Metodologia pentru introducerea

medicamentului nou în
terapeutică.
Fazele şi etapele premarketing.
 DEFINIȚIILE MEDICAMENTULUI

 orice substanţă sau combinaţie de substanţe prezentată ca având proprietăţi pentru

tratarea sau prevenirea bolilor la om
 orice substanţă sau combinaţie de substanţe care poate fi folosită sau administrată la om,
fie pentru restabilirea, corectarea sau modificarea funcţiilor fiziologice prin exercitarea unei
acţiuni farmacologice, imunologice sau metabolice, fie pentru stabilirea unui diagnostic medical
 orice substanţă sau amestec de substanţe utilizate pentru diagnosticarea, tratamentul,
ameliorarea sau prevenirea unei boli sau a tulburărilor funcţionale la om sau animale

ETAPELE VIEȚII UNUI MEDICAMENT

A. Crearea, producția, comercializarea

 cercetarea și dezvoltarea unei noi entități moleculare în scopul obținerii unui nou candidat
terapeutic;
 realizarea în fază pilot a noului medicament;
 producția industrială a noului medicament;
 condiționarea;
 comercializarea

B. Administrarea propriu-zisă – administrarea la bolnavi cu exercitarea efectului terapeutic

FAZELE PRINCIPALE PRIVIND CONCEPEREA ȘI PRODUCȚIA UNUI

MEDICAMENT INDUSTRIAL

 Cercetarea și dezvoltarea (aprox. 10-12 ani)

 Realizarea în fază pilot
 Producția industrială

CERCETAREA ȘI DEZVOLTAREA

Înainte ca un medicament de uz uman să fie autorizat pentru introducerea pe piaţa unuia

sau a mai multor state membre, acesta trebuie, în general, să fie supus unor studii extensive
pentru a se asigura că prezintă siguranţă, o calitate ridicată şi eficacitate pentru a fi utilizat în
grupul ţintă de populaţie.
 Cu toate acestea, în cazul anumitor categorii de medicamente, pentru a răspunde
necesităţilor medicale ale pacienţilor care nu au fost îndeplinite şi în interesul sănătăţii publice,
ar putea fi necesar să se acorde autorizaţii de introducere pe piaţă pe baza unor date mai puţin
complete decât este cazul în mod normal şi sub rezerva obligaţiilor speciale, denumite în
continuare „autorizaţii de introducere pe piaţă condiţionată”. Categoriile respective ar trebui să
fie medicamente care au drept scop tratarea, prevenirea sau diagnosticarea medicală a bolilor
invalidante grave sau potenţial mortale sau medicamente care urmează să fie utilizate în situaţii
de urgenţă.

Dezvoltarea medicamentului poate fi împărțită în patru faze, respectiv:

 Descoperirea noilor entități moleculare

 Studiile preclinice
 Dezvoltarea clinică
 Aprobarea candidaților terapeutici

1. Descoperirea noilor entități moleculare – această etapă are loc într-un laborator și
durează între 2 și 10 ani, timp în care sunt cercetate aproximativ 5000 de entități moleculare noi.

Din punct de vedere istoric, descoperirea, proiectarea și dezvoltarea medicamentelor a

început în cea mai mare parte cu identificarea ingredientelor active din medicamentele uzuale
sau a avut loc pur și simplu întâmplător. Ulterior, farmacologia clasică a fost utilizată pentru a
investiga biblioteci chimice, care includeau molecule de dimensiuni mici, produse din plante sau
extracte din plante pentru a le putea găsi pe cele cu efecte terapeutice.

Astăzi, pașii în descoperirea și dezvoltarea medicamentelor implică rezultate de

screening, chimie medicinală iterativă și optimizarea rezultatelor pentru a reduce potențialele
efecte secundare ale medicamentelor (creșterea afinității și a selectivității). Eficacitatea sau
potența, stabilitatea metabolică (timp de înjumătățire) și biodisponibilitatea orală sunt, de
asemenea, îmbunătățite în acești pași ai procesului de dezvoltare a medicamentului.

2. Studiile preclinice - cuprind etapele de preformulare și formulare. Ele au o durată de

1-3 ani, timp în care doar aproximativ 100 de entități moleculare din cele 5000 cercetate sunt
testate în laborator sau pe animale. Cel mai important aspect al cercetării preclinice îl reprezintă
testele riguroase de siguranță ce au drept scop asigurarea faptului că substanțele cercetate nu sunt
toxice, astfel încât să poată fi utilizat în studiile clinice realizate pe om.

Preformularea furnizează caracteristici fizice, chimice, analitice, farmacologice și

toxicologice ale noii entități moleculare:

 Controlul fizico-chimic al noii entități moleculare – se refera la proprietățile fizice (ex.

solubilitate, dimensiuni ale particulelor, starea cristalină, formele polimorfe etc.) și la
proprietățile chimice (stabilitate, influența factorilor externi – temperatură, umiditate,
oxigen, lumină, microorganisme) ale acesteia
 Proprietățile farmacologice (studii pe animale) – farmacocinetică (absorbție, distribuție,
metabolizare, eliminare), activitate terapeutică, biodisponibilitate
 Proprietățile toxicologice – toxicitate acută/cronică, efecte4 secundare, teratogenitate,
mutagenitate, cancerogenitate, incompatibilități, etc.

Formularea poate fi definită ca fiind procedeul prin care una sau mai multe substanțe
medicamentoase sunt asociate cu substanțe auxiliare pentru realizarea unui preparat dozat,
adecvat administrării la bolnav sau ca fiind alegerea optimă a parametrilor corespunzători fizico-
chimici și biofarmaceutici ai substanțelor medicamentoase și auxiliare, a recipientelor de
condiționare cât și a parametrilor tehnologici de realizare a medicamentului ca sistem
farmaceutic de cedare sau de transport la țintă.

Un medicament trebuie sa aibă o formă farmaceutică care să furnizeze doza corectă de

substanță activă, sa fie biodisponibilă, stabilă, activă din punct de vedere farmaceutic și să fie
acceptată de către pacient.

Etapa formulării determină, practic, compoziția calitativă și cantitativă a medicamentului

ce se vrea a fi obținut (componenții incluși în formula farmaceutică care se va fabrica și cantităție
fiecăruia dintre ei).

În momentul formulării, se va ține cont de următorii factori:

1. Substanța medicamentoasă – proprietățile fizico-chimice și acțiunea farmacologică

2. Calea de administrare – biodisponibilitatea substanței medicamentoase, viteza de acțiune
dorită, durata tratamentului, numărul de doze pe zi, tipul de boală, tipul de bolnav
 3. Forma farmaceutică – pentru fiecare cale de administrare există mai multe tipuri de forme
farmaceutice. În funcție de forma farmaceutică aleasă, se vor selecta substanțele auxiliare
adecvate
4. Substanțele auxiliare – acestea trebuie să asigure omogenitatea, stabiloitatea fizico-
chimică și microbiologică, o administrare ușoară, o biodisponibilitate optimă, efecte
secundare minime și preț de cost scăzut
5. Procedeul de fabricare și control – reprezintă succesiunea de etape în care substanțele
medicamentoase sunt transformate cu ajutorul substanțelor auxiliare adecvate prin
operații farmaceutice în forma farmaceutică corespunzătoare introdusă într-un recipient
de condiționare și ambalaj specific.
Etapele studiului procesului de fabricare și transpunerea sa la scară industrială
sunt:
A. Domeniul experimental inițial (1kg)– studiu de preparare realizat la scară
de laborator, utilizând condiții de fabricare pe cât posibil apropiate de cele
considerate în industrie și se stabilește o formulă optimă
B. Domeniul redus selecționat (1kg) – se fabrică trei loturi după formula
optimă, corectând datele necorespunzătoare prin modificarea cantitativă a
formulei
C. Domeniul selecționat la scara de 1kg – formulele cantitative obținute
permit satisfacerea calității răspunsurilor
D. Domeniul selecționat la scara de 7kg – formula obținută in etapa
anterioară este pusă în fabricare la o scară superioară
E. Domeniul selecționat la scară pilot de 50kg

Controlul produsului industrial se face după fiecare etapă a procesului de

fabricație, în cadrul acestuia stabilindu-se parametrii critici ai domeniului de calitate,
omogenitatea loturilor, stabilitatea fizico-chimică și biodisponibilitatea substanșei (prin teste in
vivo și in vitro).

6. Materialele și articolele de contiționare – recipientul de condiționare primară este cel care

vine în contact direct cu medicamentul și are rol de protecție, funcțional, de identificare și
informare, iar recipientul secundar nu are influență directă asubra stabilității și
 conservării, ci peermite doar manipularea, transportul, identificarea și informarea
bolnavului

Optimizarea formulării vizează aducerea intactă a substanței active la locul de acțiune în

organism și realizarea profilului de eliberare optimă a substanței active pentru a-și exercita
acțiunea. Optimizarea biodisponibilității unui medicament se poate realiza pe trei căi: modularea
proprietăților bio-fizico-farmaceutice ale substanței active (derivați bioreversibili analogi,
prodrug-uri și tipul intermediar hibrid), adaptarea formulării și a formei farmaceutice
administrate, modificarea mediului din compartimentele organismului.

Rezultatele cercetărilor preclinice se concretizează în trei dosare:

1. DOSARUL FARMACEUTIC - date chimice, analitice şi farmaceutice, specificaţii

relative la fiecare substanţă medicamentoasă şi auxiliară, specificaţii relative la fiecare
formă farmaceutică, descrierea procedeului de fabricare – controlul materiilor prime, a
produsului finit și descrierea condițiilor de depozitare, recipiente, stabilitate, cercetări de
biodisponibilitate pentru substanșa activă și forma farmaceutică, interacţiuni
2. DOSARUL FARMACOLOGIC PRECLINIC
 Farmacocinetică – absorbţie, concentraţie sanguină, concentraţia plasmatică, legarea de
proteine, distribuţie, biotransformare, eliminare, cinetică la doze repetate, modul de
administrare la om, prelucrarea statistică a rezultatelor, timpul de înjumătăţire
 Farmacodinamic – efecte pe animale sănătoase, pe organismul întreg, pe organe izolate,
metode utilizate și animale de experiență, efectele farmacologice importante, efecte
adverse previzibile, comparații calitative cu alte produse cu aceleași efecte, DL50
3. DOSARUL TOXICOLOGIC PRECLINIC - toxicitatea acută, toxicitatea cronică,
toleranţă locală, cercetări speciale de toxicologie, efectele asupra reproducerii, efecte -
cancerigen și mutagen. Animalele care se folosesc trebuie să fie – sănătoase, dietă
constantă, condiții optime de temperatură, umiditate, iluminare, fără contact cu
insecticide

Pe baza acestor trei dosare, autoritățile naționale decid dacă medicamentul în cauză poate
fi testat pe om.
3. Studiile clinice cuprint trei faze:
 1. FAZA I se realizează pe voluntari sănătoși, 20-100 persoane (studiul candidaților
terapeutici vizați pentru terapia cancerului și SIDA se realizează pe bolnavi ce prezintă
afecțiunea ce interesează) și urmărește stabilirea factorilor farmacologici la nivelul
organismului uman (toleranța la doze crescute, stabilirea locului de acțiune și a
mecanismului, palierul dintre doza terapeutică și doza toxică, date farmacocinetice
primare despre substanța activă)
2. FAZA II se realizează pe 100-300 de bolnavi atent selectați, ce au condiții medicale bine
cunoscute, se stabilește eficacitatea candidatului terapeutic cu precizarea dozei active și a
schemei de posologie, evidențiază eventualele reacții adverse acute
3. FAZA III se realizează pe 1000-5000 de bolnavi (în bolile infecțioase studiul se
realizează pe zeci de mii de bolnavi), iar studiile se realizează prin participarea mai
multor centre medicale. Se urmărește eficacitatea și acceptabilitatea noului candidat
terapeutic de către bolnavi pe o perioadă de timp îndelungată.
4. FAZA IV reprezintă continuarea studiilor clinice după introducerea pe piață a noului
medicament și se realizează pe un număr foarte mare de pacienți. Se urmăresc: eficiența,
siguranța și calitatea noului medicament, eventuale interacțiuni cu alte medicamente și
alimente, neevidențiate anterior, eventuale interacțiuni cu alte medicamente și alimente,
neevidențiate anterior

DOSARUL CLINIC cuprinde rezultatele testelor clinice, efectele terapeutice,

mecanismul de acţiune, testele farmacocinetice, efectele adverse.

AUTORIZAREA ȘI ÎNREGISTRAREA UNUI NOU MEDICAMENT – etapa este

cuprinsă între faza III și faza IV a studiilor clinice.

Pentru a fi utilizat în terapeutică, orice medicament trebuie să fie autorizat și/sau

înregistrat de ANM. ANM prevede o serie de reglementări asupra metodologiei, etapelor de
cercetare, autorizarea fabricării.

Autorizarea este actul prin care autoritatea competentă (ANM) acordă unităţilor
producătoare dreptul de a fabrica medicamente.

Înregistrarea este operaţia pe baza căreia autoritatea competentă emite actul prin care se
permite deţinerea şi eliberarea medicamentelor de către farmacii şi depozite farmaceutice,
precum şi recomandarea şi folosirea de către medici a unui medicament, fabricat în ţară sau
provenit din import.

Conform “Normelor privind documentaţia necesară pentru înregistrarea medicamentelor

de uz uman” cererea de autorizare şi/sau înregistrare a unui medicament cuprinde: numele şi
adresa solicitantului, numărul autorizaţiei sale, denumirea internaţională şi comercială a
medicamentului, forma farmaceutică, compoziţia completă (formula chimică a substanţelor
medicamentoase, formula chimică a substanţelor auxiliare), proprietăţile medicamentului
(clasificarea terapeutică), indicaţii terapeutice, doze, căi de administrare, modul de întrebuinţare,
efecte adverse, contraindicații, precauții, interacțiuni, date despre condiționare, termen de
valabilitate, condiții de păstrare, înregistrarea în străinătate.

Se anexează, de asemenea cele 4 dosare (farmaceutic, toxicologic, farmacologic

preclinic, farmacologic clinic), prospectul de condiţionare primară şi ambalaj, descrierea şi
prezentarea ambalajului, etichetelor, probe pentru analize de laborator (pentru substanţa
medicamentoasă, forma farmaceutică, substanţa de referinţă), proiectul standardului tehnic
(norma de calitate), angajamentul de a respecta decizia privind retragerea medicamentului din
terapeutică în cazul unei hotărâri a ANMDM, certificatul de înregistrare în ţara de origine, pentru
produsele importate, certificatul GMP al producătorului, chitanţa pentru plata taxei de
înregistrare.

Autorizarea are două etape:

1. Se anexează la cerere primele trei dosare (farmaceutic, toxicologic, farmacologic

preclinic), documentația este analizată de comisia medicamentului (CM) și se eliberează
avizul terapeutic
2. Producătorul prezintă comisiei probele din seria 0, proiectul de prospect și proiectul de
normă întreagă, dupa care CM aprobă trecerea la cercetarea clinică, indică și autorizează
clinicile în care se vor efectua studiile, analizează rezultatele în decurs de 3 luni,
definitivează proiectul de normă internă, se pronunță asupra autorizării și trimite toată
documentația la ANM.
 ANM eliberează Autorizaţia de fabricaţie şi certificatul de înregistrare în care se
menţionează modul de distribuire al medicamentului - cu sau fără prescripţie, exclusiv prin
farmacii şi/sau alte unităţi. Înregistrarea este valabilă 5 ani.