Sunteți pe pagina 1din 42

Parasimpatomimetice

Parasimpatolitice
Prof. dr. farm. Simona Negre
Facultatea de Farmacie
Bucureti

PARASIMPATOMIMETICE

Definiie: Sunt medicamente care produc efectele activrii fibrelor


parasimpatice din muchii netezi, miocard i glande exocrine.
Clasificare - dup mecanismul de aciune

PSM directe (agoniti pe receptorii


muscarinici) = COLINOMIMETICE
sau ACETILCOLINOMIMETICE;
dup origine:
naturale: acetilcolina (endogen,
farmacologie experimental);
pilocarpina (Pylocarpus
jaborandi); TOXICE! neutilizate
ca medicamente: muscarina
(Amanita muscaria), arecolina
(Areca catechu).
-sintetice: metacolina,
betanecol, carbacol.

PSM indirecte, prin blocarea


acetilcolinesterazei =
ANTICOLINESTERAZICE
dup reversibilitatea aciunii:
a) uor reversibile: edrofoniu;
b) moderat reversibile: fizostigmina,
neostigmina, piridostigmina,
distigmina, demecariul;
c) ireversibile- derivaii
organofosforici: fluostigmina,
paraoxon, ecotiofat.

Acetilcolinomimeticele: sunt agoniti ai receptorilor


colinergici muscarinici; mimeaz efectele Ach.

!!N.B.: PSM directe au exclusiv efecte muscarinice, excepie fcnd carbacolul.

Anticolinesterazicele determin creterea


concentraiei de Ach n fanta sinaptic i prezint efecte
muscarinice i nicotinice

Farmacodinamia (1)
Efecte muscarinice:
a) Muchii netezi (M3):
- stimulare (contracie): muchii netezi cavitari (bronhii, tub digestiv, vezic
urinar), muchii circulari ai irisului (mioz);
- inhibiie (relaxare): sfinctere (sfincterele tubului digestiv, sfincterul vezicii
urinare); arteriole (arteriolodilataie, mai intens n muchii scheletici);
b) Glande exocrine (inclusiv glandele sudoripare) (M3): stimulare
(hipersecreie);
c) Miocard (M2): deprimarea tuturor funciilor miocardului excitoconductor i
contractil;
d) SNC (M1, M5): stimulare;
e) Ganglionii vegetativi parasimpatici (M1): stimulare.

Farmacodinamia (2)
Efecte nicotinice:
a)

Somatice (N2): stimularea muchilor striai scheletici (crete tonusul,


contracia muchilor scheletici);

b)

Centrale (N1): stimulare SNC;

c)

Ganglionare (N1): stimulare; inclusiv stimularea glandei


medulosuprarenale (creterea secreiei de ADR).

Efecte la nivelul aparatelor i sistemelor (1)


SNC (M1, N1): stimulare.
Aparat cardiovascular: deprimare, de intensiti variabile;
- inima (M2): bradicardie, prin deprimarea nodului sinusal; diminuarea
conducerii, prin deprimarea nodului atrio-ventricular i fasciculului His;
- vase (M3): arteriolodilataie scade tensiunea arterial;
Aparat respirator:
- bronhoconstricie; hipersecreia glandelor bronhice (M3) dispnee, crize
de ast la astmatici.

Efecte la nivelul aparatelor i sistemelor (2)


Aparat digestiv:
- stimularea tonusului i peristaltismului stomacului i intestinului (M3) grea i
vrsturi; colici abdominale
- stimularea contraciei cilor biliare i vezicii biliare (M3) colici biliare;
- relaxarea sfincterelor (M3);
- hipersecreie gastric acid (M3) arsuri epigastrice;
Aparat excretor renal:
- contracia muchilor vezicii urinare i relaxarea sfincterului (M3) miciuni
frecvente;
Ochiul:
- contracia muchiului neted circular al irisului (M3) - mioz activ, scderea
presiunii intraoculare, la aplicare local.
- contracia muschiului ciliar (M3) acomodarea vederii pentru aproape.

Efecte la nivelul aparatelor i sistemelor (3)


!!N.B.: Efectele muscarinice sunt commune pentru medicamentele PSM
directe i PSM indirecte.

Pentru medicamentele anticolinesterazice pot aprea i urmtoarele efecte:


Ganglioni vegetativi PS i S: stimulare (N1 i M1);
Plac motorie: stimulare (N2).
!!N.B.: Stimulare central produc n special anticolinesterazicele care pot
traversa bariera hematoencefalic (derivaii organofosforici).

Farmacotoxicologie
Efecte secundare
nicotinice:
- stimulare musculatur
scheletic (fasciculaii,
hipertonie, tremor);
- stimulare SNC.

Efecte secundare muscarinice:


-stimulare SNC: agitaie, convulsii, com;
- bradicardie, hTA, bloc atrio-ventricular,
decompensarea insuficienei cardiace;
- dispnee i crize severe de astm bronic la
astmatici sau BPOC;
- hipersecreie lacrimal, rinoree, bronit;
- hipersalivaie, hipersecreie gastric cu arsuri
epigastrice;
- greuri, vrsturi, colici abdominale;
- tranzit accelerat, cu scaune lichide, miciuni
frecvente;
- scderea acuitii vizuale la distan.

PSM directe
CI: - astm bronic; ulcer gastro-duodenal; diaree; sindrom de colon iritabil;
vezic hiperactiv (enurezis);
- bradicardie, bloc atrio-ventricular, hTA.

!!! Toate PSM directe au efecte Fdin, Ftox i CI comune, dar ele aconeaz
predominant asupra unui anumit teritoriu.

Pilocarpina (1)
Efecte muscarinice, cu predominana de aciune:
- la nivelul ochiului: mioza activ (prin contracia muchiului circular al
irisului), cu scderea presiunii intraoculare; contracia muchiului ciliar, cu
focalizarea vederii pentru aproape;
- la nivelul tuturor glandelor exocrine: stimulare, cu hipersecreie; efect
puternic asupra glandelor salivare (cu hipersialie -150 ml/h dup o doz
administrat sistemic) i sudorale.
Fter.:
Indice terapeutic mic. Utilizare sistemic exclusiv n scop antidot.

Pilocarpina (2)
Indicaii terapeutice:
glaucom cronic cu unghi deschis;
glaucom acut congestiv cu unghi nchis (tratament de urgen, naintea
corectrii chirurgicale sau cu laser);
irite i irido-ciclite, alternativ cu midriatice, pentru prevenirea aderenelor
ntre iris i cristalin;
xerostomie (stare de uscciune a cavitii bucale, datorat unei
hiposecreii salivare avansate sau chiar absenei secreiei);
intoxicaia cu atropin (administrare i.v.) antagonizeaz numai efectele
periferice.
Ftox.:
Efectele secundare digestive (arsuri epigastrice, colici, diaree) pot s apar i
dup administrarea local n sacul conjunctival.
Glaucom: colir sau gel 0,5-4%; latena 15 min., durata 4-6h.

Carbacol
Fdin.:
- Mecanism direct (agonist pe receptorii muscarinici) i indirect (crete
eliberarea de ACh, din terminaiile colinergice ganglionare i periferice), cu
efecte muscarinice, dar i nicotinice;
- Predominana aciunii pe: tub digestiv, aparat excretor renal i ochi;
- Durat de aciune mai mare fa de ACh;
Fter.: Indicaii- local ca miotic n oftamologie (sol. 0,01%).
Ftox.: hipersecreie gastric puternic .

Betanecol
Fdin.:
- durata de aciune mai mare ca ACh;
- exclusiv efecte muscarinice, cu predominan digestiv i urinar;
- nu are i efecte nicotinice (= avantaj fa de carbacol).
Fter.: Indicat n atonie intestinal i a vezicii urinare, precum i ca
prokinetic (utilizat la bolnavi cu parez gastric).

Metacolina
Fdin. si Fter.:
Predominana aciunii la nivelul aparatului cardio-vascular, unde scade
marcat frecvena cardiac i produce vasodilataie inclusiv periferic;
Indicaii terapeutice: tahicardie paroxistic; tulburri vasculare periferice
hipertone (arterite, boala Raynaud).

PSM indirecte (ANTICOLINESTERAZICE)


Anticolinesterazicele formeaz un complex cu acetilcolinesteraza, mpiedicnd
aciunea de hidroliz.

Acetilcolinesteraza are doi centri:


- centrul anionic (grupare carboxil), care formeaz o legtur ionic cu
gruparea amino sau amoniu cuaternar, din ACh sau din anticolinesterazice;
- centrul esterazic (grupare donatoare de electroni), care formeaz o legtur
covalent cu atomul de carbon din gruparea carbonil a ACh sau a
anticolinesterazicelor.

Reversibilitatea legturii cu anticolinesterazicele


depinde de locurile de legare i de afinitate:
a.

anticolinesterazicele uor reversibile, cu amoniu cuaternar (tip


edrofoniu), reacioneaz numai cu centrul anionic al enzimei, formnd
numai o legtur ionic, uor disociabil;

b.

anticolinesterazicele moderat reversibile, cu structur de esteri carbamici


(fizostigmina, neostigmina) se leag la ambii centrii activi ai enzimei,
ca i ACh, dar afinitatea este mai mare i hidroliza se face mai lent
dect n cazul ACh;

c.

derivaii organofosforici (greu reversibili) reacioneaz n general


numai cu centrul esterazic; realizeaz o forma fosforilat a enzimei, care
are o mare stabilitate i nu hidrolizeaz spontan n condiii fiziologice.

PSM indirecte

Desfacerea legturii ireversibile se poate face numai n prezena reactivatorilor


de colinesteraz (obidoxima), care reprezint antidotul n intoxicaiile cu
derivaii organofosforici.
Farmacodinamie (vezi PSM directe)
- Efecte muscarinice, la doze mici i mari;
- Efecte nicotinice, la doze mari;
Indicaiile anticolinesterazicelor sunt:
A. Bazate pe efectele muscarinice: n atonii intestinale sau ale vezicii
urinare; glaucom - antagonizeaz efectele periferice consecutive intoxicaiei cu
atropin;
B. Bazate pe efectele nicotinice, la nivelul plcii motorii: diagnosticul i
tratamentul miasteniei gravis; antidot n intoxicaia cu curarizante
antidepolarizante (tip d-tubocurarin);

Antagonizarea curarizantelor antidepolarizante


(tip d-tubocurarin)

Potenarea acetilcolinomimeticelor i
curarizantelor depolarizante (suxametoniu)

ATENIE! Nu se utilizeaz i n intoxicaia prin curarizante depolarizante


(tip suxametoniu), deoarece le poteneaz.

Fizostigmina
Fdin.:
- efecte muscarinice, predominant la nivelul ochiului (scade presiunea
intraocular; L = 20 min.; durata 24-48 h);
- efecte nicotinice stimulatoare somatic (contracia muchilor striai) i central
(tahipnee) i apoi paralizie;
Fter:
- glaucom
- antidot in supradozarea medicamentelor anticolinergice de tip atropin i
antidepresive triciclice i n sindromul anticolinergic central din postanestezie.
Ftox.:
RA de tip efecte secundare, la doze mari:
- efecte centrale stimulatoare: excitarea centrilor corticali motori, cu creterea
numrului de accese convulsive la epileptici, urmate de deprimare;
- efecte somatice stimulatoare, urmate de paralizia muchilor striai;

Neostigmina
Fcin.: derivat de amoniu cuaternar cu absorbie oral incomplet i variabil,
difuzeaz greu n esuturi i nu difuzeaz semnificativ prin bariera hematoencefalic;
doza p.o. este de 15-30 ori mai mare fa de cea utilizat injectabil.
Fdin.:
- efecte muscarinice, predominant la nivelul tubului digestiv i vezicii urinare;
- efecte nicotinice somatice i ganglionare, stimulatoare la doze mici i inhibitoare
paralizante la doze mari.
Efectele somatice: la doze mici, efecte stimulatoare; la doze mari, paralizie;
Indicaii terapeutice:
stri de atonie intestinal;
pregtirea pentru urografie;
retenie urinar;
glaucom;
miastenia gravis, diagnostic i tratament;
antidot anticurarizant, pentru antagonizarea curarizantelor antidepolarizante
(tubocurarina, pancuronium).

Edrofoniu
- diagnosticul miasteniei gravis (admnistrare i.v. rapid, 2 doze, la interval de
45 min. produce la miastenici creterea forei musculare fr fasciculaie
lingual; la nemiastenici produce creterea forei musculare cu fasciculaie
lingual);
- antidot anticurarizant, pentru curarizantele antidepolarizante (tip dtubocurarin).

Derivai organofosforici (1)


Utilizare extrem de restrns, exclusiv n glaucom cronic refractar la alte
antiglaucomatoase.
Sunt substane liposolubile, care trec rapid prin toate mucoasele i membranele
biologice.
Ftox.: Efecte secundare vegetative muscarinice:
- bradicardie, hTA;
- bronhospasm, dispnee expiratorie;
- grea, vrsturi, colici abdominale, diaree;
- miciuni frecvente, involuntare;
- hipersecreia glandelor exocrine;
- mioz i tulburarea vederii la distan.
Efecte secundare nicotinice centrale: anxietate, tremor, insomnie, convulsii,
urmate de com; deprimarea centrului respirator;
Efecte secundare nicotinice somatice: contracii fasciculare ale muchilor
striai, urmate de paralizie.

Derivai organofosforici (2)


La doze mari, moartea se produce prin:
- deprimarea centrului respirator;
- paralizia muchilor respiratori;
- stop cardiac, colaps.
Tratamentul intoxicaiei cu derivai organofosforici:
- atropin i.v. 2,5-5 mg; repetat pn la apariia semnelor intoxicaiei cu
atropin (midriaz sever, uscciunea gurii);
- obidoxim i.v. 4-8 mg/kg, pentru antagonizarea efectelor periferice.

PARASIMPATOLITICE
Definiie: Parasimpatoliticele (PSL) sunt substane care produc efectele
blocrii fibrelor PS de la nivelul glandelor exocrine, miocardului i muchilor
netezi.
Mecanismul: direct, antagonist al receptorilor muscarinici.

Clasificare
a) dup origine:
- Naturale: atropina, hiosciamina, scopolamina (hiosciamina nu se folosete
ca medicament);
- De sintez: restul anticolinergicelor

Clasificare
b) dup structura chimic:
- Derivaii de amoniu cuaternar: homatropina, butilscopolamoniu, metantelina,
propantelina, oxifenoniu, otilonium, emeproniu, ipratropium, oxitropium, tiotropium;
- Aminele teriare: tropicamida, ciclopentolat, atropina, scopolamina,
oxifenciclimina, pirenzepina, telenzepina oxibutinin, propiverin, tolterodin.
c) dup utilizarea farmacoterapeutic:
Midriatice: atropina, homatropina, tropicamida, cilopentolat, eumidrina;
Antispastice digestive: atropina, butilscopolamoniu, metantelina, propantelina,
oxifenoniu, oxifenciclimina, fenpipramida, otilonium;
Antispastice urinare: emeproniu, oxibutinin, propiverin, tolterodin;
Hiposecretoare gastrice: pirenzepina, telenzepina;
Antiastmatice bronhodilatatoare: ipratropium, oxitropium, tiotropium;
PS-litice n preanestezie: atropina i scopolamina.

Aciuni la nivelul aparatelor i sistemelor (1)


- SNC- atropina (stimulare); scopolamina (inhibiie);
- Aparat respirator: bronhodilataie; scderea secreiilor glandelor
bronice;
- Aparat cardio-vascular: efectele sunt dependente de tonusul vagal
preexistent nainte de administrare;
Dac tonusul vagal este crescut stimularea miocardului contractil i
excitoconductor crete frecvena cardiac i conducerea atrio-ventricular;
la nivelul vaselor vasoconstricie.
Dac tonusul vagal este normal, efectele anticolinergice sunt slab vizibile
(Proba Danielopolu aprecierea tonusului vagal);

Aciuni la nivelul aparatelor i sistemelor (2)


- Aparat digestiv: diminuarea tonusului i peristaltismului muchilor netezi
gastro-intestinali scade tranzitul intestinal; contracia sfincterului pilor
ntrzierea golirii stomacului, aciune antispastic (stomac, intestin, aparat
biliar); hiposecreia glandelor (salivare, gastrice);
!!N.B.: Nu se administreaz PSL n BRGE (boal de reflux gastro-esofagian)
deoarece prelungesc staza n stomac i favorizeaz refluxul;

- Aparat excretor renal: relaxarea muchilor netezi ai vezicii urinare i contracia


sfincterelor aciune antispastic vezical i uretral;
- Ochi: relaxarea muchiului neted circular midriaz pasiv creterea
presiunii intraoculare; relaxarea muchilor ciliari cicloplegie, cu tulburarea
vederi pentru aproape.

PSL - Farmacotoxicologia
RA de tip efecte secundare:
- SNC: atropina (nebunia atropinic); scopolamina (inhibiie);
- Aparat cardiovascular: tahicardie, vasoconstricie;
- Aparat digestiv: constipaie;
- Aparat excretor: retenie urinar;
- Ochi: midriaz cu creterea presiunii intraoculare; cicloplegie accentuat, cu
tulburri ale vederii pentru aproape.
CI: n glaucom, retenie urinar, adenom de prostat, constipaie;

PSL- Indicaii terapeutice


n oftalmologie, cercetarea fundului de ochi (atropina, homatropina,
ciclopentolat, tropicamida);
ca antispastice, in colici ale aparatului digestiv (atropina, butilscopolamoniu,
propantelina, fenpipramida, otilonium), i excretor renal (emeproniu, oxibutinin,
propiverin, tolterodin) i n explorri digestive radiologice i endoscopii
(propantelina);
ca bronhodilatatoare, n astm bronic (ipratropium, oxitropium, tiotropium);
ca hiposecretoare gastrice (pirenzepina, telenzepina).
enurezis (propantelina); incontinen urinar (empepronium, oxibutinin,
propiverin, tolterodin).

ANTISPASTICE DIGESTIVE

Reprezentani: atropina, butilscopolamoniu, propantelina, metantelina,


oxifenoniu, oxifenciclimina, fenpipramida, otilonium.
ATROPINA
Atropina este un ester al tropinei. Sarea: sulfat de atropin;
Fcin:
- absorbie p.o. crescut, difuziune SNC, placent, lapte matern;
- eliminare renal i prin mucoasa gastric.
Fdin:
Aparat digestiv:
- hiposecreie salivar (aciunea cu potena cea mai mare), cu uscciunea gurii i
greutate n deglutiie;
- hiposecreie gastric slab;
- diminu tonusul i peristaltismul normal al tubului digestiv, cu tendin la
constipaie;
- aciune antispastic la nivelul tubului digestiv.

Atropina (cont.)

Aparatul excretor renal:


- relaxeaz musculatura bazinetului, vezicii urinare, ureterelor i contract
sfincterele aciune antispastic moderat.
Aparatul respirator:
- hiposecreia glandelor cilor respiratorii;
- bronhodilataie
- stimuleaz centrul respirator bulbar;
Aparat cardiovascular:
- Efectele pot diferi la diferii indivizi, funcie de doza i tonusul vagal, astfel:
- doze mici i tonus vagal normal induc bradicardie i hTA slab;
- tonus vagal crescut (vagotonici) imprim tahicardie i HTA slab (aciune
anticolinergic la nivel cardiac) (proba atropinei, Danielopolu);
Ochiul: Efecte puternice, la administrare local:
- midriaz pasiv ( relaxarea muchiului circular al irisului) creterea presiunii
intraoculare;
- cicloplegie (relaxarea muchiului ciliar), cu tulburarea vederii pentru aproape.

Atropina (cont.)

SNC
- stimulare la doze mari (centru respirator, vagal);
- efect anticolinergic central.
Ftox.: RA de tip efecte secundare parasimpatolitice:
- uscciunea gurii i greutate n deglutiie;
- constipaie; retenie urinar;
- tulburarea vederii pentru aproape i fotofobie (la utilizarea n oftalmologie);
Tratamentul intoxicaiei:
- splturi gastrice (eliminare prin mucoasa gastric);
- pilocarpina
Indicaii terapeutice:
- midriatic,
- stimulant cardiac n: bradicardie sinusal, bloc A-V (sindrom Adams- Stockes),
sincop (datorat reflexelor sinocarotidiene intense);
- medicaie preoperatorie, n preanestezie, pentru inhibarea hipersecreiei bronice
produs de unele anestezice generale;
- antidot n intoxicaia cu pilocarpin i anticolinesterazice.
CI: glaucom, ileus paralitic, retenie urinar.

Scopolamina
Alcaloid din Scopolia carniolica i Datura stramonium.
Fdin.:
- efectele parasimpatolitice ale atropinei; de intensitate mai mare (x2) i durat
mai scurt;
Indicaii terapeutice:
- n preanestezie, asociat cu morfina;
- n Parkinson (efect mai intens pe tremor);
- n ru de micare;
- n oftalmologie.

Butilscopolamoniu
Fcin.: absorbie p.o. sczut, nu difuzeaz n SNC;
Fdin.:antispastic gastrointestinal i uro-genital;
Fgraf: doze p.o. 10-20 mg x 3-4/zi; intrarectal 10-50 mg/zi;
CI: glaucom, adenom de prostat.

ANTISPASTICE URINARE
Indicaii: vezic urinar hiperreactiv, vezic urinar spastic neurogen,
enurezis diurn.
CI: retenie urinar, disurie, adenom de prostat, atonie intestinal, glaucom.
Oxibutinin 5 mg x 2-3/zi;
Propiverin 15 mg x 2-3/zi;
Tolterodin - 2mg x 2/zi cu reducerea dozelor n insuficiena hepatic.

MIDRIATICE I CICLOPLEGICE
Reprezentani: atropina, homatropina, tropicamida, ciclopentolat.
Prezint dou categorii de indicaii terapeutice:
a) Midriaza: examenul fundului de ochi (circulaia retinian e oglinda circulaiei
cerebrale), operaia de cataract, n irite i iridociclite alternativ cu medicamente
miotice, n scopul prevenirii aderenelor dintre iris i cristalin;
b) Cicloplegia: tratamentul iridociclitelor.
PS-liticele administrate topic la nivelul ochiului provoac urmtoarele efecte
secundare:
-fotofobie i cefalee (datorit blocrii reflexului fotomotor, pe timpul unei midriaze
prelungite);
-tulburarea vederii pentru aproape (datorit focalizrii cristalinului pentru distan,
ca urmare a cicloplegiei);
-creterea presiunii intraoculare (datorit blocrii scurgerii umorii apoase spre
canalul Schlemm, prin nchiderea unghiului iridocorneean consecutiv midriazei i
prin micorarea orificiilor trabeculare, consecutiv relaxrii muchiului ciliar);
CI major: glaucom!

MIDRIATICE I CICLOPLEGICE
Ciclopentolat
Fdin.: durata efectelor este de cca 24 ore;

Tropicamida
Fdin.: durata efectelor este mai scurt, de cca 6 ore (util n scop diagnostic i
pentru operaia de cataract).

HIPOSECRETOARE GASTRICE
Pirenzepin
Fdin.: blocheaz receptorii M3 i scade secreia de HCl i pepsin dar
blocheaz i receptorii M1 din ganglionii parasimpatici intramurali, din plexul
mezenteric;
Indicaii terapeutice: ulcer gastro-duodenal (50 mg x 2-3/zi; - 1 lun),
sindrom Zollinger-Ellison (doze de 3-4 ori mai mari), profilaxia leziunilor
gastroduodenale induse de AINS (consecina scderii sintezei de PG care
secret mucus protector gastric).

BRONHODILATATOARE
Ipratropium
Fdin.: Bronhodilataia are latena de 15 min i durata de 3-4 ore (efectul maxim
la cca 1-2 ore).
Fdin.: Potena bronhodilatatoare este mai mare fa de atropin;
Fter.: Indicat n astm bronic cu hipersecreie bronic.
Oxitropium
Avantaj: durata efectutului bronhodilatator mai mare (cca 9 ore);
Tiotropium
Avantaj: durata efectutului bronhodilatator mai mare; permite administrarea o
dat pe zi (la aceeai or).
1 puf (1 puf = 18 g = 0,018 mg).

Bibliografie

CristeaAN (sub redacia) -Tratatde Farmacologie, Ed. Medical, Bucureti, 2005 tirajprelungit2006-2015
DobrescuD., NegreS. icolab. -Memomed2016, Ed. Universitar, Bucureti, 2016
ChiriC., MarineciC.D. -Agenda Medical2016, Ed. Medical, Bucureti, 2016
KatzungB.G., TrevorA.J. (Editors) -Basic & ClinicalPharmacology, 13th Ed.,
International Ed., McGraw-Hill Education, 2015