CIROZA BILIARA PRIMITIVA ( CBP )

- raport B:F = 1:8

Etiopatogeneza
- factor trigger necunoscut →cascada de evenimente imunologice
- CBP se asociaza cu :- HLA – DR3, DR –W8, DR- W4
- boli autoimune
- ∃ aberatii ale sistemului imun:
- exprimare aberanta si exagerata a HLA I si II de pe celulele
epiteliale ale ductelor biliare → tinta pt LT → distructie
- deficit functional al LTs → LB secreta cant mari de Ig M
→ H γ- globulinemie
- CIC↑
- anomalii ale functiei C
- LTs↓
- In ser - nr. mare de atc:
antimitocondriali, antinucleari, antitiroidieni, antiplachetari, etc

- AAM : - la 95-100% din bolnavii cu CBP

- nu au specificitate de organ
- M2 – specifici pt CBP
- ? Reactii incrucisate atg bacterieni – atg ai canaliculelor biliare

Morfopatologie

↓nr de canalicule biliare →colestaza →act toxica a acizilor biliari

→biliary piece-meal necrosis →fibroza →ciroza
St I - portal St II St III- St IV - cirotic
-distructia --proliferari
periportalale precirotic
−↓↓nr ducte -absenta
ductelor biliare( ductelor biliare biliare ductelor biliare
colangita → obstructie lumen -Colestaza
distructiva →colestaza importanta
nonsupurativa)

- infiltrat inflam -inflamatie↓

-Infiltrat periportal -Sp port-
inflamator in sp
port hipocelular
-se mentin
granuloamele -Granuloame-
-Granuloame in ( colangita f.rar
jurul granulomatoasa
canaliculeor )
biliare( L,
plasm, Eo,
histiocite) -Necroza -CIROZA DE TIP
hepatocitara MACRONODULA
R
-Apare fibroza -Septe fibroase
portala porto-portale
-Apar noduli de
regenerare
- depozite de Cu
- corpusculi Mallory( 25%)
Tablou clinic

- Prurit
- Icter
- Fatigabilitate
- pigmentare melanica a tegumentelor
- xantelasma
- xantoame cutanate
- steatoree
- hepato-slenomegalie
- S. hemoragipar
- tulburari de vedere
- dureri osoase
- fracturi spontane
- manifestari de HTP
Explorari diagnostice

Biochimice:
- explorarea S. de colestaza: ↑Falc, γ-GT, 5- nucleotidaza, ac.biliari
↑BT, DB, lipide serice
- explorari imunologice: AAM> 1/80
- explorarea functiei hepatice

Explorari morfologice: PBH

laparoscopia

Eco, CT, esofagogastroscopia, ERCP

Forme clinice
-CBP asimptomatica ( supravietuire ≈10 ani)
-CBP simptomatica ( supravietuire < 7 ani)
Complicatii
- HDS
- litiaza biliara
- manifestari date de malabs vit liposolubile( A,D,E,K)
- osteodistrofia osoasa - osteomalacie
- osteoporoza
→ tasari ale corpilor vertebrali
dureri osoase
fracturi
- ulceratii duodenale
- carcinomul hepatocelular

Diagnosticul pozitiv
- Clinic
- Laborator: Falc, IgM, AAM
- PBH: ductopenia
Diagnostic diferential
- Colestaza indusa de medicamente: eritromicina, carbamazepina,etc
- Colangita sclerozanta primitiva
= afectiune sclerozanta a CB intra si extrahepatice
- IgM ↑/N, AAM – neg
- p –ANCA – poz
- se asociaza cu boli inflamatorii intestinale
- ERCP: - stenoze difuze
- absenta dilatarii deasupra unui obstacol
- saracia ramif. biliare intrahepatice
- iregularitati parietale
- aspect pseudodiverticular al CBP
- Obstructia CBP
- sarcoidoza, hepatita granulomatoasa
- hepatita autoimuna
- OVERLAP SYNDROME
 CBP

Colangita Hepatita autoimuna CSP

autoimuna

Hepatita cronica virala

Tratament

- se incepe din faza asimptomatica

-excluderea alim bogate in Cu
Tratamentul manifestarilor datorate colestazei
Tratamentul procesului autoimun
Tratamentul cirozei propiu-zise
Tratamentul manifestarilor datorate colestazei
antagonisti ai R opiacei
Colestiramina 3-4 g/zi - sechestrant de saruri biliare
Rifampicina 10mg/kg/zi - ↓Cl. Hepatocitar al sarurilor biliare
Fenobarbital 3mg/kg/zi - inductor enzimatic
- ↑debitul biliar independent de ac biliari
Antihistaminice
Antiserotoninergici (anti-5HT3- Odansetron)
Plasmafereza
Fototerapie
Corticosteroizi
Acid ursodeoxicolic
S adenozilmetionina
Acid ursodeoxicolic 10-15 mg/kg/zi

- modificari ale pool-ului ac.biliari

cantitative: - expansionarea pool-ului
calitative: - ↑conc AUDC si conjugatilor cu glicina
- ↓conc ac. chenodeoxicolic
- ↑raport glicin/taurin-conjugati
- efect coleretic - colereza bogata in bicarbonat
- efect citoprotector - stabilizarea membr. hepatocitare impotriva
actiunii acizilor biliari
- ↓permeabilitatea membranara
- protejarea jonctiunilor etanse se separa sp. Disse de sp.canalicular
- efect imunomodulator:
- ↓expresiei aberante a HLA cl I la nivelul hepatocitelor
- inhibitia producerii de citokine de catre mononucleare
- interventie in imunitatea mediata celular
Steatoreea
- TGcu lant mediu
- ↓ grasimilor din alimentatie

Osteodistrofia hepatica
- expunere la soare
- carbonat de Ca
- vit D

Malabsorbtia vitaminelor liposolubile

vit A, vit D, vit K, vit E
2. Tratamentul procesului autoimun
Corticosteroizi - 30mg ( pe termen scurt)
- pe termen lung agraveaza osteoporoza
Acid ursodeoxicolic – amelioreaza tabloul clinic, umoral ± histologic
D- penicillamina - antiinflamator
- inhiba maturarea colagenului
- cheleaza Cu
Colchicina - inhiba sinteza de colagen
- ↑activitatea colagenazei
Clorambucil
Methotrexat
Azatioprina
Ciclosporina

3. Tratamentul cirozei propiu-zise

+ transplant hepatic
Hemocromatoza
= anomalie metabolica caracterizata prin stocarea de Fe in celulele
unor organe parenchimatoase (AR)

Hemosideroza = supraincarcarea organismului cu Fe, fara semne de

suferinta organica

Hemocromatoza - primara: ciroza hepatica,

Diabet zaharat
pigmentare cutanata
artropatie
afectare cardiaca
hipogonadism
- secundara

Etiologie - necunoscuta
Patogeneza

- eroare metabolica determinata genetic ( bratul scurt al cr.6)

→absorbtie ↑a Fe la nivelul intestinului
- defect genetic al reticuloendotelial intestinal de a retine Fe

Saturarea transferinei plasmatice

→ depozitarea Fe ( feritina, transferina) →leziuni celulare

Fe in organism - V.N. 4g / 70kg

- in hemocromatoza - la asimptomatici < 5g
- la simptomatici > 16g
Absorbtia Fe in organism - V.N. 1-2 mg/zi
- hemocromatoza 3-4 mg/zi
 ↑ absorbtiei intestinale de Fe

Acumularea Fe in parenchimul hepatic

Peroxidarea lipidelor din Actiunea directa a Fe asupra

membrana lizozomala sintezei de colagen

Scaderea metabolismului
oxidativ mitocondrial

Fragilizarea Afectarea microzomilor

Membranei lizozomale enzime, citocromi

Moartea celulei

Fibroza, ciroza

Cancer hepatic
 Morfopatologie
Fe – col Perls ( hemosiderina, feritina – col. albastra)
ciroza – de tip micronodular

Tablou clinic
Manifestari hepatice
Diabetul zaharat ( 2/3 insulino-dependent)
Pigmentarea cutanata (m.a. datorita excesului de melanina)
Manifestari cardiace: cardiomiopatia restrictiva
Fe →necroza, lez degenerative, fibroza
- manif de IC, aritmii
Manifestari articulare - artropatii simetrice: D, limitarea
miscarilor, deformarea articulatiilor
- depunerea in sinoviala de cristale de pirofosfat de Ca
→manifestari acute ( pseudoguta)
Manifestari endocrine: - insuficienta gonadica
- insuf CSR
- hipotiroidism
- hipoparatiroidism
Explorari diagnostice

Coeficientul de saturatie al transferinei > 45%

Feritina serica↑
Sideremia > 175γ%

PBH – col Perls - V.N. 1800µg/g tesut uscat

hemocromatoza→28.000 µg/g tesut uscat
- indice hepatic al Fe = µmoli Fe/ g tesut uscat /varsta
( homozigoti >2, heterozigoti < 1,8)

CT, RMN → imagini corelate cu cant de Fe din ficat

Probe functionale hepatice

Complicatii
- Hepatocarcinomul
- insuficienta cardiaca, hepatica, coma diabetica
Tratament

- excluderea alim bogate in Fe si alcoolul

- Flebotomia - c. m. eficient
- 1-2 ×/ sapt, 350- 500ml/sedinta ( 250mgFe / sedinta)
- eficacitate - Ht 5-10%< V.N.
- coef de saturatie al transferinei< 45%
- feritina serica < 50µg/ml

- Desferoxiamina
Boala Wilson
- transmisa A.R.
- depunerea in exces a Cu →manif hepatice, neurologice, renale
inel Kayser –Fleisher, lez ale oaselor, tegumentelor

Etiopatogeneza
- ↓sintezei de ceruloplasmina
- ↓eliminarii biliare a Cu ( tulb functionale ale lizozomilor hepatici)

Boli ce evolueaza cu acumularea de Cu in ficat

- sindroame colestatice la copii
- CBP
- obstructii biliare extrahepatice
- ciroza copiilor indieni
- hepatita cronica activa
- cancer hepatic
−↓ sau absenţa funcţiei genei ATP7B (cr 13)ce codifică o proteină
cu
activitate ATP-azică cu rol în transportul transmembranar al Cu

Consecinţe: 1. ↓excreţiei hepatocelulare a Cu în bilă

⇒acumularea Cu în hepatocite →leziuni
hepatocelulare
perox lipidelor membr., fibroză

2. eşecul încorporării Cu în ceruloplasmină

⇒ apoceruloplasmină cu T1/2 ↓ → ↓ niv seric al
ceruloplasminei

3. Eliminarea Cu în curentul sanguin

⇒depozitarea lui în alte organe cu leziuni consecutive
(creier, rinichi, cornee)
 Eliminarea insuficienta a Cu prin bila

Acumularea Cu in parenchimul hepatic

Alterarea sintezei Peroxidarea Disfunctie lizozomala

proteice lipidelor mitocondriale

Leziuni celulare
Moartea celulei

Hepatita cronica
Fibroza, ciroza

- acumularea lipide →stimularea fibrogenezei

- elim masiva a Cu →hemoliza
- modificari urinare: uricozurie, a.a.- urie, fosfaturie, hipercalciurie
glicozurie
Morfopatologie

F- Cu – coloratie cu ac. rubeanic ( in lizozomi)

- necroza celulara, benzi fibroase ( bridging fibrosis)
- ciroza hepatica – de tip macronodular

S.N. - degenerescenta chistica a nucleului caudat si putamen

- dilatarea ventriculilor
- leziuni tip Alzheimer

R – hipercelularitate glomerulara, fara leziuni tisulare

Tablou clinic
50% - debut in adolescenta

Manifestari hepatice:
- preced cele neurologice
- nu sunt specifice
- hepatita acuta fulminanta cu anemie hemolitica
( icter, ascita, I.H., I.R.)

Manifestari oculare: - inel Kayser –Fleische- prezent la cazurile cu

manifestari hepatice si neurologice

Manifestari neurologice: - miscari coreiforme

- S. Parkinson
- tulburari de mers
- disartrii
Alte manifestari:
- fracturi ( demineralizarea oaselor)
- pigmentarea tegumentelor ( m.a. a gambelor)
Explorari diagnostice
-↓ ceruloplasminei plasmatice
-↑ eliminarilor urinare de Cu
-↓ Cu seric total (↓ fractiunea legata de ceruloplasmina)
-↑ Cu hepatic (>250 µg Cu /g ţesut hepatic uscat)

- ↓ incorporarii de Cu radioactiv in ceruloplasmina

- modificarea testelor hepatice

Forme clinice
- forma hepatica (Kehrer)
- forma hepoto-neurologica(Wilson)
- forma neurologica(Westphall –Strumpell)
- hepatita acuta fulminanta
Insuficienţa hepatică acută fulminantă

Anemie hemolitică Coombs-negativă

Coagulopatie ce nu răspunde la administrarea de vit K

Progresia rapidă spre insuficienţă renală

Transaminaze moderat crescute (ASAT>ALAT)

Fosfatază alcalină normală sau discret crescută

Falc/BT < 2 (88/52=1,69)

Raport F:B 2:1

Diagnosticul diferential

- b. ce evolueaza cu acumulare de Cu in ficat

- CBP
- obstructii biliare extrahepatice
- S. colestatice
- b. ce evolueaza cu ↓ ceruloplasminei:
- S. de malbabsorbtie
- S. nefrotic
- b. neurologice ce evolueaza cu disartrie, tremor, S. Parkinson
- S. Menkes: encefalopatie, anomalii arteriale si ale parului,
malformatii osoase
- corpi straini intraoculari
- consum crescut de caroten(inel galben-auriu periocular)
Tratament
- ↓ aportului alim de Cu ( nuci, ficat, ciuperci, cacao, legume)
- D-penicillamina 1-2g/zi
- formeaza complex cu Cu
- induce sinteza de metaloproteine
⇒↑eliminarea Cu
- efecte adverse: trombocitopenia, granulocitopenia,
rush cutanat, febra, S. nefrotic
-Trientin
- Zincul - ↓ abs intestinala a Cu
- induce sinteza de metaloproteine in peretele intestinal
⇒ fixeaza Cu→ ↓ absorbtia
- saruri de Zn
- efecte secundare: anemie sideroblastica, dureri abd
-Transplantul hepatic
- hepatita acuta fulminanta + hemoliza
- ciroza hepatica decompensata ce nu raspunde la tratam