CONCEPŢIA ŞI PRODUCŢIA UNUI MEDICAMENT.

CREAREA UNUI MEDICAMENT

1. Medicamentul este un produs, din grupa remediilor chimice, preparat şi prezentat

pentru:
 a vindeca sau preveni bolile;
 stabilirea unui diagnostic;
 a restaura, corija sau modifica funcţiile organice la om sau animal;

Etapele vieţii unui medicament, de la cercetare la efectul terapeutic, pot fi:

 Cercetare şi dezvoltare
 Faza pilot
 Producţia industrială - Condiţionare
 Comercializare
 Administrare la bolnav
 Exercitarea efectul terapeutic

Etapele pot fi grupate în două perioade distincte:

 Crearea, producţia şi comercializarea
 Stabilirea şi verificarea activităţii farmacologice a substanţei medicamentoase;
 Alegerea formei farmaceutice;
 Formularea;
 Pentru o specialitate (produs industrial):
□ un lot riguros definit (prototip) pentru studii clinice:
- precizarea indicaţiilor terapeutice;
- efecte secundare;
- reacţii adverse;
- contraindicaţii;
□ obţinerea avizului de fabricaţie;
□ faza pilot;
□ transpunerea în mediul industrial (fabricare şi condiţionare);
□ eliberarea la public (comercializare);

1
  Administrarea propriu-zisă - exercitarea efectului terapeutic (biodisponibilitatea
preparatului)
Conceperea şi producţia unui medicament
 cercetarea şi dezvoltarea - 10 - 12 ani
 realizarea în fază pilot
 producţia industrială.

Cercetarea şi dezvoltarea presupune în primul rând cercetarea prepararea şi studiul

substanţei medicamentoase:
 Aduce inovaţie terapeutică
 O nouă moleculă cu mecanisme de acţiune originale
 Ameliorarea notabilă într-o clasă de produse;
 Modalităţi
 Studii de farmacologie experimentală ale unei entităţi chimice pentru
evidenţierea unor efecte terapeutice;
 Descoperirea şi caracterizarea unei ţinte biologice (mediatori) responsabili de
răspunsurile fiziopatologice
2. Modelare (proiectare) - deformarea scheletelor moleculare
- Cu respectarea unor reguli sterice (distanţe interatomice, unghiuri de
valenţă) termodinamice (energii conformaţionale)
- obţinerea de structuri moleculare optime pentru activitatea dorită;
3. Receptorii - locul de recunoaştere specifică, situate pe membrane celulelor care pot fi
ocupate de o moleculă activă, responsabilă de un răspuns caracteristic (β-blocante -
hipertensiune);
4. Mecanisme de acţiune enzimatică - blocat - împiedică transformarea substratului -
folosirea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei în tratarea hipertensiunii
(situsul activ al enzimei).

Dezvoltarea unui medicament

- După descoperirea unei noi substanţe farmaceutice active (potenţial medicament)

dezvoltarea preclinică
- Preformulare

2
 - Formulare
- Optimizare
- Dezvoltarea clinică
- faza I - farmacocinetica (voluntari sănătoşi, 20-80 subiecţi)
- faza II - stabilirea eficacităţii şi posologiei (voluntari bolnavi, peste 100)
- faza III - eficacitatea şi acceptabilitatea (bolnavi, 500-5000 pacienţi)
- faza IV - continuarea studiilor clinice comparative - după obţinerea avizului de
fabricare;

Dezvoltarea preclinică

Substanţa activă + excipienţi formularea (etapa centrală a dezvoltării preclinice)

Principalele obiective:
- Analitice
- substanţa activă
- controlată
- analizată
- Impurităţi
- caracterizate
- cuantificate
- Cinetic
- biodisponibilitatea substanţei
- biodisponibilitatea formei farmaceutice
- Economic - preţ de cost care să permită comercializarea y
- Industrial - prototipurile, micile serii ≡ produsele realizate la scară industrială
- Internaţional - să se conformeze exigenţelor pieţelor multiple pe care se
comercializează
- Marketing - să corespundă nevoilor pacienţilor
- Medical - să fie eficace şi să corespundă obiectivelor terapeutice
- Farmaceutice - conform cu dosarul farmaceutic în toată viaţa sa, adică să
păstreze
- modalităţile de folosire
- caracteristicile
- analitice

3
 - cinetice
- Toxice - toxicologie verificată pentru substanţă şi forma farmaceutică

Preformularea

1. 3 luni-1 an
2. furnizează caracteristicile fizice şi chimice, analitice pentru o corectă formulare;
3. conduce la cunoaşterea proprietăţilor fizico-chimice, farmaceutice şi toxicologice
ale substanţelor medicamentoase în vederea formulării:
 proprietăţile fizico-chimice
 caractere organoleptice
 proprietăţi fizice
 solubilitate
 dimensiunea particulelor
 starea cristalină (amorfă)
 forme polimorfe
 proprietăţi chimice
 stabilitate
 interacţiuni sub influenţa factorilor
 temperatură
 umiditate
 oxigen
 lumină
 microorganisme
 actori diverşi
 relaţia cu organismul
 toxicitate
 acută,
 cronică
 teratogeneză
 mutageneză
 cancerogeneză

4
  biocompatibilitate
 imunocompatibilitate
 farmacocinetică
 absorbţie
 repartiţie
 biotransformare
 eliminare
 activitate terapeutică
 locul de acţiune
 mecanismul de acţiune
 efecte secundare
 biodisponibilitate
 profil optimal

Formularea

Formularea - procedeul prin care una sau mai multe substanţe medicamentoase
sunt asociate cu substanţele auxiliare pentru realizarea unui preparat dozat, adecvat
administrării la bolnav.
Formularea - alegerea optimă a parametrilor corespunzători fizico-chimici şi
biofarmaceutici ai substanţei medicamentoase şi auxiliare, a recipientelor de condiţionare
cât şi a parametrilor tehnologici de realizare a medicamentului ca sistem farmaceutic de
cedare sau de transport la ţintă.

Un medicament trebuie să aibă o formă farmaceutică:

 care să furnizeze o doză corectă de substanţă medicamentoasă
 activă terapeutic
 biodisponibilă
 elegantă
 stabilă
 acceptată de pacient

5
Ca urmare formularea urmăreşte câteva obiective în ce priveşte medicamentul:
 să corespundă scopului
 lipsit de toxicitate, neiritant
 să fie acceptat de pacient

Formularea determină:
 compoziţia calitativă şi cantitativă
 enumeă componenţii incluşi în formula farmaceutică care se va fabrica
 cantităţile exacte ale fiecărui component
 substanţele medicamentoase
 auxiliare

Factori de care se ţine seama în momentul formulării:

 substanţa medicamentoasă
 factorii care decid tipul de formulare
 proprietăţile fizico-ch.
 acţiunea terapeutică
 Calea de administrare
 În funcţie de:
 Biodisponibilitatea substanţei medicamentoase
 Viteza de acţiune dorită
 Durat tratamentului
 Nr. de doze pe zi
 Tipul de boală
 Tipul de bolnav
 Situarea tratamentului
 Condiţionează
 activitatea medicamentului
 durata de acţiune
 stabilitatea
 procedeul de fabricare şi control
 materiale şi articolele de condiţionat

6
 Forma farmaceutică
o în funcţie de calea de administrare
 Pentru fiecare cale de administrare există mai multe tipuri de
formulări
 Diferite formulări duc la diferite forme farmaceutice destinate
anumitor afecţiuni şi pentru diferiţi pacienţi
 Determină alegerea substanţelor auxiliare
 Substanţele auxiliare principale determină
 starea fizică a formulării
 tipul de formă farmaceutică.
o Forme cu eliberarea imediată (forma dispare în
câteva minute de la administrare)
o Formele orale cu eliberare controlată (forma se -
+menţine în timpul trecerii prin tractul gastrointestinal
sau numai printr-o parte a lui)
o Formele ultradispersate - ultramicroeterogene (Forma
traversează, chiar în cantităţi mici, mucoasa
intestinală)
■ Substanţe auxiliare
 Elaborarea pentru fiecare substanţă activă a unor forme farmaceutice adecvate cu
efect terapeutic optim în condiţiile în care trebuiesc asigurate:
o Omogenitatea
o Stabilitatea fizico-chimică şi microbiologică
o O administrare uşoară
o Biodisponibilitatea optimă
o Efecte secundare minime
o Preţ de cost scăzut.
 Pe fondul unor caracteristici nedorite ale substanţei medicamentoase:
o Absorbţie nesigură
o Răspândire în întreg organismul
o Acţiune prea rapidă
o Degradare la nivel hepatic

7
 o Intoleranţă gastrică.
o Inactivarea medicamentului prin modificări fizico-chimice la nivelul
tractului gastro-intestinal
 Substanţe inerte din punct de vedere farmacologic
o Solvenţi
o Vehicule
o Excipienţi
o Adjuvanţi
o Aditivi
 Inerţi faţă de
 Substanţe medicamentoase
 Materialele de condiţionare
 Organismul uman
 pot influenţa
 Forma farmaceutică
 Stabilitatea
 Biodisponibilitatea
 Toxicitatea
 Diverse roluri
 Realizarea medicamentului
 bună toleranţă şi absorbţie la pacient
 Evitarea alterărilor
 Acceptarea medicamentului de către bolnav (compleanţa)
 Rol
 Pasiv
 Pasivitate chimică
 Pasivitate în sens reglementar (voită – incluziunile în
cazul ciclodextrinele)
 Activ
 Pe plan cinetic – cazul promotorilor de absorbţie care măresc biodisponibilitatea
substanţelor active prin următoarele procedee.
 Ameliorează eliberarea substanţelor active
 Tensioactivii

8
  Lactoza
 Compuşii hidrofili
 Polividona
 Polietilenglicolii
 Favorizează dizolvarea
 Ciclodextrinele prin formarea de compuşi de incluziune
 Cresc viteza de dizolvare a substanţelor active
 Cresc absorbţia substanţelor active
 Favorizează pasajul transmembranar
 Agenţii tensioactivi
 Chelatanţii
 Pe plan clinic – substanţe auxiliare active la nivel
 biologic
 farmacologic
 imunologic
 psihologic
 Pe plan tehnologic
 Producţia industrială a medicamentelor şi marketingului unei întreprinderi
depind de aportul tehnologic al substanţelor auxiliare
 Grupe de substanţe auxiliare (SAx)
 SAx cu acţiune diluantă
 SAx care acţionează datorită tensiunii superficiale
 SAx care acţionează datorită capacităţii lor de umflare (gonflare)
 SAx care acţionează datorită higroscopicităţii lor
 SAx cu solubilitate selectivă în sucurile gastro-intestinale
 SAx care acţionează datorită tensiunii de vapori
 SAx care acţionează datorită sarcinii electrostatice
 SAx care acţionează asupra stabilităţii fizico-chimice, biologice şi
microbiologice
 SAx cu rol de corector al caracterelor organoleptice
 Influenţa variaţiei caracteristicilor fizice ale SAx
 Excipienţi conformi monografiilor
 Prezintă comportamente diferite în tehnologie în funcţie de lot
 Caracteristici uneori necontrolate în normele actuale (GMP)

9
  Gradul de cristalinitate
 Prezenţa de impurităţi
 Aspectul şi textura cristalelor
 Uneori este necesar un examen microscopic
 Mărimea particulelor şi repartiţia granulometrică
 Starea suprafeţelor particulelor
 Polimorfismul
 Pe plan comercial
 Creşterea productivităţii
 Îmbunătăţirea complianţei
 Aspecte ecologice - freon
 Pe plan legal
 Lista de SAx să fie trecută pe etichetă
 Efect placebo
 Efect nocebo
 apariţia prin fenomene psihologice, de simptome neplăcute reacţii,
adverse după administrarea unui medicament
 Pe plan actual – noi excipienţi
 Variante multiple de excipienţi (amidon modificat)
 Asocieri de excipienţi (formule sau amestecuri gata pregătite –
zahăr/amidon/dextrine)
 Noi SAx (biopolimerii)
 Testări
 Toxicologice
 Biocompatibilitate
 Hemocompatibilitate
 Imunocompatibilităţii
 În viitor acţiunea SAx va fi dirijată asupra
 timpului pentru eliberarea dozei terapeutice
 locul de acţiune
 acţiunea
 Procedeul de fabricare şi de control
Procedeul de fabricare ests alt factor de care se ţine seama în etapa de formulare
o procesul tehnologic farmaceutic - succesiunea de etape în care substanţele

10
 medicamentoase sunt transformate cu ajutorul substanţelor auxiliare adecvate prin
operaţii farmaceutice în forma farmaceutică corespunzătoare introdusă într- un recipient
de condiţionare şi ambalaj specific. reprezintă transformările succesive la care sunt
supuse materiile prime important alături de materiile prime folosite (proprietăţile fizico-
chimice, tehnologice)
o materiile prime - substanţele folosite în scopul producerii de medicamente
o modul de formulare (asocierea mai multor materii prime, proporţiile,
interacţiunile)
o scopul terapeutic urmărit
o studii pentru
o a evalua diferenţele între
o caracteristicile teoretice ale formei farmaceutice
o caracteristicile reale, determinate pe forma farmaceutică preparată în laborator
o evidenţierea unor dificultăţi neprevăzute
o identificarea procedeelor neadaptabile la substanţa farmaceutică luată în lucru
Studiul procedeului de fabricare presupune cercetarea:
o materiilor prime folosite d.p.d.v. al proprietăţilor fizico-chimice şi tehnologice
o influenţei modului de formulare asupra procesului de fabricare prin asocierea mai
multor materii prime, proporţiile şi interacţiunile.
La momentul începerii acestui studiu se cunosc parametrii daţi de diversele formule
care au fost concepute şi considerate ca fiind posibil de realizat
o Confirmarea funcţiilor excipienţilor
o Cunoaşterea influenţei diferitelor cantităţii a fiecărui excipient
o Definirea parametrilor critici ai acestei formulări
o Verificarea reproductibilităţii proprietăţilor componentelor asociate în formulă, în
funcţie de variaţiile cantitative ale excipienţilor

La terminarea studiului se vor şti

o proprietăţile tehnologice ale amestecurilor înainte de intrarea în procesul tehnologic
o caracteristicile produsului finit
Etapele studiului procesului de fabricare şi transpunerea sa la scară industrială
o prima etapă A - domeniul experimental iniţial - studiu de preparare realizat la scară de

11
 laborator [ 1 kg] utilizând condiţii de fabricare pe cât posibil apropiate de cele
considerate în industrie şi se stabileşte o formulă optimă
o a 2-a etapă B - domeniul redus selecţionat [1 kg] - se fabrică trei loturi după formula
optimală, corijând datele necorespunzătoare prin modificarea cantitativă a formulei
o a 3-a etapă C - domeniul selecţionat la scara de 1 kg - formulele cantitative obţinute
permit satisfacerea calităţii răspunsurilor
o a 4-a etapă D - domeniul selecţionat la scara de 7 kg - formula obţinută în etapa
anterioară este pusă în fabricare la o scară superioară [1-7 kg]
o a 5-a etapă E - domeniul selecţionat la scară pilot de 50 kg

Momentul formulării din cadrul dezvoltării preclinice foloseşte numeroase date din
-- etapele anterioare prin care trece medicamentul
o studii de preformulare asupra substanţelor medicamentoase, în laborator
o studii farmaceutice efectuate cu excipienţii prezenţi sub diferite forme farmaceutice
o studii de caracterizare fizică şi tehnologică a substanţelor active şi a excipienţilor
speciali
o rolul furnizorilor de materii prime
o observaţiile efectuate în cursul utilizării excipienţilor în procesele industriale

Alegerea substanţelor auxiliare, în procesul de cercetare-dezvoltare, pentru un nou

medicament trece prin mai multe etape:
o studiile de realizare a formei farmaceutice - iniţiază alegerea calitativă
o studiile unui domeniu experimental al compoziţiei cantitative
o finalizează alegerea calitativă
o iniţiază alegerea cantitativă
o studiile de fabricare în industrie finalizează alegerea cantitativă

Controlul produsului industrial

o fiecare etapă a procesului de fabricare este controlată riguros
o stabilirea unor parametrii critici - domeniu de calitate
o se stabilesc urmările asupra
 omogenităţii loturilor
 stabilitatea fizico-chimică

12
  biodiponibilitatea substanţei - teste in vivo şi in vitro.
■ Materiale şi articole de condiţionare
 Recipientul de condiţionare primară
 Materialul care vine în contact direct cu medicamentul
 Rol
 De protecţie (izolează şi păstrează medicamentul în timp) Funcţional
(facilitează utilizarea)
 de identificare şi de informare (etichetă cu denumirea, indicaţiile de
utilizare, precauţiile necesare etc.)
 Calităţi
 rezistent la
- un domeniu larg de temperatură
- un domeniu larg de umiditate
- influenţa luminii
- îmbătrânire
- la microorganisme
- rezistenţă mecanică adecvată
- să împiedice pătrunderea de lichide şi gaze
- să nu reacţioneze fizic sau chimic cu medicamentele pentru a nu altera
- puritatea
- calitatea
- conţinutul în substanţă medicamentoasă

Recipientele de condiţionare secundară (ambalarea)

- De cele mai multe ori sunt realizate din carton inscripţionat
- Nu are influenţă directă asupra stabilităţii şi conservării
- Permit
- Manipularea
- Transportul
- Identificarea
- Informarea bolnavului

Optimizarea formulării
- face parte din etapa de dezvoltare preclinică alături de

13
- preformulare
- formulare
- optimizare
- tehnologia farmaceutică modernă vizează două scopuri
- aducerea intactă a substanţei active la locul de acţiune în organism
- realizarea profilului de eliberare optimă a substanţei active pentru a-şi exercita
acţiunea.
- Optimizarea biodisponibilităţii unui medicament se poate realiza în principal pe 3
căi
- Modularea proprietăţilor bio-fizico-farmaceutice ale substanţelor active
- Adaptarea formulării şi a formei farmaceutice administrate
- Modificarea mediului din compartimentele organismului

- Optimizarea proprietăţilor biofarmaceutice reprezintă o problemă de interes

deosebit pentru designul modern al unui medicament
- proprietăţile biofarmaceutice ale substanţelor sunt proprietăţi fizico-chimice şi
biologice care determină acceptarea medicamentului de către bolnav
- au implicaţie şi în farmacocinetică
- Modularea proprietăţilor bio-fizico-farmaceutice au impus 3 tipuri de substanţe
medicamentoase
- Derivaţi bioreversibili analogi
- Prodroguri
- Tipul intermediar hibrid

Derivaţi bioreversibili analogi

- Se obţine prin modificări de schelet şi/sau prin introducerea sau eliminarea în/din
molecula unei substanţe medicamentoase de substituenţi fără modificarea efectului
biologic în cazul în care relaţia structură-activitate permite acest tip de modulare
- Aceasta face ca noile preparate
- să aibă acelaşi tip specific de acţiune ca şi substanţa de bază
- un comportament farmacocinetic diferit

Derivaţi bioreversibili – prodrog-urile (precursori medicamntoşi)

- Substanţe biologic active

14
 - Rezultate prin modularea structurii chimice a substanţelor de bază
- Activitate biologică – numai in vivo pe cale enzimatică sau neenzimatică
- Realizaţi cu scopul de a înlătura unele proprietăţi nedorite ale substanţelor
- Gust amar
- Iritabilitate
- Solubilitate redusă
- Absorbţia şi/sau stabilitatea redusă
- Depăşirea barierelor care se pun administrării adecvate şi manifestării efectelor
- psihologice
- farmaceutice
- biologice
- se pot clasifica după mecanismul de acţiune
- principiile de prospectare
- modul de eliberare in vivo a compusului de bază, bioactiv
- prin scindare hidrolitică, enzimatică sau neenzimatică, realizate prin
derivatizarea entităţilor bioactive ale substanţei medicamentoase, având
capacitatea de a elibera in vivo substanţa de bază, bioactivă;
- prin activare se reciclizează in vivo, enzimatic sau neenzimatic, concepute
prin scindarea ipotetică a compuşilor bioactivi;
- prin redeschiderea ciclurilor, rezultate prin ciclizarea compuşilor
bioactivi care in vivo sunt bioreversibili;
- corespunzătoare sistemului bioreversibil azot tetracoordinat↔azot
tricoordonat a cărui bioactivare se bazează pe sistemul redox
NAD↔NADH.

Derivaţi hibrizi
- Grup intermediar între cei analogi şi prodrug-uri
- Cuprind substanţe medicamentoase mai puţin active a căror activitate este potenţată
prin metabolizare in vivo
- Aparţin categoriei derivaţilor analogi pentru că îşi păstrează acţiunea specifică prin
metabolizare şi sunt parţial prodroguri întrucât potenţarea acţiunii lor are loc in vivo,
enzimatic sau neenzimatic;

Bariere psihologice

15
 - Gust amar
- Iritabilitate
- Ulcerogenitate
- Senzaţie de durere

Optimizarea gustului
- Edulcoranţi necalorigeni superiori
- Prodruguri
- gust plăcut
- inerte farmacologic
- în organism pun în libertate substanţa de bază, activă

Bariere farmaceutice
- condiţionează
- natura formulării forma farmaceutică
- limitată de proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor
- formularea se poate face la 3 niveluri
- substanţei medicamentoase - modularea proprietăţilor fizico-chimice
- substanţe auxiliare
- procesului de fabricare - alegerea unei tehnologii corespunzătoare
- modulările structurale
- modificarea stării de agregare
- înlăturarea higroscopicităţii
- optimizarea solubilităţii în apă
o utilizarea formelor polimorfe solubile
o transformarea în săruri hidrosolubile
o realizarea de combinaţii moleculare şi complecşi solubili
o incluziuni cu ciclodextrinele
o coprecipitate
o derivaţi analogi
o prodrug.

Bariere biologice

16
- cauzate de
- eliberarea ineficientă din forma farmaceutică
- instabilitate în mediu gastric
- sensibilitate mărită faţă de efectele primului pasaj
- absorbţie redusă prin bariera gastro-intestinală
- Optimizarea pe cale
- tehnologică
- chimică prin
- Modelarea structurii moleculare
- Modelarea compartimentelor organismului
- Optimizarea absorbţiei substanţei medicamentoase prin
- Mărirea solubilităţii în sucurile gastrice prin
- Reducerea mărimii particulelor de substanţe
- Utilizarea de forme polimorfe metastabile
- Reducere energiei de cristal
- Creşterea caracterului polimorf
- Mărirea constantei de disociere
- Modificarea transportului prin membranele biologice
- Transport activ
- Mecanism de difuziune
- Transport facilitat
- Pinocitoză
- Optimizarea coeficientului de repartiţie
- Sinteza de derivaţi analogi, prodruguri
- Optimizarea stabilităţii faţă de
- sucurile gastrointestinale efectele primului pasaj
- formulare în forme farmaceutice
- gastrorezistente
- enterosolvente
- modificarea substanţei
- Optimizarea biotransformării (metabolizare)
- efectele primului pasaj
- bacteriile şi enzimele tractusului intestinal
- poate duce la

17
 - scăderea biodisponibilăţii
- scăderea efectului biologic
- anularea acţiunii
- reducerea efectelor prin
- derivaţi analogi
- prodruguri
- deplasarea absorbţiei de la calea normală, venoasă pe calea limfatică
- prin creşterea puternică a lipofiliei
- administrarea de doze mari (dacă se poate)
- asigurarea stabilităţii substanţei active faţă de efectele primului pasaj se obţine
prin optimizarea
- absorbţiei
- distribuţiei substanţei
- prodrug
- retardarea acţiunii

- Otimizarea formelor farmaceutice

- prin
- forme destinate a susţine profilul de eliberare după administrare
- cu eliberare intermitentă (forme pulsate)
- cu eliberare cât mai aproape de ţinta vizată
- folosesc
- precursori medicamentoşi
- vectori medicamentoşi
- microsfere,
- microcapsule
- lipozomi,
- nanosfere,
- nanocapsule
- vectori coloidali pilotaţi de anticorpi monoclonali
- Noul medicament este supus unui studiu privind
- caracterele fizice şi chimico-analitice
- toxicitatea
- efectul farmacologic la teste preclinice

18
- Rezultatele cercetărilor de dezvoltare preclinică – 3 dosare

1. Dosarul farmaceutic
- date chimice, analitice şi farmaceutice
- specificaţii relative la fiecare substanţă medicamentoasă şi auxiliară
- specificaţii relative la fiecare formă farmaceutică
- descrierea procedeului de fabricare
- controlul materiilor prime
- substanţe medicamentoase
- substanţe auxiliare
- materiale de condiţionare

- Controlul produsului finit (norma de calitate)

- Descrierea condiţiilor de depozitare
- Recipiente
- Stabilitate
- cercetări de biodisponibilitate pentru
- Substanţa activă
- Forma farmaceutică
- Interacţiuni

2. Dosar farmacologic preclinic

- Farmacocinetică
- Absorbţie
- Concentraţie sanguină
- Concentraţia plasmatică
- Legarea de proteine
- Distribuţie
- Biotransformare
- Eliminare
- Cinetică la doze repetate
- Modul de administrare la om
- Prelucrarea statistică a rezultatelor
- Timpul de înjumătăţire

19
 - Farmacodinamic
- Efecte pe animale sănătoase
- Pe organismul întreg
- Pe organe izolate
- Metode utilizate şi animale de experienţă
- Efectele farmacologice importante
- Efecte adverse previzibile
- DL50
- Comparaţii calitative cu alte produse cu aceleaşi efecte

3. Dosar toxicologic preclinic

- Toxicitatea acută
- Toxicitatea cronică
- Toleranţă locală
- Cercetări speciale de toxicologie
- Efectele asupra reproducerii
- Efecte
- Cancerigen
- Mutagen
- Animalele care se folosesc trebuie să fie
- Sănătoase
- Dietă constantă
- Condiţii optime
- Temperatură
- Umiditate
- Iluminare
- Fără contact cu insecticide

Pe baza acestor 3 dosare autorităţile sanitare decid dacă poate fi testat pe om.
3 dosare + Norma de calitate + Monografie – trebuie să permită
- controlul loturilor de materii prime
- control produsului finit
- explorarea căilor de obţinere a materiilor prime şi a metodelor de fabricare mai
eficiente

20
Dezvoltarea clinică
- studiul activităţii farmacologice pe om – studii clinice
- după finalizarea testelor preclinice
- dacă se permite
- fazele de dezvoltare clinică
- faza I - voluntari sănătoşi (farmacocinetică): 20 – 80 persoane
- toleranţa umană faţă de dozele crescătoare
- stabilirea factorilor farmacologici
- definirea locului şi a mecanismului de acţiune
- domeniul dintre

- doza terapeutică
- doza la care apar efecte secundare (toxice)
- date primare privind comportamentul substanţei
- repartiţia
- biotransformările metabolice
- eliminarea
- Faza II – stabilirea eficacităţii noului medicament şi a posologiei: peste 100
pacienţi
- Stabileşte dacă substanţa este activă în cadrul medicaţiei studiate
- Precizează schema de posologie
- Alături de Faza I alcătuiesc domeniul farmacologiei clinice
- Faza III – stabilirea eficacităţii şi acceptabilităţii noului medicament: 500-
5000 bolnavi
- Faza IV – continuarea studiilor clinice comparative
- După obţinerea avizului de fabricare şi introducerea noului medicament în
terapeutică
- Pe un număr mare de pacienţi
- Pentru cazurile cu utilizare particulară
- Pacienţi în vârstă
- Copii
- Insuficienţă hepatică
- Insuficienţă renală

21
 - Se investighează administrarea simultană – eventuale interacţiuni
- Protocoalele studiilor clinice sunt supuse aprobării comisiilor ştiinţifice
- Rezultatele sunt analizate prim metode statistice foarte critice
- Dosarul clinic cuprin
- etele testelor clinice
- Efectele terapeutice
- Mecanismul de acţiune
- Testele farmacocinetice
- Efectele adverse

Autorizarea şi înregistrarea unui nou medicament

- responsabilitatea farmacistului – constituirea dosarelor oficiale plecând de la
rapoartele generale ale serviciilor de cercetare şi dezvoltare
- pentru a fi utilizat în terapeutică orice medicament trebuie să fie autorizat şi/sau
înregistrat de ANMDM.
- ANMDM. prevede o serie de reglementări asupra
- Metodologiei
- Etapelor de cercetare
- Autorizarea fabricării
- Înregistrarea medicamentelor şi produselor de uz uman
- Cererea de autorizare şi/sau înregistrare a unui medicament
- se adresează Comisiei medicamentului din ANMDM
- de către persoana sau instituţia care vrea introducerea sa în practica terapeutică
- fabricant
- importator
- proprietar
- concesionar
- Autorizarea – actul prin care se acordă unităţilor dreptul de a fabrica
medicamente
- Înregistrarea – operaţia pe baza căreia ANMDM emite actul prin care se
permite
- deţinerea şi eliberarea medicamentelor de către farmacii şi depozite
farmaceutice
- recomandarea

22
- folosirea de către medici a unui medicament
- fabricat în ţară
- provenit din import
- conform “Normelor privind documentaţia necesară pentru înregistrarea
medicamentelor de uz uman”
- Cererea de autorizare şi/sau înregistrare a unui medicament cuprinde
- Numele şi adresa solicitantului
- Numărul autorizaţiei sale
- Denumirea internaţională şi comercială a medicamentului
- Forma farmaceutică
- Compoziţia completă
- Formula chimică a substanţelor medicamentoase
- Formula chimică a substanţelor auxiliare
- Proprietăţile medicamentului (clasificarea terapeutică)
- Indicaţii terapeutice
- Doze
- Căi de administrare
- Modul de întrebuinţare
- Efecte adverse
- Contraindicaţii
- Precauţii
- Interacţiuni
- Date despre condiţionare
- Recipiente
- Ambalaj
- Etichetă
- termen de valabilitate
- condiţii de păstrare
- înregistrarea în străinătate
- ţara
- data
- numărul de înregistrare se anexează
- cele 4 dosare
- farmaceutic

23
 - toxicologic
- farmacologic preclinic
- farmacologic clinic
- prospectul de condiţionare primară şi ambalaj
- descrierea şi prezentarea ambalajului, etichetelor
- probe pentru analize de laborator pentru
- substanţa medicamentoasă
- forma farmaceutică
- substanţa de referinţă
- proiectul standardului tehnic (norma de calitate)
- angajamentul de a respecta decizia privind retragerea medicamentului din
terapeutică în cazul unei hotărâri a ANMDM
- certificatul de înregistrare în ţara de origine, pentru produsele importate-
- certificatul GMP al producătorului
- chitanţa pentru plata taxei de înregistrare
- autorizarea are 2 etape
- I
- se anexează (la cerere) primele 3 dosare
- Farmaceutic
- Toxicologic
- Farmacologic preclinic
- Documentaţia este analizată de Comisia Medicamentului (CM)
- Avizul terapeutic
- II
- Producătorul prezintă comisiei
- probe din seria 0
- Proiectul de prospect
- Proiectul de normă internă
- CM aprobă trecerea la cercetarea clinică
- CM indică şi autorizează clinicele (cel puţin 3 servicii) în care se vor efectua
studiile
- CM analizează rezultatele în decurs de 3 luni
- CM definitivează proiectul de normă internă împreună cu
- propunătorul

24
 - producătorul
- CM se pronunţă asupra autorizării
- CM trimite toată documentaţia la ANMDM
- CM element tehnic
- ANMDM element decizional
- ANMDM eliberează Autorizaţia de fabricaţie şi certificatul de înregistrare în care
se menţionează
- Modul de distribuire al medicamentului
- cu sau fără prescripţie
- exclusiv prin farmacii
- şi/sau alte unităţi
- Înregistrarea este valabilă 5 ani

O nouă înregistrare
- Modificări calitative/cantitative care pot influenţa
- Substanţa medicamentoasă
- Substanţele auxiliare
- Posologia
- Metoda de analiză
- Termenul de valabilitate
- acţiunea medicamentului
- efectele adverse
- contraindicaţiile

- Medicamentele străine cunoscute şi înregistrate în ţara de origine pot fi introduse în

terapeutică numai după ce Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivrlor
Medicale(ANMDM)
- solicită firmelor străine documentaţiile
- informează CM care avizează numai produsele ce prezintă interes pentru România
- mostre pentru produsele avizate
- testări de laborator
- experimentări clinice
- CM trimite la ANMDM documentaţia pentru eliberarea certificatului de înregistrare
- Pentru fiecare formă

25
 - Pentru fiecare firmă

Radierea înregistrării (anularea certificatului de înregistrare)

- Dispus de ANMDM în următoarele condiţii
- Medicamentul este depăşit de progresele terapeutice
- Eficacitate necorespunzătoare
- Nu corespunde parametrilor de calitate
- Bilanţ negativ beneficiu/risc
- La apariţia de reacţii adverse noi şi grave
- Când producătorul solicită oprirea fabricării
(dacă nu se aduc prejudicii asistenţei cu medicamente)
Acţiunea de farmacovigilenţă
- analizează
- Eficienţa
- Siguranţa
- Calitatea medicamentelor
- aparţine CM
- Reprezintă activitatea organizată de
- Depistare
- Examinare
- Înregistrare
- Validare
- Evaluare sistematică a
- efectelor (reacţiilor) adverse ale medicamentelor
- eliberate cu/fără prescripţie medicală
- poate fi
- farmacovigilenţă spontană când
- Se face voluntar de către
- medicii practicieni
- farmaciştii clinicieni
- în spitale
- centre prealabil desemnate
- farmacovigilenţă intensivă prin
- aplicarea de tehnici epidemiologice pentru culegerea sistematică de informaţii

26
 de la surse precise
- spitale
- reprezentanţi ai corpului medico-farmaceutic.

Se poate conchide că studiile de cercetare şi dezvoltare conduc la:

- stabilirea formulei definitive a noului medicament;
- obţinerea Brevetului de invenţie de la O.S.I.M.;
- obţinerea autorizaţiei de fabricaţie şi de introducere în terapeutică;

Toate metodologiile prezentate sunt supuse modificărilor pentru a corespunde schimbărilor

de legislaţie interne sau internaţionale.

27