CUPRINS

Pag. Cap. 1. Cap. 2. 2.1. 2.2. 2.3. Cap. 3. Cap. 4. Cap. 5. 5.1. GENERALITI.............................................................. BAZE FIZIOPATOLOGICE............................................ SINDROMUL ANXIOS.................................................... SOMNUL FIZIOLOGIC................................................... TULBURARILE SOMNULUI........................................ BAZE FARMACODINAMICE........................................ BAZE FARMACOTOXICOLOGICE............................. FARMACOTERAPIA....................................................... FARMACOTERAPIA SINDROMULUI ANXIOS.............................................................................. 5.2. HIPOSOMNIILE.................................................................... Cap. 6. 6.1. 6.2. 6.3. Cap. 7. 7.1. 7.2. 7.3. Cap. 8. Cap. 9. Cap. 10. 10.1. 10.2. BENZODIAZEPINE.......................................................... BAZE FARMACODINAMICE........................................ BAZE FARMACOTOXICOLOGICE............................. FARMACOTERAPIE....................................................... BARBITURICE.................................................................. BAZE FARMACODINAMICE........................................ BAZE FARMACOTOXICOLOGICE............................. FARMACOTERAPIE....................................................... BROMURI.......................................................................... SEDATIVE DE ORIGINE VEGETAL........................ PRODUSE FARMACEUTICE........................................ ANXIOLITICE................................................................... HIPNOTICE SI SEDATIVE............................................. 16 16 18 18 19 20 22 23 26 27 28 29 30 30 37 42 43 4 7 7 8 9 11 15 16

CONCLUZII................................................................................................ BIBLIOGRAFIE.........................................................................................

CAPITOLUL 1- GENERALITI
Termenul de psihotrop desemneaz, n sensul cel mai cuprinztor, orice substan de origine natural sau artificial susceptibil s modifice ntr-un mod oarecare activitatea psihicului i comportamentului uman. n virtutea unui tropism psihic, aceste substan acioneaz di rect sau indirect asupra SNC, influennd inegal, selectiv sau global, att funciunile psihice cele mai vechi filogenetic, ca funciunile instinctive, ct i pe cele mai evoluate i mai difereniate, ca procesele mintale i emoionale. Din acest punct de vedere, alcoolul i barbituricele, antidepresivele triciclice sau inhibitoare ale monoaminoxidazei (MAO), cofeina i majoritatea vitaminelor, clorpromazina i dietilamida acidului lisergic, pentru a cita numai un numr infim de exemple, sunt substane psihotrope. n sensul mai restrns, psihotropele sunt substane a cror activitate farmacologic implic efecte predominante asupra proceselor mintale i emoionale. n acest neles sunt folosii i termenii de substane psihofarmacologice, substane psihoactive sau frenotrope. n raport cu efectele clinice pe care le determin, psihotropele pot fi psihoterapeutice sau psihotopatice. n primul caz, acestea servesc ntr-o msur mai important sau mai redus la atingerea obiectivelor majore ale terapeuticii psihiatrice, n cel de-al doilea, declaneaz tulburri psihopatologice sau le agraveaz pe cele preexistente. n funcie de contextul clinic, de caracteristicile individuale i de doz, acelai psihotrop poate avea funciunile unei substane psihoterapeutice sau psihotopatice. Un exemplu l constituie imipramina, care poate declana stri confuzionale severe la anumii pacieni, mprejurare n care aceast substan cu proprieti antidepresive, verificate n majoritatea cazurilor, trebuie eliminat din tratament. n acest caz, imipramina este psihotopatic. Exemple cu totul asemntoare se pot cita cu clorpromazina, cu fenotiazinele n general i cu numeroase neuroleptice din alte grupe. Aceast postur este ns excepional i prin urmare necaracteristic pentru substanele mai sus amintite. n mod unanim recunoscut, acestea sunt introduse n arsenalul terapeutic actual fr nici un fel de rezerve n privina eventualelor apartenene la grupul substanelor psihotopatice datorit unor efecte adverse ocazionale. Numai pentru a sublinia caracterul relativ al clasificrii amintite, vom apela la nc un 2

exemplu. Se tie c la termen scurt sau ndelungat, abuzul de alcool conduce nendoielnic la efecte psihotopatice. Ebrietatea alcoolic banal sau demena alcoolic, halucinoza subacut sau delirium tremens de origine etilic sunt n diferite grade expresia unor tulburri psihopatologice certe. Cu toate acestea, administrarea unei buturi alcoolice ntr-un acces de delirium tremens violent aprut n condiii de sevraj, poate, n lipsa altor posibiliti terapeutice, s suprime accesul. n acest caz, n mod provizoriu dar salutar, alcoolul joac rolul unui psihotrop cu proprieti terapeutice. Despre majoritatea psihotopaticelor care determin stri de dependen toxicomanic se poate spune acelai lucru. Seria exemplelor de acest fel se limiteaz ins la contextul amintit; pentru c, dac este adevrat c substanele psihoterapeutice pot s devin frecvent psihotopatice, acestea din urm nu trec de regul bariera care le separ de categoria opus, iar pn n prezent eventualele proprieti curative ale psihotropelor psihotopatice au rmas sub semnul controverselor. Termenul de tranchilizant a ptruns n nomenclatura terapeutic psihiatric odat cu fenotiazinele. Acest termen se refer la substane capabile s liniteasc bolnavii fr s induc somn; ele exercit o aciune de inhibiie mai precoce i mai intens la nivelul structurilor subcorticale dect a celor corticale, reducnd anxietatea i agitaia fr s influeneze semnificativ starea de vigilitate. Termenul de ataractic derivat de la adjectivul grec ataraktos (fr confuzie, limpede, lucid) sau poate de la substantivul ataraxia (pace a minii) a avut un succes mai limitat; el rmne folosit n acelai sens n care a fost utilizat termenul de tranchilizant. Acesta, la rndul lui, a suferit unele diferenieri. Apariia de noi substane cu proprietti tranchilizante a impus subdiviziunea ntregului grup n dou categorii principale: tranchili zantele majore, care corespund definiiei iniiale i tranchilizantele minore. Acestea din urm produc relaxare i sedare moderat n strile de tensiune anxioas nevrotic, fr s determine fenomene extrapiramidale sau reacii adverse importante. Administrarea prelungit poate s conduc totui, n cele din urm, la obinuin sau dependen. Dac se adaug i faptul c aceste substane au, n general, proprieti miorelaxante, diferenierea devine i mai clar. n prezent, termenul de tranchilizant este rezervat acelor substane a cror utilizare rmne cu precdere indicat n domeniul psihiatriei marginale. Termenul de psiholeptice, propus de Delay, n care sunt incluse hipnoticele, neurolepticele (tranchilizante majore, antipsihotice, psihotostatice) i actualele tranchilizante (minore), definete o categorie de substane care deprim tonusul psihic, reduc activitatea mintal, diminu starea de nelinite sau agitaie, ocazional induc somnolena. Reducerea corespunztoare a tonusului emoional poate determina indiferena afectiv. 3

n opoziie cu psiholepticele cu proprieti predominant sedative sunt psihoanaalepticele, substane care stimuleaz activitatea psihic sub aspectul vigilitii- stimulante ale vigilitii- care includ aminele simpatomimetice sau sub aspectul afectivitii- stimulante ale afectivului- cuprinznd substanele antidepresive. n sfrit, psihodislepticele desemneaz substanele care perturb activitatea mintal cu mescalina, LSD 25 i a cror aciune este de regul antagonizat de psiholeptice. Abordarea fenomenologic n clasificarea psihotropelor a lui Delay, introduce termeni mai sugestivi dect divizrile anterioare. ntr-o form sau alta, aceti termeni au corespondene n terminologia utilizat n alte clasificri: dintre acestea, cele mai larg acceptate sunt cele de abordare pragmatic (Kline) i respectiv psihofiziologica (Lehmann).

CAPITOLUL 2- BAZE FIZIOPATOLOGICE

2.1. SINDROMUL ANXIOS Anxietatea i hiposomnia pot aprea la oameni aparent sntoi, sunt de scurt durat i mic intensitate. Fenomenele se ntlnesc frecvent i cu intensitate mai mare n boli psihiatrice (ndeosebi schizofrenia i boli depresive) i medicale. Simptomele. Sunt complexe, de ordin psihic, psihomotor sau vegetativ. Anxietatea poate aprea i sub forma unor atacuri spontane de panic, nsoite de tulburri vegetative intense.

1. Simptome psihopatologice: - sentimentul torturant de opresiune; - senzaia de a fi neputincios la discreia unor ameninri neclare; - agitaie intens i tensiune nervoas.

2. Simptome psihomotorii: - trsturi particulare ale expresiei feei; - agitaie psihomotorie mergnd pn la raptus; - inhibiie psihomotorie mergnd pn la stupoare.

3. Simptome neurovegetative:

- midriaza - paloarea feei - transpiraii - tahicardie - tahipnee - hiposalivaie

- diaree - anorexie - insomnie - diminuarea libidoului i potenei - hipertensiunea arterial - hiperglicemie

2.2. SOMNUL FIZIOLOGIC

Somnul este o stare de repaos a organismului, alternnd periodic cu starea de veghe (ritm nictemeral), manifestat prin modificri ale activitii psihice, funciilor motorii i vegetative. Este o stare vegetativ. Somnul reprezint 1/3 din viaa omului i se caracterizeaz prin modificri fiziologice cu not predominant parasimpatic: nchiderea pleoapelor, relaxare muscular, bradicardie, diminuarea pn la dispariia total a secreiei oculare, reducerea metabolismului la un nivel minim, deosebinduse net de starea vigil cu predominan simpatic. Somnul este necesar pentru meninerea sntii, influennd creterea la copii, activitatea din starea de veghe i echilibrul psihofiziologic la toate vrstele. Durata somnului variaz cu vrsta: Efectele vrstei asupra cantitii totale de somn zilnic i somn paradoxal

VRSTA 1 15 zile 3 5 luni 2 3 ani 5 9 ani 10 14 ani 19 30 ani 34 45 ani 50 70 ani

TOTAL SOMN ZILNIC 16 ore 14 ore 13 ore 11 ore 9 ore 8 ore 7 ore 6 ore

SOMN PARADOXAL 50% 40% 25% 19% 20% 22% 19% 15%

Aceste valori sunt orientative, oamenii difereniindu-se ntre ei n ceea ce privete nevoia de somn.

n timpul somnului fiziologic cele mai multe funcii se gsesc la nivelul metabolismului bazal. Se produce suprimarea micrilor voluntare i relaxarea muchilor striai, creterea pragului reflexelor cu incapacitatea de a recepiona excitaii externe sub o anumit intensitate, scderea excitabilitii centrului respirator, bradipnee, creterea amplitudinilor respiraiei i a CO 2 din snge, scderea tonusului centrului termoregulator i a temperaturii corpului, creterea tonusului vagal, diminuarea frecvenei cardiace, mrirea diastolei, scderea metabolismului bazal. Sunt cunoscute dou forme (tipuri) de somn, dou stri diferite n timpul somnului: Somnul lent, cu unde lente i ample pe ECG, caracter ciclic, (n 8 ore la omul normal

fiind 4-6 cicluri de cte circa 90 minute), ocupnd 70-80% din durata somnului. Durata i profunzimea somnului sunt mai mari n prima jumtate a nopii, scznd n a doua jumtate. Profunzimea somnului este exprimat n stadii. La vrstnici, somnul pierde lent din profunzime, crete procentul stadiului 1 n dauna stadiului 4. Somnul lent este un proces reparator. Somnul paradoxal (REM), cu traseu ECG voltat i frecvena de 8-12 unde/sec., cu micri oculare rapide i frecvente, aprnd n 3-5 episoade de cte 10-30 minute care se intercaleaz ntre ciclurile somnului lent, ocupnd n total la adult 20-30% din durata somnului i predominnd n a doua jumtate a nopii. n timpul lui sunt plasate visele. El scade agresivitatea, sensibilitatea la stress, reciile impulsive, mrete autocontrolul, acioneaz ca stabilizator psihic 2.3. TULBURRILE SOMNULUI Ritmul nictemeral veghe-somn poate fi tulburat n dou sensuri, hipersomnie i hiposomnie. Insomnia adevrat este excepional de rar. Este important de subliniat c starea de hiposomnie la fiecare subiect trebuie evaluat prin raportare la persoana respectiv i nu la un tip normal arbitrar. Hiposomniile se exprim sub dou aspecte:cantitativ (atunci cnd somnul apare suficient) i calitativ (insuficiena calitii recuperatoare, cu senzaia de indispoziie, oboseal, ineficacitate diurn). Hiposomniile sunt clasificate dup mai multe criterii: 1. n funcie de timpul cnd se manifest: a) hiposomnii iniiale sau tulburri de adormire. Se manifest n anxietate, excitaii emoionale; 7

b) hiposomnii intermitente sau somn discontinuu, nsoesc adesea strile depresive; c) hiposomnii terminale sau trezirea precoce, ntlnite la vrstnici. d) inversia ritmului nictemeral. 2. n funcie de cauze: a) tulburri de somn psihogene, datorate emoiilor mari i prelungite, strilor nevrotice; b) tulburri psihotice, consecutive psihozelor (ex.: schizofrenie, sindrom maniacodepresiv); c) tulburri de somn neurologice, n afeciuni care produc durere, diaree, poliurie; d) tulburri toxice ale somnului, prin exces de cafein, amine de trezire. 3. n funcie de durat: a) hiposomnie pasager, manifestat ocazional la oamenii cu somnul bun i datorit unor cauze externe (zgomot, munc n schimburi); b) hiposomnie de scurt durat, cteva sptmni, determinat de tensiune psihic, suferine diverse; c) hiposomnie cronic, de cauze diverse, tulburri psihiatrice, mai ales depresiuni, abuz de medicamente, somn diurn, durere, tuse, dispnee. Adesea bolnavii respectivi folosesc de mult vreme hipnotice i prezint grade diferite de dependen.

CAPITOLUL 3- BAZE FARMACODINAMICE

Tranchilizantele se disting prin influenarea predominant a unor procese psihice. Diminu anxietatea, reduc starea de tensiune psihic, linitesc strile de agitaie i excitaie psiho -motorie, amelioreaz tulburrile de comportament, echilibreaz comportarea afectiv i reaciile emoionale. n doze terapeutice nu influeneaz starea de vigilitate, facultile intelectuale i funciile senzoriale. Au i alte aciuni: miorelaxant, anticonvulsivant. Poteneaz alte inhibitoare ale SNC, anestezice generale, hipnotice, analgezice, anticonvulsivante. Unele tranchilizante au i alte efecte farmacodinamice n general de mic intensitate, antiemetic, anestezic local, antispastic, anticolinergic, adrenolitic i antihistaminic. Tranchilizantele au diferene cantitative i calitative fa de neuroleptice.. Nu au efecte vegetative directe, nu produc stare cataleptic sau alte efecte extrapiramidale. Sunt miorelaxante. n doze mari inhib reflexele condiionate. Diminu agresivitatea fr a produce sedare intens sau somnolen. Aciunea sedativ nu este nsoit de anestezie. Tranchilizantele nu au aciune antipsihotic i nu influeaneaz vizibil tulburrile de schizofrenie (halucinaii i de gndire). Unele tranchilizante (diazepam) pot influena excitaiile psihomotorii de origine psihotic. Tranchilizantele au comun cu hipnoticele i neurolepticele, aciunea de potenare a altor inhibitoare centrale. Tranchilizantele i neurolepticele au efect hipnogen. Efectul puternic anxiolitic al benzodiazepinelor poate fi corelat cu aciunea hipnogen. Substanele hipnotice (somnifere, saporifice) sunt deprimante neselective ale SNC care, administrate n anumite doze produc inhibiia ntr-un grad asemntor cu cel ntlnit n somnul fiziologic. Hipnoticele se consider cu att mai bune cu ct efectul lor se apropie mai mult de somnul fiziologic. n timpul somnului prin hipnotice se observ pierderea cunotinei, suprimarea activitii sihice, scderea multor funcii pn aproape de nivelul bazal. De reinut faptul c pierderea cunotinei nu trebuie confundat cu alte stri asemntoare (narcoza, coma). Substanele sedative sunt deprimante neselective ale SNC, producnd diminuarea hiperexcitabilitii psihomotorii i senzitive, cu tendina de revenire la normal a tonusului funcional nervos.

Efectele farmacodinamice tranchilizant-sedativ-hipnotic, corespunztoare prezentrii de mai sus, nu se manifest tranant i exclusiv la diferitele substane ncadrate n aceste grupe. Fiecare din aceste efecte predomin la unele substane, uneori se modific doza i frecvent se interfereaz. De exemplu, hipnoticele la doze mici au efecte sedative, sedativele sunt anxiolitice, tranchilizantele produc inducia somnului. Din aceste motive, n farmacologia modern, substanele respective sunt reunite n aceeai grup. Pentru producerea somnului se folosesc dou grupe mari de hipnotice: a) Hipnocoercitive, care foreaz somnul, avnd aceast aciune i la animale. Au efect inhibator general asupra celuleor nervoase. La doze mici sunt sedative. Hipnocoercitivele acioneaz difuz asupra SNC, influennd scoara cerebral, formaia reticulat, hipotalamusul, legturile reticulare i talamocorticale, sistemul limbic i talamusul.

b) Hipnoinductoarele, au efect hipnogen care induc somnul n cazul n care instalarea acestuia este dificil datorit unor tulburri psihice. Au efect hipnocoercitiv: substanele hipnotice-sedative (barbiturice, alte grupe considerate hipnotice clasice). Au efect hipnoinductor: substane psihotrope moderne (tranchilizante, neuroleptice cu efect hipnoinductor evident, antidepresivele cu efect sedativ intens). Hipnocoercitivele au efecte gradate, n funcie de doz, sedare, somn hipnotic, somn narcotic, com, moarte. Efectul hipnotic, precedat de somnolen, se instaleaz cu constrngere i se manifest indiferent dac subiectul sufer sau nu de hiposomnie. Din efectul hipnotic, un subiect poate fi trezit cu oarecare dificultate. Trezirea este uneori dificil, urmat de somnolena rezidual. Din punct de vedere calitativ, somnul produs de hipnotice nu este identic cu cel fiziologic. Multe hipnotice diminu durata somnului paradoxal. Au deci i un efect antifiziologic. Barbituricele, de exemplu, diminu durata somnului paradoxal, iar la oprirea tratamentului poate apare un rebound al acestuia, cu vise dezagreabile. Hipnocoercitivele au efecte asupra respiraiei, a aparatului cardiovascular, temperaturii corpului. Produc efecte adverse, inclusiv obinuina i dependena. n cazul supradozrii, produc fenomene toxice. Folosite uneori n scop de sinucidere. Determin inducia enzimatic hepatic cu interaciuni caracteristice. Hipnoinductoarele, numite i euhipnotice cresc dispoziia pentru somn. Aciunea lor asupra SNC nu este gradat, funcie de doz, nu au efect narcotic nici la doze mari. Aciunea de inducie a 10

somnului este n funcie de starea fizic i psihic a subiectului, mai evident n hiposomnii. Efectul hipnotic nu este precedat de somnolen, nu apare constrngerea la somn, subiectul este uor de trezit, nu apare somnolena rezidual. Benzodiazepinele se leag de receptorii specifici. Au influen redus asupra ritmurilor somnului. Efectele asupra SNV, circulaiei, respiraiei, sunt minime sau absente. Nu produc inducia enzimatic. Supradozarea hipnoinductoarelor nu poate fi folosit n scop de sinucidere.

Clasificare: 1. Dup structura chimic:

a) Benzodiazepine (clordiazepoxid, diazepam, oxazepam, medazepam, bromazepam, nitrazepam, flurazepam, flunitrazepam); b) Derivai de propandiol ( meprobamat, carizoprodol, tibamat); c) Derivai de difenilmetan (hidroxizina, benactizin, meclozin, captodiam, orfenadrin, feniltoloxamin); d) Derivai de dibenzooctadiena (benzoctamina); e) Tranchilizante diverse (clormezanon, oxanamid, trimetozin); f) Barbiturice (amobarbital, ciclobarbital, fenobarbital, etc.) g) Ureide aciclice (bromizoval) i bromuri; h) Piperidindione (glutetimida) i) Alcooli (triclofos); j) Aldehide (cloralhidrat, paraldehida); k) Alkinoli (metilpentinol); l) Sedative vegetale (valeriana, crataegus); m) Hipnotice diverse (triptofan, mataqualona). 2. n funcie de locul de aciune la nivel celular: a) Aciune membranar nespecific (barbiturice, ureide aciclice, cloralhidrat); b) Aciune pe receptori specifici (benzodiazepine).

11

3. n funcie de efectele electrofiziologice: a) Modificri evidente ECG nocturn (barbiturice, ureide aciclice); b) Influeneaz puin ECG nocturn (benzodiazepine, cloralhidrat). 4. Dup utilitatea farmacoterapeutic:

a) Tranchilizantele (unele barbiturice, propandioli, difenilmetani); b) Hipnocoercitive (unele barbiturice, ureide aciclice, alcooli i aldehide); c) Hipnoinductoare (unele benzodiazepine); d) Sedative (bromuri, sedative generale); e) Anticonvulsivante (diazepam, fenobarbital).

12

CAPITOLUL 4-BAZE FARMACOTOXICOLOGICE

Tranchilizantele produc unele efecte adverse comune diferitelor clase chimice i altele particulare. Printre efectele adverse comune menionm somnolena, fenomene dispeptice, stri alergice. Prin diminuarea reflexelor polisinaptice, tranchilizantele produc tulburri de coordonare. Efectul este mai evident la persoanele vrstnice, la care se pot nregistra stri de slbiciune neateptate sau ataxie. Administrarea regulat timp ndelungat duce la instalarea toleranei i dependenei.

13

CAPITOLUL 5- FARMACOTERAPIE
Tranchilizantele sunt utile n stri anxioase, n sindromul nevrotic, n strile de agitaie i tensiune nepsihotic, ndeosebi cele de origine psihoreactiv. Deasemenea, se obin efecte bune cu tranchilizantele n tulburri psihosomatice, n modificri ale proceselor afective din cadrul bolilor organice i n cazurile cu spasme ale muchilor striai. Benzodiazepinele sunt utile ca adjuvante n depresiuni cu agitaie. Tranchilizantele se folosesc cu bune rezultate ca hipnotice. Ca adjuvante pot fi prescrise n hipertensiunea arterial, n stri spastice ale muchilor striai, n convulsii.

5.1. FARMACOTERAPIA SINDROMULUI ANXIOS

Cauzele sindromului anxios sunt importante pentru alegerea tratamentului adecvat. Anxietataea i hiposomnia care apar la oameni aparent sntoi i sunt de scurt durat i de mic intensitate, nu necesit medicamente. Medicamentele sunt necesare n anxietatea neurotic cu fenomene patologice intense i frecvente i n cea psihotic. Bolnavii cu anxietate i hiposomnie pot fi tratai cu benzodiazepine (clordiazepoxid, diazepam, flurazepam). Alternative, pentru perioade scurte, celelalte tranchilizante, cloralhidrat, glutetimida.

5.2. HIPOSOMNIILE Se trateaz, n funcie de cauze, suficient subiective sau obiective asociate, momentul manifestrii, vechime, personalitatea i vrsta bolnavului, etc. Prin mijloace diverse, psihoterapie, msuri igienico-dietetice, medicaie simptomatic (antitusive, antidiareice, analgezice, etc.) i n ultimul rnd cu hipnocoercitive sau hipnoinductoare. n tratamentul hiposomniei trebuie s se in seama c aceast tulburare este n mare msur subiectiv. ntruct n insomnie intervine adesea i o stare de anxietate, tratarea acesteia trebuie s fie n atenie. n general hipnoticele de prim alegere sunt benzodiazepinele. Toate celelalte sunt hipnotice de alternativ. n hiposomnia pasager, se pot folosi hipnoinductoare cu aciune scurt, administrate de 2-3 ori. n hiposomnia de scurt durat, se pot folosi aceleai substane, eventual administrate 14

intermitent pentru 2-3 sptmni. Hiposomnia cronic necesit tratament cauyal. Pentru alegerea medicamentelor hipnotice exist diferite criterii. n pricipiu, se ncepe cu doze mici de hipnotice i se cresc numai dac este necesar. Dup ce se obine un somn bun, se ntrerupe administrarea pentru 2-3 seri. Se explic bolnavului riscul dependenei. La vrstnici, dac sunt necesare medicamente pentru tratamenul insomniei, se vor evita barbituricele i se vor prescrie triclofos, nitrazepam. Sedativele sunt folosite pentru diminuarea sau nlturarea anxietii i hiperexcitabilitii, n timpul strii de veghe, fr a produce somn, n sindrom nevrotic, tulburri de climaterium, hipertensiune arterial n stadiul I, distonii neurovegetative. Pot induce somnul n hiposomniile psihogene.

15

CAPITOLUL 6- BENZODIAZEPINE (DIAZEPINE)

Sunt substane organice de sintez care au n comun nucleul diazepinic. Cele mai multe i primele introduse n terapeutic au nucleu benzodiazepinic, de la care s-a dat numele grupei. Ulterior, au fost introduse i altele, denumirea corect a grupului fiind diazepine. Proprietile farmacocinetice sunt de prim importan pentru diferenierea numeroaselor substane din grupul diazepinelor. Profilul farmacocinetic al fiecrei benzodiazepine este dependent de lipofilie (confer laten rapid, durat de aciune mai scurt), dac are un metabolit activ, semiviaa eliminrii (pentru substana original i metabolitul ei). n general, absorbia oral a benzodiazepinelor este bun. Pe cale I.M. rata absorbiei este mai mic dect oral sau I.V. Diazepamul, medazepamul i triazolamul se absorb rapid, clordiazepamul mai lent. Traversarea barierei hematoencefalice este mai rapid pentru substane mai lipofile (diazepam); trec n bariera placentar i n lapte. Multe benzodiazepine sunt metabolizate n compui activi. N-dismetildiazepam (nordazepam) este metabolitul comun pentru multe substane din clasa benzodiazepinelor. Proprietile farmacocinetice sunt diferite dup structura chimic. Eliminarea produilor de metabolizare se face majoritar pe cale renal. O mic parte se elimin prin secreia biliar i reintr n ciclul entero-hepatic.

6.1. BAZE FARMACODINAMICE Benzodiazepinele au aciune anxiolitic, sedativ-hipnotic, miorelaxant, anticonvulsivant. Potena pentru fiecare dintre aciunile menionate difer ntre substanele grupului, profilul farmacodinamic fiind important n indicaiile terapeutice. Mecanismul de aciune al benzodiazepinelor const predominant n potenarea neurotransmiterii inhibitoare mediat prin GABA. Se tie c membrana neuronal este impermeabil pentru clor. Aceti ioni pot intra n celul numai prin canale speciale. Deschiderea acestor canale este favorizat de legarea GABA la receptorii specifici din vecintatea canalelor. Intrarea clorului n celul o face mai puin excitabil. n acest fel GABA acioneaz ca un mediator inhibitor. GABA poteneaz legarea benzodiazepinelor de membrana neuronal, iar benzodiazepinele poteneaz legarea GABA de membrane. Benzodiazepinele singure nu deschid canalele de clor i nu inhib neuronii. n prezena GABA benzodiazepinele produc un flux mai mare de clor prin membrana 16

neuronal, crescnd frecvena deschiderii canalelor. Acest efect este rezultatul fixrii benzodiazepinelor pe receptorii specifici, care sunt cuplai pe receptorii GABA i cu canalele de clor ntr-un complex ionofor. Barbituricele acioneaz asupra aceluiai complex crescnd timpul de deschidere a canalelor de clor. Ca mecanism secundar, benzodiazepinele inhib recaptarea adenozinei n neuroni i glie.. Adenozina eliberat de neuronii stimulai este inhibitoare a celulelor neuronale. Receptori benzodiazepinici se gsesc n tot SNC, mai mult n structurile mai noi (cortex cerebral), dect n cele mai vechi filogenetic (puntea, mduva spinrii). Se cunosc dou tipuri de receptori. Tipul 1 implicat n aciunea anxiolitic i tipul 2 implicat n sedare i ataxie. Cortexul cerebral conine proporii aproape egale ale celor dou tipuri de receptori, cerebelul conine predominant receptori de tip 1, hipocampul, de tip 2. Antagonitii benzodiazepinici, derivai de imidazoldiazepine, blocheaz efectele benzodiazepinelor, nu ale altor tranchilizante sau sedativ-hipnotice. Au slab activitate intrinsec proprie. Sunt utili n supradozarea cu benzodiazepine. Antagoniti inveri benzodiazepinici. Se fixeaz pe receptori i produc efecte opuse celor ale agonitilor convenionali, fiind anxiogeni i proconvulsivi. Compuii beta-carbonilici au astfel de efecte. Aceste efecte sunt blocate de antagonitii benzodiazepinei.

6.2 BAZE FARMACOTOXICOLOGICE Benzodiazepinele produc somnolon, ameeli, ataxie, astenie. Aceste efecte adverse apar mai frecvent i sunt mai intense la vrstnici. Rareori apar: anxietate, stri depresive sau ostile, recii de furie, urticarie. La pulmonarii cronici pot agrava funcia respiratorie. Benzodiazepinele cresc riscul malformaiilor la nou-nscui, dac sunt administrate n primul trimestru al sarcinii. Tolerana produce de obicei dependen. Apar relativ tolrana la efectul desativ, rar la cel anxio;itic. ntreruperea brusc a administrrii benzodiazepinelor dup tratament prelungit cu doze medii, determin un sindrom de abstine de mic intensitate, uneori greu de distins de anxietatea care a impus tratamentul cu astfel de medicamente. Ali bolnavi manifest cefalee, scdere ponderal, inapeten, greuri, vom, tremurturi, insomnie, astenie. Dup doze mari (de exemplu 100-600 mg pe zi de clordiazepoxid), oprirea brusc 17

determin apariia sindromului de abstinen la 4-8 zile, manifestat prin anxietate, insomnie, ameeli, cefalee, anorexie, greuri, vome, astenie, psihoze confuzionale i paranoide.. Fenomenele sunt asemntoare cu cele produse la ntreruperea alcoolului, barbiturice, mepobramat. Pentru a evita sindromul de abstinen, ntreruperea administrrii se va face gradat.

6.3. FARMACOTERAPIE Indicaiile teapeutice ale diazepinelor sunt legate de principalele aciuni farmacodinamice, anxiolitic, sedativ-hipnotic, miorelaxant, anticonvulsivant. Pentru fiecare indicaie trebuie alese acele substane care manifest mai intens aciunea corespunztoare. De aici rezult pe de o parte, necsitatea de a cunoate spectrul farmacodinamic al diazepinelor, pe de alt parte, posibilitatea de a acoperi nevoile terapeutice cu cteva substane active. Un al doilea criteriu de utilizare i de selecie l constituie profilul farmacocinetic. 1. Sindromul anxios beneficiaz de diazepine cu aciune anxiolitic intens i eliminare lent. Substanele de prim alegere sunt diazepam, clordiazepoxid, clorzepat, medazepam. Administrarea se face o dat pe zi, seara, asigurndu-se o bun complian. Dac este nevoie s se asigure i un efect hipnoinductor se prefer diazepam. Pentru a evita tolerana tolerana i dependena, tratamentul va fi ntrerupt de pauze de 2-4 sptmni. Dac nu apare o ameliorare evident dup prima sptmn, continuarea tratamentului este adesea nejustificat. nainte de a decide abandonarea lui, se va va verifica compliana, dozarea adecvat, necesitatea de a completa diagnosticul. n anxietatea fobic i crizele de panic, diazepinele se asociaz cu psihoterapie. 2. Hiposomnie. Benzodiazepinele sunt medicamente de prim alegere ca hipnotice, dat fiind efectul lor hipnoinductor i influena redus asupra profilului somnului. Sunt preferate substanele cu efect sedativ-hipnotic intens, cu laten i durat de aciune scurte sau intermediare, (nitrazepam, flunitrazepam). Durata administrrii trebuie s fie scurt pentru a preveni tolerana i insomnia de rebound. 3. Convulsii. Sunt indicate ndeosebi patru substane: nitrazepam, clonazepam, diazepam, clobazam. 4. Stri spastice ale muchilor striai: indicat este diazepam. 5. Anestezie i premedicaie pentru endoscopie i intervenii chirurgicale: substana de elecie este diazepam. Alternativa, midazolam.

18

6. Tratamentul alcoolismului. n curele de dezintoxicare se administreaz diazepam oral sau I.V., n doze repetate, pn la instalarea efectului sedativ. Dup ntreruperea administrrii se menine un efect prelungit datorit eliminrii lente a nordazepamului (metabolit activ). Pot fi utilei benzodiazepinele cu aciune mai scurt, dar sunt necesare ulterior doze de ntreinere. Asocierea benzodiazepinelor ntre ele. Cunoscnd c diazepinele acioneaz prin fixarea pe receptori specifici, comuni tutror substanelor de acest tip, asocierea lor determin competiie att la animale, ct i la om. Anestezia prin flunitrazepam este mpiedicat prin injecie prealabil de diazepam. Lipsa efectului cunoscut, ca urmare a asocierilor, determin pe medici s creasc dozele, rezultnd intoxicaii, efecte paradoxale de tip confuzional, agitaie, dezorientare. De aceea, aso cierea benzodiazepinelor ntre ele trebuie evitat. Contraincicaie: n primele 3 luni de sarcin. Interaciuni. Efectele benzodiazepinelor pot fi crescute de alcool, cimetidin. Efectele acestora pot fi diminuate de antiacide, cafein (se evit buturile cu cafein). Benzodiazepinele cresc efectele digoxinei; scad efectele levodopei (nu se asociaz). Alte interaciuni cu barbiturice, alte deprimante ale SNC, hipoglicemiante, curarizante, fenotiazinice, fenitoina, triciclice.

19

CAPITOLUL 7- BARBITURICE
Sunt ureide (derivai acilai ai ureei) ciclice, derivate ale acidului barbituric (malonilureea). Acest acid, rezultat din condensarea acidului malonic cu ureea, poate fi considerat i un derivat de pirimidin. Acidul barbituricse obtine prin reacia de condensare a ureei cu esterul dietilic al acidului malonic Este interesant de subliniat c nucleul pirimidinic se ntlnete n strcutura unui numr mare de substane naturale (vitamine, dericai purinici, acizi nucleici), care intervin n cele mai variate procese fiziologice. Acidul barbituric nu se gsete n natur. Acesta, mpreun cu srurile sale nu au efecte asupra SNC. Numai substituenii care iau natee prin nlocuirea hidrogenilor din poziia 5,5 au efecte asupra SNC. Prin interoducerea unui radical alchilic (metil) la unul din atomii de N (1 sau 3) ai acidului barbituric, se obin derivai cu aciune mai intens asupra SNC, cu perioada de laten scurt (efect rapid) i cu durat scurt de aciune (datorit oxidrii rapide n esuturi). Derivaii disubstituii, la N1 i N3 au aciune anticonvulsiv. Dac nucleul de baz este acidul tiobarbituric (nlocuirea oxigenului din poziia 2 cu sulf) se obin derivai tiobarbiturici cu un coeficient ridicat de repartiie lipide/ap, ceea ce le confer o aciune rapid i intens. n acelai timp, substanele sunt instabile i se repartizeaz n esuturile bogate n lipide, ceea ce determin o durat scurt de aciune. Exist multe asemnri ntre aciunea tiobarbituricelor i a derivailor barbiturici N-alchilai. Derivaii barbiturici pot exista sub form cetonic i enolic. De la forma enolic (cu caracter acid slab) se pot forma, prin substituirea unui atom de hidrohen, sruri hidrosolubile (n special de sodiu). Din punct de vedere farmacocinetic, barbituricele se absorb bine dup administrare oral, rectal sau intramuscular. Absorbia din tubul digestiv se face mai bine pentru forma nedisociat a moleculei. n snge, barbituricele sunt transportate , legate de albuminele plasmatice i dizolvate. Substanele difuzeaz n toate esuturile i lichidele din organism, distribuindu-se neuniform. Concentraii mai mari se gsesc n ficat i rinichi, concentraii mai mici, n muchi i plmni. n creier nu se gsesc cantiti mai mari dect n alte esuturi. n general, viteza de metabolizare a barbituricelor hipnotice i viteza eliminrii lor sunt factorii cei mai importani care determin evoluia lor n organism i deci durata de aciune.

20

Barbitalul se metabolizeaz n proporie de 10-15%, fenobarbitalul 70-75%, amobarbitalul 90%. Cu ct un barbituric este metabolizat n proporie mai mare, cu att aciunea lui va fi mai mic. Administrate mai mult timp, barbituricele produc ceea ce se numete inducie enzimatic (stimuleaz propria lor metabolizare, precum i a altor substane), ceea ce duce la instalarea toleranei. Cea mai mare parte din barbiturice i metaboliii lor se elimin prin urin, cantiti mici prin bil, fecale i secreie lactat. Barbituricele care nu sunt metabolizate n organism se elimin nemodificate pe cale renal. Viteza de eliminare este factorul predominant care determin durata meninerii n organism, deci durata aciunii. Barbituricele care se elimin i metabolizeaz lent (barbital, fenobarbital) pot produce fenomene de cumulare, dac sunt administrate zilnic.

7.1. BAZE FARMACODINAMICE Mecanism de aciune. Barbituricele afecteaz diferite zone cerebrale: scoara cerebral, sistemul limbic, hipotalamusul, talamusul. Doze mici de barbiturice deprim formaiunea reticulat ascendent activatoare. La nivel celular, barbituricele deprim respiraia prin blocarea enzimelor flavoproteice din lanul citocromilor, inhib oxidarea glucozei i piruvatului, decupleaz fosforilarea de procesul de oxidare, blocheaz sinteza ATP i interfereaz cu aciunea acestuia n sinteza acetilcolinei. Consumul de oxigen al creierului scade cu 10% n timpul somnului prin barbiturice, iar n perioada de narcoz cu barbiturice atinge 65% din nivelul normal. Consumul glucozei scade n creier sub influena fenobarbitalului. Barbituricele n doze narcotice, cresc concentraiile acetilcolinei cerebrale, probavil datorit mpidicrii eliminrii ei, ca urmare a deprimrii SNC. Aciune. Asupra SNC, barbituricele au aciune deprimant, de intensitate i durat variabile, funcie de structura chimic, doz, cale de administrare, etc. Se pot obine diferite stadii de deprimare, de la simpla sedare, la narcoz. n general, efectele diferitelor barbiturice asupra SNC se difereniaz n ce privete intensitatea, perioada de laten i durat. Din punct de vedere al intensitii deprimrii SNC i innd seama de utilitatea terapeutic, barbituricele se mpart n: a) barbiturice sedative i hipnotice; b) barbiturice narcotice. 21

innd seama de durata de aciune, barbituricele pot fi grupate n patru categorii: a) cu aciune de lung durat (8-10 ore): barbital, fenobarbital. Latena este n medie 1 or. b) cu aciune de durat medie (circa 6 ore): amobarbital. Latena este de 20 -30 minute. c) cu durat scurt de aciune (2-3 ore): ciclobarbital, pentobarbital. Latena este de 15-20 minute. d) cu durat foarte scurt de aciune (10-20 minute): hexobarbital, tiopental. La doze mici, barbituricele au aciune sedativ, de nlturare a tensiunii nervoase, anxietii. Efectul apare n general la doze egale cu 1/5 1/3 din dozele hipnotice. Dozele medii sunt hipnotice. La doze suficiente, toate barbituricele produc narcoz. Barbituricele sedative i hipnotice nu sunt potrivite pentru astfel de utilizare, ntruct au durat de aciune prea mare. n schimb, Nmetil derivaii i tiobarbituricele, avnd aciune ultrascurt, sunt foarte utile n acest scop. Un numr mic de barbiturice au aciune anticonvulsivant, fiind utilizate n tratamentul epilepsiei. Perioada de laten pentru aciunea asupra SNC este determinat n mare msur de timpul necesar difuzrii din snge n creier. Substanele care difuzeaz greu (fenobarbital) au perioada de laten, dup administrarea intravenoas (I.V.), de cel puin 1-15 minute, aciunea fiind maxim dup 20-30 minute. Pentru pentobarbital, efectul maxim se obine n 3-5 minute, iar pentru tiobarbiturice, nainte de un minut. La trezirea din somn, dup barbiturice de lung durat, bolnavii sunt somnoleni pentru cteva ore. Barbituricele au aciune analgezic mai slab dect morfina. Mecanismul ar consta n mpiedicarea reaciei la durere i mai puin n ridicarea pragului durerii. Barbituricele poteneaz efectul altor analgezice. n doze sedative i hipnotice produc o scdere mic a temper aturii corpului, de obicei de intensitate asemntoare celei din somnul fiziologic. Doze mai mari deprim centrul termoregulator. Doze hipnotice nu influeneaz capacitatea de adaptare a ochiului la ntuneric i reacia pupilei la lumin. n coma barbituric se observ ns abolirea reflexului la lumin. Administrarea barbituricelor mpreunoolul etilic determin potenarea efectului deprimant central. Amfetamina este, paradoxal, potenat prin asociere cu amobarbital. Barbituricele inhib ganglionii vegetativi, simpatici i parasimpatici, diminund sensibilitatea celulelor ganglionare la acetilcolin, nu i la potasiu. Aceast aciune este mai intens la amobarbital i slab la tiobarbiturice. 22

Respiraia este puin influenat de barbiturice n doze sedative sau hipnotice, care produc de obicei o rrire a frecvenei micrilor respiratorii n jurul a 12/minu, asemntoare cu cea din somnul normal. Doze mari pot deprima respiraia. Aciunea este mai intens dup administrarea intravenoas. n acest caz, este important i ritmul injectrii. Substanele scad sensibilitatea centrului respirator la CO2. n condiiile deprimrii centrului respirator prin barbiturice, respiratia se menine datorit mecanismului reflex, avnd ca verig iniial chemoreceptorii din glomusul carotidian. Barbituricele administrate oral, n doze sedative sau hipnotice, nu influeneaz practic tensiunea arterial, ritmul i debitul cardiac, electrocardiograma. Doze mari de pentobarbital i hexobarbital pot deprima vagul prin efect periferic, accelernd ritmul cardiac. Toate barbituricele administrate n cantiti importante produc vasodilataie peroferic i hipotensiune arterial prin deprimarea centrului vasomotor. Efectul este mai intens la bolnavii cu hipertensiune arterial, la care scad att tensiunea sistolic, ct i pe cea diastolic. Barbituricele pot deprima musculatura intestinal att in vivo ct i in vitro. Mecanismul pare a fi complex prin efect deprimant pe SNC, direct asupra fibrei musculare i prin inhibiia vagului. Tiobarbituricele, n concentraii mici, scad amplitudinea, dar cresc tonusul muchilor intestinali. La om, doze terapeutice de barbiturice au aciune slab asupra tubului digestiv. Doze hipnotice de amobarbital pot scdea timpul de evacuare a stomacului. Barbituricele pot diminua formarea ureei i glicogenului n ficat. Substanele pot diminua tonusul i capacitatea de contracie a uterului i au efect inhibitor asupra musculaturii ureterelor. Doze terapeutice de barbiturice nu influeneaz metabolismul bazal Pot reduce puin temperatura corpului. L adoze mari, metabolismul scade. n timpul narcozei prin barbiturice, metabolismul bazal scade n medie cu 20%. Administrate n doze mari intravenos, produc hiperglicemie trectoare.

7.2. BAZE FARMACOTOXICOLOGICE Dei efectele barbituricelor sunt asemntoare calitativ la cea mai mare parte din populaie, se observ i unele cazuri particulare. Astfel, doze uzuale hipnotice nu produc somn la unele persoane. 23

Aceleai doze pot produce uneori o stare de excitatie, halucinaie, delir. Barbituricele cu aciune de lung durat, produc frecvent somnolen i ameeli, dup trecerea efectului hipnotic. Alte efecte adverse sunt: erupii cutanate (prin sensibilizare), greuri, vrsturi. Experimental, i la om se poate dezvolta tolerana la barbiturice pentru aciunea hipnotic, efect care apare dup 10-20 zile de administrare regulat. Nu se instaleaz tolerana pentru efectele adverse. Tolerana dispare prin ntreruperea administrrii pentru o perioad. Se cunosc cazuri de toleran ncruciat pentru mai multe barbiturice. De obicei nu se produce dependena fizic dect n cazul administrrii dozelor mari, timp ndelungat. n aceast situaie, ntreruperea poate fi urmat, dup 24-48 ore, de apariia sindromului de abstinen care, n cazuri grave este asemntor cu crizele de mare ru epileptic. n form uoar i medie, acest sindrom se manifest prin nelinite, agitaie, tremurtiru ale extremitilor, tahicardie, mialgii, transpiraii, astenie, ameeli, insomnii, greuri i vrsturi, febr, colaps cardio-vascular. Uneori confuzii, delir, halucinaii. Sindromul de abstinen nu apare dac se recurge la scdrea treptata a dozelor de barbiturice administrate. Barbituricele pot procuce dependen psihic, fiind utilizate fie singure, fie n asociere cu alte substane. n acest ultim scop, sunt folosite mai ales barbituricele cu aciune scurt. Intoxicaia acut, se produce de obicei prin supradozarea voluntar a barbituricelor, n scop de sinucidere sau la toxicomani. Doza toxic este de 3-8 ori mai mare dect cea hipnotic i doza letal de cel puin 10 ori mai mare. Se observ confuzii, delir, cefalee, ataxie, tahicardie, deprimarea respiraiei, cianoza tegumentelor care devin umede, hipotermie, hipotensiune pn la oc, anurie, com. Moartea se produce prin paralizia centrului respirator. Intoxicaii fac adesea infecii pulmonare, favorizate de tulburri respiratorii i colaps. Tratamentul intoxicaiei acute const n: a) diurez osmotic, cu soluie de manitol 5/100 sau uree 15/100; b) alcalinizarea urinei, care scade resorbia tubular a fenobarbitalului de la 80 la 65/100 din cantitatea filtrat.

7.3. FARMACOTERAPIE Barbituricele sunt indicate pentru aciunea lor sedativ n hipertensiunea arterial, tireotoxicoz, hiperexcitabilitatea sistemului nervos din menopauz. n acest scop, se recomand cel mai frecvent fenobarbitalul. 24

Barbituricele sedative i hipnotice sunt asociate frecvent cu analgezice sau antispastice, pentru potenarea efectului acestora. Unele barbiturice sunt utilizate ca anticonvulsivante, altele n anestezia general. n preanestezie sunt recomandabile cele cu durat medie de aiune. Barbituricele sunt utilizate tot mai rar ca hipnocoercitive. Sunt hipnotoce de alternativ n insomnii datorate hiperexcitabilitii nervoase, anxietii, suprasolicitrii. Sunt folosite barbituricele cu perioad de laten scurt n cazul n care bolnavul adoarme cu dificultate i cele cu aciune de durat medie, dac insomnia apare n a doua jumtate a nopii. Pentru o aciune cu laten mic i durat medie de aciune, se pot asocia dou substane cu cinetica potrivit. Cnd insomnia se datoreaz tusei, barbituricele se asociaz cu un sedativ al tusei, iar dac se datoreaz durerii, cu un analgezic. Utilizarea farmacodinamice. n administrarea pe termen scurt sau mediu, ele sunt eficace. Pe termen lung se pot produce urmtoarele situaii: - administrarea repetat duce la scderea aciunii (toleran); - tendina de a mri doza, duce la instalarea farmacodependenei. barbituricelor ca hipnotice prezint dezavantajele descrise la baze

25

CAPITOLUL 8- BROMURI
Se folosesc n terapeutic bromurile de sodiu, potasiu, amoniu i calciu. Sunt substane cristalizate, albe, hidrosolubile. Proprieti farmacocinetice. Dup administrarea oral, bromurile se aborb repede, se repartizeaz uniform n organism i sunt excretate lentr pe cale renal. Dup administrarea unui gram de bromur, eliminarea dureaz 20-30 zile. Aceast particularitate face ca administrarea repetat s produc fenomenul de cumulare. Administrarea a 1-15 grame de NaCl pe zi, grbete eliminarea bromurilor. Proprieti farmacodinamice. La doze terapeutice, bromurile produc inhibiia moderat a SNC, calmarea i diminuarea hiperexcitabilitii, influennd mai ales funciile motorii i senzoriale corticale. n condiii potrivite, aceste efecte pot fi urmate de somnolen i somn. Bromurile acioneaz prin nlocuirea clorului care se gsete n mod fiziologic n lichidul extracelular. Aceast modificare influeneaz ndeosebi celulele nervoase. Bromurile favorizeaz procesul de inhibiie i refacerea echilibrului normal dintre acesta i procesul de excitaie. Farmacotoxicologie. La doze mari se produce inhibiie accentuat a SNC, apar tulburri de percepie, gndire, vorbire, i memorizare, apoi somn profund i chiar com. Alte efecte adverse produse de bromuri: tulburri digestive, conjunctivit, coriz, erupii cutanate, impoten sexual. Contraindicaii: nefrit acut, insuficien hepatic grav, insuficien cardiac. Posologie: bromurile se pot prescrie magistral i se administreaz de obicei pe cale oral, n soluii diluate i dup mese, pentru a mpiedica aciunea iritant gastric. Doza sedativ pentru un adult este de 1-3 g/zi.

26

CAPITOLUL 9- SEDATIVE DE ORIGINE VEGETAL

Baze de farmacognozie Unele plante medicinale folosite n terapeutic au aciune sedativ evident. a) Florile i fructele plantelor indigene. Crataegus monogyna i Crataegus oxyacantha (pducelul). Florile conin triterpenoide: (acid olanolic, acid ursolic), amine, flavone: (hiperozid, cvercetin). n fructe se gsesc flavone, antocianozide, acid clorogenic. b) Prile aeriene ale plantei Passiflora incarnata. Conin glicoizi, alcaloizi (passiflorina). c) Rizomul i rdcina plantelor Valeriana officinalis i Valeriana sambucifolia. Conin ulei volatil cu terpene, alcaloizi (catinina, valeriana, valerianona), acid valerianic. d) Alte produse vegetale.

Baze farmacodinamice. Preparatele de Crataegus au aciune sedativ, slab bradicardizant. Cele din Passiflora au efect sedativ, antispastic, musculotrop. Valeriana are aciune sedativ.

27

CAPITOLUL 10- PRODUSE FARMACEUTICE

10.1. ANXIOLITICE 10.1.1. BENZODIAZEPINE I DERIVAI

1. Alprazolam

Sinonime: Alprazolamum (D.C.I.), Xanax, Alprazolam LPH, Frontin, Helex, Prazolex (D.C.)

XANAX (D.C.)
Compoziie: 0.25; 0.5; 1 i 2 mg alprazolam pe comprimat. Comprimatele cu eliberare prelungit: 0.5 mg; 1 mg; 2 mg; 3 mg.

Prezentare: cutii cu 30 comprimate.

28

Aciune farmacodinamic: anxiolitic, sedativ-hipnotic, miorelaxant, anticonvulsivant. Aciune farmacocinetic: dup administrare oral, efectul maxim este atins n 1-2 ore. Timpul de njumtire este de 12-15 ore. Se elimin renal. Indicaii: n tratamentul strilor anxioase (nevroza anxioas), depresei anxioas, depresie, nevrotic sau reactiv, stri de panic care evolueaz cu sau fr agorafobie. Posologie i administrare: Doza optim trebuie individualizat n funcie de severitatea simptomelor i de rspunsul fiecrui pacient. Se ncepe cu doza de atac i se continu cu doza de ntreinere. ntreruperea tratamentului se face reducnd doza treptat (0.5 mg la fiecare 3 zile, chiar mai lent). n anxietate se administreaz: 0.25 0.5 mg de 3 ori pe zi (doza de atac) 0.5 4 mg zilnic (doza uzual). n atacuri de panic: Aduli: 0.5 mg/3/zi. Se crete doza dup necesiti, pn la o doz max. De 10 mg. Agorafobie cu fobie social: Aduli: 2 8 mg/zi. Reacii adverse. Frecvente: somnolen, ameeal, oboseal. Mai rar: tulburri de vedere, cefalee, depresie, ataxie, tulburri de memorie, tulburri sexuale, halucinaii, iritabilitate, furie i alte stri ostile. 29

Precauii speciale. Poate da obinuin i dependen. Nu se administreaz la conductori auto i la pacieni cu predispoziie la abuz de medicamente. Deasemeni, este contraindicat n primul trimestru de sarcin i n timpul alptrii. Interaciuni. Administrat concomitent cu alte psihotrope, anticonvulsivante, antihistaminice, alcool, produce efecte depresive asupra SNC. Scade aciunea levodopa.

2. Bromazepam

Sinonime: Bromazepamum D.C.I.), Calmepam, Lexotanil, Bromazepam (D.C.)

CALMEPAM (D.C.)
Compoziie: 1.5 i 3 mg bromazepam pe comprimat. Prezentare: cutii cu 10 comprimate.

Aciune farmacocinetic. Bromazepam este complet absorbit din tubul digestiv i atinge efectul maxim la 1-4 ore de la administrare. Timpul de njumtire variaz ntre 7-10 ore. Este transformat n metabolii inactivi. Este bazic. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 70%. Aciune farmacodinamic: anxiolitic, sedativ, relaxant muscular. 30

Indicaii: n tratamentul anxietii, strilor de tensiune i agitaie, n controlul spasmelor musculare (tetanos), pregtirea pacienilor pentru endoscopie, n tulburri ale aparatului cardio vascular, respirator, genito-urinar, n tulburri ale tractului gastro-intestinal. Util n cefaleea psihogen i n tulburri psihosomatice. Posologie: 1.5 3 mg de 3 ori pe zi; se poate administra pn la 18 mg pe zi n doze fracionate. Dozele se reduc la vrstnici (aprox. jumtate din doza adultului). Durata tratamentului nu trebuie s depeasc 8-12 sptmni (incluznd i perioada de scdere a dozei). Reacii adverse Calmepam este bine tolerat n doze terapeutice. Rar, pot apare sedare sau somnolen. Ca i alte benzodiazepine, tratamentul prelungit produce dependen. Precauii: pruden la bolnavii epileptici i la cei cu predispoziie la abuzul de medicamente, la conductorii auto, la bolnavii psihici sau la cei cu sindroame depresive sau cu tendin la sinucidere.

3. Clordiazepoxid Sinonime: Chlordiazepoxidum (D.C.I.), Napoton, Ansiolin, Timosin (D.C.)

NAPOTON (D.C.)
Prezentare: Drajeuri cu 10 mg clordiazepoxid (flacoane cu 30 drajeuri). Aciune terapeutic: Tranchilizant i miorelaxant, cu efect relativ durabil. Indicaii: stri de anxietate, tensiune psihic i implicaii (insomnie, cefalee), stri depresive cu agitaie, sindrom de abstinen la alcoolici, tulburri de comportament la copii, medicaie pre - i postoperatorie, spasme ale musculaturii striate. Posologie: Aduli: 1 drajeu de 2-3 ori pe zi Vrstnici: drajeu de 2-3 ori pe zi Copii: drajeu 2 drajeuri pe zi

31

Reacii adverse. n general minore: somnolen, oboseal, apatie, agitaie, cefalee, ameeli, ataxie, grea, constipaie. Oprirea brusc a tratamentului ndelungat cu doze mari, poate provoca sindrom de abstinen, uneori chiar convulsii. Contraindicaii: stri de com, colaps, insuficien pulmonar acut, deprimare respiratorie, miastenia grav, alergie la clordiazepoxid. Pruden: sarcin, alptare, vrstnici, conductori auto. Se evit alcoolul i administrarea altor deprimante centrale.

4. Clorazepat

Sinonime: Chlordiazepatum dikalium (D.C.I), Tranxene (D.C.)

TRANXENE (D.C.)
Prezentare: capsule cu 5 mg i 10 mg clorazepat (flacon cu 30 capsule).

Indicaii terapeutice: anxiolitic, moderat sedativ, slab miorelaxant, adjuvant n tratarea convulsiilor, n cazul sevrajului alcoolic acut, a convulsiilor pariale. Posologie: Aduli, doza uzual este de 5 3- mg pe zi. La vrstnici se recomand diminuarea dozei. Doza variaz de la o persoan la alta. Durata tratamentului variaz de la cteva zile la cteva sptmni. Contraindicaii: alergie la benzodiazepine, insuficien respiratorie, miastenia grav, femei care alpteaz. Reacii adverse: somnolen, tulburri de memorie, erupii cutanate, ameeli.

5. Diazepam

Sinonime: Diazepamum (D.C.I), Diazepam, Valium, Seduxen, Relanium, Clampose (D.C.). 32

DIAZEPAM (D.C.)
Prezentare: 2 mg; 5 mg; 10 mg diazepam pe comprimat (cutii de 30 comprimate i fiole de 2 ml - soluie injectabil cu 10 mg). Soluie rectal 5 mg/2,5 ml i 10 mg/2,5 ml.

Aciune farmacodinamic: tranchilizant, miorelaxant, anticonvulsivant, antispastic uterin. Indicaii: stri de anxietate, menopauz, stri depresive cu agitaie, insomnie prin anxietate, pavor nocturn i somnambulism, spasme musculare n boli reumatice, tetanos, ru epileptic, ca medicaie pre- i postoperatorie, n iminena de avort sau natere prematur. Posologie: Aduli: 2; 5; 10 mg de 2-3 ori pe zi Btrni: 2 mg de 1-2 ori pe zi Copii mici: 1-2 mg de 2 ori pe zi. Intramuscular sau intravenos (lent, cu mult pruden) la aduli: 2-2- mg care se pot repeta dup 3-4 ore, n tetanos 300-400 mg pe zi. Reacii adverse: somnolen, oboseal, uscciune a gurii, constipaie, tulburri de vedere, hipotensiune, diminuarea libidoului, rareori ataxie. Dozele mari administrate timp ndelungat pot da dependen. Contraindicaii: miastenia grav, alergie, la sugari, n sarcin, alptare, bolnavii cu glaucom, insuficien cardio-respiratorie, btrni, oferi, la cei cu munci de precizie. Se evit alcoolul.

6. Medazepam Sinonime: Medazepamum (D.C.I.), Rudotel, Ansilan, Eurozepam, Medazepam (D.C.)

33

RUDOTEL (D.C.)
Prezentare: 10 mg medazepam pe comprimat (cutii cu 50 comprimate).

Aciune farmacodinamic: tranchilizant, slab sedativ i miorelaxant. Indicaii: stri de agitaie, agresiune i anxietate, reacii fizice declanate de tensiuni psihice: insomnie, cefalee, dureri stomacale. Contraindicaii: miastenia grav, intoxicaii acute cu alcool sau medicamente, sensibilitate la benzodiazepine, sarcin, alptare, oferi. Reacii adverse: somnolen, oboseal, ameeli, tulburri ale vederii, diminuarea libidoului, tulburri menstruale; rareori, reacii de hiperexcitabilitate (nroirea pielii, erupii cutanate), grea, diaree, hipotensiune, etc. Posologie: zilnic 1-2 comprimate (dimineaa i la prnz comprimat, seara un comprimat), cu puin lichid, naintea meselor. Bolnavii trebuie avertizai s nu consume alcool. Dozarea i durata tratamentului sunt individualizate. Valabil este ns principiul ca doza s fie ct mai mic. Dup o administrare de 2 sptmni, medicul va aciona prin reducerea treptat a dozei; dac se recomand continuarea tratamentului, oprirea lui se face prin reducerea lent a dozei.

34

ANSILAN (D.C.)
Prezentare: capsule cu 10 mg i capsule mite cu 5 mg medazepam.

Aciune farmacodinamic: tranchilizant, postinhibator (duce la destinderea ncordrii psihice, a fricii, teamei). Indicaii: nelinite psihomotorie, iritabilitate, agitaie, nevroze, tulburri de concentrare, ncordare psihic, nesiguran, incapacitate, fric, team. Contraindicaii: miastenii grave. Precauie: morfina poteneaz efectul ansilanului. Nu se asociaz cu alcool, nu se administreaz n sarcin. Posologie: Aduli 2-3 capsule pe zi. Copii 3-4 capsule mite pe zi.

35

7. Oxazepam Sinonime: Oxazepamum (D.C.I.), Oxazepam, Serenal, Serax, Praxiten, Serepax (D.C.)

OXAZEPAM (D.C.)
Prezentare: comprimate de 10 mg oxazepam (flacon cu 20 comprimate).

Aciune farmacodinamic: tranchilizant asemntor diazepamului, mai puin activ. Posologie: Aduli 10-40 mg n nevroze i 20-80 mg pe zi n psihoze, ca terapie asociat. ATENIE!!! Anxietatea poate avea diferite cauze i nu necesit ntotdeauna administrarea unui medicament. Orice tratament cu benzodiazepine poate determina o stare de dependen fizic i psihic. Aceasta este favorizat de durata tratamentului, de doz, de asociere a cu alte anxiolitice, hipnotice sau alcool. ntreruperea brusc a tratamentului poate fi nsoit de un fenomen de sevraj manifestat prin insomnie, cefalee, nelinite. Oprirea progresiv a tratamentului permite evitarea acstor efecte. ntreruperea tratamentului se face prin diminuarea succesiv a dozelor , la interval de cteva zile. La vrstnici, dozele se reduc. Este absolut necesar respectarea prescripiei medicale. Nu se prelungete tratamentul peste perioada hotrt de medic.

36

10.1.2. DIFENILMETAN DERIVAI

Hidroxizin Sinonime: Hydroxyzinum (D.C.I.), Hidroxizin, Atarax, Vistaril (D.C.)

HIDROXIZIN (D.C.)
Prezentare: drajeuri cu 25 mg clorhidrat de hidroxizin (flacon cu 30 drajeuri).

Hidroxizin HCL 25 TAB MG

Hidroxizin PAM 25 PAC MG

37

Hidroxizin PAM 50 PAC MG

Hidroxizin PAM 100 PAC MG Aciune farmacodinamic: tranchilizant cu spectru larg i aciune rapid, miorelaxant, antiemetic, antihistaminic, slab anticolinergic. Indicaii: anxietate, tulburri de somn, alcoolism, distonii neuro-vegetative, boli somatice cu stri de vom, urticarie, prurit i dermatite alergice cu componen psiho-afectiv. Posologie: aduli i copii > 10 ani: 2-4 drajeuri pe zi. Contraindicaii: alergie la hidroxizin, sarcin, alptare. Se evit alcoolul. Nu se administreaz conductorilor auto i celor care au munci de precizie. Pruden: la bolnavii cu insuficien renal, glaucom i cei tratai cu deprimante centrale. 10.1.3. DERIVAI DE PROPANDIOL

Meprobamat Sinonime: Meprobamatum (D.C.I.), meprobamat, Meprotan, Andaxin, Biobamat (D.C). 38

MEPROBAMAT (D.C.)
Prezentare: comprimate cu 400 mg meprobamat (folii c 20 comprimate).

Aciune farmacodinamic: dicarbamat al propandiolului, tranchilizant i miorelaxant cu efect de durat medie. Poate favoriza apariia somnului prin efectul tranchilizant. Indicaii: stri de anxietate i ptensiune psihic, ca miorelaxant n spasme musculare, hipnogen n hiposomnii. Posologie: Aduli: 1-3 tablete pe zi. Copii 3-7 ani: - tablet de 2 ori pe zi. Copii 7-15 ani: - 1 tablet de 2 ori pe zi. Contraindicaii: epilepsie, miastenie, alergie la meprobamat, dependen la substan sau la alte deprimante centrale. Nu se administreaz al copii mai mici de 3 ani, nu se asociaz cu alcool, nu se administreaz oferilor. Recii adverse: somnolen, anorexie, grea, vom, diaree, cefalee, hipotensiune, reacii alergice. Dozele mari produc toleran i dependen. Pruden: n sarcin alptare. 10.2. HIPNOTICE I SEDATIVE 10.2.1. BARBITURICE

Ciclobarbital

Sinonime: Cyclobarbitalum (D.C.I.), Ciclobarbital, Dormiphen, Hypnoval, Phanotal- (D.C.).

CICLOBARBITAL (D.C.)
Prezentare: comprimate cu 200 mg ciclobarbital calcic (flacoane cu 10 tablete). 39

Aciune farmacodinamic: sedativ i hipnotic cu aciune rapid i de scurt durat (efectul se menine 3-5 ore). Indicaii: insomnii din diverse cauze, hiperexcitaie nervoas. Administrare: Aduli: - 2 tablete seara (ca hipnotic) - tablet de 3-4 ori pe zi (ca sedativ). Copii > 5 ani: tablet pe zi. Reacii adverse: oboseal, scderea performanelor, ameeli,; rareori: agitaie, confuzie, erupii cutanate, alergice, dozele mari produc dependen. Contraindicaii: intolerana sau alergie la barbiturice, insuficien respiratorie, hepatic, renal, alcoolism, dependen medicamentoas.

10.2.2. BARBITURICE COMBINAII

EXTRAVERAL (D.C.) Conine: extract de Valerian 80 mg i fenobarbital 20 mg.

Prezentare: flacon cu 20 comprimate. Aciune farmacodinamic: sedativ prin valerian, anticonvulsivant, sdativ, prin fenobarbital. Indicaii: hiperexcitabilitaet nervoas, insomnii, tulburri neuro-vegetative, hipertensiune arterial, hipertiroidie. Contraindicaii: insuficien renal, hepatic, copii. Posologie: 2-3 tablete pe zi (ca sedativ) 2 tablete cu or nainte de culcare (ca hipnotic). 10.2.3. DERIVAI DE BENZODIAZEPINE

40

1. Flunitrazepam

Sinonime: Flunitrazepamum (D.C.I.), Rohypnol, Flunitrazepam (D.C.).

ROHYPNOL (D..C.)
Prezentare: comprimate cu 1 mg i 2 mg flunitrazepam (cutii cu 10 comprimate).

Aciune farmacodinamic: sedativ, tranchilizant, hipnotoc, anticonvulsivant. Indicaii: tratament de scurt durat al insomniei. Se recomand numai atunci cnd tulburrile sunt grave (dificulti de adormire). Posologie: durata tratamentului va fi ct mai scurt, variind n general de la cteva zile la cteva sptmni. Se administreaz nainte de culcare: aduli 0.5 1 mg, doza se crete treptat pn se ajunge la efectul hipnotic. Vrstnici 0,5 mg. Contraindicaii: miastenia grav, hipersensibilitate la benzodiazepine, insuficien renal, hepatic, respiratorie. Pruden: sarcin, alptare, oferi, cei cu munici de precizie. Reacii adverse: somnolen, vigilen sczut, stri confuzionale, oboseal, cefalee, ameeal, slbiciune muscular, ataxie, diplopie. Poate da i amnezie, depresie, reacii psihotice i paradoxale (mai ales la btrni), dependen. Interaciuni: nu se asociaz cu alcool i medicamente deprimante ale SNC.

2. Nitrazepam Sinonime: Nitrazepamum (D.C.I.), Nitrazepam, Nitrazepam LPH, Radedorm (D.C.).

NITRAZEPAM (D.C.)

Prezentare: comprimate cu 2.5; 5 mg nitrazepam (cutii cu 20 comprimate) 41

Aciune farmacodinamic: sedativ, hipnotic i miorelaxant benzodiazepinic. Efectul se instaleaz dup - 1 or i dureaz 6-8 ore. Produce un somn apropiat de cel fiziologic, profund, de lung durat. Indicaii: insomnie, mai ales n anxietate, stri de tensiune emoional. Posologie: culcare). Copii i btrni 1-2 tablete (2.5-5 mg seara cu 30 min. nainte de culcare). Reacii adverse: ameeli, astenie, stri confuzionale, anxietate. Contraindicaii: sarcin, miastenia grav, intoxicaia alcoolic, conductori auto, cei cu munci de precizie. Precauii: utilizarea abuziv poate duce la dependen de tip barbituric. n cazul unor tulburri respiratorii i insuficien respiratorie. Se va evita consumul de alcool. 10.2.4. DERIVAI DE PIPERIDINDIONE Aduli - seara la culcare 2-4 tablete (5-10 mg seara cu 30 min. nainte de

Glutetimida Sinonime: Glutethimidum (D.C.I.), Noxyron, Glimid, Glutetimid (D.C.).

GLUTETIMID (D.C.)

42

Prezentare: comprimate cu 0.25 mg glutetimid (flacon cu 10 comprimate). Aciune farmacodinamic: sedativ i hipnotic. Indicaii: insomnii, premedicaie n chirurgie i obstretic. Posologie: 1-2 tablete la culcare sau seara dinaintea interveniilor chirurgicale. Reacii adverse: ocazional stri confuzionale, grea, vom, erupi cutanate, oscilaii tensionale. Tratamentul ndelungat produce dependen. Contraindicaii: alergie la glutetimid, glaucom, n rest, aceleai cu ciclobarbitalul.

10.2.5. ALTE PRODUSE

Bromizoval Sinonime: Bromisovalum (D.C.I.), Bromoval, Bromural, Isoval, Dormigen (D.C.).

BROMOVAL (D.C.) Prezentare: comprimate cu 300 mg bromoval (folii cu 20 comprimate). Aciune farmacodinamic: sedativ i hipnotiv cu aciune blnd, rapid i de durat relativ scurt (3-4 ore). Indicaii: excitaie, tulburri funcionale, neurovegetative, insomnii. Posologie: - 1 tablet (150 300 mg) de 3 ori pe zi, ca sedativ. 2 tablete seara la culcare, ca hipnotic. Reacii adverse: ocazional grea, cefalee, ameeli, iritabilitate, erupii cutanate, poate da uneori i dependen. Contraindicaii: intoleran la bromuri, insuficien respiratorie, cardiac, renal, hepatic. Pruden: oferi, astmatici, sarcin.

10.2.6. SEDATIVE DE ORIGINE VEGETAL

SEDINSTANT plante

43

Prezentare: granule care conin un extract vegetal din: Valeriana officinalis, Humulus lupulus, Crataegus oxycantha, Leonorus Tilliae, Dracocephalus moldavia. Aciune farmacodinamic: sedativ i antispastic cu aciune blnd. Indicaii: stri de excitaie i anxietate, tulburri psihovegetative diverse. Posologie: cte - 1 linguri granule, dizolvate ntr-un pahar cu ap sau alte lichide (ceai), se repet de 2-4 ori pe zi.

SEDOCALM produse naturale

Prezentare: produs natural obinut dintr-un amestec de plante medicinale i ulei volatil, condiionat sub form de comprimate (flacon cu 40 comprimate).

Compoziie: Cheledonium majus, Hyssopus officinalis, Origanum vulgare, Leonorus cardiaca, Crataegus monogyna, Tillia species, Arnica montana, Aetheroleum foeniculi. Aciune farmacodinamic: sedativ i antispastic la nivelul SNV, uor hipotensiv. Indicaii: hiperexcitabilitate nervoas, anxietate, distonie neurovegetativ. Contraindicaii: hipotensiune, afeciuni renale. Posologie: Aduli 1-4 tablete pe zi, timp de 14 zile.

44

CONCLUZII

Eliberarea medicamentelor tranchilizante, sedative i hipnotice trebuie fcut cu mult atenie i pruden. n caz de accidente, n cazul depirii dozelor administrate i a interferenei dozelor, cei care au eliberat aceste medicamente sunt direct rspunztori. Medicamentele din aceast categorie constituie substane puternic active, pentru care, vor fi pstrate n farmacie la Separanda. La eliberare, se va atrage atenia asupra modului de folosire, isistnd asupra dozelor i duratei tratamentului.

45

BIBLIOGRAFIE

1. Cristea A.N. Farmacologie, Editura Medicala, Bucuresti, 2006 2. Cristea A.N. Farmacologie, ed 1, Editura Medicala, Bucuresti, 2006 3. Farmacopeea Romana, ed a X-a, Editura Medicala, Bucuresti, 2007 4. Memo Med 2009 5. Farmacoterapie Dumitru Dobrescu, volum I, 1989 6. Tiberiu Ciurezu, Georgeta Timofte - Medicamente psihotrope moderne, 1973

46

47