3.

Principalii parametri farmacocinetici

Biodisponibilitatea (Bd sau F)
- reprezint fracia din doza administrat care ajunge in circulaia sistemic. Ea depinde de
felul n care este cedat substana activ din preparatul medicamentos, de absorbia acesteia,
respectiv de metabolizarea ei presistemic.
- valori mici ale biodisponibilitii indic fie o absorbie incomplet, fie o inactivare rapid n
tubul digestiv la prima trecere prin ficat.
Fenomenul de "prim pasaj hepatic" sau " metabolizarea presistemic" reprezint
procesul prin care unele medicamente administrate oral (ex. lidocaina, nitroglicerina) sunt
absorbite din tubul digestiv i ajung la ficat unde sunt metabolizate i inactivate nainte s
ajung n circulaia sistemic. Aceste medicamente se caracterizeaz astfel prin
biodisponibilitate oral redus.

Volumul aparent de distribuie (Vd)
- reprezint volumul total de lichid n care s-a dizolvat medicamentul.
- poate fii calculat din formula:
Vd = Q/C
0
n care:
Q - este cantitatea total de medicament administrat
C
0
- este concentraia plasmatic iniial.

Clearance -ul (Cl)
- reprezint parametrul farmacocinetic care indic viteza de eliminare;
- clearance-ul plasmatic al unui medicament reprezint volumul de plasm epurat de
medicament n unitatea de timp;
- valorile se redau n ml/min sau l/or, raportat la greutatea corporal.

Cl
t
= Cl
renal
+ Cl
hepatic
+................+Cl
x


Poate fii calculat folosind o formul:
Cl
t
= K
e
x V
d
n care:
K
e
- este constanta de epurare a medicamentului respectiv,
V
d
- este volumul de distribuie n condiii de echilibru.

Timpul de injumtire (t1/2)
- reprezint timpul necesar scderii la jumtate a concentraiei plasmatice a medicamentului.
- depinde att de volumul de distribuie, ct i de procesul de epurare.
Se exprim prin relaia:
t1/2 = 0.693xVd/Clt

4. Etapa farmacodinamic
Farmacodinamia se ocup cu efectele medicamentelor asupra sistemelor biologice. n
continuare, vor fii discutate cele mai importante principii farmacodinamice.
4.1. Receptorii - sunt molecule specifice ale unui sistem biologic, molecule cu care
medicamentul interacioneaz producnd modificri n funcionalitatea sistemului. Receptorii
trebuie s fie selectivi prin proprietile lor de legare la nivelul liganzilor, dar trebuie s se i
modifice ca rezultat al legrii unui agonist specific. Majoritatea receptorilor caracterizai pn n
prezent sunt proteine; civa sunt ns i macromolecule de tip ADN. Intr-un receptor este
important situsul activ de legare sau de recunoatere pentru un medicament; acesta reprezint
regiunea specific de legare i se caracterizeaz printr-o afinitate selectiv pentru molecula
medicamentoas.
Interaciunea medicament-receptor este pasul fundamental care iniiaz aciunea medicamentului.
Exist i noiune de situs de legare inert; situsurile de legare inerte sunt componente ale unor
molecule endogene care leag medicamente fr a iniia ns niciun eveniment care s duc la
vreun efect al medicamentului. n unele compartimente ale corpului (ex.plasma), situsurile de
legare inerte joac un rol important in tamponarea concentraiei unui medicament. Cele mai
importante proteine plasmatice care posed o semnificativ capacitate de legare sunt albumina i

1
glicoproteina.

Afinitatea este proprietatea substanelor de a se lega de receptor si se exprim cu ajutorul
constantei de disociere K
d
:
Afinitatea = 1/K
d
Exist astfel diferite tipuri de substane medicamentoase capabile s activeze mai mult sau mai
puin, sau s blocheze receptorii.
Astfel avem:
- agoniti - medicamente capabile s activeze n totalitate un sistem efector cnd se leag de
receptor;
- agoniti pariali - produc mai puin dect ntregul efect, chiar dac receptorii sunt saturai. n
prezena unui agonist total, un agonist parial acioneaz ca un inhibitor.
- antagoniti - sunt substane care se fixeaz de receptori, au afinitate fa de acetia, ns nu i
activeaz.
Exist:
- antagoniti fiziologici - medicamente care se leag de diferii receptori producnd un efect
opus celui produs de medicament;
- antagoniti chimici - medicamente care interacioneaz direct cu medicamentul de antagonizat
pentru a-l elimina sau pentru a preveni aciunea acestuia (ex.pralidoxima).

Tipuri de receptori:
- receptorii intracelulari - unele medicamente ( n special cele liposolubile sau ageni uor
difuzibili) pot traversa membrana celular i se combin cu un receptor intracelular; nu este
necesar un mecanism semnal transmembranar adecvat; aceti receptori sunt receptorii steroidici i
cei pentru hormonii tiroidieni.
- receptori situai pe enzime - medicamentele ce afecteaz enzimele membranare se combin cu
poriunea extracelular a enzimelor i modific activitatea acestora intracelular; exemplu este
insulina care acioneaz o tirozin kinaz localizat membranar.Situsul de legare al receptorului
pentru insulin este localizat extracelular iar situsul enzimatic catalitic este situat
intracitoplasmatic.
- receptori situai pe canale membranare ionice -sunt acei receptori care pot produce
deschiderea direct a unui canal ionic (exemplu acetilcolina la nivelul receptorului nicotinic) sau
pot s modifice rspunsul canalului ionic la aciunea altor ageni.
- receptori legai de efectori via proteine G - un numr foarte mare de medicamente se ataeaz
de receptori care sunt cuplai cu proteine ce i leag de efectorii membranari sau intracelulari
(receptorul muscarinic, receptorii dopaminergici, receptorii opioizi, receptorii purinici, receptorii
adrenergici, receptorul 5-HT, etc). Cele mai bune exemple sunt medicamentele simpatomimetice
care activeaz sau inhib adenilat ciclazele printr-un proces format din mai multe etape: activarea
receptorului de ctre medicament determin activarea proteinelor G care fie stimuleaz, fie inhib
ciclazele. Mai mult de 20 tipuri de proteine G au fost identificate; trei (G
q,
G
s
, G
i
) din cele mai
importante sunt prezentate n tabelul de mai jos (Tabel nr. I.1):


Tip de
receptor
Proteina de
cuplare
Efector Substrat
efector
Raspunsul
mesager
secund
Rezultat
M1, M2, G
q
Fosfolipaza
C
Lipide
membranare
IP
3
DAG
Ca
Protein
kinaza

1
G
s
Adenilat
ciclaza
ATP AMP
c
Influx Ca

Activitatea
enzimatica

2
, M
2
G
i
Adenilat
ciclaza
ATP AMPc Influxul
de Ca si
activitatea
enzimatica
IP
3
- inozitoltrifosfat; DAG - diacilglicerol; AMP
c
- adenozin monofosfat ciclic; ATP - adenozin trifosfat;
M
1
- receptor muscarinic de tip 1; M
2
- receptor muscarinic de tip 2 ;
2
- receptor adrenergic;

1
- receptor adrenergic

Tabel nr.I.1.Exemple de receptori care sunt cuplai cu efectorii lor prin proteine G.


Reglarea numrului de receptori (turno-over-ul receptorilor)
Exist o reciclare continu a proteinei receptoare ( internalizarea/endocitoza ei - descompunere -
resintez). Dac acest proces se intensific, apar up-regulation adic o cretere a densitii
receptorilor. Cnd cantitatea de ligand este foarte mare i zona receptorial este inundat de
agonist se produce down-regulation sau scderea numrului de receptori.

4.2. Efectorii sunt molecule care traduc interaciunea medicament-receptor ntr-o schimbare a
activitii celulare. Cele mai bune exemple de efectori sunt enzimele de tip adenilat ciclaze.
Unii receptori pot s funcioneze ns i ca efectori, deoarece molecula lor poate s ncorporeze
att situsul activ de legare ct i mecanismul efector.
Pentru majoritatea interaciunilor medicament-receptor, medicamentul este situat n spaiul
extracelular n timp ce mecanismul efector este situat intracelular i modific unele procese
intracelulare. Astfel, trebuie s se produc semnale transmembranare.
Sisteme efectoare cuplate cu proteina G:
- adenilat ciclaza/sistemul AMP
c;
- fosfolipaza C/sistemul inozitol fosfat;
- reglarea canalelor ionice.
Sistemul AMP
c
:
- AMP
c
este un mesager secund sintetizat n celule din ATP sub aciunea adenilat-ciclazei;
- este produs continuu i inactivat prin hidroliz de ctre enzimele fosfodiesteraze;
- efectele reglatorii ale AMP
c
asupra celulelor sunt multiple: n metabolismul energetic,
diviziunea celular, transportul ionic, excitabilitatea neuronal, etc.
Sistemul inozitolfosfat:
- este un mesager secund intracelular; muli hormoni i medicamente determin o cretere a
concentraiei calciului liber intracelular pe calea inozitolfosfatului ( agonitii muscarinici,
agonitii pe adrenoreceptorii
2
).
Reglarea canalelor ionice:
- unii receptori cuplai cu proteine G pot controla funcia canalelor ionice printr-o interaciune ce
pare s implice direct proteina G i canalul ionic.
Sisteme celulare efectoare controlate de proteina G:
- enzime int: adenilat ciclaza, guanilat ciclaza, fosfolipaza C, fosfolipaza A
2
;
- mesageri secunzi ai enzimelor int respective: AMP
c
, GMP
c
, IP
3
si DAG;
- proteinkinaze acionate de aceti mesageri secunzi: PKA, PKG, PKC;
- efectorii: enzime/proteine transportoare, proteine contractile, canale ionice.

4.3. Relaii doz-efect:
Cnd raspunsul unui sistem receptor-efector specific este msurat funcie de concentraia
crescnd a unui medicament, graficul rspunsului versus concentraia medicamentului (sau
dozei) este denumit curba gradat doz-efect. Acestea sunt efectele gradate, a cror intensitate
este msurabil.
Exist ns efecte cvantale sau efecte de tip tot sau nimic, nregistrndu-se doar prezena sau
absena lor (ex. apariia sau dispariia unei crize convulsive, supravieuire sau moarte).
Tipuri de relaii doz-efect:
- relaia exponenial - cu aspect de hiperbol, indic la nceput o cretere rapid a efectului,
apoi din ce n ce mai lent, cu tendin de aplatizare pn la atingerea unui platou care poate fii
explicat prin saturarea treptat a receptorilor;
- relaia liniar - cu aspect de dreapt datorit faptului ca intensitatea efectului crete
proporional cu doza; aceast relaie se observ rar n organism;
- relaia sigmoid - cu aspectul unui S alungit, are o poriune central aproape dreapt, n timp ce
n poriunile iniial i terminal, curba se aplatizeaz.Aceast relaie se observ frecvent cnd se
studiaz doze n limite largi i sensibilitatea receptorilor fa de medicament prezint o
variabilitate normal.
Factorii ce influeneaz relaia doza-efect:
- Factorii dependeni de organism specia, vrsta, starea hormonal, factorii ereditari, strile
patologice;
Factorii dependeni de mediu alimentaia, temperatura ambiant, ritmurile circadiene;
Efectul placebo:
- placebo (lat.) = eu voi place;
- reprezint un efect favorabil, de natur psihologic, a unei substane sau procedeu terapeutic,
fr a avea legatur cu proprietile farmacodinamice ale substanei sau procedeului folosit;
- in farmacologie, prin placebo se nelege un medicament aparent, lipsit de substana
medicamentoas, dar cu forma identic cu a unui preparat medicamentos.

4.4. Tipuri de doze:
n funcie de efectul produs deosebim urmtoarele tipuri de doze:
- Dozele eficiente / terapeutice sunt acelea care provoac efecte farmacodinamice
corespunztoare d.p.d.v. terapeutic:
doza eficient minim produce efect numai la indivizii hipersensibili;
doza maxim tolerat (DE
100
) produce efect la toi indivizii;
doza eficient medie (DE
50
) provoac efect n 50% din cazuri;
doza uzual doza eficient medie pentru o data i pentru 24 ore.
- Dozele toxice acele doze mai mari dect cele terapeutice care determin intoxicaii acute
medicamentoase.
- Dozele letale acele doze care produc moartea animalelor de experien. Ex. DL50 acea doz
care produce moartea a 50% din animalele unui lot de experien. Deosebim doza letal minim,
respectiv DL
1
, DL
5
, DL
25
, ce se pot determina pe experiene pe animale, apoi doza letala absolut
(DL
100
).

Toxicitatea unui medicament se exprim prin doza letal medie (DL
50
), iar activitatea unui
medicament se exprim prin doza eficient medie (DE
50
).

4.5. Relaii ntre doze: utilitatea terapeutic a unui medicament, respectiv riscul administrrii lui
depinde de raportul dintre dozele terapeutice i toxice. Se folosesc ns urmtoarele noiuni:
- zona maniabil sau zona terapeutic - indic intervalul dintre doza minim activ (DE
minim) i doza maxim tolerat;
- indicele terapeutic (IT) este raportul DL
50
/DE
50
. Cu ct acest raport este mai mare cu att
este mai puin riscant tratamentul cu medicamentul respectiv;
- marginea de siguran este distana dintre doza terapeutic maxim i doza toxic minim a
medicamentului.

4.6. Interaciunile medicamentoase:
Dac se administreaz concomitent doua sau mai multe medicamente, acestea pot interaciona
independent, fr a se influena reciproc sau pot duce la interaciuni ce pot modifica efectul
medicamentos. Astfel, poate apare fie creterea, fie diminuarea efectului.
Interaciunile medicamentoase pot fii de dou tipuri: sinergice i antagoniste.
Sinergismul intensificarea unor efecte farmacodinamice ca urmare a asocierii a dou sau mai
multe medicamente.Funcie de gradul de influenare deosebim:
- sinergism aditiv ( de sumare) efectul asocierii este egal cu suma aritmetic a efectelor
pariale:
E
AB
= E
A
+ E
B
; ins, determin un efect global superior efectului exercitat de fiecare substan
n parte;
- sinergism supraaditiv (potenializator) efectul global al combinaiei depete cu mult suma
efectelor pariale sau asocierea determin intensificarea unor efecte care se observ numai la unul
din medicamentele asociate:
E
AB
> E
A
+ E
B
;

Antagonismul se produce cnd o substan scade, anuleaz sau chiar inverseaz efectul unei
alte substane cu care se asociaz; exist:
antagonism fizico-chimic - se realizeaz printr-o reacie chimic sau fizico-chimic (ex.
neutralizarea unui acid printr-o baz, folosirea de substane chelatoare n tratamentul
intoxicaiilor cu metale rezultnd complexe inactive, mpiedicarea absorbiei toxicelor prin
substane adsorbante - crbunele medicinal);
antagonism fiziologic - apare ntre dou medicamente care au mecanisme de aciune contrare
(ex.stimularea concomitent a sistemului nervos simpatic i parasimpatic, administrarea
concomitent de stimulatoare i deprimante central nervoase);
antagonism farmacologic - se produce la nivelul receptorilor; poate fii:
- competitiv - ce apare ntre dou medicamente cu aciune pe aceeai receptori, producndu-se o
competiie pentru situsul de legare activ (ex. histamina i antihistaminice);
- necompetitiv - se produce n cazul medicamentelor care acioneaz n zone diferite ale aceluiai
receptor.

Interaciuni medicamentoase n diferite faze farmacocinetice:
- Absorbia poate fii crescut prin asocierea de substane ce favorizeaz solubilizarea
medicamentelor n tubul digestiv sau poate fii diminuat prin asocierea medicamentelor cu
substane adsorbante, substane chelatoare sau substane ce accelereaz tranzitul intestinal
(purgative).
- Transportul i distribuia sunt faze n care medicamentele pot concura pentru aceleai situsuri de
legare la nivelul proteinelor plasmatice (ex. antiinflamatoarele nesteroidiene deplaseaz
anticoagulantele orale de pe proteina plasmatic )i, astfel eficacitatea anticoagulantelor orale
crete).
- Metabolizarea influeneaz durata i intensitatea efectelor prin inducia enzimatic (cu
inactivare accentuat a medicamentelor) sau prin scderea metabolizrii datorit inhibrii
sistemelor enzimatice printr-un alt medicament.
- Eliminarea renal a unor medicamente poate fii redus prin substane care scad secreia tubular
(ex. probenecidul scade secreia tubular a medicamentelor cu caracter acid, ex. a penicilinei).

5.0. Farmacotoxicologia i reaciile adverse ale medicamentelor
5.1 Intoxicaiile medicamentoase
Se pot manifesta n form acut sau cronic.
Intoxicaiile acute apar cnd se administreaz doze foarte mari sau cnd se depesc dozele
maxime (n cazul substanelor puternic active, foarte puternic active i toxice);
Pot fii:
- supraacute cnd se administreaz o doz superioar celei letale;
- acute propriu-zise cnd se administreaz doze mai mari dect cele terapeutice.
Intoxicaiile cronice apar cnd se administreaz repetat, timp ndelungat i substanele
respective se acumuleaz n organism.

5.2. Efectele adverse ale medicamentelor
Sunt fenomene vtmtoare, duntoare, care apar la doze uzuale ale acestuia.
1. Efecte adverse de tip toxic
Ex. De reacii adverse de tip toxic: hepatotoxicitatea determinat de izoniazid sau paracetamol,
nefrotoxicitatea dupa gentamicin, ototoxicitatea dup streptomicina sau furosemid.
2. Reaciile adverse de tip teratogen, mutagen i cancerigen
Reaciile de tip teratogen sau dismorfogen se refer la capacitatea unor medicamente de a
determina malformaii congenitale (efect teratogen) sau monstruoziti la produsul de concepie,
n urma administrrii lor n cursul perioadei de graviditate.
Reaciile de tip mutagen - reprezint apariia de mutaii genetice n celulele germinative
(ovule, spermatozoizi) i transmiterea lor la descendeni.
Substane ce determin efecte mutagene: citostaticele, fenotiazinele, metronidazolul, pesticidele
organofosforice.
Reaciile de tip cancerigen apar n urma mutaiilor produse la nivelul celulelor somatice cu
producerea de cancere. Substane incriminate: citostaticele, insecticide, gudroane, nitrozamine.
3. Reaciile adverse de tip idiosincrazic. Intolerana
Cele idiosincrazice sunt provocate de deficiene enzimatice congenitale, ce determin o
capacitate redus de a metaboliza medicamente (ex. la cei cu deficit de glucozo-6-fosfat
dehidrogenaz pot apare accidente hemolitice).
Intolerana reprezint tolerabilitatea sczuta sau sensibilitatea crescut la efectele unui
medicament.

4. Reaciile adverse de tip alergic.

5. Tolerana, tahifilaxia i rezistena - toate au ca element comun diminuarea eficacitii
medicamentului.
Tolerana scderea eficacitii medicamentului n urma administrrii repetate.
Tahifilaxia- scderea eficacitii n urma administrrii de medicamente n doze mari i la
intervale scurte de timp.
Rezistena - scderea sensibilitii microorganismelor la antibiotice i chimioterapice,
medicamentul nemaiavnd efect antiinfecios.

6. Dependena apare n urma consumului excesiv de medicament fr justificare terapeutic;
- este o stare de intoxicaie cronic a organismului.
Substane ce produc dependena: opioidele (morfina, petidina, fentanyl, heroina); cocaina;
amfetaminele; halucinogenele (marijuana, hai); barbiturice+ alcool; benzodiazepine+alcool;
solvenii organici (aurolac); nicotina.