Aceste nefropatii glomerulare (NG) se manifest, de regul, prin sindrom nefrotic (SN), pur sau impur.
I. Glomerulopatia cu leziuni minime (GLM) GLM constituie 90% din SN la copiii < 10 ani i 15-25% din SN ale adultului. La copii, incidena maxim este la vrsta de 2 ani, iar raportul pe sexe este 2/1 n favoarea bieilor. La aduli, apare cel mai frecvent n jurul vrstei de 40 ani, cu repartiie egal pe sexe. GLM este primitiv n aproape toate cazurile la copil i n majoritatea cazurilor la adult. Exist o predispoziie genetic, asociat cu HLA DR7 i DR8. Rar, poate fi secundar unui limfom Hodgkin, unor carcinoame, unor medicamente (AINS, litiu) sau unor alergene. Baza fiziopatologic a GLM primitive se presupune a fi o anomalie a limfocitelor T, responsabile de eliberarea unei citokine (hemopexina), care determin leziuni ale epiteliului podocitar glomerular. Aceste leziuni se nsoesc cu diminuarea sintezei polianionului glomerular, ce duce la alterarea barierei electrostatice glomerulare i la apariia unei albuminurii severe. La examenul histologic n MO, glomerulii apar de aspect normal sau cu o discret expansiune mezangial, iar n IF nu se observ depozite imune semnificative. Dimpotriv, ME relev dispariia (ce d impresia de aglutinare sau fuzionare) a proceselor podocitare (pedicele), membrana bazal glomerular (MBG) fiind normal. Acest aspect de fuziune a pedicelelor nu este specific GLM, putnd fi ntlnit n majoritatea NG cu SN sever. Un examen n MO nu este suficient pentru a diagnostica GLM, deoarece glomeruli optic normali pot apare i n alte nefropatii: glomeruloscleroza focal i segmentar i nefropatia membranoas la debut, glomerulonefrite mezangiale (din LES, boala Berger i altele) cu leziuni optice minime, sindrom Alport sau nefropatii non-glomerulare. Tabloul clinic al GLM este de SN pur, instalat brutal, cu edeme masive (pn la anasarc), hipoalbuminemie, hiperlipidemie, proteinurie sever (> 10 g/zi) i sediment urinar 2 normal (absena hematuriei). TA este, de obicei, normal, dar uneori poate fi uor sczut (la copii) sau uor crescut (la aduli). Funcia renal este, de regul, nealterat. Sunt posible complicaii trombotice, infecioase (pneumonii, peritonit primitiv la copil) i osoase (osteoporoz). La vrstnici, cu nefropatii cronice vasculare, hipovolemia relativ, agravat de diuretice, poate induce o insuficien renal acut funcional. Remisiuni spontane au fost descrise la 25% din cazuri. Corticoterapia induce, n maximum 3 luni, remisiune complet la peste 90% dintre pacieni (SN corticosensibil). Evoluia ctre IRC este cu totul excepional. La copii, dat fiind c aproape toate SN sunt determinate de GLM, biopsia renal nu este iniial necesar. Tratamentul se ncepe cu prednison 60 mg/m 2 /zi (fr a depi 80 mg/zi) timp de o lun, apoi aceeai doz la 2 zile, 2 luni. Posologia se reduce treptat cu 15 mg/m 2 la fiecare 2 sptmni, astfel nct durata total a tratamentului unui prim episod de SN este de 4,5 luni. Proteinuria dispare n maximum 2 luni la aproape toi pacienii. Dup episodul iniial, evoluia ulterioar poate fi cu: Vindecare definitiv (30%), fr recidive; Recidive rare (10-20%), care rmn cortico-sensibile i se remit complet; Corticodependen (50%), manifestat prin recderi frecvente ce apar imediat dup ntreruperea tratamentului sau dup scderea posologiei sub un anumit prag (0,25-0,5 mg/kg/zi). n aceste cazuri, corticoterapia trebuie reluat cu doza iniial, care este meninut mai multe luni i urmat de o reducere lent, n decurs de 12-18 luni. Dac apar efecte adverse semnificative ale corticoterapiei (obezitate, osteoporoz, tulburri psihice, ntrziere n cretere) sau corticodependen persistent, se recomand ca alternative terapeutice, n ordinea preferinei: o Levamisolul 2,5 mg/kg odat la 2 zile, timp de 6 luni, fr a depi doza total de 150 mg, permite diminuarea dozelor de corticoizi i sporete rata remisiunilor; totui, dup oprirea tratamentului, recidivele sunt aproape inevitabile (95% dup 4 ani). o Agenii alkilani, ciclofosfamida P.O., 2 mg/kg/zi, timp de 12 sptmni, sau clorambucilul 0,2 mg/kg/zi, 8 sptmni, pot induce remisiuni prelungite la o parte dintre copiii cu recidive frecvente i corticodependeni. Utilizarea lor este, ns, limitat de efectele adverse (n special, toxicitate medular i 3 infecii). Toxicitatea gonadic (mai ales la biei) poate fi minimalizat dac nu se depete doza total de 200 mg/kg pentru ciclofosfamid sau 10 mg/kg pentru clorambucil. o Ciclosporina, 2-6 mg/kg/zi (doz ajustat pentru a obine o concentraie seric rezidual, C 0 , ntre 100-200 ng/ml sau/i o concentraie dup 1-2 h de la administrare, C 1 /C 2 , ntre 600-800 ng/ml), n 1-2 prize zilnice, n asociere cu doze mici de prednison permite obinerea unei remisiuni complete la 85% din cazuri. Pe de alt parte, recidivele dup ntreruperea administrrii sunt frecvente, iar folosirea ndelungat comport risc crescut de nefrotoxicitate cronic. Durata optim a terapiei nu este cunoscut. o Micofenolatul mofetil (MMF) i mizoribina au dat rezultate promitoare n unele studii retrospective, necontrolate. Ar putea fi utile att n formele corticoid- ct i ciclosporin-dependente. Corticorezistena, adic lipsa de rspuns dup 2-4 luni de corticoterapie, se ntlnete foarte rar (6% dintre copii, 12% dintre aduli). Impune efectuarea unei biopsii renale, pentru a se exclude o alt NG, n special o glomeruloscleroz focal i segmentar, GSFS (care ar necesita corticoterapie prelungit > 4 luni). Dac este cu adevrat vorba de o GLM corticorezistent, exist trei alternative terapeutice: 1) dozele mari de corticoizi, sub form de metilprednisolon I.V., eventual n asociere cu ageni alkilani, pot induce remisiuni complete n jumtate din cazuri i pot preveni evoluia spre IRC; 2) ciclosporina, administrat timp de o lun, n asociere cu corticoizi n doze moderate, 6 luni, poate determina remisiune complet la 50% dintre copii; 3) ciclosporina urmat de MMF i ciclofosfamid I.V. n bolusuri lunare s-a dovedit eficace att n GLM, ct i n GSFS corticorezistent.. La adult, conduita implic, nainte de toate, o biopsie renal. Dac se stabilete diagnosticul de GLM, opiunile terapeutice sunt aceleai ca la copil, ns rspunsul la corticoterapie apare mai lent (n 25% dup 3-4 luni). Doza iniial de prednison este de 1 mg/kg/zi, care se menine 8-16 sptmni sau pn la obinerea remisiunii plus nc o sptmn. Apoi se trece la administrare discontinu, 1 mg/kg la 2 zile, timp o lun, dup care se reduce progresiv, pe parcursul mai multor luni. Recidivele frecvente i corticodependena se ntlnesc mai rar la adult dect la copil, iar n aceste cazuri se recurge la levamisol, ageni alkilani sau ciclosporin, care permit 4 obinerea unei remisiuni complete la 75% dintre pacieni. Azatioprina i MMF sunt puin eficace n GLM, spre deosebire de alte NG ale adultului.
II. Glomeruloscleroza focal i segmentar (GSFS) Reprezint un grup heterogen de NG, caracterizate prin leziuni de scleroz sau/i hialinoz ce afecteaz iniial numai o parte dintre glomeruli (leziuni focale) i numai o regiune limitat a acestora (leziuni segmentare). Incidena GSFS a crescut mult n ultimii ani, devenind astzi cea mai frecvent NG cauzatoare de IRC terminal n SUA (naintea nefropatiei cu IgA). La negrii americani, GSFS este de 4 ori mai prevalent i se prezint mai frecvent cu SN i corticorezisten dect la albi. Pe baza unor elemente histologice i etiopatogenice, GSFS se clasific astfel:
1. HSF prin lezarea primar a podocitelor 1.1. HSF idiopatic reprezint majoritatea GSFS i se afl la originea a aproximativ 35% dintre SN idiopatice ale adultului i 15% din cele ale copilului. Este mai frecvent la negri, la care constituie peste 50% din toate SN. Etiopatogeneza sa este necunoscut, dar se presupune implicarea unor factori precum: o protein nefrotoxic circulant, infecii virale sau mutaii genetice dobndite ale unor proteine podocitare. Ipoteza existenei unui factor circulant de permeabilitate glomerular, nc neidentificat, este sugerat, printre altele, de constatarea c serul pacienilor cu GSFS primitiv provoac creterea permeabilitii glomerulare in vitro i albuminurie la animale de experien, precum i de incidena mare a recidivei HSF pe rinichiul transplantat. Implicarea unei infecii virale este posibil, avnd n vedere c a fost deja demonstrat existena unor HSF asociate infeciilor cu HIV, B19 sau virusuri hepatitice. n HSF idiopatic s-a constatat dispariia unor markeri podocitari (precum podocalixina, sinaptopodina, receptorul pentru C3b i proteina glomerular epitelial GLEPP-1). Dat fiind existena unor forme ereditare de HSF, n care sunt implicate mutaii genetice ale altor proteine podocitare, precum nefrina, podocina sau alfa- actinina-4, se speculeaz c i unele cazuri de HSF idiopatic dobndit ar putea fi explicate prin mutaii genetice dobndite ale unor proteine podocitare. Loc pt. Tabelul I 5 n unele cazuri de GLM corticorezistente, practicarea unei noi biopsii renale relev o HSF. n asemenea situaii, este discutabil dac aceast HSF a survenit cu adevrat n evoluia GLM (GLM i HSF fiind, astfel, dou stadii n evoluia unei entiti unice: boala podocitelor) sau dac, de fapt, HSF era prezent de la nceput, dar a fost trecut cu vederea la prima biopsie renal (lucru posibil, avnd n vedere caracterul focal al HSF i localizarea sa iniial doar la glomerulii profunzi, juxtamedulari). 1.2. HSF ereditare rezult din mutaii ale genelor ce codific proteinele podocitare. Pn n prezent, au fost identificate i caracterizate structura i funciile mai multor proteine podocitare. Epiteliul podocitar, care reprezint principala barier mecanic situat pe versantul extern al MBG, conine o reea complex de proteine membranare: nefrina, podocina i CD2AP. Acestea transmit semnale ctre citoscheletul podocitar, bogat n actin, a crui activitate este reglat de o protein ce se leag de actin: - actinina 4. Anomalii ale oricreia dintre aceste proteine pot afecta funcia podocitelor, determinnd apariia unui SN. 1.3. n HSF secundare, leziunile podocitare sunt provocate de agresiuni infecioase, toxice sau paraneoplazice. HSF este leziunea principal ntlnit n nefropatia asociat infeciei cu HIV (HIVAN). Aceast nefropatie reprezint a treia cauz de IRC terminal la negrii americani ntre 20-64 ani. Virusul HIV a fost identificat n celulele renale, glomerulare i tubulare, ale pacienilor infectai, dar rolul su exact n patogeneza HIVAN rmne neclar. Intoxicaia cu heroin este asociat cu apariia unei HSF (nefropatia la heroin), chiar i la pacienii HIV-negativi. Se ntlnete predominant la negri i ar putea fi, de fapt, secundar nefrotoxicitii unor impuriti din heroin. n ultimii ani, aceast afeciune se observ din ce n ce mai rar, fie datorit purificrii superioare a heroinei, fie mortalitii precoce a heroinomanilor infectai cu HIV. Indiferent de cauz, se consider actualmente c podocitul este celula crucial n HSF. Dezvoltarea glomerulosclerozei a fost asociat cu dediferenierea i proliferarea anarhic, ori cu pierderea sau rarefierea acestor celule.
2. HSF asociat unei adaptri nefronice n situaiile n care numrul total al nefronilor este mult redus (reducie nefronic congenital sau dobndit), hipertensiunea, hiperfiltrarea i hipertrofia compensatorie la nivelul nefronilor restani antreneaz, n modele experimentale, leziuni de HSF. Acest mecanism este probabil implicat i n apariia HSF n cursul unor afeciuni precum nefropatia de reflux sau nefroangioscleroza benign. Pierderea a cel puin 75% din masa renal, dup 6 nefrectomii pariale (pentru tumori maligne) pe rinichi unic, a fost urmat de proteinurie i evoluie ctre insuficien renal. Dimpotriv, pierderea a numai 50% din masa renal nu pare s aib consecine negative, dup cum o demonstreaz evoluia donatorilor vii de gref renal. (Apariia unor cazuri de HSF la pacieni cu agenezie renal unilateral se explic probabil prin prezena simultan a unor leziuni malformative pe rinichiul unic). Asocierea dintre obezitate i HSF este cunoscut de muli ani. Mecanismele patogenice includ modificri hemodinamice glomerulare asemntoare celor ntlnite n diabetul zaharat: dilatarea arteriolei aferente, hiperperfuzie, hipertensiune i hiperfiltrare glomerular. n obezitatea asociat cu sindrom metabolic, pot interveni i ali factori, precum nefroangioscleroza hipertensiv sau toxicitatea glomerular a lipiduriei, a hiperinsulinemiei sau a excesului de acizi grai liberi intracelulari.
3. GSFS cicatriciale Aceste GSFS nu se nsoesc cu leziuni de hialinoz; ele corespund unei faze de reparare conjunctiv a leziunilor inflamatorii asociate unor glomerulonefrite difuze (nefropatie lupic, nefropatie cu IgA, vasculite etc). Leziunile segmentare sunt reprezentate de esut cicatricial, compus din colagen de tip I i III.
Examenul histologic n MO arat prezena n unele anse capilare (leziuni segmentare) ale unor glomeruli (leziuni focale) a unei scleroze i a unei colabri a mezangiului, cu uoar proliferare a celulelor mezangiale i ocluzia parial a lumenului capilar de ctre un depozit de substan hialin PAS+. La contactul cu aceste leziuni segementare, celulele epiteliale, adesea hipertrofiate i vacuolizate, se pot detaa de membrana bazal. Hialinoza se localizeaz mai frecvent la polul vascular, dar poate fi dispus i periferic. Cnd se situeaz la polul tubular, leziunile ader la capsula Bowman, realiznd sinechii floculo-capsulare. Intrarenal, HSF se localizeaz iniial la glomerulii profunzi, juxtamedulari, apoi se extinde la cei superficiali. Leziunile glomerulare se asociaz adesea cu leziuni tubulo- interstiiale focale (atrofie tubular, fibroz interstiial). De regul, n IF nu se evideniaz depozite imune; rareori, n zonele de scleroz pot apare cteva depozite de IgM i complement (C3, uneori C4 i C1q), captate pasiv. n ME, n 7 zonele de scleroz (mai puin, i n zone aparent normale) se constat fuziunea difuz a proceselor podocitare, similar celei descrise n GLM. Au fost descrise 5 forme histologice de GSFS (vezi tabelul II). Forma colabant este caracteristic HIVAN, dar se ntlnete i n HSF idiopatic, n special la negri. Evolueaz mai frecvent cu SN i cu insuficien renal, ce poate progresa relativ rapid ctre stadiul terminal. Forma celular are, de asemenea, o evoluie mai sever dect forma GSFS (fr alt precizare), n timp ce forma apical are un prognostic relativ bun i se aseamn clinic cu GLM. Varianta perihilar este mai frecvent la adult i n cazurile asociate cu adaptare nefronic i are prognostic variabil.
Din punct de vedere clinic, HSF asociat cu leziune podocitar se manifest, de regul, prin SN (90% din cazuri la copii, 70% la adult), pe cnd HSF prin reducie nefronic evolueaz, de obicei, fr SN. La aduli, HTA i hematuria sunt prezente la debut n 50%, iar IRC n 30% din cazuri. De regul, cilindruria lipsete. Nu exist teste de laborator specifice pentru diagnosticul de HSF idiopatic, dar anumite explorri specifice (de exemplu, pentru HIV) sunt utile pentru diagnosticul unor HSF secundare. Posibilitile evolutive ale HSF sunt urmtoarele: remisiune spontan (5-8%) insuficien renal rapid progresiv (10-15%) insuficien renal lent progresiv (40-60%) proteinurie persistent (20-30%) Factorii de prognostic negativ sunt: sexul masculin, rasa neagr, severitatea proteinuriei (supravieuirea renal la 10 ani este de 30-50% dac exist SN, fa de 90% n absena SN la debut), afectarea tubular i insuficiena renal iniial. Tratamentul HSF secundare adaptrii nefronice const, n primul rnd, n controlul TA, utiliznd IECA sau ARA II sau o combinaie ntre acestea. Dimpotriv, tratamentul HSF idiopatice implic ageni imunosupresori, dup scheme similare celor utilizate n GLM. Loc pt. Tabelul II 8 Corticoterapia (prednison 1 mg/kg/zi sau 2 mg/kg/2 zile) induce remisiune complet la aproximativ jumtate din cazuri la pacienii de ras alb, dac tratamentul este prelungit peste 6 luni. La negri, corticoterapia este adesea ineficient i se nsoete frecvent de efecte adverse (obezitate, diabet). n caz de recderi frecvente sau corticodependen, ciclofosfamida (2 mg/kg/zi P.O.) antreneaz o remisiune complet sau parial n 75% din cazuri. Tratamentele prelungite > 12 luni, ce folosesc alternativ ciclofosfamid, azatioprin sau clorambucil, determin remisiune complet la 60% dintre pacieni. Cazurile cortico-rezistente de la nceput au indicaie de tratament cu ciclosporin (5 mg/kg/zi), timp de 6 luni, care induce remisiune complet sau parial la 60% din cazuri. Rspunsul la tratament se poate constata chiar dup 3 sptmni, dar recderile sunt frecvente dup oprirea ciclosporinei (60%). Tratamentele cu doze mari prezint risc de nefrotoxicitate, HTA i alte efecte adverse (hipertrofie gingival, hipertricoz). Unele studii sugereaz un efect benefic al meninerii unei doze foarte mici de ciclosporin timp de 1-2 ani (25-50 mg/zi). Date preliminare indic un efect posibil favorabil pentru tacrolimus i pentru micofenolatul mofetil. Dup transplant renal, HSF recidiveaz n 30-50% din cazuri, fiind cea mai frecvent cauz glomerular de pierdere a grefonului renal. Plasmafereza sau imunoabsorbia au fost utilizate n tratamentul recderilor precoce ale HSF post-transplant, avnd ca obiectiv epurarea ipoteticului factor circulant de permeabilitate glomerular. Prin aceste metode s-a obinut scderea sau chiar dispariia complet a proteinuriei, dar de scurt durat.
III. Nefropatia membranoas Nefropatia membranoas (numit i nefropatie sau glomerulopatie extra- membranoas, GEM) este cauza cea mai frecvent de SN la adult n rile occidentale: 20- 40% din cazuri. Survine, cel mai adesea, n jurul vrstei de 30-40 ani. Din punct de vedere etiologic, GEM poate fi: Primitiv (78%) Secundar (22%) 9 o Medicamente (8%): sruri de aur, D-penicillamin, (excepional AINS, captopril); o Neoplazii (7%): cancer pulmonar, cancere digestive (colon/rect, esofag, stomac), hemopatii maligne, altele (sn, rinichi, prostat etc.); o Boli autoimune (4%): LES, (mai rar tiroidit autoimun, sarcoidoz...); o Infecii (3%): filarioz, hepatit B, lues etc.
Avnd n vedere aceast diversitate de cauze posibile, bilanul etiologic al unei GEM trebuie s cuprind: Anamneza i examenul fizic: tabagism, consum de medicamente, antecedente familiale, cltorii n ri cu boli infecioase endemice, semne generale (neoplazii? LES?); Explorri paraclinice sistematice: hemoleucograma, serologii hepatit viral, lues, Ac anti- nucleari, complement seric, radiografie toracic, test pentru hemoragii oculte n scaun, echografie abdominal i renal; Alte explorri (n funcie de context): endoscopie digestiv superioar sau/i colonoscopie (dac sunt prezente hemoragii digestive oculte sau tulburri digestive la un pacient > 50 ani sau antecedente familiale de cancer digestiv), mamografie (dac exist antecedente familiale de cancer de sn), antigen specific prostatic (PSA) peste 45 ani, antigen carcino-embrionar (CEA), examen parazitologic (la cltori sau imigrani), consultaii specializate. Histologic, leziunea caracteristic n MO este ngroarea difuz i global a MBG, fr proliferri celulare asociate. Impregnaia argentic arat prezena unor prelungiri (spiculi) ale MBG, situate pe versantul su extern i perpendiculare pe aceasta. n IF, de-a lungul MBG, ntre aceste prelungiri, se evideniaz depozite fin granulare de IgG i, adesea, de C3. (Localizarea depozitelor pe versantul extern, subepitelial al MBG explic denumirea de glomerulopatie extra-membranoas). ME confirm aceste aspecte. Se pot distinge trei stadii evolutive ale bolii: Stadiul 1: n MO, peretele capilar este aproape normal, spiculii sunt rari, diagnosticul se bazeaz pe IF (i ME); Stadiul 2: leziuni evidente n MO: MBG ngroat difuz, cu spiculi proemineni; Stadiul 3: MBG este foarte ngroat, iar depozitele imune sunt ncorporate n MBG; impregnaia argentic arat un aspect perforat sau de lan al MBG. Clinic, GEM se manifest n 80% din cazuri prin SN, instalat progresiv, adesea sever. n 20%, exist doar o proteinurie neselectiv, izolat. O hematurie microscopic poate fi 10 observat la 1/3 dintre pacieni. Dislipidemia este mai puin sever dect n GLM. Nivelul complementului seric este normal. La data diagnosticului, HTA i insuficiena renal sunt rareori prezente. Se asociaz frecvent cu complicaii trombo-embolice (tromboza venei renale) i cardiovasculare. Patogeneza GEM primitive. Depozitele imune sunt consecina legrii unor auto-Ac de tip IgG de un Ag (necunoscut) din membrana celulelor epiteliale. Aceste complexe imune formate in situ activeaz complementul, cu formarea complexului de atac membranar C5b- 9, care este transportat prin celulele epiteliale n spaiul urinar. Acest complex altereaz MBG i stimuleaz producia de factori de cretere (TGF) de ctre celulele epiteliale viscerale, care vor induce, la rndul lor, o sintez crescut de matrice extracelular, sub forma spiculilor menionai mai sus. n timp ce n GEM primitiv depozitele imune sunt situate exclusiv subepitelial, n GEM secundare (de exemplu, n LES), astfel de depozite apar i n mezangiu i n spaiul subendotelial (deoarece complexele imune provin din circulaie). Evoluia spontan a GEM primitive este variabil. Dup 5 ani, se poate constata: Remisiune complet (proteinurie < 0,3 g/zi): 5-20%; Remisiune parial (proteinurie 0,3-3,5 g/zi): 25-40%; Persistena SN: 30%; IRC: 15% (35% dup 10 ani, 40% dup 15 ani). Factorii de prognostic favorabil sunt: Debutul bolii n copilrie, Sexul feminin, Funcia renal stabil timp de 3 ani, Absena sclerozei glomerulare i a leziunilor tubulo-interstiiale. Factorii de prognostic negativ sunt: Vrsta >50 ani, Sexul masculin, SN sever (proteinurie >10 g/zi), cu hiperlipidemie, HTA Insuficiena renal la debutul bolii, Leziunile tubulare, interstiiale, vasculare i/sau GSFS asociate, 11 Excreia urinar crescut de 2-microglobulin i de IgG (Stadiul histologic al GEM nu influeneaz prognosticul.)
Persistena proteinuriei este un factor de risc pentru progresia ulterioar a nefropatiei. D. Cattran a elaborat un model de regresie logistic pentru predicia riscului de progresie n GEM primitiv (Kidney Int, 1997):
X =1,26 +(0,3 PP) (0,3 Ccr) (0,05 Ccr i )
PP = nivelul proteinuriei persistente (g/24 h); valoarea utilizat este cea mai mic obsevat n decurs de 6 luni; Ccr = variaia clearance-ului creatininei n decursul perioadei de observaie a proteinuriei (6 luni), n ml/min/lun; Ccr i =clearance-ul iniial al creatininei (la nceputul perioadei de observaie), n ml/min.
Se folosete X pentru a calcula probabilitatea de progresie (R), astfel: e R = (1+e ) X X
Supravieuirea pacienilor cu GEM este comparabil cu cea a indivizilor normali de aceeai vrst, dar calitatea vieii este, totui, mai redus, din cauza simptomelor i a complicaiilor bolii. Tratament. Dat fiind c un numr considerabil de pacieni cu GEM primitiv evolueaz spontan spre remisiune, decizia administrrii sau nu a unei terapii imunosupresoare trebuie s in seama de stratificarea pacienilor n funcie de gradul de risc de progresie ctre IRC n urmtorii 5 ani, astfel: Pacienii cu risc redus se definesc prin funcie renal normal i proteinurie 4 g/24 h meninute de-a lungul a 6 luni de observaie. Aceti pacieni au un prognostic excelent i nu necesit dect tratament conservator: antiproteinuric, antihipertensiv, cu IECA i/sau ARA II (vezi Tratamentul nefroprotector nespecific al NG). Pacienii cu risc mediu se caracterizeaz prin funcie renal normal i proteinurie ntre 4 8 g/24 h, persistente timp de 6 luni, n ciuda unui tratament conservator maximal. La acest grup de pacieni se recomand un tratament imunosupresor, ce cuprinde corticosteroizi i ageni citotoxici administrai alternativ, timp de 6 luni (regimul Ponticelli), astfel: Lunile 1,3 i 5: metilprednisolon I.V. 1 g/zi 3 zile, apoi prednison P.O. 0,5 mg/kg/zi; 12 Lunile 2,4 i 6: ciclofosfamid P.O. 2,5 mg/kg/zi. (n loc de ciclofosfamid, s-a utilizat iniial clorambucilul, cu rezultate similare, dar efecte adverse mai numeroase). Mai recent, a fost introdus o schem diferit, dar bazat pe aceleai medicamente: ciclofosfamid P.O. 1,5-2 mg/kg/zi, 12 luni, plus steroizi (metilprednisolon I.V. 1 g/zi 3 zile, n lunile 1,3 i 5 i prednison P.O. 0,5 mg/kg/2 zile, 6 luni). Acest tratament a permis ameliorarea semnificativ a ratei remisunilor complete i pariale i stabilizarea funciei renale timp de 7 ani, dar cu o rat mare de recderi (32%) i efecte adverse severe, n special legate de infecii i depresie medular (66%). Ciclosporina, administrat n doz de 3-4 mg/kg/zi, timp de 6 luni, este o alternativ eficace, fiind asociat cu obinerea remisiunii complete sau pariale la 70% din pacieni, dar cu o rat a recderilor de 30-40% n urmtorii 2 ani dup ncheierea tratamentului. La pacienii la care se obine doar remisiune parial, se recomand o terapie mai prelungit (cu doze mai mici) de ciclosporin. Recderile (definite ca reapariia unei proteinurii > 3,5 g/zi dup obinerea unei remisiuni complete sau pariale) rspund bine la tratament, fie c se folosesc aceeai ageni ca i pentru episodul iniial, fie c se folosete un tratament alternativ (ciclosporin n loc de steroizi/ciclofosfamid i vice-versa). Corticoizii singuri nu sunt utili, nici pentru reducerea proteinuriei, nici pentru prezervarea funciei renale pe termen lung. n schimb un analog sintetic de ACTH (tetracosactide) a demonstrat o eficien superioar regimului Ponticelli, ntr-un mic studiu foarte recent. Pacienii cu risc nalt se definesc prin deteriorarea progresiv a funciei renale i/sau proteinurie > 8 g/24 h, n decursul a 6 luni de urmrire. Acest grup reprezint doar 10-15% din totalul pacienilor cu GEM idiopatic. La astfel de cazuri, ciclosporina poate reduce rata de progresie a IRC. Alternativ, se pot folosi ciclofosfamida + steroizi (ca mai sus).
Alte tratamente Micofenolatul de mofetil, inhibitor al sintezei purinelor, a fost studiat pe loturi mici de pacieni, poate reduce proteinuria la aproape jumtate din cazuri. Spre deosebire de ciclosporin, nu este nefrotoxic, iar efectul mielodepresiv este mult mai redus dect pentru ciclofosfamid. n schimb, poate produce tulburri digestive. Loc pt. Figura I 13 Rituximab, un anticorp monoclonal anti-CD20, a fost recent testat pe civa pacieni cu GEM, obinndu-se scderea proteinuriei. O agravare brusc a proteinuriei sau a funciei renale la un pacient cu GEM poate ridica suspiciunea unei complicaii, precum: tromboz de ven renal, nefrit interstiial medicamentoas (indus de diuretice) sau dezvoltarea unei proliferri extracapilare (crescents).
Bibliografie Cattran D. Management of membranous nephropathy: when and what for treatment. J Am Soc Nephrol 2005; 16:11881194 Cattran DC. Idiopathic membranous glomerulonephritis. Kidney Int 2001; 59(5):1983-1994 D'Agati V. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis. Semin Nephrol 2003; 23:117-134 Falk RJ , Glassock RJ . Glomerular, vascular and tubulointerstitial diseases. Nephrology Self-Assessment Program. The American Society of Nephrology, 2006; 5(6) Glassock RJ . Diagnosis and natural course or membranous nephropathy. Semin Nephrol 2003; 23(4):324-332 Grimbert P, Audard V, Remy P, Lang P, Sahali D. Recent approaches to the pathogenesis of minimal-change nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 245248 Korbet SM. Clinical picture and outcome of primary focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 1999; 14(suppl 3):68-73 Lin J . Focal segmental glomerulosclerosis. Nephrology Rounds 2006; 4(5) Malick N. Secondary focal glomerulosclerosis not due to HIV. Nephrol Dial Transplant 2003; 18 (Suppl 6): vi64vi67 Perna A, Schieppati A, Zamora J , Giuliano GA, Braun N, Remuzzi G. Immunosuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy: a systematic review. Am J Kidney Dis 2004; 44:385-401 Pichler RH, Shankland SJ . Glomerular diseases. ACP Medicine 2005; 1-20 14 Ponticelli C, Passerini P. Treatment of membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(suppl 5):8-10 Schnaper WH, Robson AM. Nephrotic syndrome: minimal change disease, focal glomerulosclerosis, and related disorders. In Schrier RW, ed., Diseases of the kidney and urinary tract, 7 th ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 2001 15 Tabel I. GSFS cu hialinoz (hialinoz segmentar i focal, HSF), asociat lezrii podocitelor Idiopatic Primitiv n evoluia altor NG podocitare: GLM, GN mezangiale Ereditar (prin anomalii genetice motenite ale unor proteine podocitare) Mutaie a genei nefrinei: SN congenital de tip finlandez, cu transmitere autosomal recesiv, Mutaie a genei podocinei: GSFS cu transmitere autosomal recesiv, Mutaie a genei -actininei-4: GSFS cu transmitere autosomal dominant, Alte gene: CD2AP, TRPC6, WT1, GSFS asociat cu alte boli genetice (Charcot-Marie-Tooth). Secundar Infecii: HIV, VHB, VHC, parvovirus B19, Toxice: heroin, litiu, pamidronat, analgezice, Neoplazii: limfoame, carcinoame, mielom, Gamapatii monoclonale de semnificaie incert (MGUS). GSFS cu hialinoz (HSF) asociat unei adaptri nefronice Reducie nefronic Congenital: agenezia renal unilateral, hipoplazia renal segmentar, oligomeganefronia Dobndit o Nefrectomie parial pe rinichi unic o Rinichi transplantat de la copil la adult o Rinichiul controlateral unui rinichi cu stenoz a arterei renale o Nefropatii interstiiale: nefropatia de reflux, nefropatia analgezic o Nefropatii glomerulare diverse, n stadii avansate o Nefropatii vasculare: preeclampsie, sindrom hemolitic i uremic, nefroangioscleroz, ateroembolism, necroz cortical o Nefrit de iradiere, siclemie Hiperperfuzie i hiperfiltrare glomerular, fr reducie nefronic iniial Diabet Obezitate morbid Cardiopatii congenitale cianogene GSFS cicatricial, fr hialinoz Scleroza segmentar rezult prin vindecarea unei leziuni inflamatorii prealabile (este o veritabil cicatrice, cu depozite de colagen de tip I i III) 16 Tabel II. Forma Criterii de includere Criterii de excludere 1. GSFS (fr alt precizare) Expansiune segmentar a matricii mezangiale, ce oblitereaz lumenele capilare, n 1 glomerul Se exclud formele 2 5 2. Perihilar Hialinoz perihilar, cu sau fr scleroz, n 1 glomerul Se exclud formele 3 5 3. Celular Hipercelularitate endocapilar segmentar, ce oblitereaz lumenele capilare, cu sau fr celule spumoase sau karyorrhexis, n 1 glomerul Se exclud formele 4,5 4. Apical Leziune segmentar ce afecteaz polul tubular, n 1 glomerul Se exclude forma 5 5. Colabant Colabare segmentar sau global asociat cu hipertrofia i hiperplazia podocitelor supraiacente, n 1 glomerul
17 Figura I.
Proteinurie uoar < 4 g/zi + funcie renal normal IECA ARA II, restricie proteic, meninerea TA 125/75 mm Hg, monitorizarea proteinuriei i a creatininemiei Proteinurie moderat 4-8 g/zi + funcie renal normal Proteinurie nefrotic persistent Ciclofosfamid/steroizi Ciclosporin Proteinurie sever > 8 g/zi insuficien renal Proteinurie sever persistent sau/i alterarea funciei renale Algoritm de tratament al GEM (dup Cattran D, JASN, 2005) IECA ARA II, restricie proteic, meninerea TA 125/75 mm Hg, monitorizarea proteinuriei i a creatininemiei, 6 luni IECA ARA II, restricie proteic, meninerea TA 125/75 mm Hg, monitorizarea proteinuriei i a creatininemiei, 6 luni Ciclofosfamid/steroizi Ciclosporin