CURS 12

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI PROTEINELOR

CAPITOLE I. Homeostazia proteinemiei II. Modificri cantitative ale proteinemiei III. Disproteinemiile IV. Paraproteinemiile V. Alterarea metabolismului aminoacizilor VI. Alterare metabolismului purinelor I. HOMEOSTAZIA PROTEINEMIEI Proteinemia totala (concentratia proteinelor plasmatice) = 6-8 g% Principalele fraciuni proteice sunt: albuminele (60%) globulinele (40%) cuprind: 1- globuline (3-6%) ex: 1 antitripsin, 1 antichimotripsin 2- globuline (6-12%) ex.: antitrombina III (AT-III), ceruloplasmina, v eritropoietina, 2 haptoglobina - globuline (9-15%) ex.: transferina, fibrinogenul, factorul XII, proteina C reactiv - globuline (15-21%) ex. : majoritatea imunoglobulinelor, lizozimul Sinteza proteinelor plasmatice (15 g/zi) se realizeaza in: ficat: albuminele, globulinele, factorii coagularii cu exceptia F VIII plasmocite: imunoglobulinele rinichi: renina, eritropoietina celulele intestinale: apoproteinele unor fractiuni lipoproteice glandele endocrine: hormonii polipeptidici (PTH, h, pancreatici) II. MODIFICRILE CANTITATIVE ALE PROTEINEMIEI 1. HIPOPROTEINEMIA = concentraiei proteinelor plasmatice a. RELATIVA - apare in in starile insotite de hemodilutie: perfuzii masive retentia hidrosalina (IRA faza de stare, IC congestiva) - hematocritul b. ABSOLUTA Cauze: pierderi de proteine pe cale renala: sindromul nefrotic pe cale digestiva: enteropatia exudativa la nivel cutanat: plasmoragia din arsuri

la nivelul aparatului respirator: bronsiectazii sintezei proteice primara (determinata genetic) secundara unor carente de aminoacizi: inanitie, malabsorbtie secundara unor afectiuni hepatice cronice catabolismului proteic (n snge compuii azotai neproteici) nivelul hormonilor catabolizanti: DZ, infectii, tumori Consecinte: presiunii oncotice iesirea apei din patul vascular edem + hipovolemie tulburari de coagulare tulburari de transport plasmatic intoxicaii medicamentoase capacitatii de aparare a organismului

2. HIPERPROTEINEMIA = concentraiei proteinelor plasmatice a. RELATIVA - apare n starile insotite de hemoconcentratie: depletia hidrosalina (transpiratii profuze, varsaturi severe, diaree, diabet insipid, diabet zaharat etc.) - hematocritul b. ABSOLUTA Cauze: productiei de imunoglobuline in: infectii boli autoimune plasmocitom (mielom multiplu), boala Waldenstrom posibil in leucemia limfoida cronica si in limfoame paraproteinemie gamapatia idiopatica paraproteinurie Consecinte: presiunii oncotice atragerea apei din interstiu in patul vascular rar, hipervolemie vascozitatii plasmei sintezei altor fractii proteice tulburari de transport, coagulare, imunologice

III. DISPROTEINEMIILE = modificarea raportului dintre fractiuniile proteice, cu

alterarea raportului albumine/globuline. Proteinemia, de regul, nu se modific semnificativ deoarece creterea sintezei unor fraciuni proteice este compensat prin scderea sintezei altor fraciuni

Disproteinemia din inflamatia acuta

Cauze: leziuni tisulare (infarctul miocardic, tumori, interventii chirurgicale, infectii, colagenoze) declansarea reactiei de faza acuta sinteza proteinelor de faz acut (1-antitripsina, 1-antichimiotripsina, 1-orosomucoidul, 2-haptoglobina, 2ceruloplasmina, proteina C reactiva, fibrinogenul, componentele complementului) Caracteristici: albuminele 1- si 2-globulinele este identica cu inflamatia acuta, la care se adauga -globulinelor (imunoglobuline) Cauze: hepatite cronice active, ciroza hepatica deficit de sinteza a albuminelor datorit lezrii hepatocitului productia de Ig datorita hiperreactivitatii tesutului reticuloendotelial hepatic defect de degragarea hepatica a Ig Caracteristici: albuminele si -globulinele aspect caracteristic al ELFO: apare "domul cirotic" - prin unirea virfurilor si se asociaza cu hipoproteinemia Cauze: glomerulonefrite permeabilitatii filtrului glomerular proteinurie > 3,5 g/24 ore Caracteristici: albuminele si -globulinele (prin pierdere pe cale urinara + deficit de crestere compensatarie a sintezei hepatice a albuminelor) 2- si -globulinele ( compensator sinteza lor hepatica) se asociaza cu hipoproteinemia

Disproteinemia din inflamatia cronica

-

Disproteinemia din bolile hepatice

-

Disproteinemia din sindromul nefrotic

-

Disproteinemia prin pierderea de proteine plasmatice pe cale digestiva

Cauze: enteropatie exudativa (exudatie inflamatorie, dereglari ale sistemului limfatic) pierderea digestiv neselectiva de proteine compensator sinteza -globulinele degradarea intestinala a proteinelor flux de aminoacizi la nivel hepatic din care o parte scapa in circulatie = hiperaminoacidurie - Caracteristici: relativ -globulinele
-

Disproteinemia prin defecte primare de sintez - Analbuminemia: - conduce la EDEME - compensator se dubleaz concentraia globulinelor - AtransferinemiaANEMIE - Deficitul de 1 antitripsin: BPCO cu emfizem pulmonar la vrste tinere 3

- Deficitul de ceruloplasmin (boala WILSON) apar depozite patologice de cupru n esuturi tulburri nervoase, hemoliz, distrucii renale, insuficien hepatic - Disproteinemiile sistemului Ig: anomalii ale imunitii umorale

IV. PARAPROTEINEMIILE
pot fi: Ig complete sau lanuri polipeptidice usoare (L) sau grele (H) paraproteinuria Bence Jones (L) n mielomul multiplu n macroglobulinemia Waldenstrm: IgM monoclonale paraproteinemia facultativ n LLC si limfoamele cu celule B crioproteinele: globuline ce precipita la temp. < 37C Consecinte: - cresc vscozitatea sngelui - agreg eritrocitele - perturb funcia trombocitar - altereaz permeabilitatea peretelui vascular - determin leziuni glomerulare Manifestari: criopatie manifestata prin: crampe vasculare induse de expunerea la frig cu paloare, cianoz, hiperemie reactiv dureroas (sindrom Raynaud secundar), infarcte viscerale, peteii, purpur, tromboz vascular retinian, urticarie, cianoz, ulceraii, necroze, gangrene Observaie:
Tipuri de crioproteine: Tipul I este cauzat de anticorpi monoclonali nefuncionali; se ntlnete n plasmocitom i limfoame maligne. Tipul II se datoreaz unor anticorpi monoclonali orientai mpotriva regiunii Fc a imunoglobulinelor. Tipul III este forma cea mai frecvent i se datoreaz unor anticorpi policlonali. Poate fi ntlnit n artrita reumatoid, lupus eritematos sistemic i infecii cronice (hepatita C).

V. ALTERAREA METABOLISMULUI AMINOACIZILOR

1. TULBURRI DE DEGRADARE I DEPOZITARE 1.1. FENILCETONURIA 1.2. ALCAPTONURIA 1.3. ALBINISMUL 1.4. CISTINOZA 2. TULBURRI DE TRANSPORT 2.1. CISTINURIA 2.2. DIBAZICAMINOACIDURIA 2.3. BOALA HARTNUP

1. TULBURRI DE DEGRADARE I DEPOZITARE

1.1. FENILCETONURIA (OLIGOFRENIA FENILPIRUVIC) Definiie: tulburare metabolic determinat genetic caracterizat prin: concentraiei plasmatice a fenilalaninei eliminrii ei urinare + a produilor de catabolism: o Ac. fenilpiruvic o Ac. fenillactic 4

o Ac. fenilacetic toxici pentru sistemul nervos retardare mental sever Cauze (Fig. 1): Scderea sintezei fenilalanin-hidroxilazei (forma clasic) Scderea dihidropteridin-reductazei (cofactorul ei)

Figura 1. Cauzele fenilcetonuriei Manifestri: leziuni cerebrale retardare mental sever prin: Scderea AA necesari sintezei de proteine (blocarea transportului AA, sechestrarea AA n celulele parenchimatoase, mpiedicarea ptrunderii AA la nivel cerebral) Scderea sintezei de mielin Scderea sintezei de dopamin, norepinefrin i serotonin Alterarea formrii/stabilizrii poliribozomilor Scderea sintezei de melanin: hipopigmentarea prului i tegumentelor, fotosensibilitate Concentraiei plasmatice a fenilalaniei > 20 mg% n cazurile netratate Eliminrii urinare a a cataboliilor ei Concentraiei plasmatice a altor AA: datorit inhibiiei absorbiei gastro-intestinale sau blocrii reabsorbiei tubulare datorit excesului de fenilalanin Tratament: - restricia aportului exogen de fenilalanin (diete hipoproteice, bogate n fructe, legume i cereale) 1.2. ALCAPTONURIA

ALCAPTONURIA
TYR Urin: eliminare rapid Articulaii: OCRONOZA artrit degenerativ

Acid homogentizinic homogentizinic-oxidaz Acid maleilacetic

- artrit degenerativ cu leziuni cartilaginoase prin: Iritare chimic direct Inhibarea unor sisteme enzimatice implicate n metabolismul colagenului

Figura 2. Alcaptonuria 1.3. ALBINISMUL Definiie: defect genetic la nivelul melanocitelor melanogenez deficitar Caracteristici: Depigmentare tegumentar keratoze precanceroase Depigmentare ocular fotofobie i scderea acuitii vizuale 1.4. CISTINOZA Definiie: Defect genetic (de carrier) ce determin acumularea lizozomal de cistin n esuturi Caracteristici: Concentraia plasmatic a cistinei este normal i nu se elimin prin urin 3 variante clinice: Forma infantil (sever) = acumularea renal a cistinei cu sindrom Fanconi i IR precoce Forma juvenil (intermediar) = acumularea renal a cistinei cu sindrom Fanconi i IR precoce Forma adult (benign) = acumularea ocular a cistinei cu depigmentri retiniene, depozite conjunctivale

2. TULBURRI DE TRANSPORT
2.1. CISTINURIA Definiie: tulburare cu transmitere autosomal recesiv caracterizat prin eliminare urinar crescut de AA dibazici (Cistin, Ornitin, Lizin, Arginin), datorit scderii reabsorbiei lor renale tubulare intestinale Manifestri: Determinate de creterea excreiei de cistin calculoz: Renal

 Ureteral Vezical Determinarea calitativ a cistinuriei cu nitroprusiat de Nacoloraie roie n prezena cistinei 2.2. DIBAZICAMINOACIDURIA Definiie: defect genetic de transport al Ornitinei (O), Lizinei (L), Argininei (A) (nu i al cistinei) la nivel renal i intestinal Manifestri: Creterea excreiei O, L, A Deficit de O i A mpiedicarea funciei ciclului ureogenetic hiperamoniemie 2.3. BOALA HARTNUP Definiie: deficit de transport renal i intestinal al AA monoamino-monocarboxilici (ALA, SER, PHE, LEU, ILEU, VAL, TYR, TRE, TRP, GLU, ASP, HYS) Manifestri: Aminoaciduria sever (5-10 x V.N.) Deficitul de triptofan scderea sintezei de niacin i NAD sdr. clinic de pelagr: Dermatit Diaree Demen

VI. ALTERRILE METABOLISMULUI PURINELOR

1. METABOLISMUL NUCLEOTIDELOR PURINICE Nucleotidele purinice (AMP, GMP, IMP) provin din 3 surse (Fig. 1): Aport exogen Turnover-ul normal al acizilor nucleici cu reutilizarea bazelor purinice (calea de salvare) Biosintez de novo din riboz-5-P Produsul final de catabolism = ACIDUL URIC Valori normale: 1,5-6 mg% la femei 2,5-7,5 mg% la brbai Observatie: Acidul uric este produsul final al metabolismului purinelor (Fig. 3). Biosinteza de novo: - formarea de 5-fosforibozil-1-pirofosfat (PRPP) din ribozo-5-fosfat i ATP, reactie catalizat de PRPP sintetaz - sinteza fosforibozilaminei, catalizat de amido-fosforiboziltransferaz (locul de reglare a vitezei sintezei purinelor, prin efectul feed-back negativ al IMP, GMP i AMP) Calea de salvare:

- 90% din cantitatea de adenin, guanin, hipoxantin este reutilizata servind la sinteza de AMP, IMP i GMP, prin intervenia adenin-fosforibozil-transferazei i hipoxantin-guanin-fosforiboziltransferazei - restul de 10% sunt convertite n xantin i, ulterior, n acid uric, de ctre xantin-oxidaz 2. HIPERURICEMIA poate fi: METABOLIC RENAL

Figura 3. Biosinteza de novo i calea de salvare a purinelor. HIPERURICEMIA METABOLIC Definiie: Creterea produciei de acid uric Patogenez: Activarea sintezei de novo a nucleotidelor purinice prin: Creterea concentraiei i.c. de fosforibozilpirofosfat (PRPP) activarea sintezei purinelor prin: o Exces de substrat o Activarea alosteric a amidofosoriboziltransferazei 8

Mutatii ale PRPP-sintetazelor gut primar

Scderea [AMP, GMP] i.c. scderea inhibiiei feedback a enzimei amidofosoriboziltransferazei; n glicogenoza de tip 1: hipoglicemiaactivarea glicogenolizei, glicolizei, consumului de nucleotide Scderea reutilizrii bazelor purinice pe calea de salvare prin: Deficit de hipoxantinguaninfosforiboziltransferaz o Deficitul genetic X-linkat caracterizat prin lipsa complet a enzimei sindromul Lesch-Nyhan (hiperuricemie+tulburri neurologice+automutilare) Creterea turnover-ului acizilor nucleici determin hiperuricemiile secundare din: carcinoame, afeciuni limfo- i mieloproliferative (sindromul de liz tumoral) anemiile hemolitice policitemii

HIPERURICEMIE RENAL La nivel renal, acidul uric este: - filtrat glomerular - reabsorbit n TP (reabsorbie presecretorie) - secretat n TP - reabsorbit n TD (reabsorbie postsecretorie). Hiperuricemia renal poate s apar prin: - FG: rinichi polichistic, diuretice, insuficienta corticosuprarenala, diabet insipid nefrogen - reabsorbiei tubulare: diuretice, ICSR, DI nefrogen - secreiei: cetoacidoza diabetic, acidoza lactic (excesul de acizi organici produce o inhibiie competitiv a excreiei de acid uric)

FG: rinichi polichistic, diuretice, ICSR, DI nefrogen

Acidul uric FG

Reabs n TP (presecretorie)
reabs: diuretice, ICSR, DI nefrogen

Secreiei n TP

Reabs n TD (postsecretorie))

secreiei: cetoacidoza diabetic, acidoza lactic

Figura 4. Hiperuricemia renal.

GUTA Definiie: rspuns inflamator la formarea cristalelor de acid uric datorit hiperuricemiei Se manifest ca: Artrite inflamatorii acute recurente prin acumularea crescut a cristalelor de urai la nivelul sinovialei i a cartilajului articular Depozitarea cristalelor de urat n esutul subcutanat, cu formarea tofilor gutoi
Ac. uric sistemul kininelor Vd DURERE EDEM urat monosodic activarea C atragerea N LB4
Rspuns inflamator: -autolimitativ -strict localizat -cu distrugeri celulare minime

fagocitat de MACROFAGELE sinoviale TNF IL1, IL8 PGE2 molec de adeziune

Figura 5. Rspunsul inflamator n gut Observatie:

Acidul uric este un acid slab, ionizat la pH-ul normal al organismului. Se gsete n snge i esuturi sub forma ionului urat (urat monosodic), care poate precipita la nivelul sinovialei i a cartilajului articular sau n esutul subcutanat.

Reducerea solubilitii uratului se datoreaz: temperaturii sczute scderii albuminelor/glicozaminului scderea pH-ului traumatismelor. Depunerea cristalelor la nivel articular este favorizat de: - alcool (favorizeaz metabolismul nucleotidelor purinice) - obezitate - unele medicamente (diuretice) - plumb (n concentraii mari) Patogeneza acceselor de gut: - Sunt declanate prin eliberarea cristalelor n spaiul articular se produc prin urmtoarele mecanisme: 10

Fagocitarea cristalelor de urai de ctre macrofage determin ruperea membranelor lizozomale eliberarea proteazelor lizozomale n lichidul sinovial + citokine proinflamatorii (TNF alfa, IL1, IL8) citokinelemoleculelor de adeziune i atrag neutrofilele Activarea secundar a sistemului kininelor i complementului inflamaie acut local autolimitativ i cu distrucii minime

- Rspunsul inflamator este autolimitativ, strict localizat, datorit urmtorilor factori: Creterea temperaturii, fluxul lichidian solubilizarea cristalelor Acoperirea cristalelor cu proteinesuprafee mai puin inflam. Macrofagele care sunt responsabile de: - secreia de citokine antiinfl (TGF ) - fagocitarea eficient a cristalelor
stres metabolic deshidratare AINS (PGl)) Colchicina

+ ARTRIT GUTOAS
r. infl. ARTICUL: lichid, sinov, cartilaj

GCC PODRAGA semne inflam locale semne inflam sistem. limfangit

Poliartrite cronice erozive

Huricemie asimptomatic

ac. uricuratpp cristale TOFI GUTOI sc, tendoane, degete, ureche Limitarea micrilor articulare Deformri Compresiuni nervoase Drenaj exterior

Calculi renali: Oxalat/ fosfat de Ca

Figura 6. Manifestrile hiperuricemiei. Manifestrile hiperuricemiei: Hiperuricemia asimptomatic: uneori toat viaa Artritele oligoarticulare (podagra) Tofii gutoi Poliartritele cronice erozive Nefrolitiaza Artritele oligoarticulare (podagra) - reprezinta cea mai frecvent manifestare - artrita inflamatorie a primei articulaii metatarsofalangiene (cea mai traumatizat n timpul mersului, temperatur mai sczut) circumstane de apariie: stresuri metabolice, deshidratare, suprasolicitare mecanic/traumatisme articulare 11

- semne inflamatorii locale: durere, roea, tumefiere, creterea temperaturii locale - limfangit - semne inflamatorii sistemice: leucocitoz, febr, creterea VSH - examinarea lichidului articular: cristale de urat monosodic - medicamente ce reduc durata crizei de gut: antiinflamatoarele nesteroidiene: scad sinteza de prostaglandine colchicina: reduce migrarea neutrofilelor glucocorticoizii: scad activarea celulelor mielomonocitare Tofii gutoi - depozitarea cristalelor de urat n esutul subcutanat - localizare: de-alungul tendoanelor, pe faa extern a pavilionului urechii, degete - consecine: - limitarea micrilor articulare deformri groteti - compresiuni nervoase drenaj extern Poliartritele cronice erozive - hiperuricemie severa cronica - artrite inflamatorii persistente, de intensitate redus remodelarea sinovialelor deformaii articulare Nefrolitiaza Cauze: creterea concentraiei de urat n plasm i urina primar aport redus de lichide Consecinte: urin concentrat + pH sczut (diete bogate n proteine) precipitarea uratului n ductele colectoareobstrucia lumenuluinefropatie gutoas evoluie spre IRA - dimensiunile calculilor: grunte de nisipcalculi coraliformi - coninut: urat monosodicoxalat de calciu, fosfat de calciu Pseudoguta: formarea cristalelor de pirofosfat de calciureacie inflamatorie - diagnostic diferenial cu GUTA

12