Sunteți pe pagina 1din 8

Hemostaza (1) Medicamentele pot interveni n hemostaz i tromboz n 3 moduri diferite: prin modificarea coagulrii sngelui (formarea fibrinei)

i) prin modificarea funciei plachetare prin afectarea fibrinolizei Tromboza este cea mai comuna anomalie a hemostazei. Cheagul de snge aderent de pereii vasculari - tromb Cheagurile de snge care se deplaseaz liber n torentul circulator - emboli. Trombii i embolii - periculoi pentru c pot produce obstrucia vaselor sanguine cu infarctarea consecutiv a teritoriilor irigate. Medicamente folosite n tratamentul trombozelor arteriale: antiagregantele plachetare i fibrinoliticele. Tratamentul trombozelor venoase: medicamentele anticoagulante. Anticoagulantele - 2 tipuri: directe (injectabile) i indirecte (orale). Anticoagulantele directe (1) Heparina Polizaharid anionic cu efect anticoagulant rapid i de durat relativ scurt Heparina nefracionat (standard) se obine din mucoasa intestinal de porcine sau din plmnul de bovine, fiind dozat n U.I. (1 U.I. ~ 1mg heparin). Heparinele cu GM mic au GM ntre 3000-10000 D. Mecanism de aciune Heparina inhib coagularea att in vivo ct i n vitro prin activarea antitrombinei III (ATIII). ATIII inhib trombina i alte serin-proteaze legndu-se de site-ul activ al serinei. Heparina modific aceste interaciuni prin legare de ATIII, schimbndu-i acesteia conformaia i accelerndu-i viteza de aciune. Efecte farmacologice 1. Efectul anticoagulant - in vivo i in vitro. - foarte rapid, efectul maxim aparnd la cteva minute dup injectarea i.v. i la 1 or dup administrarea s.c. 2. Efectul de clarifiere a plasmei lipemice prin eliberare din esuturi de lipoprotein-lipaz. Heparina standard - administrare Heparina standard: i.v. n bolus sau perfuzie s.c. Nu se administreaz i.m. niciodat ! (formeaz hematoame mari) Indicaii clinice: Curativ Tromboze venoase profunde Trombembolie pulmonar (scade incidena episoadelor tromboembolice repetitive) Reacii adverse: Hemoragii: - Apar mai ales dup administrarea i.v. rar dup cea s.c. mai frecvente la btrni i copii, la asocierea heparinei cu aspirina. uor de controlat, (heparina are durat de aciune scurt). Antidot: protamina sulfat Reacii de hipersensibilitate Trombocitopenia: benign n 25% din cazuri, sever n 5% din cazuri. Apare dup 8 zile de tratament, patogenie autoimun. Trebuie determinate repetat plcuele sanguine.

Trombembolism paradoxal datorat inducerii agregrii plachetare de ctre heparin (tromboze asociate cu trombocitopenie). Are natur imun i impune stoparea tratamentului i administrarea de anticoagulante orale. Osteoporoz (dup tratamente lungi) Hipoaldosteronism cu hiperpotasemie Alopecie Contraindicaii: alergici discrazii sanguine, sindrom hemoragipar trombocitopenie, purpur ulcer gastro-duodenal activ AVC hemoragic Endocardit bacterian TBC activ neurochirurgie, chirurgie oftalmologic Alcoolici Nu se amesteca in perfuzie cu alte medicamente! Monitorizarea tratamentului Supraveghere clinic i biologic, testele de coagulare - zilnic la nceputul tratamentului. Eficacitii - timpul de coagulare Sigurana - timpul de trombin i TPTA (timpul parial de tromboplastin activat) care trebuie s aib valori cuprinse ntre 1.5-2.5 valoarea normal. TPTA - iniial la fiecare 6 ore dup nceperea tratamentului, apoi 1 dat pe zi; trombocitele - zilnic. Doze Trombembolismul venos: 5000 UI i.v. n bolus 1200-1600 UI/or, perfuzie continu, timp de 4-5 zile, maxim 10 zile n trombozele masive. Administrarea s.c. pe termen lung la pacienii care au contraindicaii pentru anticoagulantele orale, (ex gravidele). Se administreaz o injecie s.c la 12 ore, 30-40000 UI/zi. Heparinele cu greutate moleculara mica Acestea tind la ora actual s catige teren n faa heparinei nefracionate. GM este cuprins ntre 4000-15000 D. Au efect lent i de durat. Acioneaz asupra factorului Xa ca i heparina (nu actioneaza pe trombina). Efectul anticoagulant - identic cu al heparinei, avnd influen mult mai mic asupra funciei plachetare Heparinele cu GM mic - difer fa de heparina standard prin- mecanismul lor de aciune i proprietile farmacocinetice. acestea difer i ntre ele prin - compoziie i - activitatea lor anticoagulant, nu exist dou preparate care s aib activitate anticoagulant echivalent! DALTEPARINA SODICA (Fragmin) ENOXAPARINA (Clexane) NADROPARINA (Fraxiparine) REVIPARINA (Clivarine) Indicatii: profilaxia bolilor tromboembolice, n chirurgia ortopedic i general IMA, asociate cu aspirin i trombolitice hemodializa

R. adv: Trombocitopenia (mai rar dect n cazul heparinei nefracionate) Administrare: s.c. in 1-2 doze/zi Farmacocinetic Adm. numai s.c n 1-2 injecii zilnice. Nu este necesar monitorizarea de rutin ca i n cazul heparinei nefracionate, avnd efecte minime asupra testelor de coagulare in vitro. Se urmresc n mod special pacienii cu IR terminal (anticorpii anti factor Xa). Anticoagulantele orale (indirecte) Derivatii cumarinici (acenocumarol, dicumarol) Derivatii indandionici (warfarina) - Actioneaza ca antivitamine K, activi oral - Efect anticoagulant lent si durabil (5-7 zile pana la instalarea efectului si 2-10 zile dupa intreruperea tratamentului) Mecanism de actiune Impiedica sinteza factorilor coagularii dependenti de vitamina K (II,VII, IX, X). Inhiba refacerea formei reduse active a vit K actionand asupra vitaminei K epoxi-reductazei. Anticoagulantele orale intr n competiie cu vitamina K pentru epoxireductaz In plasma apar precursori inactivi ai factorilor de coagulare: PIVKA Farmacocinetica: absorbtie orala buna, se leaga 90-99% de albumine, se metabolizeaza hepatic (variabil), eliminare renala. Trec prin placenta si lapte. Interaciuni medicamentoase Efectul poate fi modificat de administrarea simultan a altor medicamente, pacienii aflai sub tratament cu anticoagulante orale trebuie educai s menioneze adugarea unui nou medicament n schema de tratament! reducerea efectului scderea absorbiei prin legare de colestiramin, creterea Vd n hipoproteinemia din sindromul nefrotic, accelerarea metabolizrii hepatice prin administrarea de inductoare enzimatice (barbituricele, rifampicina) ingestia de alimente cu un coninut bogat n vitamina K. sarcina cresc efectul anticoagulant Administrarea de inhibitoare enzimatice hepatice (cimetidin, co-trimoxazol, imipramin, cloramfenicol, ciprofloxacin, metronidazol, amiodaron) dislocuirea anticoagulantele de pe albumine (fenilbutazona i alte antiinflamatoare nesteroidiene) Medicamente care inhib funcia plachetar: aspirina i alte AINS, carbenicilina, moxalactamul) Scderea vitaminei K (cefalosporine, sulfamide) insuficien hepatic insuficien cardiac Indicatii terapeutice Limitate datorita toxicitatii Nu sunt medicamente de urgenta 1. Tromboze venoase extensive profunde 2. Trombembolie pulmonar (dup tratamentul cu heparin) 3. Profilaxia trombozelor dupa interventii chirurgicale cu risc 4. Bolnavi protezati valvular 5. Fibrilatie atriala 6. IMA (asociate cu antiagregante plachetare) Reactii adverse Hemoragii-severe (durata lunga). Tratament: vit. K, transfuzii

Efect teratogen Hemoragii letale la fat Contraindicaii Sindrom hemoragipar Chirurgie oftalmologic sau neurochirurgie Ulcer gastro-duodenal activ Accident vascular cerebral hemoragic HTA Pacieni la care nu se pot determina testele de coagulare (noncompliani) n timpul tratamentului nu se fac injecii i.m. sau infiltraii Supravegherea i monitorizarea tratamentului naintea iniierii terapiei - evaluarea pacientului - clinic i de laborator (depistarea tulburrilor hemostazei). n timpul terapiei - se urmrete timpul de protrombin sau timpul Quick (TQ) - evalueaz activitatea complexului protrombinic. La ora actual se - raportul INR (international normalized ratio) care se obine folosind un reactiv tromboplastinic de referin obinut din creierul uman. Acest raport la o persoan normal este egal cu 1. Eficace i sigur : mentinerea INR ntre 2-3 . La bolnavii protezai valvular INR se va situa ntre 3-4. INR - determinat zilnic la iniierea terapiei, apoi dup stabilirea dozei optime de 3 ori pe sptmn timp de 2 sptmni, pentru ca ulterior s poat fi determinat 1 dat pe lun. INR - determinat cand se introduc medicamente noi care ar putea influena parametri hemostazei. Tratamentul anticoagulant - ncepe cu heparin timp de aproximativ 1 sptman; din ziua 4-5 se introduc anticoagulantele orale, (debut lent). Heparina se menine pn cnd INR ajunge la valori ntre 2-3 (2 zile dac se folosete acenocumarolul sau 4-5 zile la warfarin). Preparate i doze ACENOCUMAROL (Trombostop, Syntrom) cpr. 2 i 4 mg. Debut efect anticoagulant- 24-38 de ore, se menine 36-72 ore dup ultima doz (T1/2 ~ 10 ore). WARFARINA (Coumadin) Efectul - lent, (T1/2 ~40 de ore) dup 36-70 h,i se menine 5-7 zile de la ultima doz. Dozele: 10-15 mg/zi doza de atac i 2-15 mg/zi doza de ntreinere. MEDICAMENTELE INHIBITOARE ALE FUNCIILOR PLACHETARE ANTIAGREGANTELE PLACHETARE Def = medicamente care inhib agregarea plachetelor, responsabile de formarea trombului alb. Prelungesc viaa trombocitelor (scurtat n bolile tromboembolice) i se prelungete timpul de sngerare. indicate ndeosebi pentru profilaxia trombozelor arteriale, caracterizate prin formarea trombusului plachetar la nivelul endoteliului vascular lezat. Mecanisme de aciune: acioneaz asupra unor inte implicate n reglarea funciei trombocitare, prin mecanisme diferite, (efectele lor pot fi aditive sau sinergice). 1) Inhibiia ciclooxigenazelor (COX) i a sintezei prostaglandinelor (aspirina, sulfinpirazona, indobufenul, triflunisalul) 2) Inhibarea receptorilor pentru ADP (ticlopidina, clopidogrel) 3) Inhibiia fosfodiesterazei trombocitare (dipiridamolul) 4) Blocarea receptorilor GP IIb/IIIa membranari (Abciximab, Integrelina, Eptifibatida) 1) Antiagregante care acioneaz prin inhibiia ciclooxigenazelor (COX) Acidul acetilsalicilic (Aspirina, Aspenter) Acidul acetilsalicilic sau aspirina, este un derivat de acid salicilic cu proprieti analgezice antiinflamatorii i antipiretice, care are i aciune antiagregant plachetar de lung durat.

Acioneaz prin modificarea echilibrului ntre producia de TXA2, (procagulant) i PGI2 (anticoagulant) Efectul: inactivrii ireversibile prin acetilare a ciclooxigenazei (COX), enzim care catalizeaz formarea prostaglandinelor i a tromboxanului A2. Aspirina acioneaz preponderent asupra COX1 constitutiv, inhibnd att formarea TXA2 n trombocite ct i a prostaciclinei n endoteliul vascular. Celulele endoteliale pot sintetiza noi enzime n timp ce trombocitele nu. Pentru inhibiia COX n celulele endoteliale doza de aspirin trebuie s fie mai mare dect n cazul plachetelor. Astfel, dozele mici de aspirin inhib sinteza TXA2 fr s afecteze semnificativ sinteza PGI2. Efectul antiagregant - pn la nlocuirea trombocitelor, 7-10 zile. Inhibiia complet a COX n trombocite - la o doz de aspirin de 160 - 320 mg/zi, doz mai mic dect cea necesar pentru validarea celorlalte efecte ale aspirinei. Dozele mai mari nu confer beneficii n plus, determinnd i inhibiia prostaciclinei din peretele endotelial. Indicatii Profilaxia si tratamentul IMA AVC Angina instabila Ischemia tranzitorie La pacienii cu IMA administrarea de aspirin ct mai precoce scade mortalitatea cu 23%, riscul unui nou infarct cu 49% i a AVC ischemic cu 46% (International Study of Infarct Survival ISIS 2). n cazul pacienilor cu AVC ischemic dou studii clinice extinse (International Stroke Trial- IST i Chinese Acute Stroke Trial- CAST) au artat c n primele 48 de ore de la debutul evenimentului administrarea de aspirin a sczut frecvena evenimentelor ischemice fatale i non fatale cu 10%. ghiduri de conduit terapeutic: manifestri ale cardiopatiei ischemice - doze mici de aspirin zilnic, 75-160 mg La bolnavii cu boli cerebrovasculare exist controverse privind doza optima: unele studii clinice arata beneficii cu doze mari (> 325 mg/zi) n timp ce alte studii arat reducerea riscului de AVC si la doze mici (<325 mg/zi). Frecvent se recomand doza de 1300 mg/zi Reactii adverse bine suportat la dozele mici folosite. fenomene minore de iritaie gastric, reacii alergice, hemoragii (mai ales n condiiile asocierii cu anticoagulante). R. Adv. gastrointestinale - dependente de doz, pot fi reduse prin preparate enterosolubile si prin adm la mese. 2) Medicamente antiagregante care acioneaz prin inhibarea receptorilor pentru ADP

Ticlopidina (Ticlid) compus cu structur tienopiridinic, sintetic. Acioneaz prin mpiedicarea activrii i/sau blocarea receptorilor trombocitari GP IIa/IIIb, ceea ce nu permite fibrinogenului s se fixeze de plachete i s iniieze agregarea lor. Efectul - lent dup 3-4 zile, maxim dup 8-11 zile, persist nc cteva zile dup ncetarea administrrii. Doza uzual este de 250 mg de 2 ori pe zi.

Indicaii terapeutice: profilaxia AVC AVC tranzitoriu ischemic angin instabil post IMA (se poate asocia cu aspirina)

angioplastie coronarian percutan, stenturi coronariene (Ticlopidin + Aspirina) Pacienti care nu suporta ASS Reacii adverse: - neutropenia cea mai sever Apare la 1% din pacieni, (monitorizarea TS in cursul tratamentului o dat la 2 sptmni. Este reversibil. - diaree (20%) - grea, vom - hemoragii (5%) - trombocitopenie, de asemenea reversibil Clopidogrel (Plavix) Are o structur asemntoare cu ticlopidina, efectele asemntoare, eficacitatea superioar. Inhib citocromul P450 i interfereaz cu metabolizarea fenitoinei, tolbutamidei, warfarinei, fluvastatinei Studiile clinice au dovedit c n prevenirea AVC, clopidogrelul este mai eficace ca aspirina. Reacii adverse: - rush - diaree - neutropenie, mai rar dect la ticlopidin Preparate Plavix 75 mg/zi n doz unic 3) Antiagregante care acioneaz prin inhibiia fosfodiesterazei trombocitare Dipiridamolul (Persantin) eficacitate redus ca antiagregant administrat singur. Se asociaz cu aspirina (Thromboass), crete concentraia cAMP n trombocite - inhiba fosfodiesteraza i receptorii pt adenozin. Se folosete mai ales la pacienii cu proteze vasculare asociat cu anticoagulantele orale. Reacii adverse: cefalee grea i vom Doza: 200 mg/zi asociat cu aspirina. 4) Blocarea receptorilor GP IIb/IIIa membranari Antagoniti ai receptorilor GP IIb/IIIa Receptorii GP IIb/IIIa - glicoproteine membranare din familia integrinelor care funcioneaz ca i receptor pentru fibrinogen i factorul VII, mediind agregarea plachetar. Sunt activai de TXA2, trombin, colagen. Blocarea acestor receptori inhib toate cile de activare a plachetelor. ABCIXIMAB (Reopro) Fab- anticorp monoclonal hibrid murin/uman mpotriva receptorilor GP IIb/IIIa Se administreaz iv ca adjuvant n angioplastia coronar percutan, n asociaie cu heparina i aspirina. Reacii adverse: - sngerri mai ales dac exist diateze hemoragice sau se folosete cu heparina Eptifibatida , Tirofibranul- asemanatoare Fibrinoliticele Procesul fibrinolitic este opus celui trombogen. Sistemul fibrinolitic dizolv cheagurile intravasculare determinnd transformarea plasminogenului n plasmin, enzima care diger fibrina. Aceasta este o enzim proteolitic nespecific care dizolv cheagul i alte proteine plasmatice, tratamentul cu fibrinolitice dizolvnd att trombul ct i depozitele de fibrin de la locul injuriei vasculare. se realizeaz liza fibrinei cu dizolvarea cheagului i recanalizarea vaselor obstruate, restabilind circulaia n zona afectat. Indicaii clinice Cazuri selecionate de infarct miocardic acut

Tromboze venoase profunde severe (tromboza venei cave superioare sau tromboflebita ascendent a venei ileofemurale Embolie pulmonar grav Tromboze arteriale la nivelul membrelor (cnd nu este posibil intervenia chirurgical Pentru a fi eficiente fibrinoliticele trebuie administrate ct mai precoce, n primele ore dup producerea accidentului trombotic, pentru ca probabilitatea de recanalizare a vasului s creasc. Reacii adverse Principala reacie advers - hemoragia. Riscul hemoragic crete prin asocierea heparinei; Riscul de hemoragie - mai mare n tratamentul emboliilor pulmonare sau al trombozelor comparativ cu cel al folosirii fibrinoliticelor n IMA. Hemoragiile se trateaz prin administrare de snge proaspt, plasm i antifibrinolitice (acid aminocaproic). Contraindicaiile tratamentului cu fibrinolitice Sngerri gastrointestinale n ultimele 3 luni HTA cu TA diastolic > 110 mm Hg Diateze hemoragice Intervenii chirurgicale n ultimele 10 zile AVC hemoragic n antecedente Tumori cerebrale Disecie de aort Pericardit acut Tratament cu anticoagulante orale sau heparin n ultimele 48 de ore Reprezentani STREPTOKINAZA (Streptase) Monitorizarea tratamentului se face prin urmrirea timpului de trombin. Pe lng hemoragii, streptokinaza poate produce i hipotensiune i reacii alergice. Rezistena la streptokinaz apare datorit prezenei anticorpilor specifici la bolnavii cu infecii streptococice repatate n antecedente. ANISTREPLASA sau APSAC acylated plasminogen-streptokinase- activator complex(Eminase) complex streptokinaz-lis plasminogen uman acetilat, obinut prin recombinare genetic. Proteoliza este iniiat treptat , efectul este mai durabil dect la streptokinaz. ACTIVATORUL TISULAR AL PLASMINOGENULUI (t-PTA) sau ALTEPLAZA serin proteaz secretat de endoteliu care n absena fibrinei acioneaz slab asupra plasminogenului. Prezint selectivitate mare asupra fibrinei, fiind mai activ asupra plasminogenului legat de fibrin dect asupra celui circulant. Nu determin modificri hemodinamice i nu este antigenic. Costul tratamentului este foarte mare. O variant mutant a rt-PTA Reteplase este de asemenea disponibil fiind similar n eficacitate cu alteplasa. Studiile clinice au artat c eficacitatea rt-PTA este similar cu a streptokinazei n IMA, ns toxicitatea i costul sunt mai mari pentru rt-PTA, streptokinaza este considerat medicamentul de elecie pentru recanalizarea coronarelor. rt-PTA se indic la pacienii care au mai primit streptokinaz i care au titru de anticorpi foarte ridicat. n AVC ischemic se folosete numai rt-PTA, streptokinaza fiind contraindicat. UROKINAZA Este o serin proteaz izolat din celulele renale care activeaz direct plasminogenul. Se obine prin recombinare genetic. Prezena fibrinei i crete activitatea. Costul tratamentului este foarte mare. Nasaruplaza (Prourokinaza) este forma inactiv circulant a urokinazei.

Mesaje cheie (1) Fibrinoliticele cascada fibrinolitic este iniiat simultan cu cea a coagulrii deteminnd n interiorul trombului formarea plasminei care dizolv fibrina Medicamentele fibrinolitice iniiaz formarea plasminei din plasminogen; Principalele fibrinolitice: streptokinaza, anistreplasa, alteplaza, reteplasa Se administreaz n : IMA, embolie pulmonar, AVC ischemic (rt-PTA) I.v. n perfuzie sau bolus (anistreplasa i reteplasa) Mesaje cheie (2) Antiagregante plachetare Aspirina inhib ireversibil COX, prelungind timpul de sngerare Se administreaz profilactic i curativ n IMA i pentru prevenirea AVC Doze: 75-160 mg/zi n cardiopatia ischemic i 75-1300 mg/zi n bolile cerebrovasculare Produce iritaie gastrointestinal Ticlopidina acioneaz prin inhibarea receptorilor pentru ADP, are aceleai indicaii, poate produce neutropenie Clopidogrelul are eficacitate superioar aspirinei, este mai bine suportat, scump Inhibitorii receptorilor GPIIb/IIIa se administreaz i.v. n sindroamele coronariene acute. Mesaje cheie (3) Anticoagulante directe Heparinele Se administreaz numai parenteral i.v. sau s.c. Debutul efectului este rapid iar aciunea de durat scurt. Acioneaz prin accelerarea efectului ATIII , un anticoagulant natural care inactiveaz factorul Xa i trombina. Efectul se valideaz att in vivo ct i in vitro Eficacitatea i sigurana se monitorizeaz cu TPTA iar doza se individualizeaz Heparinele cu GM mic au acelai efect anticoagulant ca i heparina, influeneaz mai puin funcia plachetar; ele acioneaz mai ales asupra factorului Xa. n caz de supradozare se administreaz protamin sulfat. Mesaje cheie (4) Anticoagulante indirecte Anticoagulantele orale Acioneaz ca antivitamine K mpiedicnd reducerea vitaminei K, prin inhibiia -carboxilrii resturilor glutamice ale factorilor coagulrii II, VII, IX i X. Se administreaz oral Au efect anticoagulant numai in vivo, acesta apare lent i este de durat lung Pot s dea natere la numeroase interaciuni medicamentoase Efectul lor prezint variabilitate individual mare; eficacitatea lor terapeutic se monitorizarea TQ i a INR, n funcie de care se stabilete doza