SISTEMUL AUTACOID Substante autacoide = serie de substante sintetizate la nivelul diferitelor organe/aparate si reprezentate de eicosanoide, serotonina, kinine, angiotensina,

monooxid de azod, endoteline si histamine. Influentarea caii ciclooxigenazei (stimularea caii cu eliberare de prostaglandine, prostacicline si tromboxani) si inhibarea caii ciclooxigenazei prin antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), prin coxiri si prin glucocorticoizi. Influentarea caii lipooxigenazei: glucocorticoizi, antagonisti ai receptorilor leucotrienelor, inhibitori ai lipooxigenazei. Factorul activator plachetar Alte autacoide: serotonina, kinine, angiotensine, monoxidul de azot, endoteline si histamina/antihistaminice. 1. INFLUENTAREA SISTEMULUI EICOSANOID Eicosanoide = autacoide rezultate din fosfolipide membranare fiind derivate de acizi grasi polinesaturati cu 20 de atomi de carbon (in special ai acidului arahidonic). Punctul de plecare in sinteza celulara de eicosanoide: fosfolipidele membranare sub actiunea fosfolipazei A2 > acid arahidonic care urmeaza 2 cai: calea ciclooxigenazei si a lipooxigenazei. Pe calea ciclooxigenazei (COX) initial se formeaza endoperoxizi ciclici din care ulterior se vor forma prostaglandine (PGE2, PGF2,etc), prostaciclina (prostaglandina I2) si tromboxanul A2. Pe calea lipooxigenazei se formeaza hidroperoxizi (acidul HPETE), ulterior din acest compus intermediar se formeaza alti compusi: leucotriene (initial leucotriena A4 din care se formeaza leucotrienele B4 si C4, din leucotriena C4 se formeaza leucotriena D4, toate leucotrienele = substanta lent reactiva a anafilaxiei SRSA). Sistemul se poate influenta medicamentos prin inhibarea ciclooxigenazei prin grupa de medicamente numite AINS (antiinflamatoare nesteroidiene). AINS inhiba neselectiv cele 2 tipuri de COX. Exista medicamente care inhiba selectiv COX: coxibii. FLA2 (fosfolipaza A2) este inhibata de glucocorticoizi. Prin inhibarea acesteia, se inhiba atat calea COX cat si cea a LOX => efectul antiinflamator al glucocorticoiziilor este mai puternic decat efectul antiinflamator al AINS. COX: este o enzima membranara, exista 2 tipuri si anume: COX1 = ciclooxigenaza constitutiva = COX buna, raspunzatoare de efecte benefice si COX2 = inductibila = COX rea. COX1 functioneaza in permanenta la nivelul organelor si tesuturilor si este responsabila de functionalitatea si integitatea mucoasei gastrice, este responsabila de efectele asupra agregabilitatii plachetare, de functionarea normala a rinichilor ca si de mentinerea homeostaziei vasculare. COX2 este implicata in generarea proceselor de durere, inflamatie si febra prin eliberarea de cantitati mari de prostaglandina E1 si E2 fie la nivel periferic, fie la nivel central. LOX: s-au descris 5 subtipuri de lipooxigenaze. LOX este o enzima secretata in citosolul celulelor. Initial, prin intermediul LOX se formeaza HPETE din care ulterior se formeaza leucotriena Page 1 of 10 Sist. AUTACOID 1

A4 (LTA4) si in final sinteza de leucotriene B4, C4, D4 = substanta lent reactiva a anafilaxiei. Aceasta substanta este capabila sa declanseze reactii anafilactoide asemanatoare cu cele din astmul bronsic: vasodilatatie locala, bronhospasm, edem la mucoasei bronsice. LOX este inactiva ca atare, ea trebuie sa fie activata prin intermediul unor factori specifici: cresterea concentratiei Ca intracelular fie prin intermediul unor proteine cum ar fi: proteina activatoare a 5 lipooxigenazei = FLAP (five lipooxigenase activating protein). Odata activate LOX => cascada prezentata mai sus. Eicosanoidele (in special prostaglandine/cicline si tromboxani) sunt rapid inactivate in diferite tesuturi (mai ales la nivel pulmonar). Au un timp de injumatatire foarte scurt de aproximativ 15s. Aceste prostaglandine nu exista izolat intr-un singur organ, exista peste tot si isi exercita efectul la nivelul tuturor organelor in tot organismul. Efecte farmacodinamice: prostaciclina (prostaglandina I2) provoaca vasodilatatie si determina agregare plachetara prostagladina E2 (PGE2) provoaca vasodilatatie si secretia in cantitate foarte mare poate duce la persistenta canalului arterial la nou nascut. Din aceasta cauza, administrarea unor medicamente ce inhiba eliberarea de PGE2 la nn. grabesc inchiderea canalului arterial tromboxanul A2 (TxA2) are rol agregant plachetar si vasoconstrictor leucotrienele C4 si D4 scad volemia, scad tensiunea arteriala. La doze mari produc vasoconstrictie, bronhoconstrictie leucotriena B4 determina acumularea de polimorfonucleare, deci actioneaza chemotactic pentru polimorfonucleare. In concluzie, toate leucotrienele vor stimula/declansa inflamatia. prostaglandina F determina bronhospasm. prostaglandina E si prostaciclina determina bronhodilatatie. Tot prostaglandina E determina contractia musculaturii uterului gravid, in timp ce prostaciclina si prostaglandina E2 au efect tocolitic determinand relaxarea miometrului. prostaglandinele intervin si in contractia musculaturii intestinale. La nivelul stomacului exista prostaglandina E si prostaciclina care scad secretia de acid clorhidric, cresc secretia de mucus, amelioreaza circulatia la nivelul mucoasei avand efect citoprotector si scazand agresiunea factorilor chimici asupra mucoasei gastrice. La nivel renal, prostaglandina E2 determina: imbunatatirea fluxului sanguin renal, cresterea secretiei de renina si cresterea excretiei de Na. Prostaglandina E (si 1 si 2), prostaciclina si leucotriena B4 au efect algogen fiind implicate in declansarea durerii.

Mecanism de actiune: prostaglandinele actioneaza pe receptori specifici cuplati cu proteinele G. Se formeaza astfel un complex prostaglandina receptor ce va stimula adenilat ciclaza cu cresterea AMPc intracelular sau tot acest complex poate duce la stimularea fosfolipazei C cu stimulare de inozitol trifosfat si diacil glicerol si eliberare de ioni de Ca. Prin eliberarea ionilor de Ca se va produce ulterior stimularea contractiei.

Page 2 of 10 Sist. AUTACOID 1

Ddpdv farmacocinetic, eicosanoidele raman in plasma sau in diferite tesuturi perioade scurte de timp, ele nu se depoziteaza, se sintetizeaza doar in functie de nevoile organismului. Astfel, in conditii de inflamatie ele pot genera vasodilatatie locala cu exudarea plasmei in spatiul extracelular, cu favorizarea acumularii leucocitelor. Aceasta reactie inflamatorie poate fi declansata fie prin stimul local fie printr-o reactie antigen-anticorp ce poate declansa o eliberare locala de prostaglandine sau leucotriene. Interventia medicamentoasa asupra sistemului eicosanoidelor se poate face atat in sensul stimularii eicosanoidelor (aducerea unui surplus de prostaglandine din exterior) sau in sensul inhibarii sintezei. In sensul stimularii vom vorbi despre preparate medicamentoase care contin prostaglandine sau analogi de prostaglandine. Astfel, ca tipuri de preparate cu prostaglandine, lucram cu: DINOPROST (PGF2) care este prostaglandina F2 alfa, are efect ocitocic (stimuleaza contractiile uterului gravid) si se utilizeaza pentru provocarea avortului terapeutic; DINOPROSTONA (PGE2) care este prostaglandina E2 (aceleasi efecte); ALPROSTADIL (PGE1) = prostaglandina E1, are efect vasodilatator si se utilizeaza mai ales la pacientii cu boli obliterante periferice (mai ales la cei cu claudicatii intermitente); ECOPROSTENOL (PGI2) = prostaciclina care se utilizeaza pentru efectul vasodilatator periferic tot in bolile vasculospastice periferice. Exista si prostaciclina injectata intravenos pentru tratamentul impotentei (PGE1 provoaca erectie).

Analogi de prostaglandina: MISOPROSTOL = analog de prostaglandina E1 sau ENPROSTIL = analog de prostaglandina E2 care se utilizeaza pentru profilaxia ulcerelor gastroduodenale. Prostaciclina este utilizata in trimpul circulatiei extracorporale (interventiile pe cord) sau la pacientii cu hipertensiune pulmonara primitiva. Antagonizarea eicosanoidelor: AINS sunt substante cu efect analgezic, antipiretic si antiinflamator. Efectul analgezic al acestor substante se explica prin cresterea pragului sensibilitatii dureroase. Intensitatea efectului acestor medicamente este asemanatoare cu a codeinei. Aceste medicamente influenteaza mai bine durerea fazica decat durerea tonica. Indicatii: durerile de intensitate mica spre moderata de natura inflamatorie sau in durerile din bolile reumatismale; in profilaxia pe termen lung a afectiunilor tromboembolice arteriale (pacientii cu antecedente cardiace, cu angina pectorala sau IM); pentru profilaxia arsurilor solare sau prin radiatii ultraviolete.

Indicatii secundare: la pacientii cu diaree consecutiva iradierii, utilitatea se explica prin scaderea motilitatii intestinale si scaderea miscarii apei si a electrolitilor in lumenul intestinal. O alta indicatie secundara a AINS este reprezentata de inhibarea contractiilor uterine, motiv pentru care pot fi utilizate in tratamentul dismenoreei. Deasemenea, unele dintre ele pot fi utilizate si pentru prevenirea nasterii premature (datorita acestui efect tocolitic). O ultima indicatie secundara AINS: inchiderea canalului arterial la nn (indometacin).

Page 3 of 10 Sist. AUTACOID 1

Mecanism de actiune: AINS inhiba neselectiv cele 2 ciclooxigenaze. Astfel, prin inhibarea COX2, se pot explica efectele analgezic, antipiretic si antiinflamator, iar prin inhibarea COX 1 se explica reactiile adverse aparute la administrarea de AINS. Dpdv farmacocinetic, AINS se acumuleaza bine in tesuturile inflamate (aici exista o permeabilitate crescuta a capilarelor). Reactii adverse AINS: iritatie gastrointestinala (aceasta este mai putin frecventa pentru inhibitorii selectivi de COX2 coxibi), iritatia poate merge pana la microhemoragii ale mucoasei gastrice ce pot declansa o gastrita sau pot sa declanseze o criza de ulcer gastroduodenal preexistent de care pacientul nu stia retentie hidrosalina prin scaderea clearence-ului Na si prin scaderea clearence-ului de creatinina. Cateodata la nivel renal pot sa apara manifestari foarte grave cum ar fi nefropatia tubulointerstitiala (mai ales dupa fenacetina) care poate merge pana la necroza papilara si in final cu insuficienta renala acuta AINS pot afecta functionalitatea spermatozoizilor, pot determina reactii anafilactoide asemanatoare cu cele ce se produc in astmul bronsic cu bronhospasm, edem laringian, soc si colaps din cauza ca intreaga cale a COX este inhibata si atunci calea acidului arahidonic este deviata pe calea de sinteza a leucotrienelor AINS pot da reactii alergice care pot imbraca forme variate de la simple eruptii urticariene si pana la sindrom Stevens Johnson (SVS) cu forme mortale AINS pot sa determine cresterea timpului de sangerare -> trebuie foarte mare atentie atunci cand se asociaza la AINS alte medicamente care interfera cu procesul de hemostaza (nu se asociaza aspirina cu alte antiagregante sau anticoagulante daca nu exista alte indicatii) CLASE DE AINS AINS (spre deosebire de opioide care cresc suportabilitatea durerii) cresc pragul sensibilitatii dureroase. Exista mai multe clase chimice de AINS: Salicilatii cu reprezentatul principal aspirina; Derivatii de paraaminofenol: fenacetina si paracetamolul (acetaminofen); Derivatii de pirazol (pirazolon): aminofenazona, noraminofenazona (algocalminul), fenilbutazona si oxifenbutazona; Derivatii indolacetici: indometacinul si sulildacul; Derivati aril-alifatici: diclofenacul, ibuprofenul; Clasa fenamatilor: acidul flufenamic, mefenamic si niflumic; Oxicami: piroxicamul, teloxicamul si meloxicamul 1.) Salicilatii: ASPIRINA are efecte analgezice, antipiretice si antiinflamatoare de intensitate moderata. Efectele farmacodinamice ale aspirinei sunt in functie de doza. Astfel, la doze mici (100 mg/zi) aspirina are efect antiagregant plachetar de lunga durata pentru ca inhiba formarea de tromboxan A2 care are rol agregant plachetar si pentru ca inhiba ciclooxigenaza plachetara prin acetilare ireversibila. Totusi, la aceste doze se permite refacerea prostaciclinei endoteliale cu efect antiagregant plachetar. La doze medii (0,5-1,5 g/24 h) avem efect analgezic. La doze ceva mai mari (2-3 g/24 h) efect antipiretic. La doze mai mari, de peste 4 g/24 h => efect antiinflamator. La inceputul descoperirii, se folosea ca antireumatismal, se foloseau doze extrem de mari (16 g/24 h). Efectul analgezic al aspirinei se explica printr-un mecanism periferic ca urmare a scaderii inflamatiei Page 4 of 10 Sist. AUTACOID 1

generatoare de durere, dar si printr-o componenta centrala. Efectul antipiretic al aspirinei se explica prin mecanism central: aspirina inhiba eliberarea de prostaglandina E2 de la nivelul hipotalamusului. Efectul antiinflamator se explica prin mecanism periferic. Inafara de aceste efecte, aspirina mai are si altele: la doze mici determina scaderea secretiei urinare de acid uric, iar la doze mari are efect uricozuric => in asocierea aspirinei cu medicamentele uricozurice sau uricoinhibitoare trebuie prudenta. Un alt efect al aspirinei: efect tocolitic, poate fi utilizata in tratamentul dismenoreei dar cu efecte mai slabe decat diclofenacul sau indometacinul. Aspirina mai are efecte asupra SNC, astfel la doze medii->mari, aspirina stimuleaza respiratia, determina excitatie, convulsii, psihoza si chiar varsaturi. Aspirina poate sa determine eliberare de ACTH si de asemenea inhiba sinteza hepatica de protrombina (asociere cu anticoagulante). Dpdv farmacocinetic, absorbtia aspirinei este buna. Este si mai buna daca este crescut pH-ul gastric -> inventarea comprimatelor de aspirina tamponata (aspirina cu bicarbonat de Na). La nivel plasmatic, aspirina se leaga in procent de 50% de albumine. De asemenea, poate fi influentata distributia tisulara de modificari ale pHului: acidoza favorizeaza difuziunea in tesuturi, in timp ce alcaloza grabeste eliminarea urinara a aspirinei (alcalinizarea urinii in intoxicatii). Tot dpdv cinetic, aspirina se metabolizeaza hepatic si ulterior se elimina urinar prin filtrare glomerulara si secretie tubulara. Reactiile adverse specifice ale aspirinei: 1. Iritatie gastrointestinala. 2. Cresterea transaminazelor. Foarte rar, poate determina hepatita. 3. Afectare renala. 4. Reactii alergice in 2% din cazuri. 5. Reactii anafilactoide. 6. La copii sub 6 ani este contraindicata absolut pentru ca poate sa determine sindrom Rye. La doze mari: aspirina poate sa produca intoxicatia acuta cu aspirina = salicism. Aceasta se manifesta prin greturi, varsaturi, tinitus, ameteli, tulburari de vedere, hipertermie, acidoza, hipoglicemie. Tratamentul salicismului se face prin: corectarea dezechilibrelor hidroelectrolitice (reechilibrare hidroelectrlitica cu o perfuzie cu NaHCO3), corectarea hipoglicemiei (perfuzie cu glucoza), alcalinizarea urinii (grabirea eliminarii aspirinei) si combaterea hemoragiilor cu vitamina K I.V. Aspirina exista sub mai multe forme comerciale si sub diferite denumiri: acid acetil-salicilic 500 mg, aspirina Bayer comprimate 330 mg, aspirina Bayer efervescenta 500 mg, 1 g; aspirina tamponata comprimate efervescente 500 mg, aspenter comprimate 75 mg, etc. Acetil salicilatul de lizina este foarte bine tolerat, are mai putine reactii adverse, poate fi administrat copiilor, exista sub forma de pulbere cu dozaj de 125 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g. 2.) Derivatii de paraminofenol Fenacetina si metabolitul sau activ: paracetamolul (acetaminofen). Au efecte analgezice si antipiretice asemanatoare aspirinei si sunt lipsite de efecte antiinflamatoare. Fenacetina nu se mai utilizeaza in practica datorita toxicitatii. Fenacetina determina efect methemoglobinizant si nefrita interstitiala cu necroza papilara si insuficienta renala.

Page 5 of 10 Sist. AUTACOID 1

Paracetamolul este un produs de metabolizare al fenacetinei. Este de preferat la pacientii cu alergie la salicilati. Are efecte analgezice si antipiretice. Este lipsit de efectele antiinflamatoare. Reactii adverse: reactii alergice, cresterea enzimelor hepatice, trombocitopenie, foarte rar poate sa dea anemie hemolitica, poate sa produca nefrita interstitiala. La doze mari, paracetamolul poate sa produca intoxicatia acuta cu paracetamol, primul semn al acestei intoxicatii sunt rabdomiolizele (rupturile musculare) care apar la doze de > 4 g/ 24h. In plus, apare un sindrom de citoliza masiva cu moarte in 2-3 zile. Se ajunge rapid la insuficienta hepatica + renala. Tratamentul consta in administrare de acetil cisteina injectabil, o cura de 17 fiole de acetil cisteina (pentru refacerea depozitelor de glutation) in primele 24-36 de h. Paracetamolul exista sub forma de comprimate de 500 mg, doze maxim de 3 g/ 24 h. Exista si sub forma de supozitoare, injectabila (denumirea de Perfalgan 10 mg/ ml, rezultate foarte bune in tratamentul febrei). Pentru copii exista sub forma de sirop: 125 mg/ 5 ml. Paracetamolul se poate administra la sugari pentru scaderea febrei si pentru efect analgezic. 3.) Derivatii de pirazolona Fenazona nu se utilizeaza ca atare, ea exista in diverse combinatii antinevralgice. Are efecte analgezice si antipiretice de intensitate medie. Este lipsita de efecte antiinflamatoare. Poate sa produca agranulocitoza. Mecanismul: alergic si nu poate fi tratata soldandu-se direct cu deces. Aminofenazona reprezentantul principal cunoscuta sub denumirea comerciala de Piramidona. Scoasa din practica terapeutica datorita riscului de agranulocitoza dar si datorita faptului ca are potential cancerigen prin formare de nitrozamine. Coloreaza urina in rosu. Metamizolul sodic sau algocalminul sau noraminofenazona metan sulfonat de sodiu. Efect analgezic si antipiretic asemanator cu aspirina. Efect antiinflamator foarte slab. In administrare injectabila intramusculara are efect antispastic. Nu are risc cancerigen, dar poate sa produca agranulocitoza. Comprimate de 500 mg, fiole de 1 ml, solutia apoasa in picaturi pentru administrare orala cu foarte bune efecte antipiretice la copii si sub forma de supozitoare. Fenilbutazona si oxifenbutazona. Efecte analgezice si antipirteice asemanatoare cu ale aspirinei, efecte antiinflamatoare si antireumatismale mai puternice decat ale aspirinei. In plus, fenilbutazona are si efect uricozuric. Absorbtie buna, se leaga in procent de 80% de proteinele plasmatice -> interactiuni medicamentoase cu alte medicamente cu capacitate de legare mare de proteinele plasmatice pe care le poate desface (sulfamide antidiabetice orale, desfacandu-le creste proportia libera de sulfamide antidiabetice -> hipoglicemie; sulfamidele antibacteriene; anticoagulantele orale -> creste riscul hemoragiilor). Metabolizarea este hepatica, timpul de injumatatire este lung: de 56 de ore. Reactii adverse: iritatie gastrointestinala, retentia hidrosalina cu favorizarea edemelor (-> regim desodat), leucopenie, agranulocitoza, anemie aplastica. Exista sub forma de comprimate de 200 mg, se administreaza de 1-3 ori pe zi. Exista sub forma de unguent si supozitoare. Este unul dintre cele mai ieftine AINS dupa aspirina.

Page 6 of 10 Sist. AUTACOID 1

4.) Acizii indolacetici INDOMETACIN: efect analgezic, antipiretic, antiinflamator; primele 2 asemanatoare cu aspirina, in timp ce efectul antiinflamator este mai puternic decat al aspirinei -> se foloseste in principal ca antireumatismal (util in spondilita anchilopoietica, poliartrita reumatoida, coxartroza, artrita gutoasa). Este cel mai puternic inhibitor al COX. Reactii adverse: iritatie gastrointestinala, cefalee, ameteli, depresie, psihoze, trombocitopenie, anemie aplastica si hepatita. Indometacinul exista sub forma de: comprimate de 25 mg, comprimate de 50 mg, supozitoare de 25-50 mg, unguent, exista sub forma de supozitoare de 12,5 mg pentru copii. Ketorolac are efect analgezic intens fiind utilizat mai ales in durerile postoperatorii. Este asemanator cu indometacinul. Reactii adverse: tublburari digestive si afectare renala. Postoperator se utilizeaza numai injectabil (exista insa si comprimate, solutie oftalmica fiind utilizata in conjunctivitele bacteriene/alergice). 5.) Acizii aril-alifatici Se subimpart in 2 categorii: acizi aril-propionici si aril-acetici. Acizii aril-propionici: IBUPROFEN. Efect analgezic si antipiretic asemanator cu aspirina, efect antiinflamator mai puternic. Reactii adverse: tulburari digestive si tulburari nervos centrale. Este un bun somnifer. Comprimate de 200, 400 si 600 mg, sirop 100 mg/ 5ml, unguent. Naproxen: analgezic, antipiretic, antiinflamator cu potenta mai mare antiinflamatoare decat aspirina. Exista doar sub forma de comprimate. Reactii adverse in special digestive. Acizii aril-acetici: DICLOFENAC (analgezic, antipiretic la fel, antiinflamator mai puternic). Reactii adverse: tulburari gastrointestinale (se utilizeaza in asociere cu misoprostol (analog PGE1) pentru reducerea ulcerului) si cresterea transaminazelor. Exista sub toate formele. Nabumetona: asemanatoare cu diclofenacul, are efect analgezic mai intens. Se transforma hepatic in forma activa. Are un timp de injumatatire lung de 24 h, se da intr-o singura priza, se foloseste ca antireumatismal. 6.) Fenamatii si oxicamii se utilizeaza doar ca antireumatismale desi au si efecte antipiretice si analgezice. Fenamatii: acid flufenamic, mefenamic si niflumic. Oxicamii: piroxicam, teloxicam si meloxicam. Piroxicamul in-afara de cele 3 efecte, inhiba si functionalitatea limfocitelor. Timpul de injumatatire este lung, de 60 de ore, poate sa dea afectare hepatica, leucopenie, tulburari gastrointestinale. Telo si Meloxicamul au timpi de injumatatire si mai lungi, iar meloxicamul are actiune selectiva pe COX 2.

Page 7 of 10 Sist. AUTACOID 1

COXIBII sunt inhibitori de COX 2 = antiinflamatoare selective ale COX 2. Ca reprezentati principali: rofecoxim, etoricoxib. Efect analgezic si antipiretic asemanator cu al aspirinei. Efect antiinflamator mai puternic. Se leaga in proportie de 80% de proteinele plasmatice. Se metabolizeaza hepatic. Se elimina urinar. Au timp de injumatatire lung de aproximativ 60 de ore, din aceasta cauza se administreaza intr-o singura priza. Au particularitate: nu influenteaza agregarea plachetara, din contra, au efect invers, favorizeaza agregarea plachetara. Nu sunt studii care sa ateste siguranta privind accidentele trombembolice. Reactii adverse: nefrotoxicitate, hepatotoxicitate si alergii. INHIBAREA SISTEMULUI LEUCOTRIENELOR Medicamente ce blocheaza receptorii pentru leucotriene (antagonisti ai receptorilor): ZAFIRLUKAST si MONTELUKAST. Prin blocarea receptorilor pentru leucotriene nu mai are loc eliberarea substantei lente a anafilaxiei. Sunt utilizate pentru tratamentul profilactic (de intretinere) al astmului bronsic. ZILEUTON este o substanta ce inhiba 5 lipooxigenaza. Utilizat tot in tratamentul profilactic al astmului bronsic. Factorul activator plachetar (PAF) este o substanta care se formeaza din fosfatidil colina. Are actiune vasodilatatoare cu exceptia coronarelor si pulmonarelor. Creste permeabilitatea plachetara, induce agregarea plachetara cu formare de trmoboxani. Provoaca acumulare de neutrofile, stimuleaza eliberarea de prostaglandine, are efect bronhoconstrictor, contracta musculatura uterina si musculatura intestinala. La doze mari are efect algogen inteins. Ca mecanism de actiune: factorul activator plachetar ( = PAF) actioneaza pe receptori specifici formand un complex cu activarea fosfolipazei C si a fosfatidil inozitolului rezultand IP3 si DAG cu formare de prostanoizi => este activata agregarea plachetara la endoteliu. PAF intervine in inflamatie, in alergie, in astmul bronsic prin componenta bronhoobstructiva si in tromboze. Medicamentos, acest PAF poate fi influentat prin: glucocorticoizi (care inhiba si fosfolipaza A2) si CROMOGLICATUl care se utilizeaza in special in tratamentul de intretinere al astmului (mai ales cel alergic).

ALTE SISTEME AUTACOIDE 1.) SEROTONINA = 5 hidroxi triptamina. Este sintetizata la nivelul diferitelor aparate si sisteme: intestinal, pulmonar, SNC. Serotonina este catabolizata de catre MAO. Exista in organism, se pot dezvolta chiar tumori secretante de serotonina (frecvent intestinal) si pot genera sindromul carcinoid care se manifesta prin diaree, colici abdominale, varsaturi, bronhoconstrictie, vasodilatatie. Tratamentul consta in administrarea de MEDISERGIDA (agonist partial) care in doze mari actioneaza ca antagonist. Serotonina eliberata din plachete determina vasoconstrictie. La nivelul SNC, serotonina influenteaza somnul, functia afectiva, poate sa intervina in termoreglare, poate sa intervina in declansarea vomei si in reglarea hipotalamusului. Exista 4 tipuri de receptori pentru serotonina: receptori 5HT1 5HT4. Cei 5HT1 sunt de 4 subtipuri A-D. Subreceptorii de tip A cresc conductanta pentru ionii de Cl si K. Subreceptorii C stimuleaza fosfolipaza C. Receptorii 5HT2 si 5HT3 blocheaza canalelel de K.

Page 8 of 10 Sist. AUTACOID 1

MEDISERGIDA este un agonist partial care la doze mici determina vasoconstrictie carotidiana motiv pentru care se administreaza ca antimigrenos. La doze mari actioneaza ca antagonist fiind utilizat in sindromul carcinoid. Poate da reactii adverse specifice: fibroza retroperitoneala si obstructie ureterala. Este contraindicat in sarcina datorita riscului de tulburari hemoragice la nou nascut. ERGOTAMINA este un agonist partial al receptorilor serotoninergici care se utilizeaza ca antimigrenos (vasoconstrictie carotidiana). CIPROHEPTADINA se utilizeaza tot ca antimigrenos, este antagonist 5HT2. SUMATRIPTANUL: agonist 5HT1B, 5HT1D. Este tot antimigrenos. BUSPIRONA: agonist 5HT1A. Se utilizeaza ca anxiolitic. ONTASETRONUL: antagonist 5HT3, se utilizeaza ca antiemetic in cazul tratamentului cu citostatice. 2.) KININELE sunt peptide vasoactive care se formeaza in plasma si in tesuturi pornind de la anumiti precursori numiti kininogeni. Acesti kininogeni sunt de 2 tipuri: cu greutate moleculara mica si cu greutate moleculara mare. Ulterior, kininogenii se transforma sub actiunea kalikreinei in anumite tipuri de kinine. Spre ex: kininogenul cu greutate moleculara mica sub actiunea kalikreinei se transforma in kalidina. Kininogenul cu greutate moleculara mare, sub actiunea kalikreinei se transforma in bradikinina. Ulterior, aceste kinine vor fi metabolizate foarte rapid (cateva secunde) prin intermediul kininazelor (1 in prima reactie si 2 in cea de-a 2 a reactie). Kininaza 2 = enzima de conversie intalnita in cazul sistemului renina angiotensina aldosteron. Kininazele au efect arteriolo dilatator prin actiune directa pe arteriole sau prin intermediul monoxidului de carbon si utlerior prin prostaglandinei E2 si al prostaciclinei. In acelasi timp pot avea efect vasoconstrictor prin prostaglandina F2 alfa. Aceste kinine intervin si in inflamatia din astmul bronsic, rinite, guta, socul anafilactic, socul endotoxinic. Kininile au proprietati algogene si intervin in reglarea motilitatii gastrointestinale. Kininele actioneaza pe receptori specifici: receptori membranari numiti receptori de tip B de la 1 la 3. Initial kininele se cupleaza cu acesti receptori, formeaza un complex, ulterior este stimulata fosfolipaza C sau fosfolipaza A2 sau adenilat ciclaza sau se elibereaza monoxid de azot. Influentarea medicamentoasa a kininelor este diferita: se poate interveni prin intermediul medicamentelor ce inhiba enzima de conversie si atunci aceste medicamente nu mai permit degradarea bradikininei si se va manifesta sub forma de bronhospasm, hipersecretie bronsica -> pacientii ce primesc captopril vor avea ca reactie adversa tusea datorita bronhospasmului si hipersecretiei bronsice. Un alt medicament ce influenteaza sistemul kininelor: ACROKININA inhiba kalikreinele si alte enzime proteolitice si se utilizeaza in special in cazurile de pancreatita acuta.

Page 9 of 10 Sist. AUTACOID 1

3.) ANGIOTENSINE Angiotensinogen (renina = enzima) -> angiotensina I (enzima de conversie) -> angiotensina II. Angiotensinogenul este secretat hepatic, renina este o proteaza secretata de aparatul juxtaglomerular renal. Sinteza de renina creste datorita scaderii presiunii de perfuzie la nivel renal sau datorita scaderii concentratiei de Na in tubul contort distal. Secretia de renina poate fi scazuta prin intermediul angiotensinei II sau vasopresinei. Angiotensina II actioneaza prin intermediul unor receptori specifici: 2 tipuri pentru angiotensina I si II. Angiotensina se cupleaza cu acesti receptori, formeaza un complex si actioneaza prin intermediul unor proteine Gq, stimuleaza fosfolipazei C, eliberare de IP3 si DAG, cresterea Ca intracelular si contractia muschiului neted. Efecte farmacodinamice: AGII determina arterioloconstrictie, stimularea sintezei de aldosteron, cresterea reabsorbtiei sodiului, scaderea secretiei de renina si stimularea secretiei de ACTH. La nivel miocardic, angiotensina II determina remodelare vasculara si miocardica favorizand hipertrofia ventriculului stang. Influentarea medicamentoasa a sistemului RAA se poate face prin medicamente beta blocante ce inhiba secretia de renina, prin medicamente inhibitoare ale enzimei de conversie care inhiba transformarea angiotensinei I in AGII si prin medicamente ce actioneaza pe receptori blocandu-i = antagonisti: medicamente ce blocheaza neselectiv ambele tipuri de receptori (saralazina) sau medicamente doar pe tipul 1 de receptori (sartanii). Monoxidul de azot

Page 10 of 10 Sist. AUTACOID 1