13.

Antipsihoticele
Antipsihoticele sau neurolepticele sunt un grup de medicamente utilizate n tratamentul unor boli psihiatrice grave, cum ar fi schizofrenia, paranoia sau parafrenia, caracterizate, ntre altele, prin importante tulburri cognitive i de contiin cu pierderea capacitii de autoapreciere a bolii. Termenul de antipsihotic se refer tocmai la capacitatea acestor medicamente de a fi eficace n tratamentul psihozelor. Termenul de neuroleptic se refer la faptul c aceste medicamente, dac se administreaz n doze suficient de mari, cum sunt cele utilizate n tratamentul psihozelor, determin o serie de semne i simptome caracteristice, ncadrate n ceea ce s-a numit sindrom neuroleptic. n general se accept c termenii antipsihotic i neuroleptic sunt sinonimi, dar n literarura anglo-saxon se prefer termenul de antipsihotic pe cnd n literatura de limb francez se prefer termenul de neuroleptic. Sindromul neuroleptic se caracterizeaz n principal prin 4 tipuri de manifestri: efect antipsihotic, efect sedativ, un sindrom extrapiramidal i un sindrom vegetativo-litic i endocrin. Efectul antipsihotic se refer la faptul c aceste medicamente nltur o serie de manifestri psihiatrice severe cum ar fi iluziile patologice (percepii deformate ale realitii), halucinaiile (percepii fr obiect), ideile delirante (idei patologice care contrazic realitatea) i delirul (tulburare complex a gndirii care intereseaz ntreaga personalitate a individului), autismul (o izolare a bolnavului psihic n lumea sa patologic care este n discordan cu lumea real obiectiv), catatonia (flexibilitatea ceroas), etc. Aceste manifestri sunt nlturate de neuroleptice practic nespecific, indiferent de boala sau entitatea patologic n care apar. Indiscutabil efectul antipsihotic este util terapeutic, beneficiul terapeutic devenind evident dup aproximativ 3 sptmni de tratament i fiind maxim dup cca. 2-6 luni, mai ales n schizofrenie i paranoia. Efectul sedativ const ntr-o diminuare global a activitii psihomotorii sub toate aspectele. Sedarea produs de medicamentele antipsihotice difer ns calitativ de sedarea produs de medicamentele sedative-hipnotice. n cazul neurolepticelor sedarea pare s fie datorat n special unei stri de indiferentism produs de aceste medicamente. Bolnavul este foarte puin preocupat de stimulii exteriori i reacioneaz foarte puin la acetia cu excepia stimulilor dureroi i n general nocivi. Reactivitatea este mai slab la stimulii condiionai i nvai dect la stimulii necondiionai, fenomen care poate fi demonstrat i la animale de laborator n teste experimentale specifice. Totui, la fel ca medicamentele sedative-hipnotice, medicamentele neuroleptice cresc timpul de reacie, putnd fi foarte duntoare la persoanele care desfoar activiti care necesit o reactivitate de bun calitate (cum ar fi conductorii auto) i poteneaz efectul sedativ sau hipnotic al altor medicamente sau al alcoolului etilic. Neurolepticele nu produc ns, administrate singure, somn anestezic. O caracteristic aproape definitorie a efectului sedativ al medicamentelor neuroleptice este scderea marcat a agresivitii. Acest efect este vizibil practic n toate cazurile i poate fi demonstrat i la animale de laborator n teste specifice. Efectul sedativ este benefic la bolnavii psihici agitai, dar la persoanele normale el este n general neplcut resimit, aprnd ca reacie advers. Scderea agresivitii este ntotdeuna util la bolnavii psihici agresivi. Sindromul extrapiramidal este practic ntotdeauna prezent la dozele mari utilizate n psihiatrie (apare la peste 50-80% din bolnavii tratai). Tipic se manifest sub forma unui sindrom hiperton hipokinetic, asemntor bolii Parkinson, care apare din prima lun de

tratament i diminueaz uor n intensitate n urmtoarele 2-4 luni. Uneori se manifest parial, ca acatisie (nelinite i agitaie motorie cu tendin de a mica n continuu picoarele), sau localizat sub form de reacii distonice - extensia cefei, crize oculogire, torticolis, protruzia limbii, etc. De obicei aceste fenomene localizate dispar relativ repede. La un numr important de bolnavi, cca. 40 %, dup mai muli ani de tratament pot s apar fenomene de dischinezie tardiv care sunt n general severe i de regul nu rspund la tratament. Un numr foarte mic de bolnavi pot prezenta un sindrom extrapiramidal extrem de sever cunoscut sub numele de sindrom malign caracterizat prin rigiditate muscular sever, hipertermie, transpiraie i deshidratare care impune oprirea de urgen a oricrui tratament neuroleptic. Manifestrile extrapiramidale sunt indiscutabil duntoare. Cu excepia diskineziilor tardive, ele sunt ns de obicei reversibile la oprirea tratamentului, diminueaz n intensitate n timp i sunt parial reversibile prin administrarea de medicamente anticolinergice centrale. Din pcate, aceste efecte extrapiramidale nu pot fi privite la ora actual dect ca un pre pe care trebuie s l plteasc bolnavul psihic pentru tratamentul bolii de care sufer. Fenomenele vegetativo-litice i endocrine sunt multiple i de importan foarte variabil. Multe dintre ele sunt duntoare, aprnd ca reacii adverse, altele pot fi utile terapeutic n diverse contexte clinice. Aceste efecte difer de la un preparat la altul i se manifest dominant prin efecte -adrenolitice sau antimuscarinice. Unul din cele mai frecvente efecte simpatolitice const n producerea unei hipotensiuni arteriale cu un foarte pronunat caracter ortostatic. Fenomenul este important putnd fi cauz de accidente. El poate fi atenuat prin informarea bolnavului de a se ridica lent din poziia orizontal n poziie vertical, dar bolnavul psihic este de regul mai puin cooperant. Fenomenele parasimpatolitice sunt n general tipic atropinice constnd n uscciunea gurii, tulburri de vedere, constipaie, tahicardie, agravarea glaucomului sau producerea de retenie acut de urin cu glob vezical, n special la bolnavii cu adenom de prostat. Un fenomen vegetativo-litic important este considerat efectul antivomitiv. El este prezent la toate medicamentele neuroleptice i apare la doze mult mai mici dect efectul antipsihotic. Spre exemplu, pentru clorpromazin, medicamentul antipsihotic de referin, efectul anivomitiv apare la doze cuprinse ntre 25-100 mg pe zi, pe cnd pentru efectul antipsihotic acest medicament se utilizeaz n doze care merg ctre valori cuprinse ntre 600-800 mg pe zi. La dozele mici la care apare efectul anivomitiv de obicei nu se manifest efectul extrapiramidal, ceea ce permite utilizarea unora dintre medicamentele neuroleptice ca antivomitive n medicina intern. Totui, chiar i la aceste doze mici utilizate ca antivomitive, uneori se pot produce efecte extrapiramidale n special la adolesceni. Ele se manifest sub forma unor crize distonice pariale la nivelul capului i gtului, tranzitorii i lipsite de periculozitate, dei uneori sunt spectaculoase. Un alt efect ncadrat n aceast categorie const n deprimarea centrului termoreglator hipotalamic. Aceasta transform organismul, ntr-o oarecare msur, din homeoterm n poichiloterm, astfel nct temperatura corpului se modific, sub influena acestor medicamente, n funcie de temperatura mediului nconjurtor. Dac temperatura mediului nconjurtor este crescut, temperatura corpului crete, pe cnd dac temperatura mediului nconjurtor este sczut, temperatura organismului scade. Efectul de scdere a temperaturii organismului sub influena neurolepticelor i a temperaturii ambientale sczute este cunoscut sub numele de efect hipotermizant al neurolepticelor. El poate fi util n anumite situaii clinice. Spre exemplu, acest efect este util pentru producerea hipotermiei controlate la bolnavii care necesit intervenii chirurgicale pe cord deschis. Scderea temperaturii organismului scade intensitatea proceselor metabolice, ceea ce permite creterea rezistenei organismului la

hipoxie n cursul interveniilor chirurgicale pe cord deschis. De asemenea acest efect hipotermizant poate fi util terapeutic n anumite situaii excepionale de hiperpirexie care nu cedeaz la medicamente antipiretice. Administrarea de neuroleptice asociat cu mpachetri reci sau cu duuri reci permite ntotdeauna scderea temperaturii organismului. Efectul hipotermizant al neurolepticelor trebuie ns difereniat foarte clar de efectul atipiretic al medicamentelor analgetice, antipiretice, antiinflamatorii. Medicamentele antipiretice scad temperatura organismului numai dac este crescut patologic, numai pn la normal i indiferent de temperatura mediului ambiant. Medicamentele neuroleptice scad temperatura organismului indiferent de valoarea acesteia, dar numai dac temperatura mediului ambiant este sczut. Dintre efectele endocrine cel mai important const n creterea secreiei de prolactin. Acest efect apare la toate neurolepticele iar consecinele sale difer la brbai fa de femei. La brbai apar ginecomastie, scderea libidoului i a potenei sexuale. Fenomenele pot fi accentuate prin scderea capacitii de erecie, ca urmare a efectelor vegetativo-litice. La femei se produc fenomene precum oligomenoree, galactoree, angorjarea snilor. Unele din medicamentele neuroleptice produc de asemenea, n funcie de preparat, scderea secreiei de STH sau deprimarea funciei corticosuprarenale n condiii de stress. Nu toate componentele sindromului neuroleptic sunt la fel de importante pentru toate medicamentele antipsihotice. Unele din aceste medicamente prezint un foarte intens efect sedativ i un mai puin exprimat sindrom extrapiramidal, pe cnd alte medicamente prezint un foarte intens exprimat sindrom extrapiramidal cu un mai puin intens efect sedativ. Medicamentele din prima categorie sunt numite de obicei neuroleptice de tip sedativ pe cnd cele din a doua categorie sunt numite neuroleptice de tip incisiv. Mecanismul de aciune al acestor medicamente este greu de studiat n special datorit lipsei modelelor experimentale de boal psihic la animale de laborator. Este greu de spus dac animalele de laborator prezint iluzii patologice sau halucinaii i este greu de spus dac animalele de laborator gndesc pentru a putea decide dac prezint elemente de gndire patologic precum ideile delirante i delirul. Numai unele din efectele specifice acestor medicamente pot fi testate prin metode experimentale la animale de laborator cum este de pild efectul antiagresiv sau capacitatea acestor medicamente de a influena mai mult reflexele condiionate dect reflexele necondiionate. Din punct de vedere al receptorilor farmacologici implicai, medicamentele antipsihotice, cu mari diferene de la un preparat la altul, blocheaz foarte muli dintre receptorii farmacologici din creier printre care receptori dopaminergici, receptori adrenergici, receptori colinergici, receptori histaminergici, receptori serotoninergici, etc. Singurii receptori farmacologici care sunt blocai de absolut toate medicamentele antipsihotice sunt ns receptorii dopaminergici i la ora actual se accept c efectul antipsihotic este datorat blocrii receptorilor dopaminergici din creier. n sprijinul acestei teorii, unanim acceptat, vin de asemenea o serie de alte fapte cum ar fi acelea c medicamentele care cresc disponibilul de dopamin din creier pot fi cauz de fenomene psihotomimetice, inclusiv halucinaii, sau faptul c n creierul bolnavilor psihotici decedai i care nu au urmat un tratament cu medicamente neuroleptice s-a decelat o concentraie crescut de receptori dopaminergici. Un alt argument n favoarea implicrii receptorilor dopaminergici n patogenia psihozelor l constituie de asemenea efectul antipsihotic al rezerpinei, medicament care epuizeaz depozitele de dopamin din creier. Rezerpina nu se mai utilizeaz ns ca antipsihotic. Teoria conform creia efectul antipsihotic este datorat blocrii receptorilor dopaminergici din creier este att de acceptat nct la ora actual testarea experimental a medicamentelor antipsihotice pe animale de laborator se efectueaz pe baz de teste care evalueaz n ce msur aceste substane blocheaz receptorii dopaminergici din creier.

n sistemul nervos central exist cel puin 3 zone bogate n receptori dopaminergici: creierul limbic, sistemul nigro-striat i sistemul hipotalamic. Se consider c blocarea receptorilor dopaminergici de la nivelul creierului limbic este responsabil de efectul antipsihotic, blocarea receptorilor dopaminergici de la nivelul sistemului nigro-striat este responsabil de efectele extrapiramidale, iar blocarea receptorilor dopaminergici de la nivel hipotalamic este responsabil de efectele vegetativo-litice i endocrine ale acestor medicamente. Aceasta nseamn c, din pcate, efectul antipsihotic este obligatoriu asociat cu efecte extrapiramidale i cu efecte vegetativo-litice i endocrine. Spre deosebire de sistemul limbic i sistemul hipotalamic, la nivelul sistemului nigro-striat dopamina este probabil ntr-un echilibru dinamic cu acetilcolina. Aceasta face ca asocierea de medicamente anticolinergice centrale, de tipul trihexifenidilului, la medicamemntele antipsihotice, s diminueze efectele extrapiramidale ale neurolepticelor, fr s influeneze efectul lor antipsihotic. Au fost descrise pn la ora actual 5 tipuri de receptori dopaminergici notate cu D1-5, toi din categoria receptorilor cuplai cu proteine G. Receptorii D1 i D5 sunt cuplai cu proteine de tip Gs, acioneaz prin creterea sintezei de AMPc intracelular i sunt numii receptori de tip D1 (D1 like) . Receptorii D2, D3 i D4 sunt cuplai cu proteine de tip Gi, acioneaz prin scderea cantitii de AMPc intracelular i sunt numii receptori de tip D 2 (D2 like). Pentru efectul antipsihotic sunt importani foarte probabil numai receptorii de tip D 2, i n special receptorii D2, dar din pcate tot aceti receptori sunt implicai i n efectele extrapiramidale i efectele vegetativo-litice i endocrine. n msura n care medicamentele antipsihotice, pe lng receptorii dopaminergici de tip D2, blocheaz i unii receptori colinergici de tip muscarinic din creier, sindromul extrapiramidal este mai puin exprimat. Un rol deosebit de important n determinarea profilului farmacologic al medicamentelor neuroleptice par s l aib receptorii serotoninergici. Receptorii serotoninergici sunt grupai n 7 tipuri notate cu 5-HT 1-7. Unele din aceste tipuri prezint subtipuri. Receptorul 5-HT1 prezint 5 subtipuri notate cu 5-HT1A-F, enumerarea srind peste subtipul 5-HT1C care, pe baza structurii sale, este astzi denumit 5HT2C. Receptorul 5-HT2 prezint 3 subtipuri notate cu 5HT2A-C. Receptorii serotoninergici fac parte din categoria receptorilor cuplai cu proteinele G, cu excepia receptorilor 5-HT3 care sunt de tip canale ionice pentru sodiu, potasiu i calciu. Receptorii 5-HT1 sunt cuplai cu proteine de tip Gi, acionnd prin scderea cantitii de AMPc intracelular, receptorii de tip 5-HT 4-7 sunt cuplai cu proteine de tip Gs, acionnd prin creterea cantitii de AMPc intracelular, iar receptorii de tip 5-HT 2 sunt cuplai cu proteine de tip Gq, acionnd prin creterea activitii fosfolipazei C i, prin urmare, a diacilglicerolului i inozitoltrifosfatului intracelular. Cel mai mare interes pentru efectul antipsihotic par s prezinte la ora actual receptorii 5-HT2A, n special legat de faptul c noile antipsihotice, numite atipice, care sunt mai bine suportate n terapeutic n ceea ce privete manifestrile extrapiramidale, pe lng receptorii dopaminergici, blocheaz i receptorii serotoninergici de acest tip. n principiu, se aduc dou explicaii. Una din aceste explicaii are n vedere posibilitatea ca blocarea receptorilor 5-HT2A s aduc un plus de efect antipsihotic fr un efect extrapiramidal, iar o a doua explicaie, mult mai probabil, susine posibilitatea diminurii efectelor extrapiramidale datorate blocrii dopaminergice prin blocarea serotoninergic, avnd n vedere c blocarea receptorilor 5-HT2A crete eliberarea de dopamin n corpul striat. Receptorii serotoninergici au fost implicai ns n variate funcii ale sistemului nervos central. Receptorii de tip 5-HT1 au fost implicai n producerea efectului antidepresiv, n special receptorii 5-HT1A i 5-HT1B.

Receptorii 5-HT2 sunt bine reprezentai n cortex i n sistemul extrapiramidal iar receptorii 5-HT2C par s fie implicai n mod special n fenomenele de anxietate, avnd n vedere c agonitii selectivi ai acestor receptori sunt capabili s produc anxietate i panic la om, iar blocanii selectivi ai acestor receptori prezint proprieti anxiolitice la animale de laborator. n funcie de tipul de receptori serotoninergici blocai concomitent cu blocarea receptorilor dopaminergici, noile medicamente antipsihotice dobndesc, pe lng efectul neuroleptic clasic, o serie de proprieti suplimentare cum ar fi un efect antidepresiv, sau un efect anxiolitic, etc., ceea ce le particularizeaz. Farmacocinetica medicamentelor neuroleptice este foarte variabil de la un preparat la altul. n general se absorb digestiv suficient de bine pentru a putea fi administrate pe cale oral dar uneori, administrarea intramuscular realizeaz concentraii sanguine de pn la 4 ori mai mari dect administrarea oral. Medicamentele neuroleptice se leag n general mult de proteinele plasmatice i de structurile lipidice i ptrund cu uurin n structurile bogate n lipide i n special n creier. Traverseaz cu uurin majoritatea membranelor biologice, inclusiv bariera feto-placentar. Eliminarea lor din organism prin hemodializ n general nu este posibil. n mod normal ele se elimin din organism prin metabolizare hepatic, iar aceast metabolizare este de obicei foarte complex genernd foarte muli metabolii, uneori peste 20. De regul metaboliii sunt inactivi din punct de vedere farmacologic i hidrosolubili putndu-se elimina pe cale urinar dar exist i situaii cnd prin metabolizare rezult produi de metabolism activi farmacologic. Timpul de njumtire este n general lung i de obicei efectul farmacologic dureaz mai mult de 24 de ore, ceea ce ncurajeaz administrarea lor ntr-o singur priz pe 24 de ore, fapt care este foarte avantajos din punct de vedere al terapiei bolnavului psihic. Exist i preparate farmacologice retard sau de depozit al cror efect se menine relativ ndelungat, ceea ce permite utilizarea lor ca tratament de ntreinere. Utilizarea terapeutic principal a medicamentelor neuroleptice este pentru tratamentul psihozelor, situaie n care nltur manifestrile psihopatologice indiferent de boala psihic n care apar. Pn la apariia acestor medicamente bolile psihice nu puteau fi tratate, iar bolnavii psihici erau practic ncarcerai i supui la tratamente uneori inumane. n cazul bolnavilor psihici agitai sau agresivi se prefer medicamentele neuroleptice de tip sedativ, eventual administrate injectabil n faza acut sever a bolii. Acestea au redus foarte mult necesitatea unor metode foarte dure cum ar fi cmaa de for. La bolnavii mai puin agitai i care nu sunt agresivi se poate asocia un neuroleptic de tip sedativ cu un neuroleptic de tip incisiv pentru obinerea unui maxim de efect antipsihotic cu un minim de reacii adverse de tip sedativ i extrapiramidal. Pentru diminuarea reaciilor adverse extrapiramidale se pot asocia medicamente blocante ale receptorilor colinergici de tip muscarinic din creier, de tipul trihexifenidilului. Medicamentele antipsihotice atipice, care produc un sindrom extrapiramidal mai slab exprimat se pot administra singure. De obicei, medicamentele antipsihotice se administreaz n tratamentul antipsihotic n doze care se cresc progresiv pn la limita suportabilitii dup care aceste doze mari de menin constante pn la obinerea maximului de remisiune posibil. Ulterior dozele se scad progresiv pn la atingerea unei doze minime capabile s menin starea de normalitate a bolnavului. Aceast doz mic se poate menine ca tratament de ntreinere pe o perioad lung de timp ceea ce este n msur s evite recderile. n medicina intern, medicamentele neuroleptice se folosesc de obicei ca antivomitive cnd se administreaz n doze foarte mici, n general foarte bine suportate comparativ cu dozele mari utilizate n psihiatrie. Reaciile adverse cele mai frecvente au fost deja descrise i apar n special la dozele mari utilizate n psihiatrie. Dezechilibrele vegetative i endocrine, hipotensiunea ortostatic i tulburrile extrapiramidale apar n aceste cazuri la peste 50-80% din bolnavii

tratai. La dozele mici folosite ca antivomitive aceste reacii adverse apar foarte rar i sunt tranzitorii i puin semnificative. Mai pot aprea reacii adverse alergice sau, pentru unele din ele, importante efecte antimuscarinice inclusiv agravarea glaucomului sau producerea de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostat. Necesit mult pruden n asociere cu medicamente sedative i sunt contraindicate n coma barbituric pe care o agraveaz. Pot agrava de asemenea boala Parkinson i epilepsia. La bolnavii cu insuficien hepatic sau renal trebuiesc administrate n doze mai mici. Sunt de evitat n sarcin i la femeia care alpteaz. Structura chimic a medicamentelor neuroleptice poate fi foarte variat: fenotiazine, tioxantene, butirofenone, difenilbutilpiperidine, dibenzoxazepine, dibenzotiazepine, indolone, benzamide, i altele. Fenotiazinele sunt una din structurile chimice de referin n domeniul neurolepticelor. Nucleul fenotiazinic este o structur triciclic constituit din dou nuclee fenolice (feno) unite printr-un atom de sulf (tia) i un atom de azot (azo). Atomul de azot situat n poziia 10 a nucleului fenotiazic prezint un substituent cunoscut sub numele de caten lateral i care poate fi alifatic, piperidinic sau piperazinic. La unul din inelele benzenice, n poziia 2 a nucleului fenotiazinic, exist uneori un radical avid de electroni i care crete eficacitatea. Se apreciaz c aceast structur se suprapune parial peste structura dopaminei, ceea ce explic faptul c aceste medicamente blocheaz receptorii dopaminergici. Toate antipsihoticele fenotiazinice au proprietile caracteristice medicamentelor neuroleptice dar exist unele particulariti legate n special de natura catenei laterale. Neurolepticele cu caten lateral alifatic , care prezint la azotul din poziia 10 o caten propilaminic, sunt neuroleptice de tip sedativ i au n general poten mic. Blocarea -adrenergic este relativ puternic ceea ce face ca hipotensiunea arterial ortostatic s fie relativ frecvent. Cele mai cunoscute medicamente din aceast grup sunt clorpromazina i levomepromazina. Medicamentul de referin este clorpromazina i are ca unitate de doz 25 mg. Ca antipsihotic se utilizeaz n doze de ordinul 200-800 mg pe zi. Ca antivomitiv se utilizeaz n doz de 25 mg la nevoie, putndu-se merge pn la cel mult 100 mg pe zi. Fenotiazinele cu nucleu piperidinic la catena lateral sunt de asemenea neuroleptice de tip sedativ dar cu poten medie. Efectele lor vegetativo-litice sunt relativ slab exprimate i se caracterizeaz printr-un important efect anxiolitic. Cel mai important medicament din aceast grup este tioridazina. Neurolepticele cu nucleu piperazinic la catena lateral sunt neuroleptice de tip incisiv. Ele au poten mare fiind active n doze mici. Provoac frecvent un marcat sindrom extrapiramidal dar efectul sedativ i efectele vegetativo-litice sunt relativ slab exprimate. Din aceast grup fac parte medicamente cum ar fi trifluoperazina i flufenazina. Flufenazina exist i sub o form retard, flufenazin decanoat (exemplu preparatul comercial moditen depot), care se administreaz la intervale mari de timp, ceea ce poate fi avantajos la bolnavii care nu coopereaz sau ca tratament de ntreinere. Neurolepticele tioxantenice au structur chimic asemntoare fenotiazinelor numai c atomul de azot din poziia 10 este nlocuit de un atom de carbon iar de acest atom se leag o caten lateral printr-o dubl legtur. Cele cu caten lateral alifatic, cum este clorprotixenul sunt neuroleptice de tip sedativ foarte asemntoare clorpromazinei. Cele cu caten lateral piperazinic, cum sunt clopentixolul i flupentixolul sunt neuroleptice de tip incisiv, au poten mare, dar uneori pot prezenta i efecte sedative semnificative. Flupentixolul prezint de asemenea importante efecte anxiolitice i exist i n forme farmaceutice de depozit cum este flupentixolul decanoat care are o durat lung de aciune (de exemplu preparatul comercial fluanxol depot).

Fig.nr.13.1. Structura chimic a nucleului fenotiazinic i a nucleului tioxantenic comparativ cu structura chimic a dopaminei. Nucleul fenotiazinic este constituit din dou inele benzenice unite ntre ele printr-un atom de sulf i un atom de azot. La nucleul tioxantenic atomul de azot din poziia 10 este nlocuit cu un atom de carbon. n poziia 10 a nucleului se gsete un radical notat n figur R1 i numit caten lateral iar n poziia 2 poate s existe un radical avid de electroni notat n figur R2.

Neurolepticele butirofenonice sunt reprezentate n primul rnd de haloperidol care este un neuroleptic de tip incisiv, cu poten mare, foarte activ ca antipsihotic, cu proprieti sedative relativ slabe, dar care prezint frecvent fenomene extrapiramidale. Sulpirida este un neuroleptic cu structur de aminoetilbenzamid. Medicamentul prezint interes de farmacologie fundamental pentru c, spre deosebire de alte neuroleptice, este un blocant selectiv al receptorilor dopaminergici de tip D2, fr s blocheze practic receptorii de tip D1. Ca antipsihotic sulpirida se manifest ca un neuroleptic de tip incisiv cu poten asemntoare cu a clorpromazinei. Practic sulpirida este o dovad c subtipul D 2 de receptori dopaminergici sunt implicai att n efectul antipsihotic ct i n producerea reaciilor adverse caracteristice neurolepticelor. Neurolepticele atipice, numite uneori i antipsihotice atipice, sau neuroleptice de generaia a II-a, sunt o serie de medicamente relativ recent intrate n terapeutic, care prezint efect antipsihotic, probabil de aceeai intensitate ca i neurolepticele clasice, dar un sindorm extrapiramidal relativ slab exprimat. Dac la neurolepticele clasice sindromul extrapiramidal apare cu o frecven de aproximativ 50-80% din bolnavii tratai, n cazul neurolepticelor atipice frecvena de apariie a sindromului extrapiramidal este probabil n jur de 20% din bolnavii tratai. Exist i studii care ncearc s acrediteze ideea c ar exista i unele diferene de eficacitate, nu numai de siguran, ntre neurolepticele clasice i neurolepticele atipice. Spre exemplu, se afirm uneori c toate neurolepticele sunt la fel de active fa de manifestrile pozitive ale psihozelor (de exemplu halucinaiile) dar c neurolepticele atipice sunt mai eficace dect neurolepticele clasice fa de manifestrile negative ale bolii psihice (de exemplu autismul). S-au emis foarte multe ipoteze privind mecanismul de aciune al acestor medicamente i posibilitatea ca efectul antipsihotic s poat fi obinut i printr-un alt mecanism de aciune dect blocarea receptorilor

dopaminergici de tip D2. Cel mai probabil este ns ca efectul antipsihotic s fie produs i de aceste medicamente tot prin blocarea receptorilor dopaminergici de tip D2, dar sindromul extrapiramidal s fie antagonizat prin blocarea altor receptori farmacologici i n special a receptorilor serotoninergici de tip 5-HT 2A. Astfel, spre exemplu, dac pentru neurolepticele clasice, precum clorpromazina i haloperidolul, raportul ntre blocarea receptorilor serotoninergici i a celor dopaminergici este de 0,3 i respective 0,016, pentru neurolepticele atipice acest raport este mult mai mare, fiind de 11 pentru ziprasidon, 6,9 pentru pentru risperidon, 5,5 pentru clozapin, 4,4 pentru olanzapin, ziprasidona, risperidona, clozapina i olanzapina fcnd parte din categoria neurolepticelor atipice. n plus de aceasta, unele din neurolepticele atipice blocheaz de asemenea receptorii serotoninergici de tip 5-HT1A i 5-HT1B sau mpiedic recaptarea serotoninei sau a noradrenalinei, ceea ce le asigur n plus un efect antidepresiv, uneori de mare importan n tratamentul anumitor forme de psihoze. Probabil c acest caracter atipic este asigurat tocmai de faptul c aceste medicamente acioneaz concomitent asupra mai multor tipuri de receptori farmacologici ceea ce este semnalat uneori n literatura de specialitate prin sigla MARTA (multi acting receptor targeted antipsychotic).