Sedativ hipnoticele: deprimarea globala a functiilor SNC -> somn hipnotic si in doze mari: somn anestezic.

2 clase mari: barbituricile si benzodiazepinele. Indicele terapeutic mai mare la benzodiazepine Alte medicamente cu reactii adverse sedative: anticonvulsivantele o parte din antidepresive !antidepresivele triciclice" o parte din neuroleptice !substante folosite in tratamentul schizofreniei" unele antihipertensive !rezerpina" antihistaminice de generatia I. efectul sedativ este util la pacientii cu manifestari an#ioase !nevroze sau afectiuni cu componenta psihosomatica: ulcerul gastruduodenal angina pectorala $%A psoriazisul" se administreaza si post operator. &a doze mai mici decat cele sedative aceste medicamente pot produce e#citatie psihomotorie. Se manifesta uneori ca dezinhibitie comportamentala. 'n alt efect comun al sedativ-hipnoticelor este rela#area musculaturii striate care apare la doze sedative. Se foloseste in tratamentul lombo-sciaticii. (rin hernierea discului intervertebral se produce compresia unei radacini de nerv spinal care duce la contractura musculara refle#a care va agrava compresia nervoasa !cerc vicios intrerupt de medicamentele sedativ-hipnotice in special benzodiazepine". %ot benzodiazepinele afecteaza capacitatea de memorizare producand amnezie in cazul administrarii in)ectabil intravenos. Aceasta amnezie este folositoare atunci cand se fac interventii medicale cu risc !colonoscopia angiografia coronarografia bronho endoscopia". *arbituricele dar si benzodiazepinele sunt anticonvulsivante + scad frecventa de producere a crizelor convulsive !epileptice". ,enobarbitalul sau diazepamul sunt foarte utile ca anticonvulsivante. -edicamentele sedativ-hipnotice cresc latenta refle#elor neconditionate dar si a celor conditionate fapt care le face daunatoare in profesii precum sofatul dispeceri. .fectul hipnotic apare la doze mai mari decat efectul sedativ. Se caracterizeaza prin instalarea unui somn asemanator somnului fiziologic din care pacientul poate fi trezit. Somnul fiziologic este caracterizat de perioade de /0 de minute ce se repeta ciclic. .#ista 2 subperioade: somn non-1.- si somn 1.- !rapid e2e movement". Somnul non-1.- reprezinta 345 din cele /0 de minute. Acesta are faza I cea mai putin profunda faza II numita somn inechivoc fazele III si I6 numite somn cu unde lente !caracterizate pe ..7 prin unde lente: delta si theta". In perioada de somn lent se produce rela#area musculara si incetinirea functiilor vegetative. Nu se reamintesc vise !cosmaruri". A 2 a sub-perioada de 245 din totaul de /0 de minute somnul 1.- se caracterizeaza prin vise de care ne reamintim ulterior. *arbituricele benzodiazepinele scurteaza perioada de somn 1.-. (rivarea de somn 1.- poate duce la nevroze !moartea animalelor de laborator private de somn 1.- pe perioade indelungate".

Actiunea hipnotica se datoreaza in special activitatii nespecifice a S1AA cu reducerea procesului de vigilenta corticala. *arbituricele modifica mai mult arhitectura somnului crescand faza a II a a somnului non-1.- in detrimentul somnului 1.- si a fazelor III si I6 ale somnului non-1.-. 8prirea tratamentului cu hipnotice dupa o durata de > 2 saptamani duce la cresterea notabila a somnului 1.- !datorie de somn 1.-". *enzodiazepinele nu modifica foarte mult arhitectura somnului -> sunt mult mai bine tolerate pot fi administrate pe perioade mai lungi decat barbituricele in unele cazuri pot duce la crestea duratei de somn 1.- !persoanele nevrotice". .#istenta unei insomnii se deduce nu din investigarea duratei somnului ci din arhitectura + cat a fost de odihnitor9 Clasificarea hipnoticelor: in functie de durata + medicamente cu durata scurta si medie de actiune !2-: ore" ; benzodiazepinele si unele barbiturice !septobarbitalul si ciclobarbitalul"< medicamente cu durata lunga de actiune != ore": fenobarbitalul care este mai greu tolerat datorita fenomenului de buimaceala !sedarea reziduala de a 2 a zi". .#ista 2 tipuri de insomnii: insomnii prin deficit de inductie !se trateaza cu hipnotice cu durata de actiune scurta"< insomnii prin deficit de mentinere a somnului !se trateaza cu hipnotice cu durata de actiune lunga". Inafara de hipnotice mai trebuie repetate si reguli igieno-dietetice pentru un somn corect. %ratamentul hipnotic se face discontinuu !pentru prevenirea reactiilor adverse dependentei". Mecanismul molecular de actiune al sedativ-hipnoticelor Actioneaza prin intermediul receptorului 7A*A de tip A. .ste un receptor cu structura pentamerica cu un por central prin care trece ionul de clor. .ste compus din 4 subunitati fiecare subunitate avand > domenii transmembranare. .#ista un numar foarte mare de variante de subunitati: alfa beta gamma delta epsilon pi ro. Au fost categorizate mai multe subtipuri pentru aceste unitati: pentru alfa : subtipuri pentru beta > pentru gamma ?. .#ista deci un numar foarte mare de combinatii posibile. 8 izoforma ma)ora are 2 subunitati alfa@ 2 subunitati beta2 si o subunitate gama2. &a aceasta forma e#ista 2 situsuri de legare 7A*A. Inafara de 7A*A pe acest receptor se fi#eaza benzodiazepinele la interfata dintre subunitatile alfa@ si beta2 barbituricele pe alt situs nedefinit inca si unii steroizi. *enzodiazepinele se pot lega si de izoforme ce contin beta 2 beta ? si alfa 4. .#ista insa un medicament ce se leaga doar de alfa@ beta 2 !care se mai numeste si omega @". Acest medicament se numeste zolpidem !comercial stilno#". Acesta este hipnotic pur nu are actiune anticonvulsivanta miorela#anta sau nici chiar sedativa. Substantele benzodiazepine barbiturice sunt considerate agonisti ai receptorilor !favorizeaza eflu#ul de Cl prin receptor". .#ista si o clasa de substante numite agonisti inversi. Acestia se leaga de receptorul 7A*A si ii modifica alosteric structura astfel incat ingreuneaza deschiderea canalului de clor si eflu#ul de clor. Ain aceasta categorie fac parte unele substante numite betacarbonine. .fectul acestora este invers benzodiazepinelor si barbituricelor

hipnotice. Aau an#ietate convulsii e#citatie psihomotorie. .#ista substante care se leaga de situsul pentru benzodiazepine si inhiba legarea atat a agonistilor obisnuiti cat si a celor inversi. Aceste substante se numesc antagonisti. Antagonisti: flumazenil !comercial Ane#ate" este utilizat in special in anesteziologice pentru a trezi un pacient dintr-un somn anestezic provocat de benzodiazepine insa nu trezeste un pacient din somn anestezic determinat de barbiturice. *enzodiazepinele modifica alosteric receptorul astfel incat usureaza legarea 7A*A si astfel creste frecventa de deschidere a canalului de clor. *arbituricele spre deosebire de benzodiazepine deschid canalul de clor si il tin deschis mai mult timp !cresc durata de deschidere a canalului nu frecventa". &a doze mai mari barbituricele chiar nu au nevoie de 7A*A deschid ele singure canalul de clor la doze mari blocheaza actiunea e#citatorie a glutamatului !principalul neurotransmitator e#citator".

Benzodiazepinele hipnotice *enzodiazepine ; nucleu benzenic si heterociclu cu 2 atomi de azot. Cele cu efecte sedativ-hipnotice: nitrazepamul flurazepamul flunitrazepamul si triazolamul. .fectul este rapid si de durata medie. -area ma)oritate a benzodiazepinelor sunt preferate ca an#iolitice !linistesc an#ietatea la doze la care nu sunt sedative< raportul intre efectul sedativ-hipnotic si cel an#iolitic este subunitar e#emplu diazepamul care este considerat mai mult an#iolitic". Alte e#emple de an#ioltice: ....o#idul bromazepamul o#azepamul lorazepamul. ,armacocinetic: benzodiazepinele se absorb bine din intestin !rapid diazepamul lent clordiazepo#id". Se leaga mult de proteinele plasmatice difuzeaza bine in creier dar trec si prin bariera placentara si prin laptele matern. Se metabolizeaza hepatic prin 2 modele de biotransformare: ma)oritatea compusilor !diazepamul medazepamul" se metabolizeaza prin 2 procese ; o#idare microzomala cu formare de metaboliti activi dpdv chimic iar in timpul 2 este procesul de glucuronocon)ugare si formare de metaboliti inactivi. Acestia vor fi e#cretati renal. Aeoarece procesul de o#idare este afectat mai mult de catre boli precum insuficienta hepatica din ciroza sau la varstele e#treme substantele mentionate !diazepam medazepam" nu se administreaza in aceste cazuri sau se administreaza cu mare prudenta. Alte benzodiazepine precum o#azepamul lorazepamul sunt inactivate numai prin glucuronocon)ugare. Acest proces este putin afectat de varsta si hepatopatii !se poate da si la varstnici si hepatici". .fecte benzodiazepine: sedare an#ioliza hipnoza anestezie !in)ectabil I.6." producand o anestezie generala superficiala si amnezie" miorela#are efect anticonvulsivant. Sunt contraindicate strict in miastenia gravis !efect miorela#ant". Nu se asociaza cu alte sedativ-hipnotice si nici cu alcoolul etilic.

Barbituricele sunt derivate ale acidului barbituric !nucleu benzenic 2 radicali ce pot varia". Absorbtia barbituricelor este mai buna pentru cele cu durata de actiune scurtamedie si mai putin buna pentru durata de actiune lunga !e#emplu: fenobarbitalul". Compusii cu liposolubilitate mare se leaga partial de proteinele plasmatice se distribuie repede la celulele SNC redistribuirea si terminarea efectelor este rapida epurare hepatica. Compusii cu liposolubilitate redusa se leaga putin de proteinele plasmatice se distribuie lent la creier metabolizarea este lenta. -etabolizarea hepatica este doar partiala pentru fenobarbital o parte se elimina renal nemodificat. ,enobarbitalul este un acid slab deci poate ioniza. Ionizarea are loc in mediu bazic -> prin alcalinizarea urinii se poate creste fractia de fenobarbital nemodificat eliberat. *arbituricele !in special fenobarbitalul" au efect inductor enzimatic ; cresc cantitatea de enzime ale citocromului (>40 !glucuronil sintetaza delta A&A% sintetaza inca una". Consecutiv creste metabolizarea hepatica a unor substante !e#. medicamente de tip contraceptive orale". (rin autoinductie enzimatica creste metabolizarea barbituricului insusi -> necesita doze din ce in ce mai mari de barbiturice pentru a obtine acelasi efect ; toleranta. ,enobarbitalul creste metabolizarea sarurilor biliare si are actiune coleretica ; creste secretia de bila fiind folosit pentru icterul nuclear !incterul nou-nascutilor" + produce si o crestere a proteine B si a glucuronil transferazei. Creste delta A&A% sintetaza daca pacientul are porfirie !genetic" -> o poate accentua. 1eprezentanti: durata scurta + pentobarbital< medie: amobarbital ciclobarbital< lunga: fenobarbital. Alte sedative: e#tractele de valeriana paducel pasiflora bromurile !care nu pot avea efect mai puternic decat cel sedativ" si sunt folosite mai ales pentru efectul lor placebo !miros gust puternic". Alte hipnotice: dizorpidemul zolticlona zaleclon ramelpeon lutefinita metaCualona bromizovan cloranhidrat paraldehid. Dorpidemul !comercial Stilno#" derivat imidazopimidinic hipnotic fara efect sedativ important miorela#ant sau anticonvulsivant. Aezvolta toleranta si dependenta mai putin decat benzodiazepinele. Actioneaza pe receptorii 7A*A pe subunitati alfa@-gama2 !omega @". %imp de in)umatatire @ 4-? ore doze de @0 mg seara la culcare efect de : ore. .#ista si o varianta modified-release !>= ore". Dolticlona !Imovane" este o ciclopirolona. .ste hipnotica sedativa an#iolitica amnezica miorela#anta si anticonvulsivanta. 1eceptori 7A*A de tip A. doza de 3 mg inainte de culcare. Daleclon hipnotic de generatie mai noua cu durata de actiune foarte scurta. Se foloseste in insomniile de deficit de inductie.

1amelpeonul este un hipnotic 8%C !over the counter". Nu are efect puternic nu produce dependenta. Actioneaza diferit fata de celelalte substante pe receptorii melatoninici de tip -(@ si -(2. Se administreaza in scop hipnotic la cei care schimba fusul orar. 1eactii adverse la doze terapeutice: somnolenta diminuarea performantelor neliniste si iritabilitate la batrani stare confuzionala !in special daca este prezenta durerea" aparitia de cosmaruri la intreruperea tratamentului dereglarea modelului fiziologic de somn !barbiturice". Administrarea cronica duce la dependenta care este apro#imativ de tip completa !dependenta fizica psihica toleranta si psihoto#icitate". Aependenta psihica: intreruperea tratamentului duce la sindrom de abstinenta care este mai grav pentru compusii cu durata de actiune scurta-medie si mai putin grav pentru cei cu durata de actiune lunga. Consta in modificari ..7 nervozitate agitatie insomnie tremor si in cazurile grave delir si convulsii !triada tremor delir convulsii este caracteristica sindromului de abstinenta alcool-barbiturice". Aependenta psihica apare datorita efectelor pe care pacientul le considera favorabile !linistire instalarea somnului". %oleranta: efectul scade la aceeasi doza efectul se mentine prin cresterea progresiva a dozei. Apare dupa @-2 saptamani de tratament. Spre deosebire de morfina unde e#ista toleranta atat la efectul dorit cat si la cele to#ice la sedativhipnotice apare toleranta doar la efectul dorit !nu si la cele to#ice". %oleranta este incrucisata pentru hipnotice alcool anestezice generale si pentru alte sedative. (sihoto#icitatea la tratament cronic !doza >>00mg fenobarbitalEzi fata de doza obisnutia de @00 mgEseara" apare starea de confuzie nistagmus hiporefle#ie ata#ie. %o#icitatea acuta apare mai ales in scop suicidal poate fi favorizata de confuzie la batrani !luarea dozelor in plus". Insufucienta hepatica si renala agraveaza riscul de into#icatie. Aozele to#ice sunt de 20 de ori mai mari decat cele terapeutice. Initial bolnvul intra intr-o stare precomatoasa apoi intra in coma cu deprimare respiratorie si colaps. Caracteristic pentru barbiturice: leziunile buloase ale pielii. Aaca doza este foarte mare survine moarte prin stop respirator cu insuficienta renala acuta. Aaca to#icul a fost ingerat de putin timp se provoaca varsaturi sau se face lava) gastric. Se realizeaza sustinere respiratorie incubatie sustinerea circulatiei se perfuzeaza cristaloizi !NaCl" coloizi !$emacel" eventual dopamina noradrenalina. Se poate alcaliniza urina pentru barbituricele de tip fenobarbital. Se mai poate face diureza osmotice cu barbitol dializa peritoneala sau hemodializa. 8bligatoriu se dau antibiotice !cei in coma pot sa faca aspiratie pulmonara a lichidului gastric si sa se produca pneumonii letale. Alcoolul etilic sau etanolul este o substanta sedativ-hipnotica care nu mai prezinta interes dpdv farmacologic decat pentru unele forme farmaceutice !aldehide" insa prezinta mare interes to#icologic. Se poate vorbi de o into#icatie acuta !betie" si into#icatice cronica !alcoolism". .ste unul din principalele droguri admise legal care da dependenta de tip complet !dependenta fizica psihica toleranta si psihoto#icitate". Alcoolul patrunde mai ale sprin ingestie insa poate fi luat si prin vapori !cei ce lucreaza in distilerii". Cam 205 se absoarbe la nivel gastric restul se absoarbe la nivel intestinal. Se metabolizeaza dupa cinetica de ordin 0 viteza de metabolizare este de apro#imativ @00-@24 mgEFgEora. Sunt 2

enzime implicate: alcool-dehidrogenaza si aldehid dehidrogenaza. In final se produce acid acetic !din aldehida acetica" ce va fi eliminat. Into#icatia acuta depinde de doze !la doze mici stare de euforie si dezinhibitie comportamenatla ce determina comportamente diferite in functie de utilizator". &a doze mai mari urmeaza o stare de sedare cu scaderea activitatii psihomotorii ata#ie ulterior se instaleaza somnul. -ecanismul de actiune: afecteaza fluiditatea membranelor !nu este suficient cunoscut". %ratamentul: la fel ca la barbiturice G multa glucoza. Administrare de antibiotic profilactic. .tilismul !into#icatia cronica" este asociata cu un numar mare de afectiuni: sindrom HorsaFoff ciroza hepatica alcoolica gastrita acuta polineuropatie periferica cardiopatie dilatativa modificari nervoase atrofie nervoasa cronica -> sindrom HorsaFoff !amnezie recenta memorie de durata". %ratament: intrerupere alcool tratament de suport. &a oprirea brusca + delirium tremens cu triada tremor delir convulsii. (acientul are halucinatii. Aisulfiram: inhibitor al enzimei din calea de metabolizare -> se acumuleaza acetaldehida -> sindromul acetaldehidic -> greata varsaturi flush epuizare. S-au incercat si alte tratamente: narfle#ona. .#ista alte medicamente cu efecte din categoria disulfiram: ma)oritatea cefalosporinelor metronidazolul sulfoniruri antidiabetice carbunele dat de calcinarea oaselor.