Anticonvulsivantele

 Convulsiile au la bază disfuncţii paroxistice ale neuronilor cerebrali

 apar brusc, incontrolabil şi sunt tranzitorii
 pot fi focalizate sau generalizate
 datorate unor activităţi paroxistice sincrone şi cu frecvenţă mare a acestora
 Manifestări:
 Motorii = contracţii tonice, clonice sau tonico-clonice
 Senzoriale
 de altă natură în funcţie de rolul fiziologic al neuronilor implicaţi
 În limba română  DOAR manifestările motorii = convulsii  cele senzoriale sau de altă natură =
echivalenţe ale convulsiilor = in cele ce urmează TOATE sunt numite convulsii;

 MA: focar cerebral = focar epileptogen începe imprevizibil să descarce impulsuri sincron şi cu o
frecvenţă mare  se extinde din aproape în aproape, în pată de ulei, cuprinde zone cerebrale mai
mult sau mai puţin extinse până la întreg creierul  crizele pot fi parţiale sau generalizate.
 generalizate = însoţite de pierderea cunoştinţei
 parţiale pot evolua:
 fără pierderea cunoştinţei = crize parţiale simple
 pierderea cunoştinţei = crize parţiale complexe.

 Cel mai des  convulsiile apar in epilepsie = apariţia imprevizibilă de convulsii.

 Există numeroase situaţii de convulsii în afara epilepsiei:
 convulsiile febrile ale copiilor mici
 convulsiile care apar uneori în meningite
 în tulburările metabolice grave
 convulsiile produse de diverse substanţe chimice
 Unele crize generalizate = contracţii tonice urmate de contracţii tonico-clonice generalizate pe
fond de pierdere a cunoştinţei şi căderea bolnavului = mare rău epileptic (grand mal) = crize
majore.
 Alte crize generalizate = NU prezinta convulsii sau cădere = manifestă sub forma întreruperii
bruşte ale activităţii, pierderea contactului cu mediul exterior pentru o perioadă scurtă, după care
bolnavul îşi reia activitatea ca şi cum nu s-ar fi întâmplat nimic = absenţe = mic rău epileptic
(petit mal) = crize minore
 stare aparte = status epilepticus = o criză epileptică de lungă durată = succesiune rapidă de
crize convulsive subintrante = impresia unei crize prelungite
 Unii considera ca toate crizele epileptice sunt autolimitate  odată cu declanşarea crizei, se
declanşează un mecanism de oprire a crizei  mecanism deficitar la bolnavii cu status
epilepticus.
 Medicamentele anticonvulsivante = împiedică apariţia convulsiilor, uneori opresc o criză
convulsivă & utilizate în tratamentul epilepsiei  medicamente antiepileptice

 MA:
 Opresc/ împiedică apariţia focarului epileptogen
 împiedică extinderea excitaţiei de la focarul epileptogen către restul creierului.
 interferă cu mecanismele patogenice de producere a convulsiilor, complexe şi diferite de la un tip
de convulsii la altul.
 Cel mai des = blochează canale de sodiu (carbamazepină, fenitoină) sau canale de calciu de tip
T (etosuximidă)   fenomenele de excitaţie/ potenţează activitatea sistemului GABA-ergic
(barbiturice, benzodiazepine)  favorizând fenomenele de inhibiţie.
 Alte antiepileptice =  activitatea aminoacizilor excitatori în creier (acidului glutamic)
(lamotrigina).
 TOATE anticonvulsivantele au efect sedativ & potenţeaza efectul sedativ al altor substanţe, inclusiv
alcoolul etilic.
 Efectul sedativ = blochează canale de sodiu sau de calciu = mai slab decât efectul sedativ
al anticonvulsivantelor care potenţează sistemul GABA-ergic.
 În cazul blocării canalelor de Na  efect antiepileptic DOAR asupra canalelor deschise
(efect dependent de voltaj)  prelungesc starea inactivabilă a canalelor ionice respective
 acţioneaza preponderent asupra neuronilor care descarcă impulsuri cu frecvenţă mare =
 ca intr-o criza epileptica  mai puţin asupra neuronilor cu activitate normală 
carbamazepină, fenitoină sunt eficace faţă de convulsiile tonico-clonice/ grand mal 
NU in petit mal = uneori îl agravează
 Med care blochează canale de calciu (etosuximidă) eficace DOAR in petit mal
 În talamusul există un pace-maker  declanseaza crizele de petit mal = dependentă de
canale de calciu de tip T.
 Blocarea cu etosuximidă   activităţii pace-makerului  eficace în micul rău epileptic.
 acidul valproic = eficace in TOATE tipurile de convulsii epileptice;

 Cercetarea experimentală
 Scop: evaluarea opririi producerii experimentale de convulsii la animalele de laborator 
Corelaţia între experimente şi clinic NU este întotdeauna foarte bună.
 evaluarea experimentală utilizează două tipuri de convulsii:
 aplicarea de electroşocuri cerebrale (convulsii electrice)
 electroşoc cu frecvenţă sub 6 Hz şi intensitate mică  animalele intră într-o stare
~micului rău epileptic la om = electroşoc psihomotor
 electroşoc cu o frecvenţă mai mare de 20 Hz şi intensitate mare  animalele prezintă
convulsii tonico-clonice generalizate ~marelui rău epileptic la om = electroşoc
supramaximal
 medicamentele eficace faţă de electroşocul supramaximal = eficace faţă de convulsiile
tonico-clonice şi faţă de grand mal
 NU întotdeauna medicamentele eficace faţă de electroşocul psihomotor = eficace faţă de
petit mal
 administrarea de diverse substanţe convulsivante (convulsii chimice = pentetrazol) 
contracţii tonico-clonice generalizate ~marelui rău epileptic la om  de obicei medicamentele
eficace faţă de convulsiile chimice la animal = eficace faţă de petit mal.
 În ultimii ani se lucrează pe modele experimentale de convulsii provocate la şobolan prin
stimulare electrică repetată cu ajutorul unor electrozi implantaţi în zona creierului limbic
(electrical kindling) coreleaza foarte bine cu eficacitatea clinică în crizele parţiale complexe.

 Dpdv farmacocinetic:
 se comportă ca alte medicamente liposolubile.
 Actioneaza la nivelul creierului  traverseaza BHE  liposolubile
 Absorbţia digestivă = bună sau foarte bună, absorbindu-se = 80-100%.
 Legarea de proteinele plasmatice variabilă in f(medicament)
 fenitoina, acidul valproic şi benzodiazepinele leagă mult proteinele plasmatice = interferenţe
FC concomitent cu alte medicamente care leagă proteinele plasmatice  deplasarea
reciproca de pe proteine +  efectului terapeutic & toxic.
 Eliminarea = lent = metabolizare hepatică (+ excepţii de la regulă)
 T1/2 = lung > 12 ore.
 La nivel biliar = metaboliţi glucuronoconjugaţi.
 Metabolizarea prin intermediul citocromului P450 + multe sunt inductoare enzimatice

 Indicaţia terapeutică:
 Epilepsia
  progresivă a frecvenţei de apariţie a convulsiilor până la dispariţia acestora  permiţând
controlul bolii = eficacitatea terapeutică la ~80% din bolnavi.
 Alegerea medicamentului optim:
 in f(tipul epilepsiei):
 In grand mal şi în convulsiile tonico-clonice (carbamazepină, fenitoină,
fenobarbital)
 în petit mal (etosuximidă)
 în toate formele (acid valproic, lamotrigină)
 în f(RA/ raportul risc/beneficiu)
 crizele convulsive tonico-clonice (generalizate sau nu) + grand mal =
carbamazepină sau fenitoină  RAR la fenobarbital = efect sedativ.
 Micul rău epileptic = etosuximidă = eficace & foarte bine tolerat
 În situaţii de mic rău epileptic + fenomene convulsive = medicament antiepileptic
cu spectru larg = acidul valproic/ lamotrigina.
  În situaţii de urgenţă / status epilepticus = antiepileptic injectabil = diazepam, RAR
fenobarbital sau fosfenitoină (forma injectabilă a fenitoinei)
 Se încearcă introducerea unui singur medicament, DAR în f(evoluţia clinică)  asocieri de
medicamente anticonvulsivante.
 Tratamentul = lungă durată  oprirea unui tratament antiepileptic la 2-5 ani de la ultima
criză.
 Administrare = pe cale orală, DAR există injectabile pentru oprirea unei crize epileptice sau
status-ului epileptic.
 Convulsiile din afara epilepsiei: fenobarbital, deşi recent e recomandat diazepam intrarectal
pentru oprirea crizelor în loc de tratament cronic cu fenobarbital.

 Reacţiile adverse = relativ frecvente  se utilizează pe perioade foarte lungi de timp.

 RA cea mai frecventa = sedarea şi potenţarea efectului sedativ al altor substanţe.
 mai important pentru barbiturice + benzodiazepine decât pentru alte antiepileptice.
 În timp bolnavul dezvoltă toleranţă faţă de efectul sedativ   în intensitate.
 Toleranţa NU pare încrucişată cu toleranţa anticonvulsivantă, cu excepţia benzodiazepinelor.
  capacităţii de învăţare şi memorizare  studii populaţionale ample  epilepticii trataţi
cronic cu medicamente anticonvulsivante NU prezintă în medie performanţe intelectuale sub
media populaţiei generale.
 Tot la nivelul SNC = nistagmusul, diplopia, ataxia.
 inductoare enzimatice
 grabesc eliminarea din organism a altor medicamente administrate concomitent, DAR si
substanţe fiziologice = vitaminele B, D şi K 
 anemie megaloblastică prin deficit de acid folic
 osteoporoză prin deficit în vitamina D
 fenomene hemoragice prin deficit de vitamină K
 Suplimentarea aportului vitaminic la bolnavii epileptici = bine venită.
 agraveaza porfiria
 Cele mai puternice inductoare enzimatice = barbituricele & fenitoina
 fenomene digestive: greţuri şi vărsături
 dermatologice: erupţii cutanate diverse.
 medicamentele antiepileptice sunt teratogene  DAR si epilepsia în sine este teratogenă 
atitudinea terapeutică optimă la femeia gravidă = să NU se întrerupă tratamentul antiepileptic =
dozele minime necesare = efectul teratogen = de tip toxic  dependent de doză.
 tratamentul anticoncepţional oral NU este foarte eficace la femeile în tratament cronic cu
antiepileptice = efect inductor enzimatic   eficacitatea anticoncepţionalelor orale.

 Structura chimică a medicamentelor antiepileptice este foarte diferită  NU există o clasificare

unanim acceptată;

 Carbamazepina = anticonvulsivant cu structură chimică ~imipraminei şi altor antidepresive triciclice

 Indicatii clinice:
 eficace în convulsiile tonico-clonice şi în marele rău epileptic, NU în micul rău
epileptic= îl agravează.
 dureri nevralgice, de trigemen şi glosofaringian şi durerile tabetice
 un stabilizator al dispoziţiei
 MA: blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente   fenomenelor de excitaţie la nivelul SNC
în cazul epilepsiei şi  conducerii impulsului dureros în cazul nevralgiilor.
 RA: caracteristice medicamentelor antiepileptice
 Sedarea = slabă
  viteza de reacţie  prudenţă la conducătorii auto
  efectul altor sedative şi al băuturilor alcoolice
 la doze mari  sedarea este însoţită de alte fenomene neurologice: ameţeli, diplopie,
ataxie.
 efecte inductoare enzimatice mai ales în tratament de lungă durată.
 RA de tip idiosincrazic: erupţii cutanate, discrazii sanguine, afectare toxică a ficatului.
 Administrare: pe cale orală în doze  de la 100 mg de 2/ zi până la 600 mg pe zi repartizate în
2-4 prize.
 În nevralgii = dozele minime necesare. Este considerată unul din
  antiepileptic de primă alegere şi se preferă să se administreze în monoterapie  se poate
însă asocia şi cu alte medicamente în funcţie de tipul de epilepsie tratat.

 Fenitoina = structură chimică ~barbituricelor

 Indicatie terapetica:
 eficace în marele rău epileptic şi în crizele convulsive tonico-clonice, NU în micul rău
epileptic.
 eficace în tratamentul unor dureri nevralgice
 proprietăţi antiaritmice
 MA: blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente
 FC: se absoarbe mult (90-100%) din tubul digestiv, DAR lent  se leagă mult de proteinele
plasmatice  se elimină prin metabolizare hepatică şi are proprietăţi inductoare enzimatice.
 RA:
 Sedarea = intensitate 
 RA neurologice frecvente: ataxie, diplopie, vertij, nistagmus, nevrite, mişcări coreiforme.
 frecvent o hipertrofie gingivală, RA cutanate = erupţii, acnee sau hirsutism.
 Foarte rar = RA imunologice grave = sindrom lupoid, limfadenopatie mimând boala Hodgkin,
discrazii sanguine diverse.
 Utiilizare: alternativă la carbamazepină = în monoterapie, dar se poate asocia cu alte
antiepileptice în funcţie de răspunsul bolnavulu.
 Administrare:
 între 100 mg de 2/zi până la 500 mg/ zi repartizate în mai multe prize.
 formă injectabilă I.V. de fenitoină = fosfenitoină  status epilepticus.
 promedicament care se transformă în organism în fenitoină sub influenţa unor fosfataze
de la nivelul ficatului şi hematiilor
 T1/2 foarte scurt, de 8-15 minute.
 Administrată I.V. în doze mari  risc de aritmii cardiace şi sedare intensă.

 Fenobarbitalul
 principalul barbituric utilizat ca antiepileptic
 Utilizare: eficace în convulsiile tonico-clonice şi în marele rău epileptic
 Fata de carbamazepină  NU agravează micul rău epileptic = eficace în această boală.
 MA: potenţarea alosterică a acţiunii GABA asupra receptorilor GABA-ergici.
 FC:
 se absoarbe complet din tubul digestiv
 se leagă moderat de proteinele plasmatice
 se elimină din organism prin metabolizare hepatică  foarte puternic inductor enzimatic.
 RA:
 sedarea = mai mare intensitate decât în cazul carbamazepinei şi fenitoinei  în timp,
bolnavul dezvoltă toleranţă faţă de efectul sedativ, NU si pt efectul anticonvulsivant.
 Fenomenele inductoare enzimatice = frecvent întâlnite.
 considerat antiepileptic de primă alegere = utilizat în monoterapie la bolnavii cu mare rău
epileptic sau crize convulsive tonico-clonice; se poate asocia cu alte antiepileptice.
 Preferat pentru tratamentul convulsiilor neepileptice: convulsiile febrile ale copilului mic.
 Administrare: epilepsie = între 60 mg şi 300 mg pe zi - în mai multe prize.

 Primidona
 antiepileptic eficace în crizele convulsive tonico-clonice şi în marele rău epileptic, NU si
micul rău epileptic.
 dpdv chimic ~fenobarbital  prin metabolizare hepatică  fenobarbital.
 MA: blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente (carbamazepinei şi fenitoinei) + potenţarea
efectelor GABA-ergice prin fenobarbitalul rezultat prin metabolizarea primidonei.
 Eficacitatea este similară medicamentelor descrise anterior;
 RA: caracteristice blocantelor canalelor de sodiu şi fenobarbitalului, cumulate.

 Etosuximida
 eficace în micul rău epileptic, NU in restul crizelor epileptice;
 MA: blocarea canalelor de calciu de tip T.
 RA: foarte bine suportat.
  Rare tulburări digestive: greţuri şi vărsături, foarte mult atenuate dacă tratamentul se începe
cu doze mici care  progresiv.
 Ff rar: RA idiosincrazice = erupţii cutanate sau discrazii sanguine.

 Acidul valproic
 antiepileptic cu spectru larg
 Utilizare:
 eficace atât în crizele convulsive tonico-clonice şi marele rău epileptic cât şi în micul
rău epileptic.
 medicament stabilizator al dispoziţiei.
 MA: NU este foarte clar
 blochează canalele de sodiu voltaj-dependente şi canalele de calciu de tip T
  disponibilul de GABA în sinapsele GABA-ergice prin inhibarea GABA-transaminazei
(enzima care degradează GABA)
  disponibilul sinaptic de acid glutamic.
 NU toate aceste efecte sunt produse la concentraţii terapeutice  unele fiind produse la
concentraţii mult mai mari  ridică serioase semne de întrebare privind implicarea acestor
fenomene în producerea efectului anticonvulsivant.
 RA: bine suportat
 frecvent tulburări digestive: greţuri şi vărsături
  transaminazelor serice şi chiar afectarea toxică a ficatului  până la hepatită toxică,
discrazii sanguine.
 toxicitate relativ apropiată ca frecvenţă şi gravitate cu fenitoina şi carbamazepina DAR mai
mare decât a etosuximidei.
 Clinic: alternativă la fenitoină şi carbamazepină în tratamentul crizelor convulsive tonico-
clonice şi marelui rău epileptic.
 În micul rău epileptic se preferă etosuximida  utilizat DOAR cand etosuximida NU a avut
efect/ NU a fost suportată de bolnav.
 medicament de elecţie = crize de mic rău epileptic cu convulsii tonico-clonice
 se poate asocia la alte antiepileptice dacă monoterapia NU s-a dovedit satisfăcătoare.

 Lamotrigina: antiepileptic cu spectru larg

 eficace atât în convulsiile tonico-clonice şi marele rău epileptic cât şi în micul rău epileptic
 MA: blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente +  disponibilului sinaptic de acid glutamic
prin  eliberării în fanta sinaptică.
 RA: caracteristice medicamentelor antiepileptice
 Sedarea = mică intensitate
 NU  capacitatea de învăţare şi memorizare  studii experimentale care arată că ar 
capacitatea de învăţare şi memorizare.
 fenomene neurologice: ameţeli şi tulburări de vedere şi fenomene dermatologice
 RA digestive: greţuri şi vărsături.
 Utilizare:
 crizele convulsive parţiale cu sau fără generalizare secundară  la bolnavii ce asociază crize
convulsive tonico-clonice cu fenomene de mic rău epileptic
 în asociere la alte antiepileptice;

 Benzodiazepinele
 efect anticonvulsivant, însă efectul antiepileptic = autolimitat în timp  dispare după 2-6 luni de
tratament  limitează utilizarea pe termen lung.
 diazepamul în administrare injectabilă, de obicei I.V.= criza epileptica sau status epilepticus
 clonazepamul = antiepileptic cu spectru larg = eficace în convulsiile tonico-clonice & în micul rău
epileptic.
 Principal: tratamentul crizelor mioclonice.
 Pentru petit mal  considerat de ultimă alegere, după etosuximidă, acid valproic sau
lamotrigină.
 Clobazamul
 MA: modificarea alosterică a receptorului GABA-ergic  favorizează fixarea GABA de acest
receptor.
 Alte medicamente care influenţează sistemul GABA-ergic utilizate ca antiepileptice.
 Tiagabina = inhibă recaptarea GABA din spaţiul sinaptic
  MA:recaptarea GABA prin intermediul a 3 transportori notaţi GAT1-3  inhiba preferenţial
GAT1(precădere în hipocamp).
 Utilizare: tratamentul convulsiilor tonico-clonice în asociere cu alte antiepileptice dacă
acestea singure NU au avut efect satisfăcător.
 RA: tremor, ameţeli şi tulburări psihice.

 Vigabatrina = inhibitor al GABA-aminotransferazei = enzimă care metabolizează GABA 

disponibilul de GABA în sinapsele GABA-ergice
 Utilizare: convulsiile tonico-clonice
 RA: tremor, ameţeli, tulburări psihice.
 La şobolan şi la câine = apariţia unui edem intramielinic trecător, a cărui semnificaţie
clinică NU este cunoscută.
 La om, pe termen lung, în proporţie de 30-50% din cazuri poate să producă o îngustare
progresivă şi ireversibilă a câmpului vizual.
 medicament de rezervă, utilizat în cazuri severe, în asociere la alte antiepileptice, dacă
acestea NU au avut efect satisfăcător.

 Gabapentina şi pregabalina = derivaţi de GABA destinaţi să influenţeze cinetica GABA

endogen.
 Utilizare: convulsiile tonico-clonice şi în marele rău epileptic.
 Efecte: analgezic, în special în durerile neuropate.
 MA: blocarea unor canale de sodiu şi de calciu şi  eliberării de acid glutamic.
 FC interesanta:
 Se absorb bine din tubul digestiv şi traversează bine BHE prin intermediul transportorului
pentru aminoacizi levogiri (l-aminoacid transporter, LAT).
 NU leagă proteinele plasmatice
 NU se metabolizează în organism
 NU influenţează metabolismul altor medicamente
 se elimină din organism prin excreţie urinară = t1/2 fiind în jur de 7 ore.
 RA: greaţă, ameţeli, tremor
 Clinic: antiepileptice de rezervă, atunci când monoterapia NU a avut efect satisfăcător.

 Acetazolamida
 eficace faţă de micul rău epileptic, NU in rest, DAR eficacitatea = autolimitată în timp.
 MA: este neclar.
 inhibă anhidraza carbonică  favorizează formarea acidului carbonic din bioxid de carbon şi
apa  efect anticonvulsivant  prin modificarea concentraţiei cerebrale a ionilor carbonat
care pot traversa canalele de clor GABA-ergice şi participă la controlul potenţialului electric
transmembranar.
 Clinic: RAR în micul rău epileptic şi pe perioade scurte de timp = până la 3 luni de tratament.
 La femeile epileptice   frecvenţa crizelor în timpul menstruaţiei = medicamentul se
administrează numai în timpul menstruaţiei = asociat la antiepilepticul de fond
 efect probabil în toate tipurile de epilepsie
 utilizarea periodică şi pe perioade scurte de timp = NU dezvoltă toleranţă.

 Alte medicamente antiepileptice = relativ noi, după 1990  destinate a fi utilizate ca medicamente
de rezervă, asociate la alte medicamente antiepileptice care singure NU au avut efect satisfăcător.
 Felbamatul = blochează receptorii glutamatergici de tip NMDA şi  activitatea receptorilor
GABA-ergici ~barbituricelor.
 RA: anemie aplastică şi o hepatopatie severă = medicament de rezervă.
 eficace în convulsiile tonico-clonice şi în marele rău epileptic.

 Retigabina = are un MA special  facilitarea activităţii canalelor de potasiu. Este eficace în

convulsiile tonico-clonice şi în marele rău epileptic.

 Topiramatul = MA efefect pe kinaze care alterează fosforilarea unor canale ionice voltaj-
dependente şi receptor-dependente  influenteaza canale de sodiu, de calciu şi de clor.
 antiepileptic cu spectru larg, activ în toate tipurile de convulsii epileptice şi eficace ca
antimigrenos.
 Levetiracetamul = derivat de piracetam.
 ineficace faţă de convulsiile prin electroşoc supramaximal şi faţă de convulsiile pentetrazolice
DAR este eficace faţă de convulsiile produse prin stimularea cu electrozi intracerebrali plasaţi
în zona creierului limbic (electrical kindling).
 MA: NU este cunoscut, dar, în clinică, eficace în crizele parţiale complexe.