Pg.1 UMF”Gr.T.

Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

ANESTEZICE LOCALE (A.L.)

Anestezicele locale, (A.L.) sunt substante care, la locul aplicat, blocheaza temporar si reversibil generarea si
conducerea impulsului de-a lungul axonilor si altor membrane excitabile (corpusculi senzitivi, celule musculare), care folosesc
canalele de sodiu ca mijloace primare de generare a potentialului de actiune.
Anestezicele locale sunt utilizate in clinica pentru blocarea senzatiei de durere in zone specifice ale organismului.
Cocaina, izolata in 1860 de Liemann si introdusa in clinica in 1884 de Koller, a fost primul agent folosit ca anestezic
local in oftalmologie. Apoi, in 1905, Einhorn sintetizeaza Procaina, primul anestezic local pentru administrare parenterala.
Löfgren (1943) a sintetizat Lidocaina, care este considerata prototipul anestezicelor locale.

Clasificare.

Anestezicele locale se clasifica dupa structura chimica si utilizarile lor clinice (vezi tabelul).
Din punct de vedere chimic, anestezicele locale sunt esteri sau amide, cu o grupare lipofila (inel aromatic), o catena
intermediara (ester sau amida) si o grupare hidrofila (amina tertiara sau secundara).
Aceasta structura favorizeaza inactivarea primara a moleculei, prin hidroliza, in plasma sau ficat. Echilibrul intre cele
doua grupari (lipofila si hidrofila), asigura moleculei de anestezic local o actiune optima.
Anestezicele locale sunt baze slabe, insolubile in apa dar sarurile lor cu acizii sunt hidrosolubile, permitind prepararea
solutiilor injectabile.
In terapeutica sunt folosite sarurile, care sunt solubile si stabile (pH-ul solutiilor este neutru sau slab acid). Aceste
forme sunt puternic disociate (ionizate) pentru a fi administrate injectabil ; aceaste forme nu traverseaza membranele si nu
difuzeza in tesuturi din cauza polarizarii cationului. De aceea, o molecula de anestezic local trebuie sa revina la structura initiala
(cu N trivalent) dupa injectarea in tesuturi.
In organism, anestezicele locale exista sub forma de baza neionizata (nedisociata) sau forma ionizata (cation).
Proportia acestor forme este mentinuta de pKa (logaritmul negativ al constantei de disociere) si pH-ul fluidelor organismului,
conform ecuatiei Henderson-Hasselbach:
forma cationica
log = pKa − pH
forma neionizata
(a). pKa este egal cu pH-ul la care 50% din substanta este disociata ; pentru majoritatea anestezicelor locale are valori cuprinse
intre 8 si 9. De aceea, o proportie mare din anestezicele locale va fi ionizata la ph-ul fiziologic al fluidelor organismului. Aceasta
forma este cea mai activa pentru situsul receptor dar nu poate parasi imediat canalele inchise.
Forma neionizata este foarte importanta pentru penetrarea rapida prin membranele biologice. Receptorul pentru
anestezicele locale este inaccesibil pe fata externa a membranei celulare. Aceasta explica, partial, ceea ce au observat
stomatologii si chirurgii, si anume, ca anestezicele locale sunt mai putin eficiente in tesuturile infectate, deoarece aceste tesuturi
au pH-ul extrecelular scazut (acid), favorizind forma ionizata, doar o foarte mica parte din anestezicul local, neionizat, difuzind in
interiorul celulei si actionind ca anestezic.
(b). pH-ul tesuturilor acid, favorizeaza forma ionizata a anestezicului local si ii reduce activitatea iar ph-ul alcalin faciliteaza
formarea bazei libere a anestezicului local si un efect mai puternic.
Tabel - Clasificarea, structura, utilizarile, dozele si durata de actiune a anestezicelor locale (Esteri)
Agent Inel aromatic Infiltratie si Suprafata Epidural I.V. Durata de
lipofil blocaj actiune
Cocaina --- 1 --- --- medie

Procaina H 2N
1 --- --- --- scurta(19 min.)
(Novocaina)
Tetracaina HN 2 2 2 --- lunga (135 min.)
(Pontocaina)
C 4 H9

Benzocaina H 2N
--- 1 --- --- ---

Butamben --- --- 2 --- --- ---

Cloroprocaina --- 1 --- 2 --- ---
Propoxicaina --- 3 --- --- --- ---
Legenda : 1 = agent primar; 2 = agent secundar; 3 = agent de prima intentie pentru utilizare in stomatologie
Pg.2 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

Farmacodinamie
Mecanisme de actiune
Generarea si propagarea influxului nervos de-a lungul membranei neuronale si a muschiului cardiac reprezinta de fapt
generarea si propagarea potentialului de actiune. Excitabilitatea acestor membrane determina mentinerea potetialului
transmembranar intre -90 mV si -60 mV. In timpul excitatiei, canalele de sodiu sunt deschise, iar ionii de sodiu (Na +) patrund
rapid in celula, determinind depolarizarea membranei pina la un echilibru de potential (Na+) de +40 mV, moment in care canalele
de sodiu devin inactive ("se inchid") si se deschid cele de potasiu (K+) ; K+ iese din celula, repolarizind membrana pina la un
echilibru de potential (K+) de aproximativ -95 mV. Gradientii ionici transmembranari sunt mentinuti de pompa de sodiu/potasiu.
Studiile realizate cu anestezice locale au aratat ca acestea suprima excitabilitatea membranara, impiedicind trecerea
ionilor de Na+ si K+ prin canalele respective. S-a mai demonstrat ca anestezicele locale nu patrund in canalele de Na+ situate pe
suprafata externa a celulei, dar patrund in canalele din interiorul citoplasmei (calea hidrofilica) si in canalele membranei celulare
(calea hidrofobica). In alte cazuri, compusul trebuie sa patrunda in stare neionizata inauntrul sau in toata membrana. Mediul
extern acid, care favorizeaza forma ionizata a aminelor tertiare va scadea activitatea anestezicelor locale.
Blocarea canalelor de sodiu este dependenta de voltaj si timp. Cresterea Ca+ extracelular antagonizeaza partial
actiunea anestezicelor locale, prin cresterea potentialului de suprafata al membranei. Cresterea K + extracelular depolarizeaza
membrana celulara, favorizind starea de inactivitate, crescind efectul anestezicelor locale (acestea impiedicind si iesirea K+ din
celula ceea ce se traduce printr-o stabilizare a potentialului de repaus la un nivel ridicat, respectiv impiedicarea depolarizarii si
"stabilizarea membranara").
Actiuni
1. Blocarea diferitilor nervi.
Anestezicele locale blocheaza toti nervii ceea ce poate limita capacitatea de cooperare a bolnavului. In timpul
anesteziei spinale, paralizia motorie reduce activitatea respiratorie iar blocarea nervilor autonomi determina hipotensiune.
Raspunsul fibrelor nervoase la anestezicele locale depinde de diametru, gradul de mielinizare si viteza de conducere.
Blocarea fibrelor A produce relaxarea musculaturii scheletice, pierderea senzatiei tactile si termice, proprioceptive
precum si a senzatiei de durere intensa. Paralizia fibrelor B determina paralizia sistemului autonom, ca si cea a fibrelor C care
mai produce pierderea senzatiilor de prurit ("mincarime"), a durerii de mica intensitate si in mare masura, a senzatiei termice. In
plan clinic, ordinea suprimarii functiilor, dupa expunerea la anestezice locale, este urmatoarea:
1. Durerea
2. Sensibilitatea termica
3. Sensibilitatea tactila
4. Functia proprioceptiva
5. Tonusul musculaturii scheletice

Tipul de fibra Functia Diametru Mielinizarea Viteza de Sensibilitatea la

nervoasa (m) conducere* blocare
Tip A alfa proprioceptie; motorie 12  20 abundenta 70  120 +
beta tactila; presiune 5  12 " 30  70 ++
gamma fusuri musculare 36 " 15  30 ++
delta durere, temp., 25 " 12  30 +++
Tip B preganglionara <3 slaba 3  15 ++++
Tip C rad. dors. durere 0,4  1,2 nemielinizata 0,5  2,3 ++++
simpatica postganglionara 0,3  1,3 " 0,7  2,3 ++++
* viteza in "m/sec"

Dupa aplicarea anestezicelor locale, sunt blocate mai intii fibrele subtiri B si C, apoi fibrele A ( fibrele pentru durere
sunt blocate primele), dupa care sunt blocate celelalte senzatii iar la sfirsit, functia motorie. Anestezicele locale blocheaza
preferential fibrele subtiri deoarece, distanta dintre nodurile Ranvier, care este constanta, este scurta. O circumstanta anatomica
creeaza exceptii de la aceasta regula. In trunchiurile nervoase mari, nervii motori sunt localizati circumferential (periferic), si
astfel sunt supusi primii la actiunea medicamentului astfel incit in nervii micsti mari, blocarea nervului motor survine inaintea
blocarii senzoriale. La extremitati, fibrele senzoriale proximale sunt localizate in mantaua trunchiului nervos iar cele distale in
mijlocul trunchiului nervos. Astfel, in timpul blocajului prin infiltratie a nervilor mari, anestezia se instaleaza intii proximal si apoi
distal, odata cu penetrarea medicamentului in mijlocul nervului.

2. Efectul asupra altor membrane excitabile.

Anestezicele locale au efecte blocante neuromusculare slabe si din acest motiv, actiunea lor nu determina o imagine
clinica importanta, exceptie facind efectul asupra membranei celulelor cardiace (din acest motiv, unele anestezice locale sunt
folosite ca agenti antiaritmici in doze mai mici decit cele necesare blocarii nervului).

Farmacocinetica.
Pg.3 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

Anestezicele locale se administreaza obisnuit sub forma injectabila, in zona fibrelor nervoase care trebuie blocate
(anestezicele locale sunt insolubile in apa, dar sarurile lor cu acizii sunt hidrosolubile si permit prepararea solutiilor injectabile).
Aplicarea topica a anestezicelor locale necesita difuziunea lor pentru inceperea si terminarea efectului anestezic.
Absorbtia
Absorbtia sistemica a anestezicului local injectat este modificata de mai multi factori: locul injectarii, doza, legatura
medicament-tesut, prezenta de substante vasoconstrictoare, proprietatile fizico-chimice si farmacologice ale medicamentului
precum si vasodilatatia produsa de anestezicul local. Anestezicele locale aplicate pe o zona cu vascularizatie bogata, precum
mucoasa traheala, sunt absorbite foarte repede si astfel nivelurile sanguine sunt mai mari decit daca anestezicul local ar fi fost
injectat intr-o zona slab perfuzata cum este tendonul. Pentru anestezia regionala (blocaj de nervi mari), nivelele maxime
sanguine pentru anestezicele locale scad, dupa locul de administrare, in urmatoarea ordine: intercostal (cel mai mare) > caudal
> plexul brahial > nervul sciatic (cel mai mic).
Substantele vasoconstrictoare, precum adrenalina, reduc absorbtia sistemica a anestezicului local de la locul de
depozit prin reducerea fluxului sanguin regional. Acest lucru este valabil pentru medicamentele cu durata de actiune
intermediara si scurta (procaina, lidocaina, mepivacaina). Vasoconstrictoarele sunt mai putin eficiente in ceea ce priveste
prelungirea anesteziei la medicamentele cu mare liposolubilitate si cu actiune lunga (bupivacaina, etidocaina), probabil datorita
faptului ca aceste molecule se leaga puternic de toate tesuturile. Catecolaminele pot modifica functia neuronala prin accentuarea
analgeziei, in special la nivelul maduvei spinarii (cocaina este un caz special din cauza proprietatilor sale simpatomimetice).
Distributia
Anestezicele locale de tip amide sunt larg distribuite dupa administrare i.v. (in bolus). Ele sunt sechestrate in depozite
(in tesutul gras). Dupa faza de distributie rapida initiala (care explica cresterea in organele inalt perfuzate - creiei, ficat, rinichi si
cord), survine faza de distributie lenta, cu cresterea in tesuturile moderat perfuzate (musculatura si intestinul). La agentii de tip
ester, distributia tisulara nu a fost studiata deoarece ei au timpul de injumatatire foarte scurt.
Metabolizarea si excretia
Anestezicele locale sufera, la nivelul ficatului sau in plasma, un proces de transformare in metaboliti mai solubili in apa,
care sunt excretati prin urina. Forma neionizata difuzeaza rapid si direct in lipide iar forma neutra nu se elimina sau se elimina
putin prin urina. Acidifierea urinii va modifica baza tertiara intr-o forma mai solubila in apa, care este rapid eliminata.
Anestezicele locale de tip ester sunt hidrolizate imediat in singe de butirilcolinesteraza (pseudocolinesteraza). De
aceea, anestezicele locale tipice au timpul de injumatatire foarte scurt (< 1 minut pentru procaina si clorprocaina).
Anestezicele locale de tip amide sunt hidrolizate in ficat de enzimele microzomale. Viteza de metabolizare variaza de
la subiect la subiect, ordinea aproximativa fiind : prilocaina (cel mai rapid) > etidocaina > lidocaina > mepivacaina > bupivacaina
(cel mai lent). Ca rezultat, toxicitatea pentru anestezicele locale de tip amide este mai mare la pacientii cu boli hepatice. Spre
exemplu, timpul de injumatatire mediu al lidocainei poate fi de 1,8 ore la pacientii fara boli hepatice, crescind la 6 ore pentru
pacientii cu afectiuni hepatice. Propranololul poate prelungi timpul de injumatatire al anestezicelor locale de tip amidic
(clidocaina).
Cocaina este scindata in acid p-aminobenzoic (eliminat in proportie de 80% prin urina) si dietilaminoetanol (30%
eliminat prin urina); numai 2% din medicament este eliminat nemodificat. Ea este hidrolizata in LCR (care are foarte putine
esteraze), de 150 de ori mai lent decit in plasma.
10 pina la 20% din lidocaina este eliminata nemodificata, restul este metabolizat in ficat. Catabolitii rezultati au
activitate farmacologica si contribuie la toxicitatea asupra SNC.
Moduri de administrare
Anestezicele locale pot fi aplicate topic, sub forma de infiltratie a tesututrilor si elementelor nervoase fine, injectarea in
vecinatatea terminatiei nervoase si injectare in spatiul epidural si subarahnoidian. Injectarea intravenoasa este folosita in
controlul durerii; blocarea fibrelor simpatice autonome este folosita pentru evaluarea rolului tonusului simpatic la pacientii cu
vasospasm periferic. Pentru o anumita procedura anestezica, administrarea A.L. se bazeaza pe durata de actiune a acestuia: (1)
procaina si cloroprocaina au durata de actiune scurta; (2) lidocaina, mepivacaina si prilocaina au durata de actiune intermediara;
(3) tetracaina, bupivacaina si etidocaina au durata de actiune lunga.
Efectul anestezic al agentilor cu durata de actiune scurta si intermediara poate fi prelungit fie prin cresterea dozei, fie
prin adaugarea unui agent vasoconstrictor (adrenalina, fenilefrina) care intirzie indepartarea drogului de la nivelul injectarii si
scade riscul toxicitatii. Debutul anesteziei locale este accelerat prin folosirea solutiilor saturate cu CO 2 ; nivelele tisulare inalte de
CO2 au drept consecinta producerea acidozei intracelulare, deoarece CO2 traverseaza rapid membranele, ceea ce are drept
rezultat acumularea intracelulara a formei cationice a anestezicului local.
Repetarea injectarii de anestezic local in anestezie epidurala duce la scaderea efiacitatii (tahifilaxie), ca urmare a
acidozei extracelulare locale. Anestezicele locale sunt comercializate sub forma de saruri hidrocloridice (pH=46). Dupa
injectare, sarurile sunt transportate in tesuturi, la pH fiziologic, furnizind baze libere care difuzeaza de-a lungul membranelor
axonale. Totusi, injectiile repetate saracesc tamponul disponibil local; acidoza care urmeaza, determina cresterea extracelulara a
formei cationice, care difuzeaza greu in axoni. Rezultatul clinic este o tahifilaxie aparenta in special in ariile cu rezerve de
tampon limitate, precum LCR.
Actiuni sistemice.
Anestezicele locale isi exercita actiunea intr-o zona circumscrisa. Ele sunt absorbite de la locul injectarii si pot
determina efecte sistemice, in particular asupra aparatului cardiovascular si SNC, mai ales atunci cind sunt folosite doze mari.
Pg.4 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

a. Efecte asupra SNC.

Inca din etapa preistorica, oamenii din Peru au mestecat frunze de Eritroxifon coca, o planta indigena ce contine
cocaina, obtinind o senzatie de bine si reducerea oboselii. Efectele asupra SNC apar in urma prizarii pulberii de cocaina sau
fumarea acesteia. Astfel, cocaina a devenit unul dintre cele mai utilizate droguri. Anestezicele locale pot determina stimularea
SNC, manifestata prin: nervozitate, tremor, insomnii si anxietate, convulsii clonice. Toate anestezicele locale pot produce
excitarea SNC in functie de doza (desi toropeala este o manifestare clinica obisnuita).
Convulsiile si excitatia pot fi urmate de coma si depresie respiratorie (pentru prevenirea sau oprirea convulsiilor, se
administreaza diazepam intravenos).
Alte efecte asupra SNC sunt: somnolenta, tulburari vizuale si auditive, agitatie, delir, iar concentratiile mari produc
nistagmus si tremor. Toate anestezicele locale pot determina convulsii tonico-clonice, urmate de depresia SNC si moarte.
Anestezicele locale produc depresia cailor inhibitorii corticale, permitind activitatea libera a componentelor excitatorii. Aceasta
etapa tranzitorie a excitatiei (neechilibrate), poate fi urmata de o depresie generalizata a SNC, daca se ating niveluri sanguine
inalte ale anestezicului local.
Reactiile toxice cele mai serioase ale anestezicelor locale sunt convulsiile, care apar la nivele sanguine mari (sunt
prevenite prin administrarea celor mai mici doze de anestezic local care asigura o anestezie adecvata). Daca sunt necesare
doze mari, se administreaza ca premedicatie benzodiazepine (diazepam 0,10,2 mg/kgc, injectabil), realizindu-se astfel o
profilaxie a crizelor. La aparitia crizelor trebuie prevenite hipoxemia si acidoza. Desi administrarea de O2 nu previne aparitia
crizelor; hiperoxemia, dupa declansarea crizelor, are un efect benefic. Invers, hipercapnia si acidoza faciliteaza aparitia crizelor.
Din acest motiv, in timpul crizelor, se recomanda hiperventilatia, care creste pH-ul sanguin si scade K+ extracelular. Crizele
induse de anestezicele locale se trateaza si cu doze mici de barbiturice cu actiune scurta (tiopental 1-2mg/kgc I.V., diazepam 0,1
mg/kgc I.V.). Manifestarile neuromusculare pot fi suprimate prin agenti blocanti neuromusculari cu actiune scurta (succinilcolina
0,5-1 mg/kgc I.V.). In convulsiile grave se intubeaza pacientul si se administreaza succinilcolina in paralel cu ventilatie mecanica,
prevenind astfel, aspiratia pulmonara a continutului gastric.
b. Efecte asupra sistemului nervos periferic.
Concentratiile mari de anestezic local pot fi toxice pentru tesutul nervos. Au fost raportate mai multe cazuri de
deficiente senzoriale si motorii prelungite, ca urmare a administrarii accidentale, in cadrul rahianesteziei, de volume mari de
cloroprocaina.
c. Efecte asupra sistemului cardiovascular.
Efectele cardiovasculare ale anestezicelor locale rezulta fie din actiunea directa asupra membranelor musculaturii
cardiace fie indirect, prin actiune asupra nervilor autonomi. Anestezicele locale blocheaza canalele cardiace de sodiu si astfel,
deprima anormal activitatea pacemakerului cardiac, excitabilitatea si conducerea. Ele scad forta contractiei cardiace si determina
arteriolo-dilatatie (exceptie facind cocaina, care determina vasoconstrictie). Colapsul cardiovascular si moartea apar dupa doze
mari dar, ocazional, si dupa administrarea unor cantitati mici de anestezic prin infiltratie.
Blocarea recaptarii de noradrenalinei determina vasoconstrictie si HTA, precum si aritmii cardiace. Vasoconstrictia
produsa de cocaina conduce la ischemia mucoasei nazale iar in cazul utilizarii cronice, la ulceratii ale mucoasei si chiar
deteriorarea septului nazal.
Proprietatile vasoconstrictoare ale cocainei sunt folosite in clinica pentru scaderea singerarii care apare in cazul lezarii
mucoasei nazo-farinigiene.
Bupivacaina este mai cardiotoxica decit alte anestezice locale. Injectarea intravenoasa accidentala determina colaps
cardiovascular, in acest caz, resuscitarea fiind ineficienta. Pe EKG apare ritmul idioventricular cu complexe QRS largite si
disociere electromecanica. Resuscitarea se face cu o sustinere cardio-pulmonara standard (corectia prompta a acidozei prin
hiperventilatie si administrare de bicarbonat) si administrarea masiva ("agresiva"), de adrenalina, atropina si bretilium.
Ropivacaina este un nou anestezic local amidic, cu efecte anestezice locale similare celor ale bupivacainei, dar cu toxicitate
cardio-vasculara mai mica.
d. Singe.
Administrarea de doze mari (> 10 mg/kgc) de prilocaina in timul anesteziei regionale, duce la acumularea metabolitului
o-toluidina, agent oxidant care determina conversia hemoglobinei in methemoglobina. Cind concentratia de methemoglobina
ajunge la 3-5 mg/dl, pacientul devine cianotic iar singele capata o culoare ciocolatie. Aceste niveluri de methemoglobina sunt
tolerate de pacientii sanatosi dar pot determina decompensare la pacientii cu boli cardiace sau pulmonare, necesitind tratament
imediat. Agentii reducatori, cum ar fi albastrul de metilen sau acidul ascorbic, in administrare intravenoasa, convertesc
methemoglobina in hemoglobina.
e. Reactii alergice.
Anestezicele locale de tip ester se transforma prin metabolizare in derivati ai acidului para-amino-benzoic (PABA),
derivati care sunt responsabili de reactiile alergice intilnite intr-un numar mic de cazuri. Aminele nu sunt metabolizate in PABA si
din acest motiv, reactiile alergice determinate de ele sunt foarte rare.
Tabel - Anestezice locale
DCI Denumire Forme de prezentare
comerciala
Benzocaina crema, solutie, gel, lotiune, unguent
Bupivacaina Marcaina, f
Pg.5 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

Sensorcaina
Butamben picrat unguent
Cloroprocaina Resacaina f
Cocaina solutie, pulbere, tablete solubile
Dibucaina Supercainal crema, unguent
Diclonina Diclone solutie
Etidocaina Duranest f
Lidocaina f, unguent, solutie
Mepivacaina Carbocaina f
Pramoxina Tronotan crema, lotiune
Prilocaina Citanest f
Procaina Novocaina f
Tetracaina Pentocaina f, unguent, solutie oftalmica, crema

ANESTEZICE GENERALE (A.G.)

Definitie = substante ce produc deprimare descendenta si reversibila a SNC in ordinea: scoarta cerebrala, centrii subcorticali,
maduva spinarii, bulb.
Anestezia generala se insoteste de suprimarea temporara a sensibilitatii, constientei si a motilitatii voluntare si reflexe. A.G. (sau
narcotice) actioneaza asupra tuturor celulelor in mod gradat, proportional cu doza utilizata, efectul lor fiind reversibil in doze
terapeutice.
CLASIFICARE - doua mari clase: - I. inhalatorii
- II. neinhalatorii
I. Inhalatorii
- gaze:
- protoxid de azot
- ciclopropan
- etilena
- Lichide volatile:
- eterul
- halotanul
- metoxifluranul
- enfluran
- isofluran (nu deprima cordul !)
- fluroxen
- kelen
II. Neinhalatorii - anestezice intravenoase - barbiturice, steroli, diverse*
* neuroleptanalgezie - droperidol + fentanyl
* anestezie disociativa - ketamina
* anestezice intrarectale - tribrometanol

FARMACOCINETICA ANESTEZICELOR GENERALE

In administrare inhalatorie, patrunderea narcoticului depinde de:
- ventilatia pulmonara (ritm, amplitudine)
- presiunea partiala alveolara a anestezicului
- difuziunea prin peretii alveolari
- gradul de irigatie al parenchimului pulmonar.
In plasma anestezicul se dizolva, fiecarui narcotic fiindu-i propriu un anumit coeficient de solubilitate. Este important ca
la inceputul anesteziei sa se realizeze o concentratie plasmatica inalta => se produce mai rapid faza de anestezie chirurgicala.
Lipidele fixeaza o cantitate mai mare de anestezic (se explica afinitatea mare pentru tesutul nervos, cu exceptia
bulbului).
Echilibrul intre tensiunile partiale ale anestezicelor in cele trei compartimente (aer alveolar – singe - tesuturi), se
realizeaza repede. Incetarea efectului anestezicelor se realizeaza prin redistribuirea acestora in tesutul adipos.
Cea mai mare parte a anestezicelor gazoase se elimina fara metabolizare, totusi unele se metabolizeaza partial prin
glucurono-conjugare.
Unii metaboliti (ai halotanului) sunt toxici pentru celula hepatica (imediat sau tardiv)

Fazele narcozei
Pg.6 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

Se descriu trei faze, subimpartite in stadii sau planuri:

I. Faza de prenarcoza cuprinde:
- stadiul de analgezie = senzatia de caldura si inabusire; pacientul este dezorientat, are halucinatii, respiratie
neregulata, tensiunea arteriala crescuta, tahicardie, reflexe prezente, pupile normale. In acest stadiu se instaleaza
treptat analgezia;
- stadiul de excitatie = miscari involuntare, respiratie neregulata, reflexe vii, midriaza, hipersalivatie, varsaturi, HTA,
tahicardie. Stadiul este periculos si se scurteaza prin medicatie preanestezica adecvata.
II. Faza de anestezie chirurgicala.
Dispar reflexele medulare, se relaxeaza musculatura striata, respiratia devine regulata, TA si pulsul se normalizeaza;
pupilele sunt miotice. Reflexul corneean dispare ultimul (indicator al gradului anesteziei).
Patru planuri:
- anestezie superficiala (util in interventii minore);
- al doilea si al treilea in care relaxarea musculaturii este suficient de buna pentru a permite interventii chirurgicale
majore;
- al patrulea = stadiul toxic => paralizia centrilor bulbari (reflexe total disparute, relaxarea sfincterelor, pupila
midriatica, ochi uscati, piele rece, oprirea respiratiei. O anestezie corecta nu atinge niciodata acest plan.
III. Faza de revenire
Se face parcurgind in mod invers planurile si fazele descrise anterior. De obicei se face printr-o perioada de somn; se
pot asocia greturi si varsaturi, stare de slabiciune.

MECANISME DE ACTIUNE
Mecanismul intim de producere a narcozei nu este precizat. S-au precizat : efecte asupra permeabilitatii membranare
(scade pentru Na), asupra enzimelor (deprimarea respiratiei tisulare), asupra organitelor celulare (nucleu, mitocondrie,
microtubuli), asupra mecanismelor sinaptice.

Ipoteze
1. Ipoteze care implica lipidele - la baza stau obsrvatiile facute de Mayer si Overton care au adus ca argument
liposolubilitatea anestezicelor si continutul bogat in lipide al SNC. Contraargumente - alcoolul si tribrometanolul sunt hidrosolubile
dar au calitati anestezice; detergentii sunt liposolubili dar nu au calitati anestezice.
2. Ipoteza care implica apa - Lansata de Pauling si Miller; se bazeaza pe proprietatea anestezicelor de a forma hidrati
sub forma de microcristale. Formarea de microcristale ar bloca schimburile ionice. Contraargumete - bioxidul de sulf si clorul
sunt gaze care formeaza hidrati dar nu dau anestezie; eterul etilic nu formeaza hidrati dar este bun anestezic.
3. Teorii ce implica proteinele - anestezicele ar bloca proteinele in forma lor tertiara impiedicind schimbarile
conformationale necesare pentru buna functionare a membranelor celulare si subcelulare. Ipotezele nu explica efectul anestezic
al barbituricelor si a substantelor steroidice.

I. ANESTEZICE INHALATORII
NARCOTICE GAZOASE
Protoxidul de azot. Utilizat de Wells (1844), este relativ curent folosit astazi. Este un gaz solubil in apa si lipoizi. Da anestezie in
1-2 minute cu o durata de 1 minut. Revenirea este fara complicatii, cu vise placute.
Supradozarea poate duce la moarte in 3-4 minute (asfixie).
Se utilizeaza in amestec cu 20% oxigen.
Postoperator s-au observat cresteri ale TA si singerare in plaga
Indicatii: analgeziile obstetricale, in stomatologie sau in asociatie cu alte narcotice in interventiile neurochirurgicale.
Ciclopropanul.- gaz incolor, exploziv (3,8%), anestezic la 15%. Latitudinea terapeutica este mare; perioada de inductie este de
2-3 minute, faza chirurgicala se instaleaza in 5 minute: anestezie agreabila, profunda.
Nu modifica ritmul respirator ci doar amplitudinea respiratiei pe care o deprima lent. In concentratii mari poate da
fibrilatie ventriculara (sincopa adrenalino-ciclopropanica).
Indicat la cardiaci si interventii pe torace.
Fiind exploziv este strict necesara utilizarea unei aparaturi in circuit inchis.
Etilena. = anestezic cu actiune rapida (10-20%), inductie rapida, anestezie profunda cu desteptare usoara, fara complicatii.
Dezavantajul ca explodeaza cu usurinta (5-25% in aer).

NARCOTICE LICHIDE VOLATILE

Cloroformul. - utilizat in Europa timp de aproape 100 ani fiind socotit un anestezic complet. In ultimii ani s-a renuntat datorita
accidentelor reflexe (sincopa adrenalino-cloroformica) si hepatitelor necrotice postoperatorii.
Eterul etilic - introdus de morton (1846) mai este inca folosit. Latitudine terapeutica 4-6%, lichid inflamabil, iritant bronsic. Da
greturi si varsaturi in 57% din cazuri si esueaza la etilici.
Anestezie cu perioada de excitatie neta si inductie de 20 minute (fara medicatie preanestezica de scurtare).
Pg.7 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

Da o buna relaxare musculara si stimuleaza respiratia. In contact cu aerul formeaza peroxid de dioxietil, toxic (flacon
neinceput de eter pronarcosi).
Halotanul - cunoscut si sub denumirile de Fluotan sau Narcotan = substanta bogat halogenata determina o anestezie
caracterizata printr-o inductie rapida (concentratia terapeutica 1,5-2%), relaxare musculara moderata, revenire rapida cu greturi
si varsaturi.
Este deprimant al centrilor respiratori (pacientul necesita respiratie asistata).
Anestezia apare in 8-12 minute, se insoteste de scaderea T.A. si tulburari de ritm cardiac.
Indicatie - interventii scurte in - obstetrica
- neurochirurgie.
S-au semnalat dupa anestezia cu Halotan hepatite, fara a se putea preciza exact daca sunt produse prin mecanism
toxic sau alergic (frecventa accidentului este de 1/10000 anestezii).
Metoxifluranul (Pentran) = asemanator Halotanului, anestezic in concentratie de 0,5%. Inductia este lunga (aproximativ 20
minute); este metabolizat hepatic cu unele consecinte neplacute datorate fluorului ("Diabet insipid fluorat"), ceea ce-i limiteaza
mult utilizarea.
Fluroxen = lichid inflamabil; da o inductie rapida si placuta, cu revenire rapida.
Indicat pentru interventiile chirurgicale de scurta durata.
Clorura de etil (Kelen) = lichid volatil inflamabil care fierbe la temperatura de 12-13 grade Celsius. Are actiune scurta, relaxare
musculara insuficienta, deprima centrul respirator. Se utilizeaza mai ales ca anestezic loca (datorita refrigeratiei produse pe
tegumente).

II. ANESTEZICE NEINHALATORII

NARCOTICE INTRAVENOASE
Barbiturice = se folosesc sub forma de saruri sodice, in administrare venoasa. Determina anestezie cu urmatoarele
caracteristici:
- anestezie rapida, cu inductie scurta (fara perioada de excitatie);
- anestezie scurta cu revenire rapida (fie cu somn fie cu excitatie);
- echilibrul anestezicului singe – creier se realizeaza rapid, cu redistribuire rapida din creier spre lipidele tisulare =>
necesitatea unei perfuzii de mai lunga durata in interventiile chirurgicale laborioase;
- reflexele sunt incomplet abolite, respiratia este superficiala, poate apare scaderea T.A.
Avantajele anesteziei intravenoase
o anestezia se instaleaza rapid;
o tehnica de administrare este simpla (cu un dispozitiv de perfuzie);
o nu irita caile respiratorii;
o utila in interventii scurte (obstetrica, stomatologie)
o utila in inductia anesteziei cu gaze sau lichide volatile.
Dezavantajele anesteziei intravenoase
o substanta nu mai poate fi controlata dupa injectare;
o nu se poate preciza exact limita dintre doza anestezica si cea toxica;
o analgezia este redusa, relaxarea musculara insuficienta;
o patrunde prin placenta, da cianoza la fat (acesta are, la nastere, aparenta de fat mort).
Contraindicatii
o interventiile din regiunea fetei si gitului (datorita hiperreflectivitatii sinusului carotidian);
o hepatita;
o obezitate exagerata.

Preparate
1. Hexobarbitalul (Evipan sodic) = produce anestezie care dureaza 15-30 minute.
2. Tiopental (Pentotal) = anestezie cu durata de aproximativ 30 minute.
3. Metohexital (Brevital) si Inactin (Brevinarcon) = anestezice intravenoase cu durata foarte scurta de actiune.

Derivati steroidici
Hemisuccinatul de hidroxidiona (Viadril) = steroid fara actiune hormonala dar cu calitati anestezice (in concentratie de 1%).
Determina o inductie lenta de 15-20 minute cu revenire inceata, agreabila. Are latitudine terapeutica destul de mare fiind folosit
ca anestezic de baza. Este contraindicat sub 6 ani.
Propanididul (Epontol) = actiune ultrascurta; determina somn anestezic in 10-30 secunde si durata de 3-4 minute. Trezirea este
rapida insotita de senzatia de betie si uneori de greturi. Este recomandat in chirurgia ambulatorie.
Ketamina (Ketalar) = anestezic cu durata scurta de actiune (5-6 minute); determina anestezie superficiala, fara relaxare
musculara. Este indicat pentru anestezie in aortografii si in timpul efectuarii pansamentelor la bolnavii cu arsuri. Are proprietatea
de a da amnezie completa (realizeaza disocirea spatiu-timp). Se poate administra si pe cale intramusculara la copii.
Pg.8 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

Cloretiazolul (Hemineurina) = substanta cu proprietati anestezice, hipnotice, anticonvulsivante. Este antiemetic prin mecanism
central. Se foloseste pentru a potenta alte anestezice. Determina inhibitie respiratorie la supradozare.
Acetamidoeugenolul (Estil, Detrovel) = anestezic cu durata de actiune ultra-scurta; actiunea se instaleaza in 10 secunde, da
relaxare musculara buna si stimuleaza centru respirator. Se recomanda ca anestezic pentru reducerea luxatiilor si fracturilor.

Anestezice intrarectale si per os

Tribrometanolul (Avertina) = folosit in pediatrie; in functie de doza este si hipnotic. Se utilizeaza sub forma de solutii 3%
(0,1-0,2 g pe an de virsta) in jeleu gumos aromatizat (administrare per os); pe cale intrarectala se administreaza cu precautie
(solutia nu trebuie sa depaseasca 40 grade Celsius deoarece peste aceasta temperatura formeaza produsi toxici. Are
proprietatea de a scade presiunea intracraniana (util in interventiile neurochirurgicale). Dupa anestezie pacientul trece printr-o
perioada de somn.

MEDICATIE ASOCIATA. METODE DE ANESTEZIE

Preanestezia urmareste
- scaderea excitabilitatii neurovegetative;
- reducerea dozei de anestezic;
- scurtarea perioadei de inductie.
Aceste obiective sunt atinse prin administrarea cu 24 ore inainte a unui hipnotic (de obicei barbituric), si administrarea
cu o ora inaintea interventiei a unui analgezic (morfina sau petidina), asociate cu o substanta antisecretorie (atropina sau
scopolamina).
Anestezia potentata consta in administrarea unui amestec de substante cu rol de inhibare a diverselor functii in scopul
micsorarii cantitatii de anestezic general. Se utilizeaza asa-numitul "cocteil litic" = mixtura de neuroleptice, analgezice,
antihistaminice si curarizante.
Neuroleptanalgezia = metoda moderna de anestezie ce se caracterizeaza prin:
- inlaturarea durerii printr-un analgezic puternic (Fentanyl , Fenoperidina)
- administrarea unui neuroleptic (Droperidol, Bensperidol).
Constienta pacientului este pastrata dar acesta este indiferent la stimulii din mediu. Prin acest mod de anestezie se
poate efectua orice tip de interventie chirurgicala cu diminuarea sensibila a riscului operator.
Sinaptanalgezia se realizeaza pe cale intravenoasa si consta din asocierea unei substante sinaptolitice (d-tiamina) cu un
anlgezic (Fentanyl). Tiamina actioneaza inlocuind acetilcolina si blocind transmisia sinaptica.
Efectele secundare ale acestui tip de anestezie:
- hipotensiune
- tulburari de mictiune
- tulburari de acomodare
- deprimare respiratorie
Hipotensiunea controlata = are avantahul ca reduce singerarea in plaga. Se realizeaza prin asocierea unui hipotensiv
ganglioplegic (Hexametoniu), cu un anestezic cum ar fi protoxidul de azot (in intubatie). Este utila in interventiile
neurochirurgicale si in hemoragiile difuze.
Hibernatia artificiala = utilizata rar; consta in administrarea unui amestec litic (neuroplegic+analgezic+antihistaminic) la care se
asociaza scaderea temperaturii corpului prin refrigeratie externa. Este utila in interventiile de lunga durata la care oxigenarea
creierului ridica probleme.

SISTEMUL OPIOIZILOR ENDOGENI (OE)

Introducere
Acţiunea analgezică a morfinei şi a derivaţilor săi semisintetici era cunoscută de multă vreme, dar mai puţin se ştia
despre mecanismul prin care se realizează această acţiune. În ultimul deceniu însă, s-au realizat cercetări intense care au
condus la descoperiri cu importanţă decisivă, şi anume:
punerea în evidenţă a locurilor de legare a morfinomimeticelor în SNC şi izolarea acestor "morfino - receptori";
izolarea şi determinarea structurii unor polipeptide endogene (enkefalinele şi endorfinele), produşi cu proprietăţi asemănătoare
morfinomimeticelor.
Pentru a ilustra progresul rapid efectuat în ultimul timp în această direcţie, vom menţiona câteva date ce jalonează
descoperirile legate de opioizi:
1803: Friedrick Wilhem Adam Sertuner a izolat morfina din opiu şi a experimentat-o pe animale şi pe el însuşi; urmează apoi
heroina (1874), primul analgezic de semisinteză, şi petidina (1939), primul analgetic sintetic;
1952: Gates şi Tschudi reuşesc prima sinteză totală a morfinei;
1971 - 1974: Goldstein, Pert şi Sneyder utilizează liganzi radioactivi stereospecifici şi izolează receptori pentru opioizi din creierul
de şoarece;
1974 - 1975: Terenius şi Wahlstrum, concomitent cu Hughes şi Kosterlitz, izolează pentapeptide analgezice din creierul de
mamifere, peptide numite de ultimul autor "enkefaline".
1976: Guillemin, Bradbury şi colab. izolează din hipotalamus fracţiuni polipeptidice cu proprietăţi analgezice şi narcotice, pe care
le-au denumit endorfine (prescurtarea în engleză a cuvintelor "morfine endogene") sau "opioizi peptidici" (OP).
Pg.9 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

Identificare şi structură
În 1975, Hughes şi Kosterlitz făceau o descoperire ce avea să schimbe fundamental cunoştinţele de fiziologie şi
farmacologie a durerii: izolarea unor pentapeptide endogene cu rol analgezic, enkefalinele. Au urmat descoperirile altor molecule
endogene: endorfine, dinorfine, neoendorfine etc. S-a conturat astfel denumirea de "opiopeptide" şi s-a demonstrat existenţa a 3
mari molecule precursoare şi anume: proopiomelanocortina, proenkefalina, prodynorfina, identificându-se şi genele care le
codifică. Descoperirea acestor molecule a făcut necesară introducerea conceptului de prohormon, ilustrând astfel modul
economic în care organismul îşi sintetizează şi stochează mesajele în molecule mari care, în funcţie de necesităţi se clivează pe
o secvenţă sau alta, eliberând peste 20 de peptide funcţionale.

Localizare
Utilizându-se tehnici de radioimunologie, imunohistochimie şi imuno- enzimologie, s-au obţinut date valoroase cu
privire la localizarea tisulară şi celulară a OE. Astfel, tehnicile radioimunologice în care se procedează la marcarea peptidului cu
3H sau 125I, acestea fiind molecule trasor, permit evidenţierea distribuţiei anatomice.
Prin tehnicile cu componentă imunologică se identifică localizarea celulară. Anticorpii cuplaţi cu markeri coloraţi sau
fluorescenţi vor pune în evidenţă prin microscopie optică şi electronică locul precis în celula unde se află OE (experienţe
efectuate pe felii de creier).
În paralel, s-au efectuat studii genetice (hibridare in situ) pentru localizarea genei care codifică pentru sinteza
precursorilor OE în ţesuturi, studii completate cu tehnici de autoradiografie calitativă şi cantitativă . În acest din urmă caz,
peptidul marcat radioactiv este identificat după legarea de receptorul specific, ulterior procedîndu-se la izolarea şi identificarea
acestor receptori.

Localizarea OE în SNC
Repartiţia derivaţilor proveniţi din proopiomelanocortina (POMC)
Aceştia au putut fi localizaţi la următoarele nivele:
• hipofiza - locul principal de sinteză al POMC
• nucleul arcuat
• sistemul limbic
• nucleul caudat al tractului solitar
• nucleul reticulat lateral.
De la aceste nivele pornesc proiecţii spre substanţa cenuşie periapeductală şi spre nucleii bulbari (vagal ş. a.).

Repartiţia derivaţilor proveniţi din proenkefalina (proENK)

Cercetările au arătat că aceşti derivaţi sunt sintetizaţi din măduva spinării până în encefal, fiind prezenţi în:
Repartiţia derivaţilor proveniţi din prodinorfina (proDIN)

formaţia reticulată substanţa neagră

substanţa cenuşie periapeductală amigdala
hipotalamus nucleul striat
hipofiza nucleul olfactiv anterior
nucleul vestibular mijlociu septul lateral
nucleul parabrahial mai multe zone corticale
hipocamp
Zonele unde au fost identificaţi aceşti derivaţi sunt:
• nucleii formaţiei reticulate
• substanţa cenuşie periapeductală
• nucleii hipotalamici
• hipofiza
• nucleul striat
• hipocamp
• cortex.
Neuronii producători de dinorfină formează proiecţii de lungimi variabile, adesea paralele cu căile enkefalinergice dar
acţionînd (se pare) pe receptori diferiţi.

Metabolismul OE
Asemănător tuturor neuropeptidelor cu rol în mediaţie şi pentru peptidele opioide s-au pus în evidenţă etapele de
biosinteză, stocaj, eliberare şi metabolizare. Spre deosebire însă de mediatorii "clasici", la peptidele opioide apar unele
perticularităţi, şi anume:
Pg.10 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

OE provin din molecule precursoare lipsite de activitate opioidă. Aceste molecule numite (pre)propeptide sunt
sintetizate în corpul celular sau în dendrite ca urmare a activităţii acizilor nucleici (ARNm). Ulterior aceşti precursori sunt stocaţi
în vezicule situate în reticulul endoplasmatic. În funcţie de necesităţi, asupra lor acţionează enzime de conversie care clivează
molecula de precursor obţinându-se diferite molecule active (hormoni sau OE). Aceşti precursori sunt: proopiomelanocortina
(POMC), proenkefalina A (proENK) şi proenkefalina B (prodynorfina).
Se cunosc mai multe posibilităţi prin care precursorul poate fi fragmentat (Cros şi Gairin):
- prin acţiune de tip tripsina la nivelul acizilor aminaţi bazici (lisina şi arginina);
- prin acţiune de tip carboxipeptidazică ce are ca rezultat eliberarea peptidului format de acidul aminat bazic-terminal;
- cu formarea unui peptid opioid terminal amidic (metomorphamida);
- cu formarea unui peptid N-alfa acetilat.
Modul în care are loc un proces de clivaj sau altul cu formare de diferite OE este încă insuficient cunoscut, dar se ştie
că proporţia diferitelor peptide formate variază în funcţie de zona studiată (de exemplu s-au constatat diferenţe cantitative de
peste 50% între creier şi hipofiză). Diversele opioide cunoscute sunt prezentate în tabel.
Odată formaţi, OE sunt transportaţi de-a lungul axonilor sub influenţa fluxului neuronal către butonii terminali. Pentru
eliberarea lor din butonul presinaptic, este necesar mai întâi un flux de calciu, care va iniţia apoi procesul de exocitoză al OE.
Eliberaţi în spaţiul sinaptic, OE vor interacţiona cu receptorii postsinaptici şi vor suferi acţiunea de degradare a
peptidazelor (înainte sau după interacţiunea cu receptorul). Nu s-a semnalat fenumenul de recaptare la OE şi nici o acţiune pe
"autoreceptori". S-a demonstrat în schimb posibilitatea ca aceste neuropeptide să coexiste la nivelul terminaţiilor nervoase cu
neurotransmiţători clasici ( de exemplu, enkefaline - NA, enkefaline - 5HT ş.a.)
TABEL
PRECURSORI OP GENE CODANTE OPIOPEPTINE
-endorfina (-LPH61-76)
ROOPIOMELANOCORTINA 3 exoni -endorfina (-LPH61-91)
(POMC) 2 introni -endorfina (-LPH51-77)
-endorfina (fragmentul C) (-LPH51-87)
BAM 22P (Peptid I 15-36)
Peptid E (Peptid I 15-39)
PROENKEFALINA (proENK) 4 exoni Metorfamid (Peptid E1-8 NH2)
5 introni Peptid F
Peptid B
Sinenkefalin (Proenkefalin 1-70)
-neoendorfina (10aa)
-neoendorfina (9aa)
PRODINORFINA (proDYN) 4 exoni Dinorfina (32aa)
(proenkefalina B) 3 introni Dinorfina A (Dinorfina 1-17)
Dinorfina B (Dinorfina 20-32)
Dinorfina 1-8
Levomorfina

Nu se ştie deocamdată cum sunt modulate proporţiile dintre aceşti mediatori ce coexistă în terminaţia nervoasă şi nici
dacă aceste proporţii sunt modificate în funcţie de starea funcţională a neuronului .
Degradarea OE, inactivarea lor se face ca urmare a acţiunii proteolitice a enkefalinazei, care este o
dipeptidilcarboxipeptidază ca acţionează la nivelul legăturii glicina (3)- fenilalanină (4) pentru a forma un peptid inactiv. S-au pus
la punct relativ recent inhibitori ai enzimei (ex. Thiophan-Acetorphan).
O altă posibilitate de inactivare este ruperea legăturii tiramină (1)- glicină (2) sub influenţa enzimatică a
aminopeptidazei M , acţiune ce duce de asemenea la formarea unui reziduu peptidic inactiv biologic. Această enzimă poate fi
inhibată de către bestatină.
Se observă că inhibarea enzimelor de degradare poate constitui o ţintă strategică pentru dezvoltarea unei noi clase de
medicamente analgezice.
Receptorii opioizi
Receptorii opioizi sunt larg distribuiţi în sistemul nervos central (sistem limbic, nucleii talamici, regiuni importante pentru
funcţiile viscerale etc). Sistemul opioid este extrem de complex ţinând cont de diferenţele anatomice atât calitative, cât şi
cantitative observate între diferite specii.
Până în prezent s-a demonstrat existenţa a trei mari clase de receptori pentru substanţele opioide, notaţi cu  (miu), 
(delta) şi k (kappa). Rezultatele experimentale au dovedit că aceste tipuri majore de receptori nu sunt conformaţii diferite ale
aceleiaşi molecule, ci reprezintă entităţi moleculare distincte.
Trebuie evidenţiat faptul că analgeticele opioide acţionează pe receptorii , k şi pe un receptor notat cu (sigma), dar nu
exercită nici o influenţă asupra receptorului .
Pg.11 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

Denumirea receptorilor opioizi provine de la (morfina),  (deferent), pentru că au fost evidenţiaţi iniţial în vasul
deferent), k (ketociclazocina).
În prezent, se discută despre existenţa unor subtipuri de receptori care modulează funcţii relativ diferite. Spre exemplu,
1 (analgezie supraspinală) şi 2 (deprimarea respiratorie).
Într-un studiu recent, Raudic şi colab. (1995) au urmărit rolul receptorilor opioizi la nivelul cornului posterior medular
acordând o atenţie specială receptorului .
În esenţă, autorii arată că:
• transmisia aferentă excitatorie este modulată în principal de către receptorii  (studii la şobolan);
• activarea receptorilor 1 şi 2 inhibă transmisia excitatorie glutamatergică în substanţa gelatinoasă (studii la şobolan);
• activarea receptorilor 1 inhibă neurotransmiterea aferentă primară (studii la şobolan);
• activarea receptorului 2/ inhibă răspunsurile sinaptice mediate prin intermediul receptorului NMDA la nivel hipocampic
(prezenţa receptorului 2 în măduva spinării este controversată deoarece nu există deocamdată un ligand selectiv pentru
acesta). Receptorul 3 este implicat în analgezia supraspinală dar deocamdată nu s-a obţinut un antagonist selectiv pentru
acesta. Se consideră că receptorul 3 ar fi identic cu receptorul pentru nalorfină (receptor N), descris de Martin în 1977.
Se conchide că inhibarea transmisiei excitatorii prin glutamat poate fi realizată prin administrare intratecală de agonişti
ai receptorilor , şi k (Yakish, 1993).
Urmărind distribuţia anatomică a rerceptorilor opioizi în comparaţie cu diversele tipuri de OE s-a încercat evidenţierea
unor relaţii specifice între acestea.
Deşi studiile sunt numeroase, asocierea celor două sisteme (peptide şi receptori) nu este clarificată pînă acum. Astfel,
se presupune că beta-endorfinele ar putea fi ligandul endogen pentru receptorii , enkefalinele pentru receptorii sau , iar
dinorfinele pentru receptorii k. Din păcate, aceste relaţii nu sunt constante în diferitele zone din SNC, explicaţia actuală fiind
maturarea diferenţiată a precursorilor ce pot genera peptide mai mult sau mai puţin selective pentru diferitele clase de receptori.
Nu în ultimul rând, neînţelegerea acestor corelaţii este pusă pe seama incapacităţii depistării cu fineţe a diverşilor OE prin
tehnicile actuale de imunohistochimie şi autoradiografie. O altă dificultate de evaluare este datorată variabilităţii mari de
distribuţie a sistemului opioid de la o specie animală la alta.
În scopul caracterizării mai precise a diverşilor receptori opioizi, s-au realizat analogi sintetici ai liganzilor endogeni,
analogi care au calitatea de a nu fi atacaţi de enzimele proteolitice şi de a poseda o înaltă afinitate pentru un anume tip de
receptor sau subreceptor. Aceşti liganzi permit o mai bună înţelegere a relaţiei structura chimică- activitate biologică, permiţând
şi analiza rolului fiecărui aminoacid component în molecula de opioid. S-au realizat astfel liganzi selectivi (DAGO), liganzi
selectivi (DTLET şi DPDPE) şi k selectivi (DPDYN şi U 50488, ultimul fiind derivat nepeptidic).
În privinţa liganzilor exogeni, dată fiind deosebita lor importanţă farmacologică (mai ales a opiaceelor), ei vor fi
prezentaţi într-un capitol separat în detaliu.
Receptorii opioizi au fost clonaţi din cADN-ul uman şi secvenţa aminoacizilor componenţi identificată. Se consideră că
această secvenţă este identică în procent de 65%. (Reisine, 1993).
Porţiunile din receptor cu cea mai mare asemănare sunt cele 7 porţiuni transmembranare precum şi buclele
intracelulare.
Diferenţele apar în zonele amino şi carboxi-terminale şi la al doilea si al treilea lanţ extracelular. Din diversele moduri
de combinare ale intronilor genelor pentru receptorii opioizi s-au putut obţine diversele subtipuri de receptori menţionate anterior.
Menţionarea în literatura de dinainte de 1990 (McQUAY, 1989) a unui receptor asociat cu canalul ionic legat de
NMDA nu a căpătat un timp o argumentare convingătoare astfel că în 1996, Reisine şi Pasternak nu-l mai menţionează . După
Roug, Dale şi Ritter însă, acest receptor ar fi locul de acţiune al unor psihomimetice (phenciclidina) şi ar fi implicat în disforia
produsă de unii opioizi .
Mecanisme de acţiune
Utilizându-se agenţi antisens în experimente efectuate la rozătoare, s-a investigat semnificaţia funcţională a
receptorilor clonaţi. Astfel s-au realizat oligonucleotide antisens cu care s-a blocat analgezia morfinică (pe receptorul ) sau
analgezia enkefalinică (receptorul şi k1) (Chien, 1994).
Receptorii , şi k (1 şi 3) determină prin intermediul unei proteine de legare (Gi) inhibarea activităţii adenilat ciclazice,
activarea unui receptor cuplat cu canalul de K+ şi inhibarea canalelor de calciu voltaj dependente. Ultimele două mecanisme
sunt considerate valabile pentru a explica blocarea eliberării de neurotransmiţător şi transmiterea durerii pe diverse căi
neuronale (Duggan, 1983).
Rezumând, mecanismele prin care mesajul este tradus şi amplificat sunt::
electrice - modificări de conductanţă ionică transmembranară;
enzimatice - modularea activităţii uneia sau mai multor sisteme enzimatice intracelulare.
Rezultatele referitoare la receptorii opioizi obţinute pînă acum aduc dovezi că:
• activarea receptorilor cresc conductanţa pentru K+ (şoarece, cobai) şi blochează eliberarea de neuromediator în
spaţiul sinaptic (acţiunea este presinaptică);
• acţiune asemănătoare a fost demonstrată şi pentru receptori din celulele plexului submucos la cobai;
Pg.12 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

• activarea receptorilor k inhibă deschiderea unor canale calciu-dependente (tip N);

• receptorii se cuplează cu proteinaGi şi determină inhibarea adenil ciclazei (iepure).
• Toate aceste mecanisme, de altfel incomplet precizate, vor contribui la elucidarea mecanismului de acţiune a opioizilor
endogeni şi exogeni.
Implicaţii fiziologice şi fiziopatologice ale O.E.

Analgezia Efecte cardio-vasculare

Ingestia de alimente Efecte asupra aparatului respirator şi termoreglării
Ingestia de lichide Efecte gastro-intestinale şi renale
Stressul Efecte asupra aparatului locomotor
Comportamentul mental şi emoţional Efecte asupra sarcinii, dezvoltării şi îmbătrînirii
Toleran]a şi dependenţa Efecte imunologice
Învăţarea şi memoria Efecte neuropatologice

Analgezia
Există numeroase cercetări care atestă efectul nociceptiv al opioidelor endogene. Nan şi Xie au raportat încă din 1982
(Olson, 1990) efectul puternic analgezic al dynorfinei A după administrarea intratecală la şobolan. Ulterior s-a demonstrat că
acest efect scade la aplicarea cronică prin cateter (2 săptămîni). Pe lângă scăderea eficienţei analgezice s-au observat o serie
de efecte toxice, cum ar fi paralizia atonă a vezicii şi colonului, slăbiciunea musculară ca urmare a efectelor asupra rădăcinilor
ventrale. Aceste leziuni sunt greu reversibile sau chiar ireversibile.
Comparînd efectul analgezic al dynorfinelor s-a constatat că dynorfina A (1 -32) este mai puternic analgezic decât
dynorfina A (1 -17), fapt pus pe seama unui "efect protector" a lanţului mai lung de aminoacizi faţă de enzimele proteolitice.
Urmează în ordine ca efect analgezic: dynorfina B29 > dynorfina B>dynorfina A>alfa-neoendorfina > beta-neoendorfina. (Hillan,
1986).
Spre deosebire de dynorfine, administrarea de enkefaline nu determină efecte motorii când sunt adminstrate intratecal
într-o mare varietate de doze (Spanimoto, 1991).
S-a demonstrat că efectele neurotoxice ale dynorfinei A (1-17) au fost blocate de către antagonistul aminoacid
excitator D1-2-amino-5 fosfonovalerat, ceea ce constituie o dovadă că aceste efecte se produc via receptorul NMDA. Autorii
acestui studiu atrag atenţia asupra extremei prudenţe în folosirea acestor peptide în practica clinică.

Ingestia de alimente
Există numeroase observaţii care pledează pentru faptul că OE determină creşterea ingestiei de alimente (Olson,
1990).
Administrarea injectabilă a beta- endorfinei a determinat creşterea ingestiei în doi timpi în sensul că imediat după
administrare, numai dozele mici favorizează ingestia, dar după o perioadă de şase ore, ingestia creşte indiferent de doză (Tsujii,
1989). Acest efect nu se mai menţine la administrarea continuă a beta- endorfinei (Triscari, 1989).
Metenkefalina stimulează ingestia, fapt care nu se observă la administrarea leuenkefalinei (Lal, 1989).
Alte cercetări au fost orientate în direcţia implicării sistemului opiat în afecţiunile ce implică tulburări de alimentaţie.
Astfel în anorexia nervoasă s-au găsit concentraţii mai mici de endorfine în lichidul cefalorahidian. La femeile obeze
concentraţia de beta-endorfibe depăşeşte valorile normale în timp ce la femeile ce sufereau de bulimie , nu s-au putut pune în
evidenţă intervenţii ale opioizilor endogeni (Olson, 1990).

Ingestia de lichide
Se pare că O.E. nu influenţează semnificativ ingestia de apă, fiind mai mult implicaţi în modularea preferinţei pentru
gustul unei băuturi. Oricum, antagoniştii opiaţi inhibă senzaţia de sete, fapt demonstrat prin administrarea de naloxon (Gosnell,
1989).
S-au făcut numeroase investigaţii legate de influenţa OE asupra consumului de alcool. S-a remarcat printre altele că
expunerea la etanol determină o creştere a concentraţiei plasmatice şi hipotalamice de beta-endorfine faţă de normali, consumul
de alcool determinînd creşterea acestora (Patel, 1989). !ncercarea de a folosi antagoniştii opioizi în cura de dezintoxicare
alcoolică a dat rezultate negative, actualmente considerîndu-se că succesul terapiei antialcoolice depinde de concentraţia iniţială
de beta-endorfine din sînge (Olson, 1989).
Studiile în această direcţie continuă intens.

Stressul
Opiaţii endogeni par a fi implicaţi numai în unele feluri de stress (cele care pot fi blocate cu naloxon). Vom trece în
revistă pe scurt, cîteva date obţinute la animal şi la om.
{obolanii expuşi repetat la şoc electric în labă într-un anume mediu au dezvoltat imediat analgezie ca anticipare a
şocului (Sumova, 1989).
Pg.13 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

Stressul de imobilizare este cel puţin în parte mediat prin sistemul OE deoarece imobilizarea determină o analgezie ce
poate fi înlăturată prin administrare de naloxon(). şi o inhibare a proprietăţilor imunotimulatoare ale beta-endorfinei.
Stressul obţinut prin înotare în apă caldă implică de asemenea beta-endorfinele (), ca şi stressul prin frig, situaţie în
care se eliberează metenkefaline (Olson, 1989) la şobolan.
La om expunerea la saună determină creşterea beta-endorfinelor, dar nu şi a enkefalinelor (Vesconi, 1989).
Iminenţa unei intervenţii chirurgicale, intrarea în sala de operaţie determină creşterea beta-endorfinei plasmatice, fapt
observat şi postoperator (Marshall). Chiar stressul moderat creat de impactul extragerii unei măsele de minte se traduce
biochimic în acelaşi mod (Troullos, 1989). Ossenkopp (1989) a demonstrat că stressul obţinut prin rotaţia corpului în plan
orizontal determină o analgezie ce poate fi blocată de către naloxon (Ossenkopp, Lipa).
Alte studii experimentale tind să arate că, în cazul confruntărilor agresive extinse, ar fi implicat şi sistemul OE prin
creşterea beta-endorfinelor hipotalamice (Kalling, 1989).

Comportamentul mental şi emoţional

S-a discutat mult şi în literatură pe seama relaţiei dintre sistemul OE şi schizofrenie. Rezultatele sunt contradictorii, unii
autori susţinînd neimplicarea OE (Pickar et all. 1989), în timp ce alţii implică gamma-endorfina în fiziopatologia acestei afecţiuni
(Diamant, 1989).
Am mai trecut în revistă studii privind posibila implicare a OE în autism (Mondadori 1989), atacuri de panică (Eriksonn,
1989), deprsie (De Felipe, 1989) dar toate aceste raportări necesită confirmări mai ample şi mai nuanţate.

Toleranţa şi dependenţa
Datorită creşterii semnificative a consumului de substanţe opioide se acordă o atenţie proporţională în literatură acestui
subiect. Administrarea cronică de morfină sau heroină se traduce în oganism prin reducerea numărului de locuri de legare şi în
afinitatea receptorilor (Wimpey, 1989). Se înregistrează efecte de reglare descendentă a receptorilor kappa şi delta la nivel
spinal, dar şi o reglare ascendentă (up-regulation) a acestor receptori în corpul striat (Bhargava, 1989).
Acelaşi autor găseşte că toleranţa afectează de asemenea concentraţia opiaţilor endogeni în mai multe organe,
determinînd creşterea beta-endorfinelor în splina şi timusul animalelor dependente, dar nu şi la nivelul glandelor suprarenale.
În procesul toleranţei la opiaţi sunt implicaţi de asemenea şi sistemul adrenergic şi serotoninergic (Misra, 1989), autorii
aducînd dovezi pentru o toleranţă încrucişată cu clonidina şi serotonina.
Deoarece agoniştii benzodiazepinici inhibă toleranţa la morfină dacă sunt administraţi concomitent cu aceasta, s-a
atribuit un rol posibil în mecanismul toleranţei la OE şi receptorilor benzodiazepinici (Tokuyama, 1989).
O altă serie de studii a urmărit identificarea zonelor din SNC implicate în declanşarea sindromului de abstinenţă la
opiaţi (Baumeister, 1989; Bronson, 1989). Astfel, s-au dovedit a fi implicate substanţa neagră, sistemul limbic şi talamusul
(Kimes, 1989), precum şi locus coeruleus (Beitner, 1989).
Date mai recente tind să arate implicarea receptorilor NMDA în mecanismul toleranţei la opioide (GG Trujillo, 1991,
Elliot, 1994), deoarece pretratarea cu antagonişti NMDA blochează toleranţa la morfină.
Surprinzător, şi inhibitorii de nitricoxid sintază au acelaşi efect (GG, Kolesnikov, 1993). Dependenţa pare a fi strîns
legată de toleranţă, deoarece aceleaşi substanţe care blochează toleranţa la morfină blochează de asemenea şi dependenţa
(Reisine, 1996 în GG).
Se poate considera din studiile citate că analgezia se poate disocia de fenomenele de toleranţă şi dependenţă, fapt ce
ne determină să presupunem că în viitor se vor putea realiza sau descoperi substanţe la care efectul analgezic să poată fi
prezent iar cele două efecte secundare amintite să fie mult diminuate sau absente.

Învăţarea şi memoria
Se consideră că agoniştii opiaţi ar avea un rol modulator în procesele mai sus amintite în sensul deprimării acestor
procese, în timp ce antagoniştii ar avea un rol de facilitare (Olson, 1990 Rew).
Numeroase studii atestă implicarea sistemului opiat endogen, dar şi a morfinei în procesul condiţionării pavloviste,
luîndu-se în considerare o posibilă interferenţă cu căile superioare de conducere prin intermediul receptorilor de tip miu
(Fanselow 1989).
Pe de altă parte, s-a dovedit că doze mari de naloxon şi naltrexon cresc capacitatea de memorizare (Castellano,
1989).
S-au mai acumulat date privitoare la rolul opiaţilor în sistemele de recompensă (rol stimulant), dar rezultatele sunt
foarte diferite în funcţie de substanţa utilizată şi căile de administrare (Olson, 1990 Rew).
Efecte asupra aparatului cardio-vascular
Deşi s-au acumulat numeroase date, ele sunt extrem de diverse datorită condiţiilor experimentale foarte variate (cu
sau fără anestezie, administrare periferică sau centrală, opiaţi endogeni sau exogeni etc.etc.). Cităm cîteva observaţii care ni se
par relevante:
morfina scade tensiunea arterială pe o durată mai lungă decît beta-endorfina (Cuthbert, 1989);
dynorfina A (1-13) - creşte presiunea arterială (Thornhill, 1989);
beta-endorfina determină tahicardie la maimuţele neanesteziate (Cuthbert, 1989);
concentraţia beta-endorfinei creşte în sîngele cîinilor cu pancreatită acută, în timp ce administrarea de naloxon prelungeşte
timpul de supravieţuire (Satake 1989);
Pg.14 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

Naloxonul prea administrat în şocul anafilactic întîrzie apariţia reacţiilor patologice şi creste rata de supravieţuire (Olson 1990).

Efecte asupra respiraţiei şi termoreglării

În general, agoniştii opiaţi determină efecte deprimante respiratorii, în timp ce antagoniştii de regulă nu influenţează
respiraţia. Opiaţii au capacitatea de a bloca secreţia de mucus în căile aeriene la om (Rogers, 1989). Opiaţii endogeni par a fi
implicaţi în mecanismele de control a tusei, iar efectul antitusiv al morfinei şi codeinei este binecunoscut.
Morfina la doze mici determină hipotermie, dar la doze mari determină hipertermie, ultimul efect fiind anulat prin
administrare de naloxon.
Agoniştii opiaţi determină de asemenea hipotermie (ex. dinorfina A, beta-endorfina) (Doll, 1989)

Efecte gastro-intestinale şi renale

Sunt binecunoscute efectele antidiareice ale agoniştilor opiaţi ca efect al inhibării propulsiei gastro-intestinale. S-a
demonstrat că în aceste efecte sunt implicaţi receptorii miu, delta şi kappa (Olson, 1990).
Antagoniştii opiaţi, deşi pot bloca efectele de mai sus, nu au o acţiune farmacologică proprie asupra tranzitului gastro-
intestinal.