Anemiile

megaloblastice

Definitie

Grup de tulburari ale hematopoiezei

caracterizate de maturatie nucleara
deficienta ca urmare a afectarii sintezei
de ADN
Cauza deficit de biocatalizatori :
vit B12 ( Cobalamina)
acid folic
Manifestare megaloblasti in MO,
macro-ovalocite in SP
Afectarea si a altor tesuturi epiteliu
digestiv, respitator, genitourinar

Clasificarea anemiilor
INDICI ERITROCITARI,
FSP
VEM = 80-100 f

VEM < 80 f

Anemie
normocitara

Anemie
microcitara

VEM > 100 f

Anemie
macrociatara

Anemii
macrocitare
Megaloblas
tice
Carentia
le

Noncarenti
ale

vit B12

Deficite
ereditare

AF

Tulb. dob. ale

CSH
(SMD, ELA)

Nonmegaloblastice
(mai frecvente)
Anemii hemolitice
Anemii
posthemoragice
Insuf hepatica
Hipotiroidism
Alcoolism

Acid folic
Aport zilnic - dieta
Alimente principale

600-1000 g

Prelucrare termica
Necesar minim/zi
Rezerve in organism

Labil termic
100-200 g
10-12 mg (suficient
~4 luni)

Absorbtie

Duoden + jejeun; conversie

in FH4

Circulatie
enteroheaptica
Transport plasmatic
Forma majore fiziol

90 g

Legume verzi, fructe,

ficat , oua

Legat de albumina
Derivati poliGlu redusi

Figure 34-04
Copyright 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.

Acid folic

Forma activa = acidul tetrahidrofolic

TH4 forma redusa a AF
TH4 coenzima in reactii care implica
transferul unor grupari cu un singur
atom de carbon (C1): metil, formil,
metilen, metenil, formimino
TH4 coenzima a timidilat sintetazei in
reactia de sinteza a deoxi- timidin
monofosfatului (dTMP) prin metilarea
deoxi- uridin monofodfatului = etapa
obligatorie in sinteza ADN

Vit B12 (Cobalamina)

Aport zilnic din dieta
Alimente
Prelucrare termica
Necesar minim/zi
Rezerve in organism
Absorbtie
Circulatie
enterohepatica
Transport plasmatic

7-30 g
Produse animale
Efect mic
1-2 g
2-3 mg (suficient pt
2-4 ani)
Ileon; factor
intrinsec
5-10
Transcobalamine (TC I,
II, III)

-CH = cian Cbl

-OH= hidroxi
Cbl
-CH3=metil
Cbl

Figure 34-01

Copyright 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.

Vit B12 (Cbl)

4 forme naturale

2 forme vitaminice
CN- cobalamina
OH - cobalamina

2 forme
coenzimatice
Ado- cobalamina
Me- cobalamina

dUMP
ADN

dTMP

FH4
N5 CH3.FH4

Homocistei
na

Metiltransfer aza
CH3
Metilcobalamina

Metionina

Deficit biocatalizatori
dUMP
ADN

FH4
N5 CH3.FH4

dTMP
CAPCANA
METILFOLATILO
R
Homocistei
na

Metiltransfer
aza
Metilcobalamina

Metionina

Deficit B 12 baza tulburarilor neurologice

-oxidarea acizilor grasi
Acetil-CoA

propionat

Metilmalonil CoA
MeMalonil mutaza

Ado-Cbl
Succinil CoA

Ciclul
Krebs

Deficit B 12 baza tulburarilor neurologice

-oxidarea acizilor grasi

propionat
inhiba
mielinizare
a

Acetil-CoA

Metilmalonil CoA
MeMalonil mutaza

Ado-Cbl
Succinil CoA

ac metil
malonic

urina

Vit B12 2 fm coenzimatice

Metil Cbl + Adenosil Cbl

deficitul de vit. B 12 sinteza de ADN, cu efect

asupra tesuturilor cu turnover accelerat: tes.
hematopoietic, epit.
G-I, respirator
Mecanism: capcana folatilor- sintezei de
metionina din homocisteina prin lipsa Metil-Cbl
(coenzima Metil-transferazei), duce la acumularea
N5metil FH4 (donatorul grupului metil) sintezei
FH4 din N5metil FH4 sintezei dTMP si a sintezei
de ADN
deficitul Adenosil-Cbl acumularea de acid
propionic, prin lipsa conversiei sale in succinil CoA,
pe calea ac metil-malonic sinteza deficitara de
mielina demielinizarea SNC + cordoane post ale
maduvei spinarii

Etiopatogenie deficit B12

(absorbtie )

1. Deficit de aport

Vegetarieni

2. Lipsa factor
intrinsec

a) Anemie pernicioasa (cong,

dob)
b) Gastrectomie
c) Ingestie materiale caustice

3. FI anormal
functional
4. Competitie
biologica

a) Prolif. bacteriana(diverticuli,
fistule, anastomoze, aclorhidrie)
b) Parazitoze (botriocefaloza)

5. Malabsorbtie
selectiva B12

Sdr Imerslund

6. Malabsorbtie
medicam.
7. B. cronica de
pancreas
8. Sdr Zollinger-

Etiopatogenie deficit AF
(consum)

1. Deficit de aport
2. Cereri crescute

a) Alcoolism + ciroza
b) Sarcina
c) Copilarie
d) Boli asoc. cu prolif. celulara
rapida

3. Malabsorbtie congenitala de foltai

4. Deficit de folati indus medicamentos (methotrexate)
5. Rezectie intestinala extensiva, rezectie de jejun

Etiopatogenie deficit vit B12 +

AF
1. sprue tropical
2. enteropatie glutemica

Etiopatogenie anemii
megaloblastice noncarentiale

Tulburari mostenite in sinteza ADN

acidurie orotica
s Lesch Nyhan
anemia megaloblastica care raspunde la tiamina
deficitul enzimelor necesare metabolismului AF
deficit/defect TC II
homocistinuria si aciduria metilmalonica

Tulburari induse de medicamente/toxine

antagonisti ai AF (MTX)
analogi purinici (6MP), pirimidinici (Ara-C)
agenti alkilanti
antivirale (zidovudin)
trimetroprim
contraceptive orale
anticonvulsivante
NO
arsenic

Anemia megaloblastica
Etiologii multiple
Mecanism biochimic unic ( incetinirea sintezei ADN)
Aspect morfologic comun (gigantism celular)
Diagnostic in 2 etape:

Diagnostic
anemie
megaloblastica

Diagnostic
etiopatogenic

Terapie specifica

Tablou clinic

Debut insidios semne de anemie lent progres

Sdr. anemic

Astenie,
Paloare
Subicter
Sufuri cardiace, s cardio-vasc
splenomegalie

Sdr. digestiv

Inapetenta
Limba depapilata, lucioasa
(glosita Hunter)
Greata, varsaturi
Diaree, scadere ponderala

Sdr. neurologic
(doar in
deficitul de vit.
B12)

Inconstant, asociat/nu cu anemia

Parestezii siemtrice la mb inf
Pierderea sensibilitatii profunde
Ataxie
Alterarea ROT
Psihoza

Tablou sangvin
Eritrocit
e

Anemie ( Nr, Hb, Ht) hiporegenerativa = Ret

Macroovalocite macrocitoza precede anemia
* VEM ~gravitatea anemiei (< 110 f A.
usoare/medii; > 110-130
A. severe)
* In A.M. + deficit de Fe, Talasemii,ACS VEM
mascat
* HEM (33-38 pg) continut Hb ~ marimea
celulei/CHEM=N
Anizocitoza RDW
Poikilocitoza fragmente de Er, picaturi
Incluzii (A. severe): corpi Jolly, inele Cabot, punctatii
bazofile
Descarcarea de precursori (megaloblasti ) in SP

Leucocit
e

Leucopenie cu neutropenie ~ gravitatea anemiei

Hipersegmentare (>5% Gr cu > 5 lobi)
* semn precoce si fidel de hematopoieza
megaloblastica

VEM crescut examinare obligatorie a FSP si M

Megaloblastoza
Efectul incetinirii sintezei ADN Sinteza normala de ARN
in unitatea de timp

Maturatie normala a citopl

Cresterea continutului de ADN (incarcare cu Hb)
prin arest in faza S
Marirea nucleului
Retardarea maturatiei nucleare

Asincronism de maturatie nucleo-citopl

Aspectul MO
Hipecelularitate prin hiperplazie eritroblastica ; raport G/E
Aspect de hematopoieza megaloblastica

Eritropoieza

Megaloblasti mai mari decat Ebl

- cresterea ariei nucleare si a
citoplasmei
- retea cromatiniana fina (aspect
perlat)
- asincronism N-C (evid pt
Meglbl oxifil)
- distrusi in MO = eritropoieza
ineficienta

Granulocitopo
ieza

Gigantocite : Mt mai mari decat cele

normale
- nc mare in potcoava sau
panglica
- apar inaintea Mglbl

Nr Mgk normal/
scazutperiferica
(in
eritropoieza ineficienta
+
hemoliza
a
Trombocitopo
anemiile severe)
- nuclei cu lobi numerosi,
ieza
distincti sau izolati(celule in

Explorari paraclinice
Pt toate cazurile :

LDH si Blr. ind.

Deficit B12

Deficit AF

1. Dozare serica B12 (N=200900pg/ml)

< 150 pg/ml carenta
< 100 pg/ml manif neuro
2. Dozare transportori
plamatici
3. Dozare acid metilmalonic
(ser, urina)
in urina < 9 mg/24 ore
4. Homocisteina totala
plasmatica
5. Test Schilling (B12 marcata
cu 57Co sau 58Co) N>10%
6. Explorare tub digestiv
- endoscopie gastrica +
biopsie mucoasa (! gastrita
atrofica)
- studiul secretiei Ga

1. Dozare serica AF (N=520ng/ml)

< 3 ng/ml carenta AF
2. Dozare folati eritrocitari
- N = 160-640 ng/ml
< 100 ng/ml carenta
3. Clearence AF
4. Excretia AF
5. Dozarea FIGLU
6. Test terapeutic

1.
2.

IDENTIFICAREA MEGALOBLASTOZEI SP + MO
CERCETAREA BAZEI ETIOPATOGENICE
Cauze rare
SMD
CARENTA BIOCATALIZATORI Medicamente
95% din A. megaloblastice Aciduria orotica
Sdr. Lesh-Nyhan

B12
Cbl-mia (200-900pg/ml)

>

AF

3. ELUCIDAREA ABSORBTIE
BAZEI
FIZIOPATOLOGICE Cauze gastrice
Explorare tub dig - a. pernicioasa
- rezectii
Test Schilling
- neo gastric
Cauze intestinale
- ileite, rezectii,
- malabsorbtie

4. PROBLEME SPECIALE

Folatemia 6-20ng/m
CONSUM
Sarcina
Hemoliza cronica
Neoplasme
Hemodializa
Medicamente (MTX)

* Bolnav pretratat
* Asocierea cu carenta de Fe

Tratamentul anemiei
megaloblastice
Deficit B12

Deficit AF

Compus

Hidroxicobalamina Acid folic

Calea

Injectii i.m/p.o.*

p.o.

Doza

1000 g

5 mg

Initial

1000 g 7 zile
2 /sapt Hb=N
100 g/luna sau
1000 / 3 luni

Zilnic 3-4 luni

Intretinere

Profilaxie

Gastrectomie
totala
Rezectie ileala

~ afectiune toata
viata (10 zile/luna) in
- AH cronice
- SMD, MMM
- Dializa
Sarcina
AH cronice (cong, dob)
SMD
Dializa
Nutritie parenterala

Dinamica raspunsului terapeutic

(atesta diagnosticul corect)

Ameliorare clinica rapida

Disparitia megaloblastozei medulare in
48 ore
In sange
Ret: incepe dupa 2-4 zile; max dupa 5-12
zile
(criza reticulocitara)
Leu & Tr: dupa 7-12 zile
brusca a Fe seric dupa 2-3 zile

(carenta pre-existenta de Fe Nu se produce criza

reticulocitara)

Anemie megaloblastica + carenta

de Fe

Frecventa in :

- sarcina
- alcoolism
- malabsorbtie
- 1/3 anemii pernicioase
Efectele suprapuse a celor 2 carente
Catalizatori

Megaloblasti
Macrocite normocrome

Sumarea
efectelor

Fe

Ebl feriprivi
Microcite hipocrome

Megaloblasti intermedi
Dismorfism eritrocitar

Anemia pernicioasa/Biermer

Cea mai frecventa a. megaloblastica de la noi

Deficit de absorbtie a vit B12 in absenta factorului
intinsec determinata de gastrita atrofica

A. Biermer: boala autoimuna idiopatica primara

specifica de organ
-90%

cazuri Ac. Anti-celula parietala gastrica prezenti in ser

(impotriva autoantigene = subunitatile si ale pompei de
protoni H+/K+ ATP-aza) tulburari imune de tip celular
infiltratie limfoplasmociatara atrofie gastrica
-60% Ac. Anti-FI in ser si 76% in sucul gastric
- asocierea cu alte boli autoimune
- raspuns la CS
- asocieri patologice : vitiligo
afectari tirodiene (mixedem, tiroidita
Hashimoto)
hipoparatiroidism