MEDICAIA ANTIHISTAMINIC H1

MEDICAIA ANTIINFLAMATOARE/ANTIREUMATIC

Prof. dr. Simona Negre

Disciplina de Farmacologie i Farmacie clinic
Facultatea de Farmacie
UMF Carol Davila Bucureti

MEDICAIA ANTIALERGIC
Tratamentul manifestrilor alergice include:
Evitarea contactului cu alergenul,
Tratament antialergic specific imunizare specific (desensibilizare,
hiposensibiizare),
Tratament nespecific pentru combaterea manifestrilor fiziopatologice ntlnite
n alergii = Medicie simptomatic patogen.
Tratament antialergic specific const n identificarea alergenului i
administrarea lui n doze crescute (s.c, oral, sublingual).
Frecvent se practic imunoterapia specific (ITS) n manifestri alergice
respiratorii: rinit, astm), manifestri alergice oculare, alergie la venin de
insecte.
Imunoterapia specific necesit trus de urgen anti oc anafilactic.

Tipuri de tratament antialergic specific

POLEN DE GRAMINEE comprimate sublinguale

Extract de alergen din polen de graminee: golom (Dactylis glomerata L.), vielar (Anthoxanthum odoratum L.), zzanie
(Lolium perenne L.), firu (Poa pratensis L.) i timoftic (Phleum pratense L.) 100 IR* sau 300 IR* per compr. subling.
* IR (indice de reactivitate).
Ind: Tratamentul bolilor alergice de tip rinit i conjunctivit, cauzate de polenul de graminee, la aduli, adolesceni i
copii > 5 ani.

VENOMENHAL ALBINA - pulb. liofil.+solv.pt.sol.inj.120 mcg. venin de albin.

VENOMENHAL VIESPE - Pulb.+solv.pt.sol.inj. 120 mcg. venin de viespe

Indicaii
Tratarea alergiilor de tip imediat (IgE mediate) la veninul de viespe sau albin, testarea cutanat i imunoterapie
specific.
Hiposensibilizare convenional (clasic): Administrarea sptmnal a unei injecii, cu creterea lent a dozei i a
concentraiei. Alegerea concentraiei iniiale se face n funcie de gradul de sensibilizare a pacientului (stabilit prin
anamnez i testare cutanat).

Tipuri de tratament antialergic specific

ALERGENI - ALYOSTAL PRICK - sol.testare cutanat 100 IR/ml.

Indicaii
Detecia prin testarea pe piele a alergiilor de tip I n clasificarea Coombs i Gell, care se manifest n principal
prin rinite, conjunctivite, rino-conjunctivite, astm, cu caracteristici sezoniere sau perene.
Administrare
Testul prick const n neparea pielii braului cu un dispozitiv medical adecvat, de exemplu Stallerpoint, cu o pictur de
extract de alergeni concentrat. Se recomand a se efectua aceste teste n dublu exemplar pentru a nu risca rezultate
false pozitiv. Rezultatul se obine n aproximativ 20 minute. Testul este considerat pozitiv atunci cnd diametrul
depete 3 mm.
Reaciile de hipersensibilitate (clasificarea Gell i Coombs):
- reacii de tip I: reacii de anafilactice: astm bronic alergic, febra de fn, urticarie, boala serului.
- reacii de tip II: reacii de citotoxicitate mediate de anticorpi
- reacii de tip III: reaciile de hipersensibilitate induse de complexele imune
- reacii de tip IV: reaciile de hipersensibilitate ntrziat, mediate de limfocitele T: reacia la tuberculin, brucelin,
lepromin etc., dermatite de contact, reacii de respingere a grefei.
Reaciile de tip I, II i III sunt mediate de anticorpi, iar reaciile de tip IV sunt mediate de celular.

Tratament antialergic nespecific cuprinde grupe de

medicamente care influeneaz eliberarea i fixarea mediatorilor implicai n
apariia reaciilor alergice

Antihistaminice H1
Antiserotoninice
Simpatomimetice: adrenalina
Hormoni glucocorticosteroizi
Inhibitori ai degranulrii mastocitelor
Imunosupresive

Antihistaminice H1
Baze fiziopatologice
Histamina este o amin biogen care se formeaz n organism prin decarboxilarea
histidinei.
Este depozitat n form inactiv n granulele citoplasmatice din mastocite n
esuturi sau bazofile n snge.

Antihistaminice H1

Cele mai mari cntiti de histamin se gsesc n organele de oc: piele, mucoasa tractului
respirator, mucoasa gastro intestinal.
Eliberarea din mastocite se face sub influena a diveri factori:
Fizici: cldur, frig, lumin solar etc.,
Imunologici: citokine, anafilatoxine, reacia antigen - anticorp,
Chimici- medicamente: morfina, dextrani, substane de contrast etc.

Efectele fiziologice ale histaminei apar prin activarea a 3 categorii de receptori histaminergici: H1, H2,
H3.
Receptori H1:

Endoteliul vascular: vasodilataie, creterea permeabilitii capilare;

Bronhii: bronhoconstricie;

Receptori H2:

Stimularea secreiei gastrice;

Deprimarea mioardului;
Vasodilataie;

Receptori H3:

Receptori autoreglatori localizai n SNC, tract gastrointestinal, arbore pulmonar, aparat cardiovascular.
Activarea lor induce down reglarea sintezei de histamin i inhibiia neurotransmisiei sinaptice.

Antihistaminice H1 blocheaz receptorii

histaminergici H1
Sunt medicamente asemntoare structural cu histamina n privina catenei laterale
alifatice
CH2
N

CH2

NH2

AR1

R1
X

AR2

HISTAMINA

AR1; AR2 nuclee

heterociclice: piridin,
piperidin, pirolidin, piperazin,
fenotiazin, imidazol
X - - ESTE ATOM DE AZOT,
CARBON, OXIGEN

(C) 2

N
R2

ANTAGONITI H1
STRUCTUR GENERAL

Antihistaminice H1 clasificare dup structura chimic

I. Etilendiamine (X = N):
- CLOROPIRAMINA
- MEPIRAMINA
II. Etanolamine (X = O):
- CLORFENOXAMINA
- CLEMASTINA
III. Alchilamine (X = C):
- FENIRAMINA
- CLORFENIRAMINA
IV. Fenotiazine (X = C situat pe nucleul
fenotiazinic):
- PROMETAZINA
- ALIMEMAZINA
- OXOMEMAZINA
- MEQUITAZINA

V. Piperazine:
- MECLOZIN
- CETRIZIN
- LEVOCETRIZIN
VI. Alte structuri:
- BAMIPIN
- LORATADINA
- DESLORATADINA
- AZELASTIN
- EBASTIN
- MIZOLASTIN
- CIPROHEPTADINA
- KETOTIFEN
-DIFENHIDRAMINA
- BILASTINA
- LEVOCABASTINA
- DIMETINDEN

Antihistaminice H1 aciuni farmacodinamice

A. Blocarea receptorilor histaminergici H1, conduce la:
Antagonizarea efectelor histaminei la nivelul muchilor netezi bronilari i de la
nivel gastro intestinal.
NU sunt antagonizate n totalitate efectele cardiovasculare, deoarece la acest
nivel se gsesc i receptori histaminergici H2.
B. Efecte proprii:
B.
C.
D.

Efecte anticolinergice: uscciunea gurii, constipaie, retenie urinar, tulburri de vedere;

Efect anestezic local, apare prin blocarea canalelor de Na;
Efect sedativ, intens la derivaii de fenotiazine i de etanolamin. Pentru derivaii cu
structur piperazinic i cu structuri diverse (generaia a IIa), efetul sedativ nu este
evident.
Din acest punct de vedere, antihistaminicele se pot grupa n:
- antihistaminice de noapte: fenotiazine i etanolamine;
- antihistaminice de zi: loratadina, desloratadina, cetrizina, levocetrizina etc.
C. Efect antivomitiv, util mai ales n rul de micare (prometazina).

Antihistaminice H1 - farmacotoxicologie
Reaciile adverse sunt efecte secundare:
Efect sedativ: ntlnit mai ales la derivaii de etanolamin (clemastina,
clorfenoxamina), fenotiazine i ciproheptadina;
Tulburri gastro intestinale: scderea apetitului, grea, vom, diaree sau
constipaie (efect prezent la derivaii care au efecte anticolinergice:
prometazina, mequitazina, meclozina);
Aritmii cardiace, sesizate mai ales n cazul asocierii cu inhibitori enzimatici ai
CYP 3A4: eritromicina, claritromicina, itraconazol. Aceste efecte au fost
semnalate la terfenadin i astemizol (retrase de pe piaa farmaceutic).

Antihistaminice H1- reprezentani

Substana activ (DCI)

Farmacocinetic/farmacod
inamie

Indicaii terapeutice

RA/CI

Clemastina
Aduli: oral 1 mg x 2/zi; i.m
sau i.v: 2 mg x 2/zi

Aciune prelungit: 812 ore.

Rinite alergice, urticarie,

boala serului, eczeme, edem
Quincke, manifestri
pruriginoase.

Hiposalivaie, somnolen
(mai ales dup
administrarea injectabil).

Difenhidramina
Aduli: oral, 2550 mg de
34 ori/zi.

Antihistaminic cu efecte
anticolinergice i sedative
asupra SNC. Antiemetic.

Reacii de hipersensibilitate:
urticarie, angioedem, rinit,
conjunctivit, tulburri
cutanate pruriginoase.
Grea, vom. Ru de
micare (cu 30 minute
nainte de cltorie), vertij.

Efecte anticolinergic i
sedative asupra SNC.

Clorfeniramina
Aduli 1 comprimat de 23
ori pe zi.

Aciune antihistaminic
durata 46 ore, efect sedativ
moderat.

Aceleai indicaii ca i
clorfenoxamina.

Rareori sedare, somnolen,

ameeli care uneori pot
persista a doua zi, dup
administrare n seara
precedent.

Prometazina
Aduli: oral, 25 mg x 2
3/zi

Durat lung de aciune.

Rinite alergice, urticarie,

boala serului, eczeme, edem
Quincke, manifestri
pruriginoase. Pentru
aciunile centrale medicaie
preanestezic, n vom,
insomnie, anxietate.

Sedare i somnolen.
Efect anticolinergic marcat.
Poate induce icter colestatic,
agranulocitoz

Antihistaminice H1- reprezentani

Substana activ (DCI)

Farmacocinetic/farmacodina
mie

Indicaii terapeutice

RA/CI

Cetrizina
Aduli: oral 5 - 10 mg/zi.
Copii 2 5 ani: 2,5 mg x 2/zi
sau 5 mg/zi.

Este metabolitul activ al

hidroxizina.

Rinite alergice aperiodice,

coriz spastic nesezonier,
rinit periodic i polinoze
diverse, afeciuni dermatologice
pruriginoase alergice,
dermografism la rece,
conjunctivit alergic, rinoconjunctivit cu prurit ocular.

Uneori efect sedativ la doze

uzuale.

Levocetrizina
Aduli i copii > 12 ani: 5
mg/zi.

Enantiomer (R) al cetirizinei.

Antagonist puternic i selectiv al
receptorilor H1 periferici
(afinitate dubl pentru receptorii
H1 fa de cetirizin).

Similar cetrizinei.

Uneori efect sedativ la doze

uzuale.

Loratadina
Aduli 10 mg/zi, n priz unic,
preferabil dimineaa la micul
dejun.. Copii 212 ani sub 30
kg, 5 mg/zi; peste 30 kg, 10
mg/zi.

Repede absorbit din tractul

gastrointestinal. Trece n laptele
matern, nu trece n LCR
Biotransformare extensiv.
Metabolit activ: descarboxi-etoxi
loratadina cu t , 18 ore.

Rinit sezonier polinic, rinit

aperiodic, dermatoze alergice,
angioedem acut.

Nesedativ la doze uzuale,

sedativ la doze mai mari.

Antihistaminice H1- reprezentani

Substana activ (DCI)

Farmacocinetic/farmacod
inamie

Indicaii terapeutice

RA

Desloratadina
Aduli i copii peste 12 ani:
5 mg/zi, nainte sau dup
mas.

Absorbie bun digestiv, cu

pic seric la 3 ore. t: 27 ore.

Rinita alergic, urticarie

idiopatic cronic.

Fexofenadina
Aduli i copii peste 12 ani:
120 mg ntr-o priz zilnic,
naintea mesei n rinita
alergic i 180 mg n
urticarie.

Este un metabolit activ al

terfenadinei cu aciune
rapid i prelungit. Selectiv
antiH1 periferic. Nu este
sedativ, nici anticolinergic.
Efectul antihistaminic apare
n prima or, este maxim la
6 ore i dureaz 24 ore.

Rinit alergic sezonier,

urticarie cronic.

Bilastina
Aduli 20 mg x 2/zi

Antagonist histaminic
selectiv H1, fr efect
sedativ, cu aciune de lung
durat i fr afinitate pentru
receptorii muscarinici.

Tratamentul simptomatic al
rinoconjunctivitei alergice
sezoniere sau perene i al
urticariilor.

Cefalee, astenie, mai rar

tulburri digestive. Nu
afecteaz capacitatea de a
conduce autovehicule.

Azelastina
Spray nayal: 0,14 mg/doz
Cp. 2 mg

Durat lung de aciune: t:

22 ore. Formeaz un
metabolit major:
desmetilazelastin, activ
farmacologic (t: 54 ore).

Rinite alergice, urticarie.

Modificarea gustului,
somnolen.

Antihistaminice H1- reprezentani

Substana activ (DCI)

Farmacocinetic/farmacod
inamie

Indicaii terapeutice

RA

Ebastina
Aduli, oral 10 mg/zi

Absorbie bun digestiv, t

lung.

Rinita alergic, urticarie

idiopatic cronic.

Nu are efect sedativ.

Levocabastina
topic

Antihistaminic H1.
Spray nazal, colir 0,5 mg/ml.

Rinit alergic sezonier,

urticarie cronic.

Dimetinden (Fenistil)
-Soluie oral 0,1%;
-Gel 0,1%

Antagonist histaminic
selectiv H.

Dermatit de contact, prurit,

urticarie, nepturi de
insecte.

Alte clase de medicamente active n afeciunile alergice

Hormoni glucocorticoizii au efecte: antiinflamator, antialergic, antilimfokinic.
Reprezentani: prednison, prednisolon, triamcinolon, dexametazon, betametazon.
Indicaii terapeutice:
- status astmaticus
- oc anafilactic
- edem Quincke
- boala serului
- dermatite alergice severe
- boli autoimune
Inhibitoarele degranulrii mastocitelor
Reprezentani: cromoglicat de sodiu, nedocromil, ketotifen
Indicaii terapeutice:
- astm alergic
- topic n afeciuni oculare, nazale i alergice
Imunodepresive
Reprezentani: ciclofosfamida, ciclosporina
Indicaii terapeutice:
- boli autoimune
- profilaxia rejetului de gref

Medicaia antiinflamatoare
Baze fiziopatologice
Inflamaia este o reacie neurotrop, vascular i metabolic, declanat de ageni patogeni
externi sau de produi de degradare proprii organismului.
Cauze:
- microbiologice: bacterii, virusuri;
- imunologice;
- chimice: substane iritante;
Semne clinice: calor, rubor, tumor, dolor, functio laesa.
Tipuri de inflamaie:
- inflamaie acut
- inflamaie cronic

Medicaia antiinflamatoare
Inflamaia acut - caracteristici
tulburri metabolice constau n exacerbarea proceselor biochimice n focarul
inflamator: glicoloza anaerob, procese proteolitice, lipolitice, acumulare de
metabolii acizi, apariia mediatorilor inflamaiei: serotonina, histamina, acetilcolina,
bradikinina, kalidina, prostaglandine dar i alte eicosanoide.
tulburri vasculare arteriolodilataie i capilarodilataie ce conduc la hiperemie
(rubor) i senzaia de cldur local (calor), urmat de extravazarea plasmei
(tumor) i durere (dolor).
procese morfologice i respiratorii leucocitele neutrofile (iniial) i apoi
limfocitele, monocitele i fagocitele fagociteaz microbii i resturile celulare.
Au loc i procese de regenerare (care duc n final la vindecare complet sau la apariia
esutului de granulaie) care constau n:
- proliferarea esutului conjunctiv;
- apariia esutului de granulaie;
- neoformarea vaselor de snge;

Inflamaia proces biologic de rspuns al organismului n faa unei

agresiuni
Factor fizic, chimic
Crete
permeabilitatea
vascular

Afectare a vasului de
snge

Injurie esut

esut

I. Recunoaterea agresiunii

II. Eliberare autacoizi

Microorganism

PG, LT, 5HT

C3a C5a

mastocite

Activare complement

Histamina

degranulare

C3b

III. Rspuns imun

PMN

Chemotaxie
Fagocitoz

PMN
Extravazare lichid

Apariia la nivelul membranei celulare a endoteliului vaselor mici a

moleculelor de adeziune intercelular (ICAM), molecule de adeziune
endotelial a leucocitelor (ELAM) induse de citokine

Inflamaia
I.
II.

III.
IV.

Recunoaterea gresiunii: factori fizici, chimici, microbiologici etc.

Eliberare de acutacoizi: prostaglandine, serotonin, cu efect
vasodilatator. Activarea sistemului complement prin
anafilatoxinele C3a C5a, duce la eliberarea de histamin (cu
efect vasodilatator i de cretere a permeabilitii capilare) din
mastocite.
Apariia rspunsului imun.
Migrarea polimorfonucleatelor la locul inflamaiei i fagocitoza.

Medicaia antiinflamatoare
Inflamaia cronic - caracteristici
Vasodilataia, creterea permeabilitii capilare i procesele exudative sunt reduse,
dar predomin procesele proliferative.
Boli reumatice tipuri:
Boli articulare i viscerale cu caracter inflamator: reumatism articular acut (RAA),
reumatism articular secundar infecios, poliartrit reumatoid (PAR), spondilit
ankilozant (SA), sindrom Reiter.
Boli reumatismale articulare cu caracter degenerativ: artroze.
Boli reumatismale abarticulare cu caracter inflamator sau degenerativ: mialgii,
miozite, tendinite, tenosinovite.
Manifestri articulare de tip reumatic n alte boli: colagenoze, artrite alergice,
poliartrita psoriazic etc.

Medicaia antiinflamatoare
STRUCTURA ARTICULAIEI

Articulaii - ansamblul elementelor care unesc ntre ele dou sau

mai multe extremiti osoase.

Dup gradul de mobilitate, se mpart n:

sinartroze, articulaii fixe (oasele cutiei craniene i oasele
cutiei toracice);
diartroze, articulaii mobile;

Diartrozele se clasific n:
- artrodii (articulaii mobile)
- amfiartroze (articulaii semimobile).
Artrodiile se mai numesc i articulaii sinoviale i sunt alctuite din urmtoarele elemente:
Cartilaj aricular format din esut cartilaginos hialin, cu rol de amortizare a presiunii
exercitate de greutatea corpului i de protecie a suprafeelor articulare.
Capsula articular leag capetele oaselor ca un maon. Conine esut fibros i este
captuit de membrana sinovial (membran seroas, bogat vascularizat i inervat).
Suprafee articulare sferice (capul humersului i femurului), concave (cavitatea
glenoid a scapulei), n form de mosor (trohleea humerusului).

Medicaia antiinflamatoare
STRUCTURA ARTICULAIEI
Ligamentele articulare formaiuni fibroase, ntresc
articulaia.
Cavitatea articular spaiul virtual dintre capetele
oaselor unei articulaii i capsula articular, care
menin n contact suprafeele articulare.
Lichidul sinovial lubrifiant (dimin frecarea i
favorizeaza alunecarea).

Formaiuni periarticulare
Tendon se afl la ambele capete ale muchilor i fac
legtura ntre muchi i schelet (sunt alctuite din
fibre groase i rezistente.
Ligament leag oasele unul de altul i menin
articulaiile.
Bursa sac subire care conine un lichid ce lubrefiaz
zona i reduce frecarea ntre muchi, tendoane i
oase.

Medicaia antiinflamatoare - patologie

Artroza

Artrozele (reumatism degenerativ, osteoartrita sau artrite deformante) se caracterizeaz

morfopatologic prin leziuni regresive degenerative ale cartilajului hialin articular, cu
interesarea osului subcondral, sinovialei i esuturilor moi.

Din punct de vedere clinic se manifest prin dureri, deformri i limitarea micrilor
articulaiilor respective.

Artrozele afecteaz articulaiile mobile (diartroze) i pot fi mono- sau poliarticulare.

n artroz apare o subiere, o

scmoare a cartilajului care i pierde
omogenitatea i devine friabil, ducnd la formarea
de fisuri i ulceraii.

Medicaia antiinflamatoare - patologie

Artrita reumatoid (poliartrita reumatoid):

afeciune articular inflamatorie cronic, invalidant, deoarece induce dureri la nivelul

articulaiilor i deformarea lor;
debuteaz frecvent prin prinderea simetric a articulaiilor mici, de la mini, nsoit de
redoare articular matinal, modificri radiologice, febr, anemie;
ulterior, fenomenele inflamatorii progreseaz i la fiecare puseu se prind noi articulaii;
poate fi declanat de complexe imune circulante care se fixeaz n articulaii;
apar leziuni distructive la nivelul tuturor elementelor articulare: sinoviala, capsula,
cartilaje, epifize osoase, formaiuni periarticulare: muchi, tendoane.
Debutul este la nivelul sinovialei care devine granuloas, burjoneaz (nmugurete) i
prinde cartilajul articular pe care-l distruge. n locul cartilajului articular se formeaz
esut fibros care face ca cele dou suprafee osoase s adere. Duce la ankiloz.

Medicaia antiinflamatoare - patologie

Forme clinice de artrit reumatoid:
Sindrom Felty asociat cu splenomegalie, leucopenie, adenopatie, pigmentarea
brun a feei i extremitilor.
Boala Chauffard Still (apare ntre 2 6 ani) i se caracterizeaz prin:

Artrite
Splenomegalie
Poliadenopatie
Alterarea strii generale

Sindrom Fiessinger Leroy (determinat de infecie dizenteric), caracterizat prin

triada: uretrit, conjunctivit, artrit.
Sindromul Gougerot Sjogren simptome de poliaertrit reumatoid la care se
adaug i fenomene oculare: keratoconjunctivit uscat i salivare (atrofia
glandelor salivare) cu uscciunea gurii.

Medicaia antiinflamatoare - patologie

Spondilita anchilozant
(denumirea greceasc a bolii: spondilos =vertebr; anchilos =strmb)
Boal inflamatoare cronic ce afecteaz predominant coloana vertebral, procesul inflamator
debutnd frecvent la nivelul articulailor sacroiliace i progresnd ascendent.

Absena facorului reumatoid.

Absena nodulilor subcutanai.

Gena HLA-B27 n 1960 s-a gsit o corelaie

ntre aceast gen i spondiloartropatii (90% din
pacienii cu SA au gena HLA- B27; 7% din
populaie are aceast gen);

Spondilita anchilozant, sindromul Reiter, artropatiile reactive, artropatia psoriazic,

boala Wipple, sindromul Behcet, sunt Spondilartropatii seronegative

Medicaia antiinflamatoare clasificare - dup criteriul terapeutic

Antiinflamatoare cu efect imediat - au aciune simptomatic patogen: diminu sau

nltur unele dintre simptomele i semnele inflamaiei n bolile reumatice cronice, dar
nu modific evoluia procesului patologic:
AINS inhibitoare COX1/COX2
Antiinflamatoare glucocorticosteroizi - inhibitoare ale fosfolipazei A2 (PLA2),
imunosupresive
Antireumatice cu aciune lent i de lung durat
DMARD (Disease-modifying antirheumatic drugs) - sunt utilizate ca terapie
modificatoare a bolii n PAR. Influeneaz componentele patogenice i
modific evoluia procesului reumatic. Efectul apare lent i persist luni sau
ani dup ntreruperea tratamentului. Clasificare:
A. Terapia remisiv clasic
B. Terapia biologic

Antiinflamatoare nesteroidiene clasificare dup structur

chimic, mecanism de aciune
I.

Inhibitori neselectivi COX1/COX2 dup strutura chimic:

A.
DERIVAI DE ACIZI CARBOXILICI:
1.
Derivai de acid salicilic:
- ACID ACETILSALICILIC
- DIFLUNISAL
- BENORILAT
2.
Derivai de acid acetic:
- derivai de acid fenilacetic:
- DICLOFENAC
- ALCLOFENAC
- ACEMETACIN
- ACECLOFENAC
- derivai de acizi carboxilici i heterociclici acetici:
- INDOMETACIN
- SULINDAC
- TOLMETIN
- LONAZOLAC
- KETOROLAC

Antiinflamatoare nesteroidiene clasificare dup structur chimic,

mecanism de aciune
3. Derivai de acid propionic:
- IBUPROFEN
- NAPROXEN
- KETOPROFEN
- DEXKETOPROFEN
- OXAPROZIN
4. Derivai de acid fenamic:
- ACID MEFENAMIC
- ACID ETOFENAMIC
- ACID FLUFENAMIC
- ACID MECLOFENAMIC
- ACID NIFLUMIC
- ACID TOLFENAMIC

B. DERIVAI DE ACIZI ENOLICI

1. Derivai pirazolonici:
- FENILBUTAZONA
2. Oxicami:
- PIROXICAM
- TENOXICAM
- LORNOXICAM

Antiinflamatoare nesteroidiene clasificare dup structur chimic,

mecanism de aciune
II. Inhibitori selectivi COX2 dup strutura chimic:
1. Oxicami :
- MELOXICAM
2. Coxibe:
- CELECOXIB
- VALDECOXIB
- PARECOXIB
- ETORICOXIB
3. Structuri diverse:
- ETODOLAC
- NIMESULID
- NABUMETONA

Antiinflamatoare nesteroidiene aciuni farmacodinamice

Mecanism de aciune:
Inhib cele dou izoforme ale ciclooxigenazei:
COX-1 (constitutiv) prezent n majoritatea esuturilor;
COX-2 constitutiv n rinichi i creier i inductibil n ovar, uter, cartilaj, oase i n
inflamaii.
Inhibiia COX-1 duce la:
- scderea sintezei de tromboxan n plachetele sanguine cu apariia efectului
antiagregant plachetar;
- scderea formrii prostaglandinelor la nivelul mucoasei gastrice i apariia
efectului ulcerigen;
Inhibiia COX-2 scade sinteza prostaciclinei n endoteliu i poate avea efect
protrombotic.
Aciunea antiinflamatoare (mai redus fa de antiinflamatoarele steroidiene), variaz
ca intensitate ntre substane.
Alte aciuni:
analgezic (comparabil cu cea a acidului acetilsalicilic sau a paracetamolului),
antipiretic,
antiagregant plachetar (acid acetilsalicilic, indometacin, fenilbutazon etc.),
inhibarea contraciilor uterine (acid acetilsalicilic, indometacin, fenilbutazon),
favorizarea nchiderii canalului arterial la nou-nscut (indometacin),
inhibarea spermatogenezei cu reducerea fertilitii (mai ales acid acetilsalicilic).

AINS, AIS Efecte Farmacologice vs. Efecte Adverse

Fosfolipide
membranare

PL A2

Glucocorticosteroizi

AIS

ACID ARAHIDONIC

Inhibiie AINS COX-1

Inhibiie AINS COX-2

COX 1

Rol
Fiziologic

(constitutiv)

PGE2

Secreie de

PGF2
Efect
ocitocic

PGI2

TXA2

Antiagregant
plachetar

mucus gastric
Vasodilataie
renal,
inhibiia
reabsorbiei Na

LT (SRSA)

Proagregant
plachetar

COX 2

Rol
Patologic

Secreie de renin

Durere

Funcia
reproductiv
feminin

Inflamaie

Metabolism osos

Ischemie

Protecie vascular

Boala
Alzheimer

Reacii adverse
accidente
trombotice

Bronhoconstrictor

Febr

Cancer

Efecte terapeutice:
Analgezic, antiinflamator,
Antipiretic, cancer

Antiinflamatoare nesteroidiene reacii adverse

1. RA digestive:
- disconfort gastric, grea, vom, diaree,
- ulcer gastroduodenal, hemoragie digestiv, perforaie,
Reaciile adverse digestive sunt datorate inhibrii sintezei de PGE2 care secret
mucus protector la nivel gastric.

Din punct de vedere al toxicitii gastrointestinale se pot subclasifica n:

AINS cu risc crescut: fenilbutazona, indometacin, piroxicam
AINS cu risc mediu: naproxen, ketoprofen, diclofenac
AINS cu risc redus: ibuprofen, inhibitori selectivi COX2

2. RA hematologice: trombocitopenie, anemie hemolitic la deficieni n G6PD, agranulocitoz

Pentru coxibe a fost semnalat riscul protrombotic (acest efect a fost semnalat prima oar la
rofecoxib care a fost retras de pe piaa farmaceutic).
AINS inhib agregarea plachetar, ceea ce poate crete riscul de sngerare la pacieni tratai
concomitent cu anticoagulante (acenocumarol, warfarina, heparina sau heparine fracionate) sau
cu antiagregante plachetare.

Antiinflamatoare nesteroidiene reacii adverse

3. RA renale - prin inhibiia neselectiv a COX, AINS inhib sinteza prostaglandinelor
renale, responsabile de efectul vasodilatator la acest nivel. La nivel renal AINS
produc:
- scderea fluxului sanguin renal cu scderea ratei filtrrii glomerulare,
- retenie hidrosalin,
- nefrit tubulo-interstiial acut,
- necroz papilar acut,
- nefropatie,
- insuficien renal acut (IRA) raportat pentru administrarea parenteral a ketorolac.

4. RA cardiovasculare - creterea tensiunii arteriale apare prin inhibarea sintezei

prostaglandinelor vasodilatatoare renale, consecina inhibiiei COX constitutive
(AINS scad efectul diureticelor i al antihipertensivelor prin retenia hidrosalin)
5. RA hepatice - creterea transaminazelor serice i apariia hepatitei n special n primele
trei luni de terapie i este evident la pacieni cu antecedente de ciroz sau hepatit.
Acest fenomen a fost evideniat n special pentru nimesulid.

Antiinflamatoare nesteroidiene reacii adverse

6. RA la nivelul aparatului respirator produc bronhoconstricie nsoit sau nu de agravarea unui
astm bronic (acest efect apare prin biotransformarea predominant a acidului arahidonic pe
calea lipooxigenazei, cu formarea consecutiv a leucotrienelor implicate n patogenia
astmului bronic).

7. RA de tip anafilactic (erupii cutanate, bronhospasm, edem Quinke, colaps hemodinamic)

induse de AINS. Acestea sunt mai frecvente la astmatici i la indivizi cu teren atopic (prezint
frecvent: eczeme, urticarie, conjunctivit, dermatit de contact, rinit sau alte fenomene
alergice).
8. Infertilitate masculin (prin afectarea motilitii spermatozoizilor).
9. Pentru aspirin a fost evideniat sindromul de intoleran la aspirin: triada Samter-Vidal
(cuprinde: polipoz nazal, rinosinuzit cronic, astm bronic).
De asemeni, poate produce sindrom Reye la copii (4 ani) n cadrul infeciilor virale.
10. Apariia accidentelor tromboembolice, evideniate la inhibitorii selectivi COX2 din clasa
coxibilor (rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, celecoxib, rofecoxib). Acest efect apare
deoarece, n urma inhibrii selective a COX2, scade sinteza prostaciclinei (PGI2) la nivelul
endoteliului vascular. PGI2 este principalul autacoid cu efect antiagregant plachetar.

AINS avertizri EMA

Pentru piroxicam a fost semnalat riscul mare de inducere a reaciilor adverse

gastrointestinale (ulcer) i a reaciilor adverse cutanate. n urma acestor precizri s-a
restricionat utilizarea piroxicamului la o durat de 14 zile, urmat de reevaluarea terapiei.
Doza maxim utilizat recomandat este de 20 mg/zi.

La nimesulid a fost semnalat afectarea hepatic iar prescrierea lui se recomand doar n
tratamentul durerilor acute sau al dismenoreei (medicament de a doua linie), cu o durat
maxim a tratamentului de 14 zile.

Pentru clasa inhibitorilor selectivi COX2 s-au precizat evenimentele adverse tromboembolice
iar n 2011 a fost emis avertizarea EMA care precizeaz c pacienii, care utilizeaz pe
termen lung celecoxib, prezint risc mare de evenimente tromboembolice.

n iunie 2013, EMA a fcut precizarea c i pentru diclofenac exist un risc (relativ sczut)
de inducere a evenimentelor tromboembolici, datorat inhibiiei COX2.

AINS indicaii terapeutice

Tratamente de durat n reumatisme inflamatorii cronice:
poliartrit reumatoid, spondilit anchilozant, artroze dureroase.
Tratamente de scurt durat sau n perioade de acutizare n
artroze, tendinite, tenosinovite, lumbago, dureri i inflamaii posttraumatice.
Tratamente n afara afeciunilor reumatismale:

angine,
otite
colic renal
hemoroizi,
dismenoree,
afeciuni stomatologice,
persistena canalului arterial la nou-nscut,
eritem nodos (indometacin, naproxen),
dureri datorate metastazelor osoase.

AINS reprezentani
Aspirina (acid acetilsalicilic)
efect analgezic, antipiretic i
antiinflamator moderat
ca antiinflamator: 2-4 g/zi po.
Inhibitor neselectiv COX.
RA - comune AINS.
Contraindicaii: boal ulceroas activ,
astm bronic, copii sub 6 ani cu infecii
virale (risc de sindrom Reye), gravide n
ultima parte a sarcinii (risc de nchidere
prematur a canalului arterial i
hemoragii), alergie la salicilai,
insuficien hepatic, insuficien renal.

Diclofenac
Inhibitor al COX1/2 cu efect
antiinflamator, analgezic, antipiretic.
Indicaii: PAR, artroze, criza de gut,
dureri dup extracii dentare, inflamaii n
sfera genital.
Oral, 50200 mg/zi. Intrarectal 100 mg de
12 ori/zi. Doza maxim 150200
mg/zi.

Indometacin
Cel mai puternic inhibitor al COX,
acioneaz att central ct i periferic
Indicaii: boal artrozic, spondilit
anchilozant, poliartrit reumatoid,
artrit gutoas
Oral, 50200 mg/zi n 3 prize, dup
mese. Intrarectal 100 mg de 12 ori/zi.
Doza oral + rectal maxim 150200
mg/zi.
Acemetacin
Indicaii: artrita acut (inclusiv crize de
gut); artrita cronic, spondilita
anchilozant, tumefieri dureroase sau
inflamaii n urma unor leziuni, dup
intervenii chirurgicale.
Oral, 90 -180 mg/zi

AINS reprezentani
Etodolac
Antiinflamator, analgezic, antipiretic, inhibitor al
agregrii plachetare.
Aduli i copii peste 15 ani: 200 mg 2/zi.

Ibuprofen
Aciune antiinflamatoare mai redus fa
de indometacin, dar cu toleran digestiv
superioar. Aciune analgezic egal cu
paracetamol. Util n pediatrie. Inactiv n
spondilita ankilozant.
Indicaii:

Reumatism articular i extraarticular

Afeciuni ortopedice: entorse, luxaii
Inflamaii n sfera ORL, stomatologie

Prec. La copii cu diaree este contraindicat

ibuprofen ca antipiretic din cauza riscului
de insuficien renal acut.
Maximum 2,4 g/zi (administrare la 8 ore).

Fenilbutazona
Puseu acut reumatism abarticular (periartrit,
tendinit, bursit) i radiculalgii severe sub 7 zile;
spondilartrit anchilopoietic, sindrom Reiter
Fiessinger Leroy i reumatism psoriazic; criza de
gut.
Puseu acut: 1 supoz. de 23 ori/zi, de 12 zile, apoi 1
supoz./zi 56 zile. Spondilartrita anchilopoietic: 1
supoz./zi. Criza de gut: 2 supoz., apoi 1 supoz./6 ore,
n maxim 3 zile tratament.

Oxaprozin
n artrita reumatoid i spondilita anchilozant, 1200 mg o
dat/zi sau 1200 mg dimineaa i 600 mg seara. n
osteoartrit, 6001200 mg o dat/zi.
n puseu acut de gut, 1200 mg dimineaa i 600 mg seara.

Ketoprofen
Inhib izoenzimele COX1/2. Stabilizeaz
membrana lipozomale in vitro i in vivo. Are
efect inhibitor asupra sintezei leucotrienelor.
Prezint i efect antibradikininic. Aciunea
antipiretic este datorat inhibiiei sintezei
prostaglandinelor la nivel hipotalamic.
Indicaii:
Tratamentul durerii i al inflamaiei n bolile
inflamatorii articulare i abarticulare: artrita
reumatoid, spondilartrite seronegative
(spondilita anchilozant, artrita psoriazic,
artrita reactiv ce apare n urma infeciilor),
guta, pseudoguta, artroza, reumatism
extraarticular inclusiv tendinite, bursite,
capsulite la nivelul articulaiei umrului)
Tratamentul durerii:
dureri post-traumatice
dureri post-operatorii (dup interveniile
chirurgicale);
dismenoree;
metastaze osoase cu durere intens.
Oral 150200 mg/zi, n 24 prize.
Intrarectal 100 mg seara.
Inj. 100200, n 2 prize, cure scurte (23
zile)

AINS reprezentani
Piroxicam
Efecte intense, comparabile cu indometacin n
poliartrit reumatoid. Aciune de durat (o doz/zi).
Iniial 20 mg/zi, dup mas, 710 zile.
Tenoxicam
Oral, i.m., i.v. 1020 mg/zi, ntr-o priz.

INHIBITORI SELECTIVI COX2

Celecoxib
Absorbie digestiv crescut; alimentele i scad absorbia.
Biotransformare hepatic intens (>95%).n insuficien
hepatic se reduce doza la jumtate.
Css se atinge n 5 zile.
Artroz: 200 mg/zi, n 12 prize. La nevoie 200 mg 2/zi.
Poliartrit reumatoid: 200400 mg/zi, n 12 prize.
Doza maxim 400 mg/zi. Vrstnici: 200 mg/zi.

AINS reprezentani
Parecoxib
Dup injectare este hidrolizat enzimatic n ficat cu
formare de valdecoxib, activ farmacodinamic. Css
dup 4 zile, la 2 administrri zilnice.
Precursor al valdecoxib-ului, inhibitor COX-2.
Indicaii: Tratament pe termen scurt al durerii postoperatorii.
Posologie: 40 mg i.v. n bolus sau i.m. profund, ntr-o
singur doz.
Meloxicam
La doze repetate picul seric se realizeaz n 45 ore.
Absorbia este puin influenat de alimente.
Biotransformare n ficat n doi metabolii inactivi.
Inhib COX-2 mai intens dect COX-1 in vitro i nu
interfer cu agregarea trombocitelor.
Ind. Osteoartrit, artrit reumatoid, spondilit
ankilopoetic.
Oral, iniial 7,5 mg o dat/zi. Se poate crete la 15
mg.

INHIBITORI SELECTIVI COX2

Valdecoxib
Tratament simptomatic al osteoartritei i poliartritei
reumatoide (10 mg/zi, maxim 20 mg/zi). Dismenoree
primar (40 mg/zi, la nevoie).
Etoricoxib
Bine absorbit din tubul digestiv. Metabolizare n
proporie mare.
Inhibitor selectiv al COX2, cu efect antiinflamator i
analgezic.
Ind. Boal artrozic (60 mg o dat/zi), poliartrit
reumatoid (90 mg o dat/zi), durere i inflamaie n
artrita gutoas acut (120 mg o dat/zi).
Nimesulid
Inhibitor selectiv al Cox-2, cu aciune antiinflamatoare,
analgezic, antipiretic. Inactiveaz radicalii liberi.
Ind. Inflamaii articulare i ale esuturilor moi. Dureri
postoperatorii i posttraumatice. Febr i dureri n
inflamaii acute ale cilor respiratorii superioare, gurii,
aparatului excretor. Dureri menstruale. Toxic hepatic.
Oral, aduli i copii peste 12 ani, 100200 mg de 2 ori/zi.

ANTIREUMATICE (DMARD) clasificare - dup mecanismul de aciune:

A. Terapia remisiv clasic:
a. Imunosupresive
- Metotrexat
- Ciclosporina
- Azatioprina
b. Inhibitori ai dihidroorotat dehidrogenaza:
- Leflunomida
c. Sruri de aur
- Aurotiomalat de sodiu
- Auranofin
d. Antimalarice de sintez:
- Clorochina
- Hidroxiclorochina
e. Antiinflamatoare intestinale:
- Sulfasalazina
f. Inhibitoare directe ale funciei limfocitelor T
(derivai tiolici):
- Penicilamina

B. Terapia biologic
a. Blocani ai TNF :
- Infliximab
- Adalimumab
- Etanercept
- Golimumab
- Certolizumab pegol
b. Blocani ai i IL6:
- Tocilizumab
b. Terapia anti CD20:
- Rituximab

Macrofage

Fibroblast

Limfocite B activate Limfocite T activate

Antigen

IL1

IL6

TNF

Celul purttoare
de antigen

CASCADA INFLAMAIEI N
POLIARTRITA REUMATOID

PR este rezultatul unei activri inadecvate la nivel sinovial att a celulelor proprii, ct i a celor
migrate de la nivel sanguin.
Citokinele proinflamatoare conduc la distugerea tisular.

ANTIREUMATICE

Metotrexat
antagonist al acidului folic, citotoxic.
Inhib competitiv enzimei dihidrofolat-reductaza,
inhibnd astfel sinteza de ADN.
Indicaii:

Poliartrit reumatoid activ, la pacieni aduli.

Forme severe poliartritice ale artritei idiopatice
juvenile active cnd rspunsul la antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,
Forme severe, recalcitrante i dezabilitante de
psoriazis, care nu rspund adecvat la alte forme de
tratament cum ar fi fototerapia, PUVA sau retinoizii.
Artrita psoriazic sever la aduli.
Se efectueaz o doz test iniial. Doza iniial este
7,5 mg/sptmn. Se poate crete cu 2,5 mg pe
sptmn. Nu se depesc 25 mg/sptmn.
!!!La doze de 20 mg/sptmn apar reacii adverse,
n special supresia mduvei osoase. Rspunsul la
tratament apare dup aproximativ 4-8 sptmni.
Dup obinerea rezultatelor terapeutice se reduce
treptat doza pn la doza minim de ntreinere.

Efecte adverse:
mielosupresie
tulburri digestive: greuri, vrsturi, ulceraii ale
mucoaselor;
neurotoxicitate: tulburri spastice ale membrelor,
encefalopatii;
efecte teratogene i mutagene.

Acid folinic

Dihidrofolat reductaza
ADN

Timidilat
sintetaza

Deoxiuridin monofosfat

Deoxitimidin monofosfat

Mecanism de actiune: analog al acidului folic ce

inhib competitiv dihidrofolat reductaza.
mpiedic transformarea acidului dihidrofolic (FH2)
n acid tetrahidrofolic (FH4).
Astfel inhib sinteza nucleotizilor pirimidinici
i respectiv sinteza de AND.

ANTIREUMATICE

ACTIVAREA LIMFOCITELOR T

DIHIDROOROTAT
DEHIDROGENAZA

LEFLUNOMIDA

TERIFLUNOMIDA
Metabolit activ

Leflunomida
Derivat de izoxazol care inhib sinteza pirimidinei
Indicaii:

Poliartrit reumatoid activ, la pacieni aduli, 100

mg/zi timp de 3 zile, apoi tratament de ntreinere 10
20 mg/zi.
RA: - cretere uoar a tensiunii arteriale
- diaree, greuri, vrsturi, ulceraii ale mucoasei
bucale, dureri abdominale, ameeli, parestezii,
manifestri alergice.

SINTEZ PIRIMIDINE

SINTEZ ADN, ARN

PROLIFERARE LIMFOCITE

mpiedic activarea limfocitelor T prin inhibiia

dihidroorotat dehidrogenaza

ANTIREUMATICE

Ciclosporina
Inhib transcripia genic a unor citokine: IL2, IL3, IFN,
produse de celulele T ca urmare a activrii prin antigen.
Indicaii: PAR sever care nu a rspuns la metotrexat.
RA numeroase:
Nefrotoxicitate
Disfuncie hepatic
Hiperglicemie
Hiperlipemie
Osteoporoz

Penicilamina
Inhib direct funcia limfocitelor T
Indicat n PAR, cu efect maxim dup 4
6 luni de tratament.
RA numeroase:
Alergice
Hematologice: trombocitopenie,
agranulocitoz
Miastenie
Sulfasalazina
Polimiozit
n colon se desface n acid 5 amino salicilic (mesalazina) i sulfapiridin.
Efect teratogen
Efectul antireumatic este atribuit mesalazinei care inhib activarea
celulelor T.
Ameliorri clinice apar dup 1 3 luni de tratament.
RA:
- Grea, scderea apetitului
Cefalee
Erupii cutanate
Efecte adverse sanguine i hepatice (necesit control periodic)
Indicaii: PAR, PAR juvenil, spondilita ankilopoetic (0,5 g/zi iniial; se
crete treptat la maxim 3 g/zi, fracionat.

TERAPIA BIOLOGIC N POLIARTRITA REUMATOID

Macrofage

Fibroblast

mpiedicarea activrii
limfocitelor T:
- ABATACEPT
Limfocite B activate Limfocite T activate
Celul purttoare
de antigen

Antigen

IL1

IL6

TNF
Anti receptori TNF:
-INFLIXIMAB
-ETANERCEPT
-CERTOLIZUMAB
-GOLIMUMAB

Anti IL1:
- ANAKINRA

Anti IL6:
- TOCILIZUMAB

Exist 4 tipuri de anticorpi monoclonali: animal (cel mai frecvent murin), himeric, umanizat,
uman
2 tehnici:
Ambele lanuri conin un domeniu variabil strin: de
alt specie dect uman sau sintetic, legat de o
regiune constant de origine uman

-Ac generai pe culturi de macrofage sau E coli

clonarea segmentelor genice de Ig cu uoare diferene
n secvena de aminoacizi crearea unor librrii fagice
de Ac.
-oareci modificai genetic pentru a produce Ac umani

Animal

Himeric

Ambele lanuri de legare ale Ac

sunt de origine murin
!!!La om are loc producerea de Ac antimurini

Umanizat

Uman

ADN de oarece care codific poriunea de legare a Ac

monoclonal, fuzat cu ADN uman productor de Ac Ac pariali
murini sau umanizai, ambele lanuri sunt umanizate i au
regiunile determinante de complementaritate (CDR) ale
domeniului variabil de origine strin, restul fiind de origine
uman.

Tipuri de Ac monoclonali folosii n bolile reumatice

Ac monoclonali himerici (uman
murin) terminaia ximab
Infliximab
Ac monoclonali umanizai/umani
terminaia mumab sau zumab
Adalimumab
Certolizumab
Tocilizumab
Receptori solubili fuzionai cu
fraciunea Fc a unei Ig umane
terminaia ecept
Abatacept
Etanercept

ANTICORPI MONOCLONALI UTILIZAI N BOLI INFLAMATORII CU COMPONENT AUTOIMUN

DCI/Mecanism

Indicaii

ABATACEPT anti limfocit T (CTLA-4).

Poliartrita reumatoid activ (PAR), moderat sever, asociat cu

metotrexat.

ETANERCEPT anti TNF.

PAR. Artrit psoriazic. Spondilit ankilozant. Forme active de

artrit reumatoid juvenil cronic la copii (4 17 ani) care nu
au rspuns la metotrexat.

INFLIXIMAB - anti TNF.

Artrit psoriazic. Spondilit ankilozant. Forme active de artrit

reumatoid juvenil cronic la copii (4 17 ani) care nu au
rspuns la metotrexat.

ADALIMUMAB - Anti IL6.

Artrita reumatoid singur sau asociat cu metotrexat.

CERTOLIZUMAB - anti TNF.

Boala Crohn, artrit reumatoid care nu a rspuns la tratamente

convenionale.

GOLIMUMAB - anti TNF.

Boala Crohn, artrit reumatoid (n lipsa rspunsului la tratamente

convenionale.

ANAKINRA - anti IL 1.

Artrit reumatoid singur sau n asociere cu medicamente

modificatoare de boal.

TOCILIZUMAB anti IL 6.

PAR asociat cu metotrexat.