Supradozarea în tratamentul

cu anticoagulante orale
› Anticoagulantele orale sunt folosite în terapie pe termen lungȘ
❶Prevenirea tromboemboliilor sistemice
❷În tromboembolism pulmonar
❸La pacienții cu fibrilație atrială cronică
❹Pacienți cu boli cardiace valvulare
❺Pacienți cu proteze valvulare
› Derivaţii cumarinici sunt antagonişti ai vitaminei K.
› Ele inhibă gama-carboxilarea unor molecule de acid glutamic
situate spre partea terminală a factorilor de coagulare II, VII,
IX, X şi a proteinei C.
› Gama-carboxilarea are o influenţă semnificativă asupra
interacţiunii factorilor de coagulare cu ionii de calciu, stând la
baza procesului de coagulare sanguină.
› Acestea blochează procesul de conversie al vitaminei în
compusul activ, împiedicând carboxilarea factorilor coagulării
II, VII, IX şi X, proces responsabil de efectul anticoagulant.
› Acţiunea anticoagulantelor cumarinice este prezentă numai
in vivo.
› Ea se instalează lent şi este de lungă durată, după
administrarea derivaţilor cumarinici producându-se
diminuarea progresivă a concentraţiei de protrombină (FII),
factor VII, factor IX, şi factor X, în funcţie de timpul de
înjumătăţire al acestora.
› În grupa anticoagulantelor cumarinice sunt cuprinși câțiva
derivați de 4-hidroxicumarină și de indan-1,3-dionă, care
acționează ca antivitamină K și sunt activi pe cale orală.
› Cele mai utilizate anticoagulante orale la noi în ţară sunt:
Acenocumarol (Trombostop®, Sintrom®), Dicumarol şi
Warfarină.

Dicumarol
Acenocumarolul
› În raport de mărimea dozei iniţiale, acenocumarolul determină
alungirea timpului de tromboplastină cu aproximativ 36-72 ore.
La întreruperea medicaţiei, timpul de tromboplastină revine de
obicei la normal în câteva zile.
› Acenocumarolul se absoarbe rapid după administrarea pe cale
orală, cel puţin 60% din doză devenind biodisponibilă sistemic.
Concentraţia plasmatică maximă de 0,3 + 0,05 g/ml, este atinsă in
1-3 ore după administrare.
› Deoarece concentraţia plasmatică variază individual foarte mult,
nu se poate stabili o corelaţie între concentraţia plasmatică a
Acenocumarolului şi nivelul aparent al protrombinei. La aceeaşi
doză zilnică, la pacienţii cu vârste peste 70 de ani, concentraţia
plasmatică este superioară celei înregistrate la persoane tinere.
› Cantitatea de Acenocumarol administrată se regăseşte în plasmă
în proporţie de 98,7% legată de proteine (în special, de albumină).
› Timpul de injumătăţire al Acenocumarolului este de 8-11 ore.
› Acesta se metabolizează în cea mai mare parte prin oxidare,
cu formarea unor metaboliţi care se pare că sunt inactivi la
om.
› Numai 0,12-0,18% din doza de medicament administrată este
excretată nemodificată, prin urină. Excreţia cumulativă de
metaboliţi şi de substanţă activă în formă nemodificată, în
decursul unei săptămâni, este echivalentă unei proporţii de
60% din doza eliminată urinar şi de 29% din doza eliminată
prin fecale.
Monitorizarea terapiei cu anticoagulante orale
› Tratamentul cu anticoagulante orale este dificil de realizat,
existând risc crescut de hemoragii, din cauza indicelui terapeutic
mic al acestor medicamente.
› Datorită polimorfismului genetic şi pentru că există o diferenţă
mare de sensibilitate faţă de medicament între diferite persoane
şi, în plus, şi posibilitatea interacţiunii cu unele alimente şi
medicamente, dozele care să asigure nivelul dorit al anticoagulării
sunt foarte diferite şi dependente în timp.
› Durata efectului anticoagulant este de 2-10 zile (sau mai mult)
după întreruperea tratamentului, fiind dependent şi de timpul de
înjumătăţire a diferitelor molecule de tip cumarinic, interval
necesar refacerii cantităţii fiziologice de factori ai coagulării.
Monitorizarea tratamentului se face prin evaluarea şi urmărirea
unor parametri:
› INR(International Normalisem Ratio),
› TQ (timp Quick),
› timp de protrombină (TP),
› hematocrit (Ht), hemoglobină (Hb),
› supravegherea apariţiei hemoragiilor (gingivoragii, epistaxis
spontan, hemoragii conjunctivale, peteşii, hematurie).
Supradozarea cu anticoagulante orale
Supradozajul cu anticoagulante orale se poate produce mai
frecvent în cazul utilizării prelungite a unor cantităţi zilnice care
depăşesc dozele terapeutice.
Apariţia supradozării este favorizată şi de o serie de factori
asociaţi, precum:
ovârsta peste 75 ani;
ohipertensiune (sistolică peste 180mmHg, sau diastolică peste
100mmHg);
oalcoolism;
ohepatită cronică;
oulcer gastric;
otulburări de coagulare, trombocitopenie;
oasociere cu antiinflamatoare nesteroidiene.
› În caz de supradozaj, 7. hemoragii cutanate,
hemoragia este manifestarea
principală, care poate să apară 8. sângerări gingivale,
după 1-5 zile de la 9. hemartroză.
administrarea
anticoagulantului. Pot să › Alte manifestări clinice includ:
apară: 1. tahicardie,
1. epistaxis, 2. hipotensiune arterială,
2. hematemeză, 3. tulburări circulatorii
3. hemoptizie, periferice datorate
hipovolemiei,
4. hemoragii gastro-
intestinale, 4. greaţă, vărsături, diaree şi
dureri abdominale.
5. sângerări vaginale,
6. hematurie (însoţită de colică
renală),
› Debutul şi severitatea simptomelor sunt dependente de
sensibilitatea individuală la anticoagulante orale, mărimea
supradozajului şi durata tratamentului.
› Cea mai severă manifestare clinică este hemoragia
intracraniană, care frecvent este mortală.
› Analizele de laborator vor evidenţia valori foarte mici ale
timpului Quick (sau valori mari ale INR-ului), prelungirea
pronuntaţă a aPTT şi alterarea-carboxilării factorilor de
coagulare II, VII, IX şi X.
› Deoarece timpul de înjumătăţire este variabil pentru
antagoniştii de vitamină K (scurt, la Acenocumarol,
intermediar, la Warfarină, lung, la Fenprocumonă),
supradozarea moderată cu Acenocumarol, poate fi uşor
tratată, doar prin omiterea administrării unei singure doze,
comparativ cu o supradozarea similară cu Warfarină.
Tratament
› Pentru pacienţii care nu au utilizat anterior anticoagulante orale, nu sunt
în comă, nu prezintă convulsii şi semne de sângerare, în interval de o oră
de la ingestie, absorbţia anticoagulantului poate fi scăzută, prin
provocarea de vărsături şi spălătură gastrică (cu atenţionare asupra
faptului că lavajul gastric poate determina sângerare). În lichidul de
spălătură gastrică se poate introduce cărbune activat.
› La pacienţii trataţi anterior cu anticoagulante orale, este interzisă
provocarea vărsăturii, existând risc de agravare a sângerărilor.
› Colestiramina poate creşte marcat eliminarea medicamentului, prin
inhibarea circuitului său enterohepatic.
› Frecvent, scăderea temporară a dozei de Acenocumarol este suficientă
pentru a controla sângerările uşoare.
› Deasemenea, trebuie avut în vedere că înlăturarea efectului anticoagulant
mediat prin administrarea de Vitamină K poate fi periculoasă la pacienţii
care necesită anticoagulare permanentă, cum sunt cei cu proteze
valvulare.
› Pacienţii aflaţi sub tratament cu warfarină, prezintă niveluri
reduse ale factorilor II, VII, IX şi X ai coagulării, iar corecţia rapidă
a tulburărilor hemoragice impun înlocuirea factorilor respectivi.
Cea mai eficientă corectare se realizează prin administrarea
concentratului de complex protrombinic (PCC). Deşi acest complex
conţine factorii II, IX şi X ai coagulării, există o mare variabilitate în
ceea ce priveşte cantitatea de factor VII.
› Complexele ce conţin o cantitate mică de factor VII (numite şi PCC -
3 factori), realizează doar o slabă corectare a INR-ului şi nu sunt
recomandate.
› Doar complexele ce conţin cantităţi mari de factor VII (numite şi
PCC – 4 factori) sunt eficiente în combaterea supradozării cu
warfarină, ele fiind disponibile doar în Marea Britanie (Beriplex,
Octaplex). Sunt capabile să neutralizeze warfarina, în aproximativ
10 minute. Se pot asocia cu Vitamina K în administrare
intravenoasă, în hemoragii severe (25–50 u/kg PCC- 4 factori şi
5mg Vitamină K).
› De asemenea, se poate utiliza factorul VII activat recombinant,
care, deşi corectează rapid INR-ul, nu produce efecte evidente
asupra reducerii sângerărilor. Nu este recomandat în hemoragiile
cu risc vital.
› Controlul rapid şi complet al coagulopatiei se realizează foarte bine
şi prin asociere de PCC cu plasmă proaspăt congelată (care
reprezintă o variantă diluată ce conţine factori de coagulare), dar
nu permite administrarea unor volume mari (15-30 ml/kg) în mod
rapid. Plasma administrată singură realizează o corecţie mai redusă
a INR-ului şi se va administra doar dacă PCC nu este disponibil. Nu
poate fi indicată în cazul hemoragiilor ce pun în pericol viaţa
pacientului.
› Pacienţii ce prezintă sângerări moderate sau minore pot fi trataţi
cu Vitamină K, combinată cu întreruperea administrării sau
administrare discontinuă de Warfarină. Corectarea INR-ului se
obţine după 6-8 ore de la administrarea intravenoasă a Vitaminei
K.
› Vitamina K1 (fitomenadiona) poate antagoniza efectul
Acenocumarolului în decurs de 3-5 ore.
› În caz de hemoragii moderate, Vitamina K1 se administrează oral
(în doză de 2-5 mg); în hemoragii severe, se injectează intravenos
(doză de 5-10 mg, în ritm foarte lent: de sub 1 mg/minut). Doze
suplimentare de vitamina K1 trebuie administrate la intervale de 4
ore, până la o doză zilnică maximă de 40 mg.
› Vitamina K1 nu se administrează intramuscular, deoarece există
risc de producere a hematomului local, dar nici subcutanat,
deoarece efectul este slab.
› Doze de vitamina K1 peste 5 mg pot determina rezistentă la
tratamentul anticoagulant ulterior, pentru mai multe zile.
› Dacă este necesar, în tratamentul anticoagulant continuu, se poate
utiliza temporar Heparină, iar terapia anticoagulantă orală trebuie
administrată concomitent.
› Heparinoterapia se va întrerupe imediat ce s-a obţinut efectul
terapeutic.