcerului piciorului Predominant SENZITIV cu scderea precoce a sensibilitii VIBRATORII Debut la nivel DISTAL cu evoluie centripet (n oset sau mnu) - Clinic: pierderea bilateral, simetric a sensibilitii parestezii, furnicturi, dureri tip arsur NEUROPATIA VEGETATIV nsoete neuropatia diabetic, fiind frecvent n DZ 1 - Afecteaz mai ales: Sistemul cardiovascular: hipotensiune ortostatic, tahicardie Aparatul genitourinar : - Disfuncie sexual/impoten - Vezic neurogen/incontinen/infecii urinare Sistemul digestiv: - Disfagie - Evacuare gastric ntrziat = gastroparez - Constipaie, diaree Anhidroza extremitilor inferioare MONONEUROPATIA SI MONONEUROPATIA MULTIPL (tulburri motorii) (rar, DZ tip 2) - Rolul major n patogenie: afectarea microcirculaiei ocluzii vasculare ISCHEMIE localizat - Caracteristici: Afectare asimetric a nervilor cranieni si periferici 16

- nervii cranieni: perechea III cefalee unilateral, ptoz palpebral - nervii periferici: cubital, median durerea acut declanat de compresiune Predominant MOTORIE UNIC sau MULTIPL Deficit motor brusc, dureros, durat limitat 8.4. Ulcerul piciorului (Fig.14) - complicaie de temut deoarece duce adesea la AMPUTAII
micro ischemie macro

polineuropatie simetric distal

Ulcerul piciorului

Vindecarea defectuas a plgii

Infecii (ischemie, tulburri trofice)

AMPUTAII

Figura 14. Ulcerul piciorului la pacienii diabetici: cauze si consecine Cauze: - polineuropatia simetric distal - micro- si macroangiopatieischemie - infeciiinsuficien vascular, tulburri trofice Consecine: - vindecarea defectuoas a plgilor - amputaii 8.5. COMPLICAIILE INFECIOASE Factori favorizani (Fig. 15): - disfuncia neutrofilelor, limfocitelor i monocitelor legat de nivelul glicemiei - complicaiile cronice: micro- i macroangiopatia, neuropatia Consecine: - creterea eliberrii hormonilor de contrareglare creterea necesarului de insulin Tipuri de infecii: -Banale: pneumonii, pielonefrite, tuberculoz, infecii ale esuturilor moi ale extremitilor, infecii candidozice persistente -Neobinuite: micoze ale sinusurilor, papilita necrozant, otita extern malign. Pielonefrita i infeciile urinare joase sunt favorizate la diabetici de: - vezica neurogen (datorat neuropatiei vegetative) - modificrile nefrosclerotice 17

hiperglicemia i glicozuria: influeneaz creterea microorganismelor i accentueaz severitatea infeciilor

III. Hipoglicemii
Definiie: vezi 7.3. Hipoglicemia (la Complicaiile acute ale diabetului) Consecinele hipoglicemiilor (Fig. 10) Clasificarea etiopatogenic a hipoglicemiilor: 1. Hipoglicemii postprandiale: = tulburri datorate eliberrii excesive de insulin dup ingestia de alimente din: Hiperinsulinismul alimentar (cea mai frecvent cauz la aduli) - cauze: gastrectomia, piloroplastia, vagotomia - ingestia alimentelor evacuarea rapid a coninutului gastric absorbia masiv de glucoz eliberarea excesiv de insulin Intolerana EREDITAR la fructoz (cea mai frecvent cauz la copii)
- inhibarea fructoz-1-fosfat aldolazei determin acumularea de fructozo-1 fosfat n esuturi, producnd: - leziuni hepatice i renale - inhibarea unor enzime hipoglicemie, fructozurie i blocarea neoglucogenezei - activarea adenozindeaminazei hiperuricemie

imunitii celulare chemotactismului i fagocitozei

fluxului sanguin

INFECII

Banale: Candida Parodontite Cistit Pielonefrite Pneumonii Abcese Tuberculoz

cresc eliberrea h. de contraregl

Neobinuite: Micoze ale sinusurilor Papilita necrozant Otita extern malign

cresc necesarul de insulin

Figura 15. Infeciile la pacienii diabetici. 2. Hipoglicemii a jeun: = tulburari determinate de: 2.1. Scderea produciei hepatice de glucoz: poate apare prin urmtoarele mecanisme: a. Deficitul hormonilor de contrareglare din: - insuficiena hipofizar (scderea STH) - boala Addison (scderea cortizolului) scade glicogenoliza i neoglucogeneza b. Afeciuni hepatice grave (hepatite cr. active, ciroze) neoglucogeneza, deficit de inactivare a insulinei c. Alcoolismul cronic - creterea raportului NADH/NAD cu alterarea neoglucogenezei - epuizarea depozitelor de glicogen hepatic d. Malnutriia sever - scderea masei musculare deficit de ALA, precursor al neoglucogenezei

18

2.2. Utilizarea crescut a glucozei la nivel tisular apare n: a. Hiperinsulinismul din: insulinom, tumori extrapancreatice care elibereaz substane insulin-like b. Deficiena sistemului carnitinic cu imposibilitatea folosirii AGL ca substrat energetic determin utilizarea excesiv a glucozei c. Efortul fizic intens d. Stri septice 3. Hipoglicemiile la pacienii diabetici (vezi 7.3). Tabelul 1. Diferene ntre diabetul zaharat de tip 1 i 2 Prevalen Vrsta (ani) Mecanism apariie Componenta genetic Anticorpi DZ tip 1 <10% <30 (vrf: 5-7 an pubertate) DZ tip 2 90% >40 tesuturilor

celulelor beta- insulino-rezistena de distrugerea pancreatice prin mecanism imun periferice HLA-DR, HLA-DQ anti-celule insulare anti-insulin anti-decarboxilaza acidului glutamic + alte manifestri autoimune infecii virale, factori alimentari deficit absolut

mai important, defect poligenic autoanticorpi mpotriva receptorilor insulinici

Factori de mediu Secreia de insulin

diet, obezitate, sedentarism deficit relativ/normo/ hiperinsulinism debut clinic progresiv, simptomatologia clasic rar

Clinic

Greutate corporal

debut clinic acut, cu simptomatologia clasic, precedat de un stadiu preclinic = 5-7 ani, caracterizat prin DISTRUCIA PROGRESIV A CELULELOR PANCREATICE N/

N/ coma hiperosmolar rar

Complicaia acut cetoacidoza diabetic major obinuit, deces Cetoacidoza Tratament Tratament cu INSULIN obligatoriu toat viaa!

= regim alimentar antidiabetic oral

medicaie

19