HIPNOTICE SI SEDATIVE

DEFINITIE
Hipnoticele sunt substane deprimante ale SNC, care la doze terapeutice foreaz sau
favorizeaz instalarea unui somn asemntor celui fiziologic.
Sedativele sunt deprimante neselective SNC carem la dozele terapeutice, produc o stare de
linite, prin dimunuarea hiperexcitabilitii senzitive i psihomotorii. n funcie de doze, un
medicament poate avea un efect predominant,astfel:

Hipnoticele la doze mici, au efect sedativ

Sedativele au i efect anxiolitic (diminueaz starea de anxietate)

Tranchilizantele au efect hipnoinductor (induc somnul).

SEDATIVE-HIPNOTICE
Clasificare:

Sedative hipnotice barbiturice

Sedative hipnotice nebarbiturice

Efectu1 sedativ consta in deprimare psihomotorie cu lini~tire, diminuarea reactiilor

psihovegetative, miqorarea performante1or psiho-motorii ~i uneori somnolenta. Sunt
influentate toate structurile sistemului nervos central dar structurile inhibitorii par sa fie mai
sensibile dedit structurile cu funqii excitatorii la efectul acestor medicamente. La doze
subsedative aceste substante pot deprima preferential structurile inhibitorii producand 0 stare
de dezinhibitie manifestata in fapt ca 0 stare de excitatie psihomotorie. Fenomenele se
manifesta mai ales la persoanele in varsta. Datorita actiunii sedative astfel de sub stante sunt
utilizate terapeutic pentru combaterea manifestarilor anxioase (in nevroze, in afeqiuni
medicale cu componenta psihosomatica sau psihovegetativa), In chirurgie ca premedicatie sau
in ingrijirea postoperatorie, pentru a favoriza instalarea somnului, pentru relaxarea
musculaturii striate (mai ales cind contractura musculara este secundara starilor de tensiune
psihica). De asemenea, se produce 0 cre~tere a timpului de reactie la stimuli care intereseaza
atat reflexele conditionate cat ~i reflexele neconditionate. Aceasta poate determina 0 cre~tere
importanta a riscului de accidente dad sunt administrate unor persoane care desfii~oara
activitati ce impun 0 reactivitate prompta (de exemplu: ~oferi, controlori de trafic aerian,
etc.). . Scade de asemenea capacitatea de invatare si memorizare si implicit performantele
intelectuale.
Efectul hipnotic consta in producerea unei stari de somn din care bolnavul poate fi trezit,
foarte asemanator cu somnul fiziologic. La persoanele cu insomnie aceste substante scad

latenta somnului, prelungesc durata totala de somn (de obicei moderat), cresc profunzimea
somnului, scad timpul de veghe si numarul de treziri peste noapte.
Somnul fiziologic se caracterizeaza prin altemanta unor perioade de somn cu unde
lente cu perioade de somn cu unde rapide (somn paradoxal sau rapid eye movement - REM).
Somnul cu unde lente este deosebit de odihnitor si se asociaza cu 0 scadere a tonusului
vascular periferic precum si a altor functii vegetative ale organismului. In aceasta perioada a
somnului se pot produce vise, frecvent cu caracter de cosmar, de care obisnuit nu ne aducem
aminte.
Somnul REM se caracterizeaza printr-o activitate electrica a cortexului asemanatoare cu
cea din starea de veghe si prin prezenta unor miscari rapide ale globilor oculari. In aceasta
perioada a somnului se produc visele de care ulterior ne amintim. Sedativ-hipnoticele produc,
in masuri diferite, cresterea duratei somnului lent cu scurtarea duratei totale si a numarului
perioadelor de somn REM. Rolul fiziologic al altemantei perioadelor si fazelor de somn nu
este cunoscut. Foarte probabil acestea sunt foarte importante in mentinerea functionalitatii
corticale. Administrarea cronica a sedativ-hipnoticelor, mai ales a compusilor cu actiune de
lunga durata, poate duce la instalarea unor stari de nevroza atribuite modificarii modelului
electrofiziologic al somnului.
SEDATIVE HIPNOTICE BARBITURICE
Acizi slabi, derivati ai acidului barbituric/tiobarbituric;

Farmacocinetica:

Barbituricele liposolubile;
Barbituricele < liposolubile;
Metabolizarea: hepatica metaboliti inactivi

Compusii cu solubilitate buna se leaga partial de proteinele plasmatice, se distribuie repede

in sistemul nervos, redistribuirea catre alte tesuturi se face relativ repede, epurarea se
realizeaza predominant prin metabolizare hepatica.
Compusii cu liposolubilitate redusa se leaga putin de proteinele plasmatice, se distribuie
mai lent la creier, redistribuirea catre alte tesuturi si apoi epurarea este de asemenea mai lenta.
Epurarea acestora se face atiit prin metabolizare hepatica cat si prin eliminare renala.
Barbituricele trec usor in sangele fetal; in proportie micii sunt secretate in laptele matern.
Actiune farmacodinamica:
1. Sedative (doze mici);
2. Hipnotice (doze mari);
3. Narcotice: Tiopental (i.v.);
4. Anticonvulsivante: Fenobarbital;
5. Inductor enzimatic: Fenobarbital.
Mecanism de actiune: barbiturice-benzodiazepine

Utilizari terapeutice.

stari de hiperexcitabilitate, tireotoxicoza;

insomnii: - Ciclobarbitalul
- Fenobarbitalul
epilepsie: - Fenobarbitalul

Principii de administrare:

doza minima eficace;

administrare intermitenta;
durata administrarii: maximum 4 saptamani;
nu se intrerupe brusc tratamentul:
risc de revenire (rebound) a insomniei.

Efecte adverse:

agitatie psihomotorie (la batrani);

obisnuinta si dependenta;
intoxicatia acuta (supradozaj).
Tratamentul intoxicatiei acute:
- spalatura gastrica;
- Manitol, alcalinizante (perfuzie i.v.);
- respiratie asistata.

Barbiturice. Contraindicatii:
- porfirie;
- insuficienta respiratorie severa;
- soferi;
- sindrom depresiv;
- sarcina.
II. SEDATIVE HIPNOTICE NEBARBITURICE
DERIVATI DE BENZODIAZEPINA
Actiune farmacodinamica:
- anxiolitica
- sedativa-hipnotica;
- miorelaxanta;
- anticonvulsivanta.
Utilizari terapeutice:
- insomnie anxioasa.

ZOLPIDEM si ZOPICLONA
Actiune farmacodinamica:
- sedativa;
- hipnotica;
- anxiolitica;
- anticonvulsivanta (Zopiclona);
- miorelaxanta.
Utilizari terapeutice: insomnii
Zolpidem si Zopiclona
Efecte adverse:
- Zopiclona: gust amar si metalic;
- toleranta si dependenta, nesemnificative.
Administrare: 1 cpr seara
Hipnotice. Se mai numesc si somnifere sau soporifice si sunt medicamente
folosite in tratamentul tulburarilor de somn (a insomniiloR). Insomniile pot fi :
- de adormire sau de inductie a somnului (bolnavul adoarme greu) si
- de mentinere (bolnavul se trezeste des in cursul somnuluI).
Hipnoticele grabesc adormirea, prelungesc durata somnului si raresc/abolesc
trezirea. Insomniile mai pot fi de tip primar (exista o tulburare primara din
partea SNC) sau de tip secundar (apare consecutiv suferintei altor organe, de
exemplu, insomnia dininsuficienta cardiaca).
Fiziologia somnului. Somnul este un proces activ. Exista doua categorii de
somn:
1 .somnul cu unde rapide (paradoX) si
2. .somnul cu unde lente (ortodoX).
Pe EEG apar unde frecvente insotite de miscari rapide ale globilor oculari, in
somnul paradox si unde mari si lente, insotite de miscari lente ale globilor oculari,
in somnul ortodox. Somnul cu unde rapide recunoaste o transmitere
noradrenergica si este rezultatul unor stimuli ce pleaca din locus ooeruleus spre
scoarta; somnul cu unde lente este rezultatul unor impulsuri care pleaca din
nucleii rafeului median si care au drept NT, serotonina (5-HT). Somnul incepe cu
somnul cu unde lente si care este intrerupt de puseuri de somn rapid (paradoX).
In aceste puseuri de somn paradox apar si visele. Hipnoticele nu actioneaza
asupra mecanismului de producere al somnului ci asupra SRAA; inhiba SRAA si
astfel apare somnul. Unele hipnotice, in doze mici, au un efect sedativ, care
inseamna o stare de linistire din partea SNC; daca se cresc usor dozele apare
somnolenta. Este dificila separarea intre efectul sedativ si cel hipnotic si de aceea
de multe ori medicamentele se numesc sedativo-hipnotice. Prin inhibitia SRAA
sunt blocate impulsurile care asigura starea de veghe si astfel rezulta un somn
pasiv. Majoritate hipnoticelor prelungesc somnul cu unde lente in detrimentul
somnului cu unde rapide.
Indicatii terapeutice: in tratamentul insomniilor; in doze mici se folosesc ca si
sedative; unele se folosesc in tratamentul epilepsiei, unele se folosesc pentru
relaxarea musculaturii striate, altele pentru relaxarea musculaturii netede (efect
spasmolitiC).

Hipnoticele se clasifica in trei mari clase: I Barbiturice; II Benzodiazepine si III

Hipnotice cu alta structura (decat barbiturice sau BZD).
Hipnoticele barbiturice. Sunt derivati ai acidului barbituric (derivati de malonilureE). Acidul barbituric ca atare si sarurile sale nu au efect hipnotic. In functie de
substituirile care se fac in structuera acidului barbituric rezulta anumite efecte. In
pozitia 5 pot exista unul sau doi radicali (R). Daca R sunt identici atunci potenta
scade iar daca R sunt diferiti atunci compusul devine foarte puternic; daca R este
o grupare fenil atunci compusul poseda activitate anticonvulsivanta (de
exemplu,fenobarbitaluL). Daca substituirea se face la carbonul C 2 (a oxigenului
cu sulfuL) rezulta tiobarbiturice (cu efect puternic, rapid si de scurta duratA) - se
folosesc in calitate de anestezice generale.
Clasificarea barbituricelor.
Dupa durata somnului, barbiturice se impart in 4 clase:
1. -Barbiturice cu durata lunga de actiune (8-12 orE): barbitalul,
fenobarbitalul;
2. Barbiturice cu durata intermediara de actiune (4-8 orE): amobarbitalul
(amitaluL);
3. Barbiturice cu durata scurta de actiune (2-4 orE): ciclobarbitalul,
pentobarbitalul; Ba
4. Barbiturice cu durata foarte scurta de actiune -au un efect care dureaza 2030 min., apare in cateva secunde: tiopentalul
1. Barbitalul are mai mult o importanta istorica

Barbituric barbital a fost descoperit pentru prima data in 1902

i a fost comercializat la 1904 ca un hipnotic (somnifer) n mijlocul- 1950.
Doza terapeutic a fost 0.5 - 1 gram; doza letal :3 grame.Este nevoie de 1 ora pentru a
aciona pe deplin.

Fenobarbitalul (FenobarbitaV ). Este un hipnotic barbituric cu durata

lunga de actiune (cca.8 ore) indicat in insomnii de mentinere.
Se metabolizeaza in proportie de cea. 30% in ficat prin hidroxilare. Este un
puternic inductor enzimatic - favorizeaza metabolizarea hepatica a altor
medicamente si propria metabolizare (autoinductie enzimaticA); administrarea

repetata duce la diminuarea efectului sau sau la toleranta (toleranta metabolicA).

Datorita prezentei radicalului fenil in structura, fenobarbitalul are proprietati
anticonvulsivante (este indicat in tratamentul epilepsiei majore, grand maL). Este
indicat in tratamentul icterului nuclear al nou-nascutului; acesta apare datorita
faptului ca bilirubina in exces nu se mai conjuga cu acidul glucuronic si ataca
nucleii de la baza creierului. Fenobarbitalul accentueaza glu'curonoconjugarea
bilirubinei. Fenobarbitalul are si actiune coleretica si colagoga; este si.
spasmolitic. Astazi se foloseste rareori, in calitate de hipnotic deoarece produce a
doua zi dupa trezire o stare de buimaceala si incapacitatea de a lucra la acesti
pacienti. Se prezinta sub forma de comprimate de 100 mg pentru adulti si de 15
mg pentru copii si fiole de 2 ml care contin 100 mg/l ml (solutie uleioasA) pentru
administrare in injectii im.
Pentobarbitalul. Este un hipnotic cu durata scurta de actiune, indicat in insomnia
de inductie. Mai este indicat in narcoanaliza si in medicina experimentala.
Ciclobarhitalul (CiclobarbitaF), Este un hipnotic cu durata scurta de actiune,
efectul se instaleaza in cea. 15 min si dureaza 3-5 ore. Este indicat in insomnia
prin deficit de adormire 100-200 mg (1/2-1 comprimaT) la adult si 50-100 mg la
copii, seara la culcare.
Amobarbitalul (Amital, DormitaT). Este un barbituric cu durata de actiune
medie (5-7 orE). Se administreaza pe cale orala 100-200 mg, seara la culcare.
Preparatul comercial Amitat se gaseste sub forma de comprimate de 300 mg iar
Dormitalul in comprimate de 100 mg.
Hipnotice benzodiazepinice. Sunt derivati de BZD, care au in structura un
nucleu benzenic condensat cu un heterociclu (nucleU) cu 7 atomi si care contine
in pozitiile 1 si 4 atomi de azot. La aceasta structura se fac diverse substitutii, cu
radicali aril, fenil etc. BZD sunt medicamente complexe care se folosesc si ca
tranchilizante sau anxiolitice si spre deosebire de sedative, nu dau somnolenta la
dozele obisnuite (numai la doze marI). BZD actioneaza asupra unor receptori ai
GABAA care sunt structuri complexe ce au in mijloc un canal pentru Cl; prin
stimularea acestor receptori Cl ajunge in interiorul celulei, produce
hiperpolarizare si inhibitie. Astfel se produce somnul. BZD cresc probabilitatea ca
aceste canale sa fie deschise. BZD sunt superioare ca hipnotice pentru ca produc
un somn mai apropiat de cel fiziologic, in comparatie cu barbituricele.
Farmacocinetica. Se absorb bine din tubul digestiv, unele mai rapid altele mai
lent, se leaga in proportie de 80% de proteinele plasmatice, se distribuie in intreg
organismul. Se metabolizeaza in ficat prin dezalchilare si glucuronoconjgare si se
excreta sub forma de metaboliti prin urina. Unele BZD se glucuronoconjuga de la
inceput (lorazepamuL).

1.2. Barbituricele Barbituricele sunt derivati ai acidului barbituric (compus cu nucleu

pirimidinic, rezultat din condensarea ureei cu acid malonic) (fig. nr. 11.1). Barbitalul, primul
compus utilizat terapeutic (In 1903 de catre Fisher ~i yon Mering), astazi nu mai este folosit.

Actual sunt folositi numero~i derivati obtinuti prin diferite substituiri la Cs, C2 sau la N-ul
nucleului de baza. Compu~ii activi ca hipnotice prezinta radicali alifatici, aliciclici sau
aromatici la Cs; numarul optim de atomi ai celor doi radicali este de 5-8. Prezenta unor
radicali asimetrici nesaturati sau halogenati cre~te actiunea hipnotica. Substituentul 5-fenil
confera proprietati anticonvulsivante. Cand radicalii substituenti au catena ramificata sau cu
structllra aliciclica actiunea este de scurta durata. In general, modificarile structurale care
cresc liposolubilitatea cresc intensitatea efectului hipnotic, dar scurteaza inductia ~i durata
aqiunii ~i griibesc metabolizarea. 174H a I II N-C R / '\../1 O=C C '\.. /'\.. N-C ~ I II H a Fig.
Uf. ILL Nucleul barbituric de baza. Substituentii R1 ~i Rz la Cs precum ~i substituirea la Cz
~i N influenteaza proprietatile compusului. A se vedea textul. Inlocuirea cu sulf a oxigenului
de la C2 (tiobarbiturice) sau metilarea la N cre~te liposolubilitatea ~i scurteaza durata
actiunii. Astfel de derivati se folosesc ca anestezice intravenoase (a se vedea 9.2. Anestezicele
generale intravenoase ). In functie de doza barbituricele au actiune sedativa, hipnotica sau
anestezica generala. Deprimarea sistemului nervos central are caracter nespecific ~i se
manifestii la nivelul scoartei cerebrale, sistemului limbic, hipotalamusului, talamusului. Chiar
la doze mici este deprimat sistemul reticular activator ascendent. In principal, barbituricele
faciliteaza ~i prelungesc efectele inhibitoare centrale ale GABA. La dozele uzuale se fixeaza
pe receptorii GABA-ergici, probabil pe alte sedii decat cele pentru GABA ~i benzodiazepine,
inducand modificari conformationale ce favorizeaza starea deschisa a canalelor pentru elor, cu
hiperpolarizare ~i inhibitie consecutiva. Dozele mari ar activa direct canalele de clor. In plus,
barbituricele diminua actiunea depolarizanta a glutamatului (neurotransmitator excitator in
SNC). In functie de compus ~i de necesitatile terapeutice barbituricele pot fi administrate
intern, intrarectal sau injectabil intravenos sau intramuscular (se folosesc saruri de sodiu ale
formei lactim - acida -). Absorbtia barbituricelor este in general buna. Compu~i cu durata de
actiune scurta sau intermediara (ciclobarbital, amobarbital), se absorb mai bine dedit cei cu
durata de actiune lunga (fenobarbital). Compu~ii cu solubilitate buna se leaga partial de
proteinele plasmatice, se distribuie repede in sistemul nervos, redistribuirea catre alte tesuturi
se face relativ repede, epurarea se realizeaza predominant prin metabolizare hepatica.
Compu~ii cu liposolubilitate redusa se leaga putin de proteinele plasmatice, se distribuie mai
lent la creier, redistribuirea catre alte tesuturi ~i apoi epurarea este de asemenea mai lenta.
Epurarea acestora se face atiit prin metabolizare hepatica ciit ~i prin eliminare renala.
Barbituricele trec u~or in sangele fetal; in proportie micii sunt secretate in laptele matern.
175Metabolizarea, predominant hepatica, se face in principal prin oxidarea radicalului la Cs
cu formarea de compu~i carboxi, hidroxi, ceto ~i prin deschiderea nucleului barbituric, Ndezalchilarea compu~ilor N-metilati ~i N-glucozilarea reprezintii ciii metabolice secundare.
Metabolitii inactivi se elimina renal. Fenobarbitalul se eliminii urinar 20-30% nemodificat.
Proportia eliminiirii barbituricelor cre~te prin alcalinizarea urinii, fapt important practic in
tratamentul intoxicatiei acute cu barbiturice. Cantitiiti mici de barbiturice se eliminii prin bilii,
fecale ~i secretia lactatii. Barbituricele, mai ales compu~ii cu timp de injumiitiitire lu"ng
(fenobarbitalul), au actiune inductoare asupra enzimelor microzomiale ~i a altor enzime
hepatice (exceptie face secobarbitalul). Efectul se instaleaza in cateva zile de la inceperea
tratamentului ~i se mentine un timp (zile-siiptiimani) dupii intreruperea acestuia. Se produce
0 cre~tere caracteristica a cantitatii de citocrom P450, glucuronil-transferazii, ALS-sintetazii
(enzimii mitocond;iala cu rol in sinteza porftrinelor), aldehid-dehidrogenazii. Consecutiv
crqte viteza metabolizarii hepatice a unor compu~i fiziologici, a unar medicamente
administrate concomitent, pre cum ~i a insu~i barbituricului (autoinductie enzimatic3.).
Fenobarbitalul are anumite particulariHiti privind metabolizarea hepatica ~i anume cre~te
metabolismul sarurilor biliare ~i are aqiune colereticii, putand fi folosit in cazuri selectionate
de colestaza. Deoarece miire~te prin induqie enzimatica actiunea glucuroniltransferazei
hepatice ~i cantitatea de proteinii Y (care intervin in conjugare ~i transportul bilirubinei), este

indicat in tratamentul stiirilor de hiperbilirubinemie neeonjugatii ~i pentru profilaxia icterului

nuclear. Actiunea inductoare a enzimelor metabolizante trebuie avuta in vedere atunci cand
fenobarbitalul se asociazii altor medicamente - hipnoticul seade activitatea anticoagulantelor
orale, a digitoxinei, griseofulvinei ~i a unor honnoni steroizi (se recomandii doze mai mari
din aeesta din urmii, iar la oprirea administriirii barbituricului, sciiderea dozelor). Ca
hipnotice, barbiturieele sunt indicate in tratamentul insomniilor ~i ca premedicatie in
anesteziologie. In insomnii trebuie administrate in cure scurte, intermitente, pentru a evita
dereglarea tipului fiziologic de somn ~i aparitia tolerantei ~i a dependentei. In funqie de
durata efectului hipnotic (care este direct proportional cu timpul de injumiitiitire plasmatic al
compusului) barbituricele se clasifica in: barbiturice cu actiune de duratii lungii (peste 8 ore fenobarbitalul, barbitalul); barbiturice cu actiune de durata medie (2-7 ore - amobarbitalul,
eiclobarbitalul) ~i barbituriee eu actiune de duratii seurtii (pentobarbitalul). Barbiturieele, in
doze mici, pot fi indicate ~i pentru aetiune sedativii in stiiri de anxietate, agitatie, ca medicatie
adjuvantii in afectiuni care necesitii sedare (hipertensiune arterialii, tulburari digestive,
tireotoxicoza, hi perexcitabilitate, sindrom nevrotic in menopauza), in stiiri de agitatie
psihomotorie indusa de diferite medicamente (stimulante psihomotorii, simpatomimetice etc.).
In toate aceste situatii benzodiazepinele sau alte sedative sunt insii de preferat. 176 ___ ~c~
- .. ------.-.--.---- ..Efectul anticonvulsivant face utile barbituricele ca antiepileptice sau in
alte stari convulsive (intoxicatii cu excitante centrale, tetanos, eclampsie). Ca reaetii adverse,
barbituricele pot produce somnolenta ~i diminuarea performantelor, nelini~te ~i iritabilitate.
La batnlni, sau in prezenta durerii, barbituricele pot provoca 0 stare confuzionala. Tratamentul
prelungit duce deseori la dereglarea modelului fiziologic de somn. La intreruperea medicatiei
pot apare fenomene de rebound (insomnie, somn neodihnitor cu co~maruri, tulburari psihice
~i de afect). Reaetiile alergice, destul de rare, se pot manifesta prin dermatita (mai ales eruptii
morbiliforme), rareori leziuni hepatice (care pot fi grave). Administrarea zilnica de barbiturice
dezvolta toleranta datorita in parte metabolizarii mai rapide, in parte miqorarii sensibilitatii
neuronale. Efectul hipnotic scade dupa 1-2 saptamani de tratament, dozele eficace crescand
progresiv. Sensibilitatea la actiunea toxica se pastreaza in mare masura. Toleranta este
incruci~ata pentru hipnotice, alcool, anestezice generale ~i partial pentru alte sedative.
Tratamentul indelungat cu doze mari (400 - 800 mg/zi) provoaca relativ frecvent fenomene de
intoxicatie cronica, cu stare confuziva, tulburari afective, nistagmus, dizartrie, ataxie,
hiporeflexie. Bolnavul poate prezenta dependenta fizica ~i psihica; sindromul de abstinenta
este uneori gray (mai ales pentru compu~ii cu durata scurta de actiune) ~i consta in modificari
electroencefalografice, nervozitate, agitatie, insomnie, tremor, iar in cazurile grave chiar delir
~i convulsii. Toxicitatea acuta, urmare a intoxicatiei in scop suicidar, sau prin supradozare
terapeutica (favorizata de dezvoltarea tolerantei ~i de starea confuziva) este frecventa.
Insuficienta hepatica ~i renala marcate cresc toxicitatea, interferand in functie de compus cu
procesul de inactivare ~i eliminare. Dozele care produc intoxicatie grava sunt de aproximativ
20 de ori mai mari de cat cele terapeutice; dozele mortale sunt cuprinse intre 3 - 109, uneori
mai mari. Bolnavul prezinta initial 0 stare precomatoasa (bolnavul i~i pierde con~tienta ~i
trece in somn anestezic superficial), care evolueaza catre coma, cu deprimarea respiratiei ~i
circulatiei. Uneori apar leziuni buloase ale pielii cu necroza glandelor sudoripare. Daca doza
este foarte mare moartea poate surveni prin stop respirator ~i colaps circulator cu insuficienta
renala acuHi. Diagnosticul se pune in functie de imprejurarile intoxicatiei ~i prin
determinarea compusului sau a metabolitilor sai in siinge sau urina. In functie de conditiile
producerii intoxicatiei, de timpul scurs ~i de compusul cu care s-a produs intoxicatia pot fi
utile diferite masuri terapeutice: provocarea vomei, eventual spalaturi gastrice (daca toxicul a
fost inghitit); sustinerea respiratiei (intubatie, aspirarea secretiilor, respiratie artificiala),
sustinerea circulatiei ~i a functiei renale (perfuzie cu cristaloide sau substituenti coloidali,
eventual noradrenalina sau dopamina); alcalinizarea urinei (favorizeaza eliminarea un or

barbituricele - de ex. fenobarbital); diureza osmotica (se administreaza manito!); dializa

peritoneal a sau hemodializa; antibioterapie (scade frecventa complicatiilor infectioase
pulmonare). Folosirea analepticelor (pentetrazol, 177Aler' nicetamida, bemegrida) cre~te
mortalitatea, datorita depa~irii frecvente a dozelor utile. Barbituricele sunt contraindicate la
persoane cu alergie specifica, cu insuficienta renal a sau hepatica avansate, pre cum ~i la
bolnavi cu porfirie hepatica (poate fi declan~ata 0 criza severa, mergand pana la paralizie ~i
moarte, datorita stimularii sintezei porfirinelor prin actiune inductoare enzimatica hepatica).
Fenobarbitalul este un barbituric cu actiune lenta ~i pre lung ita (efectul apare la circa 1 ora de
la administrarea orala ~i se mentine 8 ore sau mai mult). Este folosit ca hipnotic pentru
mentinerea somnului (100 mg la culcare), ca sedativ (15-30 mg de 2 - 3 ori/zi) ~i ca
anticonvulsivant in tratamentul epilepsiei (in marele rau) sau in alte stari convulsive acute
(injectat intramuscular sau intravenos - ! nu in cazul preparatului romanesc). Amobarbitalul,
ciclobarbitalul, secobarbitalul sunt barbiturice cu 0 durata de actiune medie sau scurta. Efectul
se instaleaza in 15 - 30 minute ~i dureaza 2-7 ore (in funetie de doza ~i de conditii). Sunt de
preferat fenobarbitalului, atunci cand insomnia se datoreaza dificultatii de adormire. 11.3.
AUe sedative Benzoctamina are proprietati sedative, anxiolitice ~i hipnotice. Este bine
suportata chiar de batrani ~i nu deprima respiratia. Doza oratii este de 10 mg de 3 ori/zi ca
sedativ sau anxiolitic ~i 20 mg la culcare ca hipnotic. Se po ate injecta intramuscular sau
intravenos lent, 10 - 20 mg. Hidroxizina are proprietati sedative, anxiolitice, antiemetice ~i
antihistaminice, efecte ce dureaza 6-8 ore. Se administreaza obi~nuit oral 50 - 100 mg/zi. La
nevoie poate fi injectata intramuscular, chiar intravenos lent. 11.4. AUe hipnotice In aceasta
grupa sunt incluse substante cu structuri chimice diferite: derivati piperidindionici,
chinazolone, ureide, carbonati alcooli, aldehide, eteri ciclici, cu proprietati hipnotice
asemanatoare celor ale substantelor barbiturice. Zolpidemul (derivat imidazopiridinic) este
folosit ca hipnotic adrninistrat intern (5 - 10 mg, inainte de culcare). Grabe~te instalarea,
cre~te durata ~i amelioreaza calitatea somnului. Nu are efect anxiolitic, anticonvulsivant,
miorelaxant. De~i structural diferit, mecanismul actiunii este asemanator benzodiazepinelor la
nivelul receptorului GABA-ergic. Are toleranta buna, risc de dependenta mic. Zopiclona (0
ciclopirolona) este folosita ca hipnotic (7,5 mg; 3,75 mg la varstnici ~i hepatici; inainte de
culcare). Are proprietati asemanatoare benzodiazepinelor ~i actioneaza de asemenea asup

TRANCHILIZANTE MINORE
(ANXIOLITICE)
Clasificare:

Derivati de benzodiazepina:
DIAZEPAM, CLORDIAZEPOXID, OXAZEPAM,
MEDAZEPAM, LORAZEPAM, BROMAZEPAM,
CLOBAZAM, TOFISOPAM, etc.
B. Derivati de difenilmetan: HIDROXIZIN
C. Carbamati ai propandiolului: MEPROBAMAT
D. Derivat de azaspirodecandiona: BUSPIRONA
BENZODIAZEPINELE:
Farmacocinetica:

absorbtie buna din intestin;

fixare foarte buna pe proteine plasmatice;

difuzeaza bine in creier;

traverseaza placenta;

metabolizare hepatica metabolit activ;

eliminare renala.
BENZODIAZEPINELE:
Actiune farmacodinamica:
- anxiolitica;
- sedativa;
- hipnogena;
- miorelaxanta;
- anticonvulsivanta (Diazepam);
- anestezica generala (Midazolam).
Potenteaza deprimantele SNC, alcoolul etilic NU se asociaza !!!

Mecanism de actiune: barbiturice-benzodiazepine

BENZODIAZEPINELE:
Utilizari terapeutice:
- sindrom anxios;
- stari de neliniste, anxietate;
- contracturi musculare;
- preanestezie;
- medicatie adjuvanta.

BENZODIAZEPINELE
BENZODIAZEPINE
Principii de administrare:

initial, doze mici;

in anxietate acuta: BDZ cu actiune rapida;

in anxietate cronica: BDZ cu efect prelungit;

tratamentul nu se intrupe brusc;

la virstnici doze reduse (Oxazepam, Lorazepam).

BENZODIAZEPINE

TRANCHILIZANTE NEBENZODIAZEPINICE
1. HIDROXIZINA
2. MEPROBAMAT
3. BUSPIRONA
BUSPIRONA
Caracteristici farmacodinamice:

efect anxiolitic puternic: anxiolitic selectiv;

efect sedativ slab;

NU este miorelaxant/anticonvulsivant !
Administrare: oral, cpr.

TRANCHILIZANTE MAJORE
(NEUROLEPTICELE)
NEUROLEPTICELE SEDATIVE
Clasificare:

Neuroleptice fenotiazinice:
CLORPROMAZINA, LEVOMEPROMAZINA,
TIORIDAZINA, PERICIAZINA
2. Neuroleptice tioxantenice:
CLORPROTIXEN, CLOPENTIXOL,
FLUPENTIXOL
3. Neuroleptice butirofenonice:
FLUANISONA

NEUROLEPTICE FENOTIAZINICE
CLORPROMAZINA
Actiune farmacodinamica:
- antipsihotica;
- sedativa;
- deprima SNV;
- antivomitiva;
- hipotermizant;
- manifestari de tip extrapiramidal;
- efecte endocrine.
Clorpromazina
Mecanism de actiune:
Blocheaza:
- receptorii dopaminergici D2
- receptorii adrenergici 1 si
- receptorii serotoninergici 5-HT2
- receptorii histaminergici H1
Clorpromazina
Utilizari terapeutice:
- psihoze;
- varsaturi;
- sughit rebel;
- preanestezie;
- stari de hiperexcitabilitate.
Clorpromazina
Efecte adverse:
- somnolenta;
- hTA ortostatica;
- manifestari extrapiramidale
Administrare: Clordelazin dj.
Plegomazin f. (i.m./i.v.)
NEUROLEPTICE TIOXANTENICE
- CLORPROTIXEN
- CLOPENTIXOL
- FLUPENTIXOL antipsihotic polivalent
NEUROLEPTICE INCISIVE
antideficitare sau dezinhibitorii
Clasificare:

Fenotiazine: Flufenazina

Tioxantene: Tiotixen
Butiroferone: HALOPERIDOL, Pimozid, Penfluridol
Diverse: Sulpirida, Tiaprida

HALOPERIDOL
neuroleptic incisiv cu potenta mare
Actiune farmacodinamica:
- antipsihotica marcata;
- antivomitiva puternica;
- sedativa moderata.
Utilizari terapeutice:
psihoze acute si cronice;
agitatie psiho-motorie;
in anesteziologie
varsaturi

Benzodiazepine
Tranchilizantele au devenit la noi in tara drogul numarul doi, dupa alcool,
probabil datorita faptului ca faciliteaza depasirea situatiilor neplacute si
a stresului de la locul de munca sau din mediul familial, amelioreaza senzatiile de
frica, de neliniste si de frustrare si permit relaxarea fizica si psihica.
Dintre tranchilizante, benzodiazepinele sunt cele mai predispuse la abuz.
Consumul cronic de benzodiazepine determina instalarea tolerantei si in final a
dependentei, atat fizice cat si psihice.
Benzodiazepinele sunt printre cele mai prescrise medicamente pe plan mondial.
Sternbach, de la Laboratoarele Roche a deschis era benzodiazepinelor la sfarsitul
anilor
'50,
cand
a
sintetizat
clordiazepoxidul.
Marea majoritate a benzodiazepinelor au fost sintetizate pentru inaltul
lor potential anxiolitic. Popularitatea in lumea medicala se datoreaza
capacitatii de a atenua manifestarile date de anxietate, cu minima interferenta
cu procesele cognitive. Toate benzodiazepinele au proprietati sedativhipnotice in grade variate. Benzodiazepinele au inlocuit in mare parte
barbituricele ca agenti sedativ-hipnotici, mai ales datorita capacitatii lor foarte
mici
de
a
produce depresiafatala
a
SNC.
Datorita efectelor adverse reduse si a relativei sigurante terapeutice comparativ
cu alte clase de medicamente cu actiune asupra SNC, benzodiazepinele au
tendinta de a inlocui si alte tranchilizante in tratamentele prescrise.
Benzodiazepinele sunt de multe ori obiectul abuzurilor medicamentoase (tot
datorita incidentei scazute a reactiilor edverse severe), ceea ce explica numarul
foarte mare de intoxicatii prin supradozare, accidentale sau voluntare.
In functie de utilizarea lor
- anxiolitice (diazepam,
- hipnoinductoare (nitrazepam,

in

clinica

benzodiazepinele pot fi:

clordiazepoxid, medazepam);
flunitrazepam);

- anticonvulsivante (clonazepam,
clobazam,
diazepam,
clorazepat);
- miorelaxante (diazepam);
- inductoare
ale
anesteziei (midazolam).
Durata
de
actiune
a
benzodiazepinelor
poate
fi:
- lunga (peste
50
de
ore):
diazepam,
clordiazepoxid,
clorazepat;
- intermediara (10-50 de ore): clonazepam, clobazam, flunitrazepam, nitrazepam;
- scurta
intermediara (10
ore):
lorazepam,
alprazolam;
- scurta (sub 10 ore): oxazepam, temazepam.
1. Descriere
2. Actiune toxica
3. Intoxicatia acuta
4. Intoxicatia cronica
5. Tratamentul intoxicatiei acute
6. Tratamentul intoxicatiei cronice
Actiune toxica
Sus
Efectele hipnotic, sedativ si
mecanismele
GABA-ergice

tranchilizant al benzodiazepinelor implica

din sistemul
nervos
central.

Studii electrofiziologice au aratat ca benzodiazepinele faciliteaza transmisia

sinaptica
GABA-ergica
la
nivelul
scoartei
cerebrale,
hipocampului,
hipotalamusului, substantei nigra, scoartei cerebeloase si maduvei spinarii.
Actiunea benzodiazepinelor se exercita asupra receptorilor membranari de tip
GABAA avand drept urmare cresterea frecventei deschiderii canalelor pentru clor
(care reprezinta portiunea efectoare a receptorilor) si hiperpolarizare. Modificarea
conformationala determinata de actiunea benzodiazepinelor faciliteaza
deschiderea
canalelor
pentru
clor
indusa
de
GABA.
S-a demonstrat ca exista si locuri de legare ale benzodiazepinelor in afara SNC,
care nu sunt dependente de GABA,fiind numite receptori benzodiazepinici de tip
periferic.
Intoxicatia acuta
Sus
Benzodiazepinele fac parte din categoria celor mai prescrise medicamente,
datorita efectelor anxiolitice, hipnotice, anticonvulsivante si relaxante ale
musculaturii striate. De aici rezulta si relativ frecventa incidenta a intoxicatiilor
acute
cu
benzodiazepine.
Benzodiazepinele sunt rareori cauzatoare de deces. Nu s-a stabilit inca o
doza letala pentru benzodiazepine (doze de 2 g duc doar la deprimarea moderata
a
respiratiei).
Manifestarile
clinice
- sedare, somnolenta,
- diplopie,
- dizartrie,
-

sunt

deprimare

de

intensitate

moderata:

ataxie,
intelectuala.

Benzodiazepinele cu durata scurta de actiune au toxicitate mai crescuta. Copii si

batranii sunt mai susceptibili la actiunile deprimante ale acestor compusi.
Asocierea cu alte deprimante poate agrava aspectul clinic.

Intoxicatia cronica
Sus
Consumul cronic de benzodiazepine creste o data cu varsta, fiind frecvent asociat
cu
cel
de
alcool
si
tutun.
Tendinta de a lua benzodiazepine intr-un cadru neterapeutic pentru cautarea unui
efect psihic resimtit ca agreabil este foarte mica (in comparatie cu alti agenti
psihoactivi) in cazul persoanelor in buna stare de sanatate psihica. Exista insa
indivizi la care exista pericolul unei utilizari neadecvate, cu tendinta de a creste
doza pentru cautarea unui efect psihic resimtit ca agreabil. Dintre acestia fac
parte alcoolicii si toxicomanii care manifesta tendinta de a evada din realitatea
vietii. In cazul nevropatilor si psihopatilor, benzodiazepinele pot crea o veritabila
dependenta, inclusiv psihica la subiectii cu personalitate slaba sau prost
structurata.
Efectul placut direct sau indirect (consecutiv calmarii unor simptome neplacute,
ca de exemplu anxietatea) indeamna la repetarea administrarii, ducand in cele
din urma, prin intarirea repetata a conditionarii, la invatarea comportamentului
ce caracterizeaza dependenta. La aceasta poate contribui si o reactivitate
individuala particulara, care determina un raspuns mai intens la efectul favorabil
(sau aparent favorabil) al medicamentului si creeaza o impresie pregnanta de
satisfactie,
crescand
astfel
efectul
de
reintarire.
Abuzul de benzodiazepine are de obicei origine extramedicala (relativ putini
pacienti in tratament cu benzodiazepine folosesc abuziv medicamentul). Conform
definitiei date de Landry si colaboratorii, abuzul de benzodiazepine este acea
utilizarea de benzodiazepine care cauzeaza tulburari si disfunctii la pacienti in
buna stare fizica, psihologica, emotionala sau sociala. Tulburarile si disfunctiile
merg de la medii pana la grave si sunt adesea autolimitante.
O
mentiune
speciala
trebuie
facuta
pentru flunitrazepam (Rohypnol),
benzodiazepina cu actiune hipnotica. Cunoscut sub denumirea de "valium
mexican" (sau "R-2") flunitrazepamul determina o simptomatologie de circa 10
ore, caracterizata prin sedare usoara, ameteli, confuzie, tulburari vizuale, si un
grad de amnezie, ceea ce face ca acest medicament sa fie frecvent utilizat in
scopul violului. Din acest motiv Rohypnolul, aprobat la inceputul anilor '90 in SUA,
a fost interzis in 1996 in urma semnalarii unui numar important de cazuri de viol
in care acesta fost utilizat pentru a anihila rezistenta victimelor.
Consumul repetat de benzodiazepine produce toleranta, dependenta psihica
moderata, iar la doze mari se poate instala dependenta fizica. Mai
caracteristice sunt tulburarile de coordonare motorie (traduse si prin mers ebrios)
datorate
actiunii
miorelaxante.
Conform DSM IV dependenta de benzodiazepine este "un cluster de simptome
cognitive, comportamentale si fiziologice indicand ca individul continua sa
foloseasca substanta in ciuda problemelor pe care le dezvolta aceasta".
Cumularea conduce la fenomenele toxice ale supradozarii, din cauza depasirii
capacitatii de biotransformare si a eliminarii lente.Toleranta si dependenta sunt
incrucisate pentru toti compusii apartinand acestei grupe chimice. Dependenta
de benzodiazepine este actualmente considerata un dezavantaj important al
tratamentului indelungat. Ea apare dupa cateva saptamani de tratament si in
general este benigna, dar poate imbraca aspecte severe in conditiile
tratamentului de lunga durata. Separarea dependentei psihice de cea fizica este

uneori greu de facut. In cazul benzodiazepinelor, ambele tipuri de dependenta

coexista.
Dependenta psihica este definita ca o stare psihologica alterata care conduce
la administrarea continua a benzodiazepinelor pentru a preveni aparitia
sindromului
de
abstinenta.
Exista
doua
tipuri
de
dependenta
psihica:
dependenta
dozei
crescute
(tipul
dependentei
barbiturice);
- dependenta dozei scazute (apare in cazul dozelor terapeutice).
Sindromul de abstinenta poate determina adesea folosirea cronica. O
discontinuitate
in
administrarea
benzodiazepinelor
permite
antagonistilor endogeni sa
interactioneze
cu
receptorii
hipersenzitivi.
Interactiunea acestora cu receptorii benzodiazepinelor produce anxietate.
In general, numarul cazurilor de dependenta este mic in comparatie cu numarul
mare de pacienti care folosesc aceste medicamente. Doar o mica parte din
pacientii tratati cu benzodiazepine si care au indicatii medicale justificate
dezvolta comportament compulsiv de consum (desi se poate dezvolta toleranta si
dependenta
fizica
la
administrarea
regulata
pe
perioade
lungi).
Toleranta
la
benzodiazepine
este
partiala:
- se instaleaza destul de rapid pentru efectele sedative (somnolenta, diminuarea
atentiei)
si
ataxice;
mai
lent
si
mai
neregulat
pentru
efectul
antiepileptic;
- toleranta pentru efectul anxiolitic si hipnotic nu a fost dovedita.
In consecinta, in terapeutica dozele sunt rareori crescute.Toleranta are mecanism
farmacodinamic implicand desensibilizarea receptorilor pentru GABA, spre
deosebire de barbiturice la care toleranta are un mecanism farmacocinetic
(autoinductie
enzimatica).
Simptomele sindromului de abstinenta sunt de obicei minore, comparativ cu
cele produse in cazul alcoolului si barbituricelor. Ele sunt in general opusul
efectelor
primare
ale
substantelor:
- tulburari
de
somn,
anxietate,
tensiune
musculara,
disfunctii
neurovegetative,
- in cazurile grave pot sa apara episoade epileptice (acestea pot interveni la
oprirea brusca a unui tratament prelungit si regulat cu benzodiazepine).
In functie de tipul de benzodiazepina simptomele apar dupa una pana la mai
multe zile de la oprirea administrarii si pot persista timp de cateva zile sau
saptamani.
La intreruperea brusca a medicatiei, sindromul de abstinenta incepe dupa 23 zile, in cazul compusilor cu timp de injumatatire scurt (oxazepam, lorazepam,
triazolam, etc.) si dupa 1 - 3 saptamani, pentru cei cu timp de injumatatire lung
(diazepam,
nitrazepam,
etc).
Simptomele
constau
in:
anxietate,
agitatie,
tulburari
de
somn,
iritabilitate,
cefalee,
tremor,
tresariri
musculare, mialgii,
sudoratie,
diaree.
In cazul tratamentului prelungit cu doze mari pot aparea (la intrerupere):
stari
confuzionale,
- delir si
alte
manifestari
psihotice,

convulsii.
Intreruperea brusca a administrarii benzodiazepinelor dupa tratament prelungit
cu doze medii determina un sindrom de abstinenta de mica intensitate, uneori
greu de distins de anxietatea care a impus tratamentul cu astfel de
medicamente.
Unii
bolnavi
manifesta:
cefalee,
scadere
ponderala,
inapetenta,
greturi,
voma,
-tremuraturi,
insomnie,
anxietate.
Mijloacele vizand impiedicarea sau diminuarea aparitiei acestor simptome
constau in scaderea gradata a dozei si cresterea intervalului de timp intre prize.
Prescrierea benzodiazepinelor la subiecti comportand un risc ridicat de
dependenta psihica si fizica (alcoolici, toxicomani), trebuie facuta cu o mare
rezerva.
Tratamentul intoxicatiei acute
Sus
Tratamentul intoxicatiei acute cu benzodiazepine este in principal suportiv.
In
cazul
unei
supradoze
acesta
include:
- oxigenoterapie;
- perfuzie endovenoasa cu dextroza sau tiamina daca apar semnele de
hipoxemie,
alterarea
statusului
mental,hipoglicemie sau malnutritie.
Decontaminare digestiva prin inducerea vemei sau prin spalatura gastrica
este eficienta in primele ore de la ingestie. Tot in aceiasi perioada de timp se ia in
considerare administrarea orala sau pe sonda nasogastrica a unei singure doze
de carbune activ (cu masurile de protectie pentru mentinerea permeabilitatii
cailor
respiratorii).
Masurile

de

eliminare

activa

sunt

ineficiente.

Flumazenilul este antagonistul benzodiazepinelor, legand situsurile complexului

clor-GABAA, ceea ce conduce la reversibilitatea efectelor deprimante asupra SNC
(efecte caracteristice benzodiazepinelor si drogurilor asemanatoare, ca de ex.
zolpidem).
Securitatea folosirii flumazenilului pare a fi limitata, acesta fiind utilizat doar in
cazul intoxicatiei acute cu benzodiazepine (ex. la copii dupa o supradoza sau
dupa consumul controlat al benzodiazepinelor pentru sedare). Durata de actiune
a flumazenilului este insa scurta, necesitand repetarea dozelor. Doza initiala este
de 0.3 mg i.v., doza ce poate fi repetata la 1 minut, fara a depasi 2 mg in total.
Riscurile administrarii de flumazenil depasesc beneficiile in multe cazuri:
- in cazul inducerii de catre flumazenil a sindromului de retragere la
benzodiazepine,
- la pacientii cu toleranta farmacodinamica si convulsii, care au luat de asemenea
si
antidepresive
ciclice
favorizand
convulsiile).
In cursul detoxifierii pot aparea simptomele de abstinenta (retragere), dar, in
majoritatea cazurilor, ele sunt moderate. Daca reapare anxietatea, poate fi
prescrisa buspirona (mai putin eficienta ca o benzodiazepina pentru tratarea
anxietatii). Unii specialisti au recomandat, in cursul detoxifierii, substitutia cu o

benzodiazepina

cu

timp

de

injumatatire

lung.

Naloxonul se administreaza daca apare insuficienta (colapsul) respiratorie.

Tratamentul intoxicatiei cronice
Consumatorii abuzivi de benzodiazepine in doze mari necesita de obicei
detoxifiere spitalizata. Frecvent, abuzul de benzodiazepine este parte a
dependentei combinate (politoxicomanii) implicand alcool, opioide si cocaina.
Tratamentul dependentei de benzodiazepine trebuie inceput cu evaluarea
afectiunilor psihice asociate. Se practica o testare toxicologica amanuntita, tinand
cont de frecventa asociere alcool-sedative, etc, si se determina doza de
benzodiazepine necesara stabilizarii (din anamneza, examenul clinic sau cel
toxicologic).
Detoxifierea impune trecerea spre administrarea de benzodiazepine cu actiune
lunga (diazepam, clordiazepoxid), ulterior scazandu-se cu 30% doza in primele
doua
zile
si
cu
10%
in
urmatoarele.
Riscul de folosire si dependenta fizica obliga la evitarea administrarii prelungite a
benzodiazepinelor tranchilizante si hipnotice. In general se recomanda ca durata
tratamentului sa nu depaseasca cateva saptamani. Se prefera administrarile
intermitente si folosirea dozelor mici. Un tratament de 4 saptamani sau mai mult
nu trebuie incetat brusc, ci progresiv (diminuarea dozelor prin paliere succesive,
intervale prelungite intre prize), cu scopul de a distinge veritabilele simptome de
abstinenta de tulburarile patologice initiale care ar putea sa reapara. Daca
administrarea s-a facut continuu cateva luni, dozele se scad cu cate 1/8 la flecare
2
saptamani,
pana
la
suprimare
dupa
6-12
saptamani.
Dupa detoxifiere, prevenirea recaderilor necesita un program de reabilitare
similar tratamentului alcoolismului. Nu s-a gasit medicatie utila in reabilitarea
(recuperarea) consumatorilor abuzivi de sedative dar, desigur tulburarile psihice
de tip depresiv sau schizofrenic necesita medicatie specifica.