LP. NR.

3: Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare

AINS
- fac parte din categoria antagonistilor de eicosanoide.
Antagonistii de eicosanoide:
Exista mai multe categorii cu mecanism de actiune diferit:
- AINS ( antiinflamatoarele nesteroidiene), adica aspirina si altele
care inhiba ciclooxigenza si productia de prostaglandine,
prostacicline si tromboxani;
- Glucocorticoizii care inhiba productia de acid arahidonic de
catre fosfolipazele membranare;
- Antagonistii de leucotriene: zileuton care inhiba enzima
lipooxigenaza si antagonistii receptorilor pentru leucotriene
adica zafirlukastsi montelukast, agenti utilizati in prezent in
tratamentul astmului.
Prostaglandine si alte eicosanoide
Eicosanoide = grup important de derivati de acizi grasi polinesaturati
esentiali endogeni, cu 20 atomi de carbon (ex. acidul arahidonic, acidul
eicosapentanoic, acidul dihomogamalinolenic), fiind produsi de oxidare
ai acestora.
Acidul arahidonic este derivat din lipidele membranare; acid
5,8,11,14-eicosatetranoic.
Clasificarea eicosanoide:
- Prostanoizi: prostaglandine; prostaciclina; tromboxani;
- Leucotriene.
Sinteza eicosanoidelor:
- Eicosanoidele active sunt sintetizate ca raspuns la stimuli variati (ex.
Injurii fizice, reactii imune);
- Acesti stimuli activeaza fosfolipaza din membrana celulara sau
citoplasma si acidul arahidonic este eliberat din fosfolipidele
mebranare;
- Acidul arahidonic este apoi metabolizat, existand mai multe
posibile cai de metabolizare:
Pe calea lipooxigenazei acid hidroxieicosatetranoic (HETE)
leucotriene;
Pe calea ciclooxigenazei prostaglandine.



Cele mai importante cai de metabolizare a acidului arahidonic:
1. Metabolizarea la produsi de tip leucotriene pe calea
lipooxigenazei;
2. Metabolizarea prin ciclizare pe calea ciclooxigenazei rezultand
produsi de tipul prostaglandinelor, prostaciclinei si tromboxani.
Ciclooxigenaza este de 2 tipuri:
- Ciclooxigenaza 1 (COX-1);
- Ciclooxigenaza 2 (COX-2).



COX-1
- enzima constitutiva cu rol benefic in sinteza :
prostaglandinelor protectoare la nivelul mucoasei gastrice,
a celor care intervin in reglarea circulatiei renale,
a celor care intervin in declansarea travaliului (PG-2alfa),
a prostaciclinei care are efect antiagregant plachetar si bronhodilatator,
a tromboxanilor (TxA2) cu rol in agregarea plachetelor si vasoconstrictor.


COX-2
- Este enzima inductibila, care nu se gaseste in tesuturile normale, fiind
indusa in cursul fenomenelor patologice.
- Este responsabila de:
sinteza PG cu rol in aparitia inflamatiilor acute, a febrei, pentru
hipersensibilizarea nociceptorilor si aparitia durerii.
Exista insa si enzima COX-2 constitutiva la nivelul
celulelor endoteliale, responsabila de antiagregarea
plachetara si vasodilatatie.
Rolul eicosanoidelor in inflamatie:
- mediaza simptomele locale ale inflamatiei:
Vasoconstrictie (prin TxA2);
Apoi TxA2 stimuleaza eliberarea PgE2 si LtB4 cu rol in vasodilatatie;
LtB4 creste permeabilitatea vasculara si favorizeaza aparitia citokine pro-
inflamatorii;
Aceste citokine cresc activitatea COX-2; elibereaza PgE2 cu rol in
sensibilizarea terminatiilor nervoase pentru durere;
PgE2 agent important in producerea febrei.
Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare AINS
- se mai numesc si antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS-uri), pentru a fii diferentiate de glucocorticoizi (
care au nucleul steroidic in structura);
- se caracterizeaza prin triada efectelor:
analgezic,
antipiretic,
antiinflamator.
ATENTIE: EFECTUL ANTIPIRETIC consta in scaderea catre valorile
normale a temperaturii crescute din cadrul sindromului febril; dozele
terapeutice nu influenteaza temperatura normala a organismului.
Mecanism de actiune pentru efectul antiinflamator:
- Majoritatea inhiba ambele izoforme ale ciclooxigenazei, atat
COX-1 cat si COX-2;
- Inhiba de fapt biosinteza eicosanoidelor de tip prostaglandine in
toate tipurile de celule;


Mecanism de actiune pentru efectul analgezic:
considerat a se corela cu inhibarea periferica a productiei
de prostaglandine;
poate fi datorat si inhibarii stimulilor durerosi la nivel
subcortical;
previn potentarea actiunii prostaglandinelor asupra
mediatorilor endogeni ai stimularii nervilor periferici (ex.
bradikinina);
are la baza cresterea pragului de perceptie a senzatiei
dureroase si nu modifica afectivitatea implicata in durere;
Mecanism de actiune pentru efectul antipiretic:
- readuc la normal functia centrului termic, prin reducerea
descarcarii de Pg la nivelul elementelor nervoase din
hipotalamus precum si prin inhibarea formarii de Pg la nivel
hipotalamic;
Indicatii:
- In inflamatia din afectiuni reumatismale si nereumatismale:
artrita reumatoida;
artrita juvenila;
osteoartrita;
spondilita anchilozanta;
dismenoreea.
Incetinesc procesul de distructie a cartilajului si osului;
efectul antiinflamator apare numai dupa cateva saptamani de
tratament;
ATENTIE: AINS-urile nu provoaca modificarea cursului bolii, respectiv
refaceri ale cartilajului, articulatiilor afectate.
Indicatii:
- in dureri reumatismale, inflamatii, dureri ale aparatului
locomotor (efectul analgezic este mai redus decat al opioidelor),
dureri si inflamatii dentare;
- in conditii de febra mare cand apar fenomene nocive de
epuizare, excitatie, convulsii la copii;
Efecte adverse:
gastro-intestinale (consecinta blocarii enzimei COX-1 cu rol
major in biosinteza Pg citoprotectoare de tip E2 la nivelul
mucoasei gastrice):
- anorexie, voma, dureri abdominale;
- inducerea ulcer gastric sau intestinal (apar la 15-30% din
utilizatorii regulati) eroziuni, perforatii, hemoragii digestive
oculte (atentie aparitia anemiei).Aceste efecte gastro-intestinale
sunt mai reduse la inhibitorii de COX-2.
cardio-vasculare:
- Importante mai ales la inhibitorii COX-2;
- Risc crescut de producere a infarct miocardic, AVC, tromboze;
Renovasculare:
- nefropatia = consecinta inhibarii sintezei Pg cu rol vasodilatator
la nivelul circulatiei arteriale renale;
- Ischemia, necroza papilara;
- Necroza papilara: Apare mai ales in cazul: fenacetinei (care nu se
mai utilizeaza);
- Datorita inhibarii Pg cu rol in blocarea actiunilor vasopresinei
retentie hidro-salina (ce apare mai ales in cazul fenilbutazonei);
Reactii de hipersensibilitate:
- Rinita vasomotorie, secretii nazale, edem laringian, urticarie,
astm bronsic;
- Frecvent hipresensibilitatea la aspirina se asociaza cu polipoza
nazala si astmul bronsic;
- Hipersensibilitatea la aspirina = asociata cu o crestere a sintezei
Lt, probabil datorita devierii metabolizarii AA (acidului
arahidonic) pe calea LOX (COX fiind inhibata de aspirina).
Clasificarea analgezicelor, antipireticelor,
antiinflamatoarelor pe baza structurii chimice:
- a. derivatii de anilina;
- b. derivatii de pirazolona;
- c. derivati de pirazolidina;
- d. derivatii de acid salicilic (salicilati);
- e. alti compusi cu caracter acid (compusi ceto-enolici sau
oxicami);
- f. derivati de acid indol acetic;
- g. derivati de acid fenil acetic;
- h. derivati de acid fenil propionic;
- i. fenamatii;
- j. Inhibitorii de COX-2.
a. derivatii de aniline: Fenacetina, Acetaminophen
(Paracetamol, Tylenol)
Acetaminophen (Paracetamol, Tylenol)
- Desi este inclus in clasificarea AINS-urilor, nu este un AINS, nu are
proprietati antiinflamatorii;
- are proprietati analgetice si antipiretice;
- este folosit pentru managementul durerii usoare si moderate;
- nu dislocuieste alte medicamente de pe proteinele plasmatice;
- provoaca iritatie minima la nivel gastrointestinal;
- exercita efecte scazute asupra adezivitatii si agregabilitatii
plachetare;
- principalul efect secundar toxic: produce leziuni hepatice, in
urma dozelor mari, cand rezulta metaboliti cu potential toxic
hepatic (fenetidina, p-aminofenol, NAPQI);
- NAPQI (N-acetyl-p-benzo-quinone imine) metabolit
raspunzator de efectele toxice hepatice ale paracetamolului; la
doze obisnuite, NAPQI este inactivat de catre glutation prin
conjugare
Supradozaj acetaminophen : simptomele supradozajului cu
acetaminophen apar la doze cuprinse intre 7.5-30 g (respective
150mg/kgc/zi)
Mecanism de actiune:
- Partial neclarificat;
- Inhibitor slab al COX-1 si COX-2;
- se pare ca exista si o a treia izoforma COX-3, localizata in
creier,inhibata de acetaminophen sta la baza ameliorarii
durerii de cap sub tratament cu acetaminophen;
- disparitia efectului antiinflamator se datoreaza probabil
susceptibilitatii paracetamolului la actiunea peroxizilor din
leziunile inflamatorii;
- Efectele analgezic si antipiretic comparabile cu cele ale aspirinei.
Indicatii:
- antipiretic de electie (ce inlocuieste aspirina) la copii si adolescenti;
- tratamentul durerii usoare-moderate;
substituie aspirina pentru tratarea durerii de intensitate
moderata la pacienti selectionati:
cu intoleranta la aspirina;
cu antecedente de ulcer peptic sau hemofilie;
sub tratament anticoagulante sau cu uricozurice
(aspirina antagonizeaza efectele uricozuricelor,
acetaminofenul nu);
cu risc crescut de sindrom Reiter (infectie virala).
Se poate administra si i.v. (in perfuzie i.v.) = preparatul Perfalgan.

b. Derivatii de pirazolona
Aminofenazona
efect antipiretic marcat;
- actiune analgezica buna;
- actiune antiinflamatoare si antireumatica mai slaba;
- pe cale de disparitie din terapie din cauza efectelor secundare
(provoaca agranulocitoza, si efecte alergice, are potential cancerigen
deoarece este capabil sa formeze nitrozamina in prezenta nitritilor din
apa).
Noraminofenazona (Algocalmin, Metamizol)
- are efect analgetic marcat, fiind eficace nu numai in cefalee, dar si in
nevralgii, dureri viscerale de tip spastic;
- nu are efect antiinflamator;
- efect antipiretic (intens la administrare i.v.); efectul antipiretic al
metamizolului este mai mare decat al paracetamolului si al
ibuprofenului; la copii se pare ca eficacitatea metamizolului in
reducerea febrei este mai mare decat a paracetamolului.
se poate administra oral, rectal sau injectat i.m. profund, i.v.
pentru efectul antipiretic intens;
- efecte adverse: alergii (rash cutanat, astm), agranulocitoza,
iritatia stomacului.

c. Derivatii de pirazolidina
Fenilbutazona
- efect predominant antiinflamator accentuat in afectiuni
reumatismale (in faza exudativa), antipiretic si uricozuric;
- utilizat in: poliartrita reumatoida, spondilita ankilopoietica,
afectiuni de uzura ale aparatului locomotor (artroze, spondiloze,
periartrite), in boli infectioase ca adjuvant (asociere cu
antibiotice pentru efectu antiinflamator), infectii ginecologice,
flebite si tromboflebite);
- mecanism de actiune: puternic inhibitor de ciclooxigenaza, cu
inhibarea formarii de Pg, prostacicline, tromboxani; nu are
actiune pe leucotriene de aceea pot apare efecte adverse de tip
alergic
Efecte adverse:
- stomac piroza, dureri, inapetenta = efect ulcerigen (acest
efect apare si cind se administreaza pe alta cale decat cea orala);
- favorizeaza retentia hidro-salina, edeme;
- la epileptici favorizeaza aparitia convulsiilor;
d. Derivati de acid salicilic (salicilati)
Acid acetilsalicilic (Aspirina)
-analgezic, antipiretic, antiinflamator si antiagregant plachetar;
- utilizat in: cefalee, mialgii, dureri reumatice
articulare/periarticulare (poliartrita reumatoida acuta, poliartrita
cronica evolutive, reumatismul poliarticular acut timp
indelungat, doze mari), nevralgii, dureri dentare, dismenoree; in
stari febrile;
- deoarece inhiba contractiile uterine utilizat in dismenoree.
Mecanism de actiune:
- Inhiba covalent, ireversibil ambele tipuri de enzima COX (atat
COX-1, cat si COX-2);
- Astfel, durata efectului aspirinei depinde de rata de resinteza a
COX in diferitele tesuturi tinta;
IMPORTANT: Aceasta resinteza la nivelul plachetelor sanguine
(celule anucleate) - este limitata inhibitia COX la nivelul
plachetelor sanguine dureaza cat durata de viata a acestora (8-10
zile).
Astfel:
Aspirina, in doze mici, determina inhibarea ireversibila a COX in
plachetele sanguine inhibarea producerii de TxA2 cu rol
agregant plachetar si de formare a trombusului (cheag de
sange) efectul cardioprotector, antiagregant plachetar al
aspirinei.

Efectul variaza functie de doza:
1.3-3 g/zi = efect analgezic si antipiretic (nevralgii, mialgii,
dureri dentare, febra din boli infectioase cu exceptia gripei si
varicelei);
4-6 g/zi = antiinflamator (RAA, pusee de acutizare ale
poliartritei reumatoide);
0.05-0.1 g/zi = efect antiagregant plachetar (pentru profilaxia
trombozelor arteriale prin inhibarea ireversibila a ciclooxigenazei
plachetare) preparate ce contin acid acetilsalicilic in doza
mica: Aspenter, Thrombo AAS.
Efecte adverse:
- tulburari digestive (datorate inhibarii formarii unor Pg cu
actiune citoprotectoare): microhemoragii digestive, rareori
hematemeza sau melena;
iritatia gastrica nu este prevenita prin administrarea
de tablete tamponate
- cresterea tendintei la sangerare (prin efectul antiagregant
plachetar si prin inhibarea formarii protrombinei la nivel hepatic
in doze mari),
- bronhospasm sau diferite reactii alergice,
- nefropatie cronica, toxicitate renala crescuta la asocierea cu
fenacetina
- sindrom REYE (encefalopatie si necroza hepatica daca se
administreaza mai ales la copii cu infectii virale(infectati cu virus
gripal sau varicelo-zoosterian) aspirina si salicilatii nu se
administreaza la copii si tineri < 20 ani;
- la doze mari: modificari SNC (betia salicilica sau intoxicatia cu
salicilati) cu hipoacuzie, vajait in urechi, tendinta la
hiperventilatie, tulburari de vedere, stare confuzionala).

e. Compusi ceto-enolici sau oxicami
Piroxicam (Feldene, Flamexin)
- are proprietati antiinflamatorii marcate, analgezic si antipiretic
activ; inhiba agregarea plachetara;
- datorita potentei antiinflamatorii marcate, dozele sunt reduse;
ATENTIE: se administreaza o singura doza pe zi (doza unica).
- indicatii: afectiuni reumatismale, postoperator (favorizeaza
cedarea edemelor), in criza de artrita gutoasa (favorizeaza
eliminarea uratilor);

f. Derivati de acid indol acetic
Indometacin
- foarte activ ca antiinflamator; analgezic de intensitate
moderata; antipiretic prin impiedicarea formarii de Pg atat in
tesuturile periferice cat si in creier;
- indicatii: poliartrita reumatoida, artrita gutoasa acuta,
spondilita ankilopoietica, tendinite, sinovite, tendo-sinovite si
alte boli reumatice inflamatorii, entorse, reactii inflamatorii
stomatologice si post-interventii chirurgicale, dismenoree;
- efecte adverse: asemanatoare fenilbutazonei; efect ulcerigen
marcat; la doze mari afecteaza ficatul (hepatita)si hematopoieza;
la doze mari declanseaza cefalee frontala.

e. Derivati de acid fenil acetic
Diclofenac (Voltaren)
derivatul cu cea mai mare eficienta terapeutica; mai activ decat
fenilbutazona si indometacinul;
- efecte: antiinflamator, antipiretic, analgetic;
- bine tolerat, producand mai rar acuze gastrice;
se utilizeaza in: poliartrita reumatoida, spondilita ankilopoietica,
artroze, criza de guta, stari inflamatorii dureroase post-
operatorii, posttraumatice, dureri dupa extractii dentare,
inflamatii dureroase in sfera genitala.
- efecte adverse: uneori tulburari gastro-intestinale, eruptii
cutanate, posibil reactii anafilactoide.
- este contraindicat in ulcer gastro-duodenal, la persoanele cu
hipersensibilitate alergica la AINS, boli hepatice si renale grave;
de evitat in timpul sarcinii.

e. Derivati de acid fenil acetic
Ketorolac
- analgezic, antipiretic, antiinflamator;
- Efectul analgezic este puternic se foloseste in dureri acute
tratamentul nu trebuie sa dureze mai mult de 5 zile ( efect
ulcerigen)
h. Derivati de acid fenil propionic
Ibuprofen (Advil, Nurofen)
- foarte bine tolerat de persoanele in varsta;
- nu produce acuze gastrice, chiar la administrare indelungata;
- rar afecteaza ficatul;
- are potential ulcerigen insa scazut;
- indicat in: afectiuni reumatismale cronice (poliartrita
reumatoida, forme de reumatism cronic), afectiuni reumatismale
acute (artrite, artroze, periartrite);
Ketoprofen (Profenid)
- antiinflamator, antialgic si antipiretic;
Dexketoprofen (Tador)
- Indicat in tratamentul de scurta durata pentru durerea slab
moderata, in dismenoree
i. Fenamatii
- datorita efectelor adverse (gastrointestinale, diaree, cresterea
transaminazelor, anemie hemolitica autoimuna) numeroase au
utilizare restransa;
j. Inhibitorii de COX-2
- compusi inhibitori selectivi ai enzimei COX-2 n special coxibii,
dar si nimesulidul - nalt selectiv, nsa pentru aceste substante care
practic prezinta un potential scazut de a induce reactii adverse
gastrointestinale, au aparut tot mai multe date privind riscul
de crestere a incidentei trombozelor arteriale, ceea ce a
dus n 2004 la retragerea de pe piata a unui preparat -
rofecoxib (Vioxx) si valdecoxib (Bextra retras de FDA in
USA in 2004-2005)
Celecoxib (Celebrex)
- inhibitor selectiv al enzimei COX-2; acesta este avantajul sau
fata de celelalte AINS (toxicitatea gastrointestinala redusa).
Indicatii:
- se folosesc in boala artrozica, poliartrita reumatoida, fiind bine
tolerati la nivel digestiv deoarece inhiba selectiv enzima COX-2;
Contraindicatii:
- este o sulfonamida astfel ca se evita la cei cu alergii la
sulfonamide;
- Ca toate AINS nu se utilizeaza la pacientii cu hipersensibilitate la
aspirina;
- De evitat la cei cu tromboze, AVC, IM in antecedente.
ATENTIE: Inhibitorii de COX-2 pot produce insa:
- risc crescut de infarct miocardic, AVC, moarte subita.
MECANISMUL IMPLICAT:
- Se pare ca celulele endoteliului vascular exprima COX-2; COX-2
este implicata in sinteza prostaciclinei cu rol anticoagulant; prin
blocarea COX2, se pierde astfel sinteza prostaciclinei insa,
COX1 nefiind afectata, se pastreaza sinteza de tromboxan, cu rol
agregant plachetar, respectiv de formare a trombusului.
Nimesulid (Aulin, Lemesil)
- inhibitor selectiv de COX-2;
- indicat in stari inflamatorii care afecteaza sistemul osos si
articulatiile;
- totusi nu trebuie administrat in caz de hemoragii gastro-
intestinale sau ulcer gastroduodenal in faza activa.
MEDICATIA ANTIGUTOASA
Tratamentul cuprinde:
I. Antiinflamatoare
- Specifice: Fenilbutazona, Piroxicamii;
- Nespecifice: colchicina
II. Uricozurice: Sulfinpirazona
II. Inhibitori ai formarii de acid uric: Allopurinol (blocheaza
enzima ce transforma hipoxantina (provenita din
degradarea bazelor purinice) in xantina si acid uric).


MEDICAMENTE CU ACTIUNE SPECIFICA IN
POLIARTRITA REUMATOIDA
In poliartrita reumatoida se folosesc simptomatic:
- antiinflamatoare nesteroidiene;
- glucocorticoizi;
- medicamente cu actiune modificatoare asupra bolii:
Compusii de aur,
Imunosupresoarele: ex.metotrexat
Anticorpii monoclonali (agenti ce blocheaza citokina denumita
factor de necroza tumorala alpha (TNF alpha) implicata in
raspunsul imun din aceasta boala): ex.infliximab
Leflunomida
Remicade (infliximab+metotrexat)










Receptura:

Prescrieti paracetamol intr-o cefalee moderata:
Rp/ Paracetamol cp.500mg
Cutie Nr.I
D.S.int 3x1cp/zi

Prescrieti Zaldiar (combinatie paracetamol+tramadol):
Rp/ Zaldiar cp.film.
Cutie Nr.I
D.S.int. 3x1cp/zi

Prescrieti acid acetilsalicilic:
Rp/ Acid acetilsalicilic cp.500mg
Cutie Nr.I
D.S.int. 4x1cp/zi

Prescrieti algocalmin:
Rp/ Algocalmin cp.500mg
Cutie Nr.I
D.S.int 3x1cp/zi

Prescrieti Piafen (metamizol+pitofenona+fenpipramida):
Rp/Piafen f.
Nr. IX
D.S.i.m.3x1f/zi

Prescrieti Quarelin (metamizol+cafeina+drotaverina):
Rp/Quarelin cp
Cutie Nr.I
D.S.int 3x1cp/zi

Prescrieti diclofenac (Voltaren):
Rp/ Voltaren cp.50mg
Cutie Nr.I
D.S.int 3x1cp/zi

Prescrieti diclofenac gel:
Rp/ Clafen gel 1%
Tub Nr.I
D.S. ext

Prescrieti piroxicam:
Rp/ Flamexin cp.20mg
Cutie Nr.I
D.S.int 1cp/zi

Prescrieti indometacin:
Rp/ Indometacin sup.50mg
Cutie Nr.I
D.S.intrarectal 3x1sup/zi

Prescrieti ketoprofen:
Rp/ Ketonal cp.film.100mg
Cutie Nr.I
D.S.int. 2x1cp/zi


Prescrieti dexketoprofen:
Rp/ Tador cp.film.
Cutie Nr.I
D.S. int 3x1cp/zi

Prescrieti ketorolac:
Rp/Ketorol cp.film.10mg
Cutie Nr.I
D.S.int 3x1cp/zi timp de 5 zile

Prescrieti ibuprofen:
Rp/ Ibuprofen cp.400mg
Cutie Nr.I
D.S.int 3x1cp/zi

Prescrieti celecoxib:
Rp/ Celebrex caps.100mg
Cutie Nr.I
D.S.int 2x1caps/zi