11/9/2010

EICOSANOIDE

Definiie & Caracteristici

Clasificare
Sintez & Rol
Mecanism de aciune
Rol n inflamaie

EICOSANOIDE Definiie & Caracteristici

Definiie
= compui derivati din acidul polinesaturat cu 20 atomi de C (eicosatetraenoic)

Caracteristici
Sunt sintetizai n cantitate foarte mic n aproape toate tipurile de celule
Nu se depoziteaz
Au durat scurt de via (t1/2= sec min)
Sunt considerai hormoni locali => acioneaz asupra celulelor nvecinate
(aciune paracrin) sau asupra celulelor productoare (aciune autocrin)
Rolul lor biologic este mediat de receptori membranari sau nucleari
Sunt implicai n:
- rspunsul inflamator (dup infecie & injurie),
- reglarea
contraciei celulelor musculare netede (intestin, uter)
excreiei renale a H2O i Na+
presiunii sngelui
- modularea
constriciei & dilatrii vaselor
constriciei & dilatrii brohiilor

11/9/2010

EICOSANOIDE Clasificare dpdv structural

Prostaglandine & Prostacicline
Tromboxani

Leucotriene & Lipoxine

Prostaglandine - Caracteristici structurale

acizi cu 20 atomi de C (COOH la C1)

legtura C8 C12 nchide un ciclu cu 5C
la C9 i C11 exist OH sau =O
la C15 exist OH
PG din seria 1 au o legtura dubl C13 - C14(trans)
PG din seria 2 au 2 legturi duble C13 - C14, C5 - C6 (cis)
PG din seria 3 au 3 legturi duble C13 -C14, C5 - C6, C17 - C18 (cis)

11/9/2010

Prostaglandine & Prostaciclina - Structuri

R4 conine 4C inclusiv COOH

R7 conine 7C (inclusiv COOH)
R8 conine 8C

(endoperoxizi ciclici)

Prostaciclina

PG din seriile 1,2,3 i precursorii lor

11/9/2010

Tromboxani Caracteristici structurale

conine un heterociclu format din 5 atomi de C i un atom de O

substiuenii sunt ataati de C9

i C11

n cazul TXA2 un atom de O face legtura ntre C9 i C11

Leucotriene & Lipoxine Caracteristici structurale

LTA4

sunt acizi cu 20 atomi de C

au 4 legturi duble dintre care 3 sunt conjugate = triene (de obicei 7,9,11)
LTA4 = precursor al celorlalte LT = acidul 5-6 epoxi eicosa 7,9,11,14 tetraenoic
LTC4, LTD4, LTE4 au C6 legat de atomul de S al GSH, Cys-Gly, respectiv al Cys
LTB4LTE4 au la C5 gruparea OH
LTB4 si LXA4 au grupri OH suplimentare la C12, respectiv C6 i C15

11/9/2010

EICOSANOIDELE derivate din acidul arahidonic

Prostacicline
Tromboxani

Biosinteza eicosanoidelor

11/9/2010

Biosinteza PG & TX din acidul arahidonic

Activitati ale PG
endoperoxid sintazei

Distribuie
larg

Prostaglandin endoperoxid sintaza

Localizare microzomal
Are 2 forme:
COX1 = constitutiv, sintetizat de majoritatea celulelor.
Este necesar pentru

homeostazia tractului gastro-intestinal,

homeostazia renal,
agregarea plachetar
diferenierea macrofagelor

Este inhibat de
aspirin,
indometacin,
fenilbutazon

COX2 = inductibil, sintetizat de anumite celule ca rspuns la secreiile

celulelor imune i antiinflamatorii. PG rezultate mediaz durerea,
eritemul, edemul, febra!
Este inhibat de

hormonii glucocorticoizi (ex.cortizol), IL4

antiinflamatoare nesteroidice (AINS)

Inhibiia specific (ex. celecoxib) a COX2 reduce procesul inflamator dar

menine funciile fiziologice ale COX1!

11/9/2010

Efectul antiinflamatoarelor nesteroidice asupra COX

(Tylenol)

Inhibitori reversibili ai COX

(Advil)

Rolurile PGE2, PGF2a, PGI2 i TXA2

PGE2 (produs n special de rinichi)

PGF2 (produs de maoritatea esuturilor)

TXA2 (produs de plachetele sanguine)

PGI2 (produs de endoteliul vascular)

Relaxeaz musculatura circular

a tubului digestiv
Inhib secreia sucului gastric i
absorbia intestinal
Vasodilatator
Bronhodilatator
Tranchilizant
Anticonvulsionant

Contract musculatura neted a

vaselor => presiunea arterial
Induce agregarea plachetar
Bronhoconstrictor
Mobilizeaz Ca2+ intracelular

Contract musculatura circular i

longitudinal a tubului digestiv
Stimuleaz contraciile uterului
Vasodilatator
Antitranchilizant
Determin convulsii

Relaxeaz musculatura neted a

vaselor => presiunea arterial
Inhib agregarea plachetar
Stimuleaz formarea cAMP

11/9/2010

Sinteza LT Calea lipoxigenazei

Leucocite
Mastocite

Localizare Trombocite
Plmni
Piele

SRSA

SRSA = slow reacting substances of anaphylaxis

Sinteza lipoxinei A4

Rol
biologic

Determin chemotaxie
Stimuleaz producerea anionului superoxid n leucocite

11/9/2010

Funciile leucotrienelor
eliberate din mastocite ca urmare a interaciunii lor cu alergenul
LT = Mediatori ai reaciilor alergice i inflamatorii
Permeabilizeaz capilarele => edem
Atrag (chemotaxie) i activeaz leucocitele
=> implicarea n hipersensibilitatea imediat i socul anafilactic
Determin bronhoconstricie i secreie de mucus
=> implicarea n producerea astmului bronsic

Mecanismul de aciune a eicosanoidelor

A. Stimuleaz formarea mesagerilor de ordinul 2
PGE2, PGD2, PGI2 receptori membranari => [cAMP]
PGF2, TXA2, Endoperoxizii, LT receptori membranari
=> [Ca2+ intracelular]

B. Moduleaz activitatea Adenilat ciclazei prin intermediul

proteinei Gs sau Gi
=> n funcie de tipul i localizarea receptorului determin efecte diferite!
Exemplu
Aciunea paracrin a TXA2 din trombocite determin contracia celulelor musculare netede
din vecinatate
Aciunea autocrin a TXA2 determin agregarea trombocitelor

11/9/2010

ANALOGII eicosanoidelor endogene

utilizai ca medicamente
Analogii
PGE1 & PGE2 suprim ulcerul gastric prin inhibiia secreiei de
HCl de ctre celulele mucoasei stomacului
PGE1 sunt utilizai n tratarea impotenei sexuale
PGI2 sunt utilizai n tratarea hipertensiunii pulmonare primare

INFLAMAIA
Definiie
= proces complex prin care esutul viu rspunde la agresiunile fizice, chimice,
biologice (infectii cu microorganisme)

Etapele procesului inflamator

1.

4.
5.

Eliberarea mediatorilor chimici din celulele traumatizate sau din celulele care
migreaz la locul traumatismului:

factori ai coagulrii, chinine;

componente ale complementului;

histamin;

metabolii ai acidului arahidonic (LT, PG).

Vasodilataie (datorit PGE2) => eritem;
Contracia musculaturii netede & Permeabilizare vascular
(datorit histaminei secretat de mastocite) => edem;
Chemotaxie (datorit LTB4) => acumulare leucocite, PMN, macrofage;
Hipertermie (datorit aciunii IL-1, secretat de PMN, asupra SNC);

6.

Hiperalgie.

2.
3.

10