SINDROMUL SMITH MAGENIS

Sindromul Smith Magenis se caracterizează prin dismorfism facial particular, retard

de dezvoltare, deficienţe cognitive şi anomalii comportamentale asociate cu
microdeleţia unor gene contigue din regiunea 17p11.2 şi are o frecvenţă de 1: 25
000 de nou născuţi

Aproximativ 75% din pacienţii cu SMS au o deleţie tipică de 4 Mb a intervalului 17p11.2.

Restul pacienţilor au deleţii atipice, mai mari sau mai mici, ale aceluiaşi interval.
Majoritatea trăsăturilor sindromului SMS sunt atribuite singurei gene cunoscute din intervalul
critic deletat 17p11.2, gena RAI1 (retinoic acid induced gene 1). Pacienţii cu deleţii mari, care
sunt extinse distal de regiunea critică şi includ gena PMP22 au risc pentru neuropatia ereditară
cu pareze induse de presiune, HNPP.

Diagnosticul clinic este suspectat la pacienţii care prezintă un set complex de semne (tabel 1):
facies distinctiv care devine pregnant cu înaintarea în vârstă, hipotonie infantilă moderată, cu
dificultăţi de alimentare, anomalii scheletale minore, statură mică, brahicefalie, anomalii

surditate, neuropatie periferică; anomaliile cardiace şi renale fac parte din tabloul sindromului.
Toţi pacienţii prezintă deficienţe cognitive şi retard de dezvoltare precum şi un fenotip neuro-
comportamental particular cu tulburări de somn, stereotipii şi deficienţe de adaptare.
Tulburările de somn se caracterizează prin cicluri scurte şi fragmentate de somn cu trezire
frecventă noaptea sau dimineaţa devreme şi somnolenţă în timpul zilei. Fiziopatologic, ritmul
circadian al melatoninei este anormal. Manifestările fenotipice pot fi subtile în prima
copilărie, adesea diagnosticul fiind pus la vârsta şcolară când dismorfismul facial şi
comportamentul particular devin evidente.
Istoricul prenatal indică scăderea miscărilor fetale la 50% din pacienţii cu SMS. Nou născutul
afectat este la primele luni de viaţă în timp ce perimetrul cranian se menţine de regulă normal.
Dismorfismul facial este puţin evident în perioada de sugar, caracterizat prin hipoplazia
etajului mijlociu al feţei, nas mic cu vârf ridicat, buză superioară eversată, micrognatism.
Dificultăţile de alimentare includ disfuncţii orale motorii marcate cu supt foarte dificil,
tulburări de deglutiţie şi reflux gastroesofagian. Hipotonia din perioada de sugar este însoţită
de hiporeflexie şi letargie generalizată, similar cu cea din sindromul Down.
În primul an de viaţă se observă retardul achizţiilor motorii şi de integrare senzorială. Somnul
este fragmentat în cicluri scurte, cu treziri frec vente noaptea şi somnolenţă excesivă ziua.
Părinţii nu recunosc aceste probleme înainte de primele 12-18 luni de viaţă, descriind copilul
ca fiind bebeluşul perfect, care plânge puţin şi doarme mult. Plânsul este rar, adesea răguşit.
Disfuncţiile ritmului circadian apar la aproximativ 9 luni de viaţă şi se accentuează progresiv
în timpul copilăriei.
În copilărie dismorfismul facial devine evident şi este asociat cu debutul fenotipului
comportamental. Strabismul, miopia progresivă se pot accentua cu înaintarea în vârstă.
După vârsta de 4 ani 60 % din pacienţi prezintă scolioză. Talia este mică, sub percentulul 5 la
oftalmologice şi otolaringologice, retard de vorbire cu sau fără termen, are greutate, talie şi
perimetru cranian normale; talia şi greutatea au o evoluţie descendentă în 70% din pacienţi.
Sunt frecvente otitele medii (mai mult de trei episoade pe an) cu risc crescut pentru surditatea
conductivă. Paralizia parţială a corzilor vocale explică vocea groasă, răguşită. Insuficienţa
velofaringiană şi anomaliile corzilor vocale contribuie la retardul de vorbire. Deficienţele
neurocomportamentale sunt evidente din prima copilărie şi se accentuează cu vârsta.

În adolescenţă, dismorfismul facial se conturează foarte bine cu evidenţierea prognatismului

şi accentuarea hipoplaziei etajului mijlociu al feţei. Deficienţele comportamentale şi
tulburările de somn definesc tabloul sindromului la această vârstă. La adult persistă hipoplazia
etajului mijlociu al feţei şi prognatismul marcat, scolioza se accentuează dar se constată o
atenuare relativă a deficienţelor comportamentale particulare sindromului.
Sindromul SMS trebuie diferenţiat de alte sindroame caracterizate de hipotonie infantilă,
retard mintal, statură mică, facies distinctiv şi tulburări comportamentale: sindromul VCF, sin
- dromul Prader Willi, sindromul Williams, sindromul Fragil X, sindromul Down. Mulţi copii
cu sindrom SMS sunt diagnosticaţi cu deficit de atenţie, hiperactivitate sau autism datorită
retardului de vorbire, stereotipiilor şi def i ci enţelor de adaptare.

Diagnosticarea sindromului SMS trebuie urmată de o evaluare completă a pacientului pentru

monitorizarea ulterioară a deficienţelor şi prevenirea complicaţiilor (tabel 2).

Diagnosticul citogenetic constă în identificarea deleţiei 17 p11.2 la majoritatea pacienţilor

SMS prin cariotipare şi marcaj G la o rezoluţie de cel puţin 550 benzi. Pacienţii suspicionaţi
clinic şi cu cariotip normal necesită reevaluare ci to genetică şi completarea acesteia cu testul
FISH (diagnostic citogenetic molecular). Testul FISH cu probe ADN specifice detectează 95-
100% din deleţiile 17p11.2 şi este necesar în elucidarea diagnostică a cazurilor particulare.
Analiza moleculară a genei RAI1 se poate efectua pentru identificarea mutaţiilor punctiforme
sau a deleţiei genei în contextul unui diagnostic clinic cert şi al analizei citogenetice şi testului
FISH negative pentru pri ma copilărie trebuie identificate şi tratate probleme de alimen taţie
şi optimizată dez voltarea motorie senzorială. Managementul tulburărilor de somn rămâne o
provocare, unele studii indicând că terapia cu antagonişti betadrenergici ar îmbunătăţi somnul.
La pacienţii cu deleţii largi trebuie monitorizată funcţia glandei adrenale şi avut în atenţie
posibila apariţie a HNPP secundar includerii genei PMP22 în intervalul deletat.

Sindromul Smith Magenis are o ereditate autozomal dominantă. Majoritatea cazurilor apar de
novo, rar sunt cazuri secundare rearanjamentelor familiale care implică regiunea critică
17p11.2. Sfatul genetic este important, analiza citogenetică parentală normală conferind un
risc de recurenţă mai mic de 1%. Acest risc mic de recurenţă include mozaicismul germinal
potenţial. În cazuri rare de rearanjamente familiale cromozomiale, pentru sarcinile cu risc este
posibil diagnosticul prenatal prin combinarea metodelor de citogenetică clasică cu cele de
citogenetică moleculară, FISH.