Rolul metodelor non-invazive, FibroTest/ FibroMax i FibroScan, n evaluarea gradului de fibroz n hepatitele cronice virale Dr.

Adrian Gabriel Marinescu, Dr. Alina Dima, Prof. Dr. Adrian Streinu-Cercel Institutul Naional de Boli Infecioase Prof. Dr. Matei Bal Evaluarea gradului de fibroz hepatic este imperios necesar n hepatopatiile cronice pentru stadializare, precum i n vederea stabilirii prognosticului i a conduitei terapeutice. Biopsia hepatic a fost pentru prima dat introdus n practic n 1883 de ctre P.Ehrlich n ncercarea de a determina gradul ncrcrii hepatice cu glicogen la pacienii diabetici. Odat cu folosirea de ctre G.Menghini a tehnicii one-second needle n 1958 i dup introducerea ulterioar a sistemelor automate de tip gun, biopsia hepatic devine o metod larg rspndit. Utilizarea ghidajului ultrasonografic face ca aceast metod invaziv s fie mai sigur, fiind considerat "standardul de aur" n evaluarea gradului fibrozei din afeciunile hepatice. Cuantificarea gradului fibrozei hepatice se face cu utilizarea unuia dintre scorurile histologice: Knodell (1981), Scheuer (1991), Metavir (1994), Ishak (1995).
durere - pleuritic, peritoneal, diafragmatic hemoragie - intraperitoneal - intrahepatic/ subcapsular - hemobilie peritonit biliar sepsis pneumotorax/ epanament pleural hemotorax fistul arterio-venoas emfizem subcutanat reacii secundare la anestezie oprire ac de biopsie biopsia altor organe - plmn - vezic biliar - rinichi - colon mortalitate 0,056 22% 0,03 0,7% 0,059 23% 0,059 0,2% 0,03 0,22% 0,088% 0,08 0,28% 0,18 0,49% 5,4% 0,014% 0,029% 0,02 0,059% 0,001 0,014% 0,034 0,117% 0,096 0,029% 0,0038 0,044% 0,0088 0,3%

Tabel 1. Complicaii biopsie hepatic percutan (Reddy, 1996)

Cu toate acestea, biopsia hepatic percutan nu este lipsit de riscuri, rata cumulat de complicaii grave dup puncie fiind cuprins ntre 1% i 5% (vezi tabel 1). In plus, prin biopsie hepatic este evaluat numai a 50000-a parte a volumului hepatic i trebuie luat n calcul heterogenitatea leziunilor din cadrul afectrii cronice hepatice. La biopsia hepatic se obin fragmente cu o lungime cuprins ntre 1cm i 4cm, fiind considerate relevante fragmentele de cel puin 2,5cm i care cuprind cel puin 8 spaii porte; astfel, multe dintre fragmentele obinute prin biopsie hepatic sunt necorespunztoare. Alturi de aceste aspecte, costul ridicat, contraindicaiile (vezi tabel 2) i disconfortul semnificativ resimit de pacient, au determinat cutarea unor noi metode de cuantificare a fibrozei n hepatopatiile cronice.

tulburri de coagulare (INR>1,6) trombocitopenie ( <100000/mm) ascit (se prefer abord transjugular) hemangiom hepatic chist hidatic hepatic pacient necooperant

Tabel 2. Contraindicaii biopsie hepatic

n contextul abordrii diagnostice i terapeutice moderne, metodele non-invazive care realizeaz predicia histologiei hepatice au fost introduse iniial pentru hepatita cronic VHC, apoi i pentru alte trei afeciuni hepatice comune: hepatit cronic VHB, hepatit alcoolic i steatoz hepatic non-alcoolic. Ne vom opri n aceast prezentare asupra celor dou metode non-invazive, FibroTest-FibroMax i FibroScan, care au dovedit cea mai bun valoare predictiv. Atunci cnd rezultatele celor dou teste sunt concordante, biopsia hepatic poate fi exclus n procesul de iniiere a terapiei antivirale i de urmrire a evoluiei fibrozei hepatice.

FibroTest - FibroMax
FibroMax (marc nregistrat BioPredictive, Paris, Frana) este cel mai nou i performant marker biologic de evaluare a fibrozei hepatice i folosete un algoritm bazat pe markeri serici, la care se adaug vrsta, sexul, greutatea, nlimea, pe baza crora se realizeaz predicia gradului afectrii hepatice (vezi tabel 3).
2-macroglobulin haptoglobulin -glutamil transpeptidaz bilirubin total apolipoprotein A alanin-aminotransferaz aspartat-aminotransferaz glicemie trigliceride colesterol total greutate nlime

Tabel 3. Variabilele utilizate n algoritmul de predicie a Fibromax

FibroMax reprezint o combinaia a cinci teste algoritmice FibroTest, ActiTest, SteatoTest, NashTest i AshTest (vezi tabel 4). FibroTest i ActiTest au artat valoare predictiv pentru fibroza hepatic i activitatea necro-inflamatorie la pacienii cu hepatit cronic viral. Fibroza hepatic este ns un proces nespecific de refacere a esutului hepatic ca rspuns la agresiunea cronic, fiind rezultatul unei varieti de cauze. De aceea, n cadrul FibroMax se realizeaz SteatoTest, NashTest i AshTest, care permit evaluarea pacienilor cu steatoz alcoolic sau non-alcoolic, precum i a celor cu patologie mixt.

FibroMax

Test

Stadii

Interpretare

FibroTest SteatoTes t ActiTest NashTest AshTest

F0 F1 F2 F3 F4 S0 S1 S2 S3 A0 A1 A2 A3 N0 N1 N2 H0 H1 H2 H3

fibroz hepatic (hepatit cronic VHB sau VHC, steatoz alcoolic i non-alcoolic) steatoz hepatic (hepatit cronic VHB sau VHC, steatoz alcoolic i non-alcoolic) activitate necro-inflamatorie n hepatita cronic VHB sau VHC steatoz hepatic non-alcoolic steatoz hepatic alcoolic

Tabel 4. Teste componente ale FibroMax

Limitele FibroTest/ FibroMax sunt reprezentate de prezena condiiilor clinice care pot modifica, independent de afectarea hepatic evaluat, parametrii serici utilizai n algoritmul de predicie. Astfel, rezultatele pot fi influenate n hemoliz acut (tratamentul cu Ribavirin poate induce hemoliz i scderea haptoglobinei), hepatit acut, inflamaie acut, colestaz extra-hepatic sau sindrom Gilbert. Variabilele FibroMax prezentate n imaginea 1a pot fi obinute n unele laboratoare locale din Romnia i apoi trimise la Laboratorul BioPredictive unde sunt prelucrate i de unde se trimite rezultatul explicit (vezi imagine 1b). In perioada septembrie 2002 aprilie 2007 au fost efectuate 190000 teste FibroTest, existnd astfel o validare a acestei metode pe un lot semnificativ de pacieni din ntreaga lume.

Imagine 1a. Rezultat Fibromax ( femeie, 57ani, hepatit cronic VHC)

Imagine 1b. Interpretare Fibromax ( femeie, 57ani, hepatit cronic VHC)

FibroTest reprezint o alternativ pentru biopsia hepatic n cazul hepatitelor cronice virale. In cadrul unei meta-analize ce a cuprins 3282 pacieni, AUROC (Area Under Receiver-Operating Curve) fiind 0,85 n cazul hepatitei cronice VHC (0,82 0,87) i respectiv 0,80 pentru hepatita cronic VHB (0,77 0,80).

FibroScan
Elastrografia hepatic se realizeaz cu ajutorul aparatului numit FibroScan (marc nregistrat Echosens, Paris, Frana) ( vezi imagine 2) care permite prin elastometrie impulsional determinarea duritii hepatice.

Imagine 2. Aparat FibroScan

FibroScan prezint un transductor ce transmite unde de frecven i amplitudine joase care sunt reflectate de esutul hepatic i apoi repreluate de ctre transductor. Viteza de deplasare a undelor elastice de oc este invers proporional cu duritatea esutului hepatic. Pacientul este aezat n decubit dorsal, sonda se plaseaz pe tegument ntr-un spaiu intercostal ( se pot alege succesiv mai multe spaii intercostale pentru examinare) i se evalueaz lobul hepatic drept. Se realizeaz 10 teste succesive, validate de aparat ca fiind corecte ( testele care prezint erori sunt eliminate automat). Rezultatul final, exprimat n kiloPascali, reprezint o medie a celor 10 valori obinute, iar acesta se coreleaz cu scala de valori acreditat (vezi tabel 5). Metoda de evaluare este indolor i dureaz aproximativ 5 minute.
Grad fibroz F0-F1 F2 F3 F4 Valoare < 7,1 kPa 7,1 9,5 kPa 9,5 13 kPa > 13 kPa

Tabel 5. Interpretare rezultate FibroScan

FibroScan permite analizarea unui eantion cu o profunzime de 2cm i cu un diametru de 1cm, volumul examinat fiind de aproximativ 500 ori mai mare dect cel obinut prin biopsie hepatic. De asemenea, FibroScan prezint reproductibilitate crescut comparativ cu biopsia hepatic. Limitrile metodei FibroScan sunt reprezentate de prezena obezitii de tip abdominal sau a lichidului de ascit.

FibroScan prezint valoare diagnostic similar cu FibroTest, AUROC fiind de 0,83 pentru F2; 0,90 pentru F3 i respectiv 0,95 pentru F4. Asocierea celor dou metode non-invasive ( FibroTest i FibroScan) permite obinerea de rezultate superioare, AUROC fiind 0,88 pentru F2; 0,95 pentru F3 i respectiv 0,95 pentru F4 n acest caz. Atunci cnd rezultatele obinute la Fibromax i Fibroscan sunt concordante, nceperea terapiei antivirale poate fi fcut fr realizarea biopsiei hepatice. In cazul neconcordanei rezultatelor obinute cu Fibromax, respectiv Fibroscan se va face puncie biopsie hepatic, decizia terapeutic final fiind dat de rezultatul corelrii celor trei metode. Astfel, n vederea unei corecte stadializri a fibrozei hepatice din cadrul hepatitelor virale cronice, biopsia hepatic i metodele non-invazive trebuie considerate teste agoniste, i nu antagoniste. Bibliografie selectiv 1. Shaheen AA, Wan AF, Myers RP: FibroTest and FibroScan For the prediction of hepatitis C Related Fibrosis: A systematic review of diagnostic test accuracy. Am J Gastroenterol. 2007; 102: 2589-2600. 2. Halfon P, Bourliere M, Deydier R, Portal I, Renou R, Bertrand J, Trana A, Rosenthal A, Rotily M, Sattonet A: Independent prospective multicenter validation of biochemical markers (Fibrotest-Actitest) for the prediction of liver fibrosis and activity in patients with chronic hepatitis C. Am J Gastro. 2006; 101:547-555. 3. Castera L, Vergniol J, Foucher J et al : Prospective comparison of transient elastography, fibrotest, APRI and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2005; 128: 343-350. 4. Poynard T, Halfon P, Castera L, Charlotte F, Bail BL, Munteanu M, Messous D, Ratziu V, Benhamou Y, Bourliere M, Ledinghen VD, the Fibropaca group: Variability of the area under the receiver operating characteristic curves in the diagnostic evaluation of liver fibrosis markers: impact of biopsy length and fragmentation. Aliment Pharmacol Ther. 2007; 25:733-739. 5. Sebastiani G, Vario A, Guido M, Alberti A: Sequential algorithms combining non-invasive markers and biopsy for the assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis B. World J Gastroenterol. 2007; 13:525-731. 6. Poynard T, Halfon P, Castera L, Munteanu M, Imbert-Bismut F, Ratziu V, Benhamou Y, Bourliere M, de Ledinghen V, FibroPaca Group: Standardization of ROC curve areas for diagnostic fvaluation of liver fibrosis markers based on prevalences of fibrosis Stages. Clin Chem. 2007; 53:1615-1622. 7. Rossi E, Adams L, Prins A, Bulsara M, de Boer B, Garas G, MacQuillan G, Speers D, Jeffrey G: Validation of the FibroTest biochemical markers score in assessing liver fibrosis in hepatitis C patients. Clin Chem. 2003; 49:450-454. 8. Sene D, Limal N, Djamila Messous D, Ghillani-Dalbin P, Charlotte F, Halfon P, Jean-Marie Thiollire JM, Piette JC, Imbert-Bismut F, Halfon P, Poynard T, Cacoub P: Biological markers of liver fibrosis and activity as non-invasive alternatives to liver biopsy in patients with chronic hepatitis C and associated mixed cryoglobulinemia vasculitis. Clin Biochem. 2006; 39:715-721.