7.alti Neurotransmitatori Autacoizi

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.
Ioan Magyar
n afara acetilcolinei (Ach) i a catecolaminelor (CA) mai exist o serie
de ali neurotransmitori (NT) cu funcii complexe, n special la nivelul
SNC. Pe lng acetia mai exist o serie de hormoni locali (autacoizi).
Exist i unele substane care au att rol de NT ct i de hormon local
(serotonina).
Neurotransmitorii sunt de dou tipuri: aminoacizi (excitatori i
inhibitori) i polipeptidici (opioide i neopioide).
A). Neurotransmitori aminoacizi
I. AMINOACIZI EXCITATORI (EAA)
Sunt aminoacizi (AA) care produc depolarizare neuronal urmat de
excitaie,fie prin ptrunderea ionilor de Ca2+ prin canalele de Ca2+
anexate receptorilor (ROC- receptor operated channels),fie prin
ptrunderea Na+ prin canalele de Na+ . Principalii EAA naturali
sunt: acidul L-glutamic, acidul L-aspartic, acidul homocisteic,
acidul cistein-sulfonic i acidul chinolinic. Mai exist i ali
compui naturali dar care nu se gsesc n organismul
mamiferelor. Acetia sunt: acidul kainic, acidul quisqualic i acidul
ibotenic.
Cei mai importani sunt acidul L-glutamic i acidul L-aspartic.
1. ACIDUL L- GLUTAMIC
Acidul L- glutamic i acidul L- aspartic se gsesc n concentraii
crescute n creier.Ambii AA au efecte excitatorii puternice la
nivelul neuronilor din oricare regiune a SNC. Se admite n prezent
c acidul L- glutamic este principalul NT excitator de-a lungul
ntregului SNC. Acidul L- glutamic nu este un AA esenial,deci,se
poate sintetiza n organism.
n ultimii ani au fost clonai, identificai i caracterizai din punct de
vedere farmacologic o serie de receptori ai acidului L-glutamic.
Receptorii pentru glutamat se clasific n dou categorii: 1. R
eceptori ionotropi (ligand-gated ion channels) i 2. Receptori
metabotropi (G-protein-coupled receptors, GPCR)
Nu se cunoate cu precizie numrul subunitilor care formeaz
ansamblul receptorilor ionotropi i nici aezarea intramembranar a
acestor subuniti.
1. Receptorii ionotropi sunt clasificai,mai departe, n funcie de
agonitii care acioneaz asupra fiecrui subtip, astfel:
a) Receptori NMDA (N- metil-D-aspartat)
b) Receptori non- NMDA

Ioan Magyar
Receptorii non-NMDA cuprind: receptorii pentru AMPA (-amino-3hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionic acid) i receptorii pentru acid
kainic (kainat, KA);
n prezent nu sunt identificai antagoniti ai receptorilor non-NMDA.
Receptorii NMDA joac un rol foarte important n procesele de
neuroplasticitate de la nivelul sinapselor neuonale.Se crede c aceste
fenomene ar sta la baza proceselor de nvare i de memorie.
Receptorii NMDA sunt blocai sau antagonizai selectiv de cteva
substane precum: Ketamina (anestezic general iv care produce
anestezia disociativ),Fenciclidina ( o substan
halucinogen),Dizocilpina, dextrometorfan (analgezic opioid) i ionii
de Mg2+ .
Aceste substane i exercit efectele prin ptrunderea n interiorul
canalelor ionice i blocarea acestora.
Receptorii ionotropi sunt complexe supramoleculare, alctuite din 3
componente sau uniti astfel: 1. unitatea de recunoatere ,
pe care se fixeaz ligandul agonist sau antagonist,2. unitatea
modulatoare ,care poteneaz sau inhib activitatea
receptorului.Aceast subunitate are mai multe situs-uri de legare
pentru poliamine (spermina i spermidina) care provin din
metabolismul ornitinei,pentru glicin i pentru ionii de Mg2+ i
Zn2+ i 3. un canal ionic de tip lent,care are o permeabilitate
crescut pentru ionii de Ca2+ i mai puin pentru ionii de Na+ i
K+ .
Rolurile acidului glutamic.Acidul glutamic are rol de excitotoxin n
toate celulele neuronale de la MS pn la cortexul cerebral.Acidul
glutamic produce depolarizarea membranei neuronale cu apariia
potenialelor de aciune.Are rol n meninerea concentraiilor optime
de K+ n snge i esuturi.n lipsa acidului glutamic esutul nervos
pierde K+.Un altul este rolul energetic ,prin transformarea n acid-cetoglutaric care intr n ciclul acizilor tricarboxilici (Krebs).Acidul
glutamic particip la detoxifierea organismului.Prin fixarea unei
molecule de NH3 se transform n glutamin.Acidul glutamic este o
substan amoniofixatoare.Mai are i rol plastic prin faptul c intr n
compoziia glutationului.Contribuie la procesele de - glutamilare a
unor aminoacizi sau amine precum DOPA, tiramina, DA i
serotonina.Prin acest mecanism este favorizat transportul acestor
substane la nivel tubular renal, prin capilarele cerebrale i plexurile
coroide.Particip la biosinteza ACTH, -endorfina, Met-enkefalina, Leuenkefalina i MSH.
Unele medicamente manifest proprieti antiepileptice prin blocarea
receptorilor ionotropi.Efectul este demonstrat numai pe modele
animale iar testarea clinic nu a fost fcut nc.

Ioan Magyar
n condiiile unei stimulri excesive i intense a receptorilor ionotropi
se produc leziuni biochimice neuronale care vor conduce n final la
moarte celular.
Acidul glutamic acioneaz ca o excitotoxin i favorizeaz
ptrunderea Ca2+ n interiorul celulelor neuronale.
2. Receptorii metabotropi sunt cuplai cu proteinele G.Acioneaz
indirect asupra canalelor ionice,prin intermediul acestor proteine
G.n continuare sunt cuplai, fie pozitiv cu fosfolipaza C ,
producerea de IP3 i eliberarea de Ca2+ , fie negativ, cu
adenilatciclaza. n funcie de tipul de sinapse receptorii
metabotropi pot determina un efect stimulator postsinaptic sau
inhibitor la nivel presinaptic. Au o aciune modulatoare sinaptic.
Plasticitatea sinaptic este un termen care descrie modificrile de
durat de la nivel sinaptic. Acesta vor da natere la procese
fiziologice neuronale fiziologice precum nvarea i memoria sau
la tulburri patologice precum epilepsia, durerea cronic i
dependena de medicamente i droguri).
Potenarea de lung durat (LTP, long-term potentation) se definete
ca o cretere prelungit (long-lasting),de ore-in vitro i zile sau
sptmni-in vivo a transmisiei sinaptice dup o stimulare de
scurt durat, de regul, de 100 Hz /1s. Invers se ntmpl n
cazul unei stimulri de joas frecven, cu un stimul de lung
durat (un tren de stimuli).Apare deprimarea de lung durat
(long-term depression, LTD). LTP apare numai dac celula
postsinaptic este depolarizat i n condiiile unei stimulri
rapide.Blocarea receptorilor AMPA previne LTP iar a celor
metabotropi scade durata LTP. Pentru realizarea LTP este necesar
ptrunderea Ca2+ i activarea proteinkinazei C care produce
fosforilarea receptorilor AMPA.LTP este deprimat de
medicamente care blocheaz sinteza sau efectele NO ori ale
acidului arahidonic.
Receptorul NMDA mpreun cu canalul ionic aferent i participant la
LTP prezint dou caracteristici: 1.este blocat de Mg2+ i 2.prezint o
permeabilitate crescut pentru Ca2+. n condiii de repaus canalul
NMDA este blocat de Mg2+.Depolarizarea postsinaptic prelungit, prin
activarea continu a receptorilor AMPA de ctre glutamat,
ndeprteaz blocul produs de Mg2+ i astfel se va produce activarea
receptorilor NMDA, ce va permite ptrunderea Ca2+ n celul. La
creterea Ca2+ i contribuie i receptorii metabotropi. Creterea Ca2+ i
n celula postsinaptic determin activarea proteinkinazei (PK),
fosfolipazei (PL) i NOS (nitric oxid sintetazei), care vor aciona
mpreun i vor facilita transmisia mediat de receptorii AMPA. n faza
iniial sau faza de inducie a LTP, fosforilarea receptorilor AMPA crete

Ioan Magyar
sensibilitatea lor la glutamat.Ulterior, n faza de meninere, cantiti
tot mai mari de receptori AMPA sunt mobilizate la nivelul membranei
postsinaptice.n continuare sunt activate tot mai multe ci i mediatori
care la rndul lor vor produce modificri structurale neuronale i n
final acestea vor conduce la creterea numrului de contacte
sinaptice. Dei LTP este clar un fenomen sinaptic legtura sa cu
nvarea i memoria rmne controversat. Exist totui anumite
dovezi n sensul unei legturi ntre aceste fenomene. Astfel, aplicarea
unui antagonist al receptorilor NMDA la nivelul hpocampului altereaz
procesul de nvare la obolani. De asemenea, saturarea LTP prin
stimularea electric a hipocampului altereaz capacitatea obolanilor
de a nva sau urma un labirint.
Mai mult au fost decelate modificri similare LTP dup nvarea a
ocupa un anumit loc. Se preconizeaz astfel descoperirea unor
medicamente care prin amplificarea LTP s amelioreze procesele de
nvare i memorizare. LTP este doar una din manifestrile
plasticitii sinaptice, prin care, legturile neuronale rspund la
schimbri ale activitii sistemului nervos.
Antagonitii receptorilor pentru glutamat
Cercetarea acestor antagoniti a pornit de la necesitatea unei mai
bune nelegeri a funciilor diferitelor tipuri de EAA i cu scopul
descoperirii de noi medicamente pentru tratamentul epilepsiei i
a afeciunilor neurodegenerative. Muli compui sunt foarte utili n
practica experimental, in vitro. Nu ptrund prin bariera H-E i nu
sunt eficace n administrare pe cale sistemic. De exemplu,
receptorii NMDA pentru a fi activai necesit prezena glicinei la
nivelul unui site specific.Prin blocarea acestui site se realizeaz
antagonizarea receptorului. Prin acest mecanism
acioneaz acidul kinurenic i analogul acestuia acidul-7-clorokinurenic.
Un alt site de blocare este canalul ionic. La acest nivel acioneaz
ketamina i fenciclidina. Potenialul terapeutic al antagonitilor pentru
glutamat ar putea fi folosit pentru diminuarea leziunilor cerebrale
consecutive AVC, traumatismelor craniocerebrale, n tratamentul
epilepsiei,a dependenei de droguri i a schizofreniei. Trialurile cu
antagoniti NMDA i blocani ai canalelor ionice nu au condus la
rezultate pozitive ci dimpotriv, se constat o inciden crescut a
halucinaiilor. Utilitatea lor rmne a fi evaluat. Antagonitii site-ului
pentru glicin par s fie ceva mai promitori. n ce privete
antagonitii receptorilor AMPA acetia produc deprimarea SNC,
deprimarea respiraiei i incoordonare motorie. Au o margine de
siguran sczut.
Agoniti pentru glutamat i modulatori

Ioan Magyar
Pentru toate tipurile de receptorii (NMDA, AMPA, KA i metabotropi)

agonistul endogen este glutamatul sau acidul glutamic. Pentru
receptorii NMDA funcioneaz ca modulator glicina. Ali agoniti
sunt reprezentai de ctre NMDA (pentru NMDA), AMPA i acidul
qusqualic (pentru AMPA) acidul kainic i acidul domoic (pentru
KA).
Ciclotiazida, piracetamul i aniracetamul moduleaz pozitiv receptorii
AMPAUltimele dou sunt folosite n tratamentul demenei.
Glutamatul, aspartatul i acidul homocisteic sunt principalii NT
excitatori rapizi din SNC.
n rezumat:
1.Acidul glutamic ia natere din acidul -cetoglutaric , care provine din
ciclul acizilor tricarboxilici, sub aciunea GABA aminotransferazei.
2.Exist 4 tipuri principale de receptori ai EAA: NMDA, AMPA, kainat i
metabotropi.
3.NMDA, AMPA i KA sunt receptori ionotropi.Receptorii metabotropi
sunt GPCR i acioneaz prin intermediul unor mesageri secunzi
intracelulari. Fiecare clas prezint mai multe subtipuri moleculare.
4.Canalele asociate receptorilor NMDA au o permeabilitate crescut
pentru Ca2+ i sunt blocate de Mg2+ .
5.Receptorii AMPA i KA sunt responsabili pentru transmisia rapid
excitatorie.Receptorii NMDA sunt responsabili pentru efectele
excitatoare lente i joac un rol important n plasticitatea sinaptic
(ex. long-term potentation).
Antagonitii competitivi ai NMDA cuprind AP5 (acidul 2-amino-5fosfopentanoic) i ali compui experimentali.Receptorul NMDA
este blocat de dizolcipine i de unele psihotomimetice precum
ketamina i fenciclidina.
CNQX (6-cian-7-nitroquinoxaline-2, 3-dion) este un antagonist
selectiv al receptorilor AMPA. Receptorii NMDA necesit concentraii
sczute de glicin ca i coagonist al glutamatului. Acidul 7clorokinurenic blocheaz aceast aciune al glicinei. Activarea
receptorilor NMDA este crescut de unele poliamine endogene precum
spermina.Aceasta acioneaz ca modulator.
6.Activarea receptorilor NMDA prin ptrunderea de cantiti mari de
Ca2+ conduce la moarte celular prin excitotoxicitate.
7.Receptorii metabotropi sunt GPCR, conduc la creterea de IP3 i
eliberarea intracelular de Ca2+ . Particip parial la procesele de
plasticitate sinaptic. Se cunosc agoniti i antagoniti specifici.
8.nc nu exist antagoniti ai EAA disponibili pentru folosirea clinic.
2. ACIDUL L-ASPARTIC
Are aproximativ aceleai funcii ca i acidul L-glutamic i stimuleaz
aceeai receptori.

Ioan Magyar
II. AMINOACIZI INHIBITORI (IEE)
1. ACIDUL GAMA AMINOBUTIRIC (GABA)
Acidul gama-aminobutiruc (GABA) este principalul NT inhibitor la
nivelul creierului.La nivelul mduvei spinrii i a trunchiului
cerebral principalul neurotransmitor inhibitor este glicina.
Sinteza, depozitarea (stocarea) i funciile GABA
GABA se gsete n special n esutul cerebral.n alte esuturi ale
mamiferelor se afl n cantiti infime (urme). Se gsete n cantiti
importante mai ales n sistemul nigro-striatal i n cantiti mai mici
de-a lungul ntregii substane cenuii.
GABA provine din acidul glutamic. Acesta n prezena GAD (glutamic
acid decarboxylase) se transform n GABA. GAD se gsete numai n
neuronii cerebrali n care se sintetizeaz GABA. Marcarea
imunohistochimic a GAD este folosit ca mijloc de descriere a cilor
GABA-ergice din creier. GABA ,n prezena GABA-transferazei care
asigur transferarea unei gupri amino la acidul -cetoglutaric,se
transform n semialdehida succinic.Aceasta d natere mai departe
la acid succinic (n prezena unei DH-aze) iar acesta intr n ciclul
Krebs. GABA-transferaza este inhibat de ctre vigabatrin, un
medicament antiepileptic. GABA se recapteaz n cantiti importante
la nivel neuronilor GABA-ergici i la nivelul astrocitelor, cu ajutorul
unor transportori specifici. Recaptarea neuronal i astrocitar
reprezint principala cale de ncetare a aciunii GABA.
GABA funcioneaz ca NT inhibitor n diverse ci ale SNC. Produce
hiperpolarizarea membranei neuronale cu fenomene de inhibiie.
GABA este eliberat n special la nivelul interneuronilor.Este
eliberat i la nivelul fasciculelor GABA-ergice lungi ce leag
cerebelul de corpul striat.
Distribuia extrem de larg a GABA i faptul c toi neuronii sunt
receptivi la efectele sale inhibitoare ne conduce la ideea c GABA
acioneaz ubiquitar la nivelul SNC. Se apreciaz c GABA
funcioneaz ca NT n aproximativ 30 % din toate sinapsele din creier.
Receptorii GABA-ergici. Structur i farmacologie
GABA acioneaz asupra a dou tipuri de receptori:
1. GABAA = receptor ionotrop, ligand-gated channel
2. GABAB = G-protein-coupled receptor (GPCR)
Recent a fost identificat i subtipul de receptori GABAC asemntori ca
structur i funcie cu GABAA .
1. Receptorii GABAA aparin aceleiai clase structurale ca i nAchR. Ei
sunt structuri pentamerice alctuite din 3 tipuri de subuniti
diferite.

Ioan Magyar
Fiecare subunitate poate exista n 3 pn la 6 subtipuri moleculare
astfel nct receptorii pot s mbrace o multitudine de variante.De aici
rezult heterogenitatea foarte mare a receptorilor pentru NT.
Sunt complexe supramoleculare care au ataate canale pentru Cl.Sunt localizai la nivelul interneuronilor n tot SNC.Sunt localizai
preponderent postsinaptic i dau natere la un potenial postsinaptic
inhibitor . Creterea permeabilitii membranare pentru Cl- conduce la
hiperpolarizarea celulei i scderea excitabilitii.
2. Receptorii GABAB sunt localizai pre - i postsinaptic i sunt foarte
strns nrudii cu receptorii metabotropi pentru glutamat. Ei au
fost clonai n anul 1997 i foarte curnd s-a artat c ei
funcioneaz ca un dimer alctuit din 2 subuniti diferite. Ei
acioneaz prin inhibiia canalelor de Ca2+ - volatage-gated
calcium channels i prin deschiderea canalelor de K+ (scznd
astfel excitabilitatea postsinaptic). Toate aceste aciuni sunt
consecina inhibiiei adenilatciclazei.
Medicamente care actioneaz asupra receptorilor GABA

Receptorii GABAA
Se aseamn cu receptorii NMDA,prezint un situs de legare a
GABA,unul sau mai multe situsuri modulatoare i un canal ionic;
Asupra receptorilor GABAA acioneaz cteva medicamente cu aciune
nervos-central. Dintre acestea cele mai importante sunt:
benzodiazepinele, barbituricele, unele anestezice generale i unii
neurosteroizi.
Agonitii receptorilor GABAA sunt GABA i muscimolul. Acesta din
urm provine din unele ciuperci halucinogene, este un puternic
agonist al receptorilor GABAA i produce hiperpolarizarea neuronilor
GABA-ergici.
Antagonitii sunt reprezentai de bicuculin (antagonist competitiv)
i picrotoxin (antagonist necompetitiv). Bicuculina este o
substan natural cu efect convulsivant i care acioneaz prin
blocarea potenialului sinaptic inhibitor . Nu are aplicaii
terapeutice ci numai n medicina experimental. Picrotoxina este
o substan convulsivant ce acioneaz prin blocarea canalului
de Cl- ataat receptorului GABAA . Astfel este blocat efectul
postsinaptic inhibitor al GABA. Nu are importan terapeutic.
Benzodiazepinele (BZD) sunt medicamente cu efecte sedative i
anxiolitice puternice.Poteneaz efectele GABA asupra
receptorilor GABAA . Ele au o afinitate crescut pentru un situs
accesor ( receptorul BZD ) de pe GABAA . Cercetrile asupra

Ioan Magyar
receptorilor GABAA recombinai au artat c exist o mic zon a
subunitii care asigur sensibilitatea la BZD. Mutaiile care
intereseaz aceast regiune influeneaz activitatea acestui situs
i sensibilitatea la BZD. n acest sens exist nite cercetri
efectuate pe animale transgenice care nu au subunitatea
respectiv a receptorului GABAA . Rezultatele ne arat c efectele
anxiolitic i sedativ al BZD recunosc aciuni la nivele moleculare
diferite. Acest fapt are importan deosebit n ce privete
descoperirea i ameliorarea unor medicamente anxiolitice. BZD
sedative precum diazepamul sunt agoniste (cresc, amplific
aciunea GABA).Flumazenilul este un analog al diazepamului cu
proprieti antagoniste.Poate produce i convulsii.
Modulatorii stimuleaz i ei activitatea GABA ns locul de aciune este
mai puin bine definit dect n cazul BZD. Sunt cunoscui ca
modulatori ai canalului i cuprind alte deprimante ale SNC cum ar fi
barbituricele i neurosteroizii. Acetia din urm sunt compui nrudii
cu hormonii steroizi ns nu acioneaz asupra receptorilor
intracelulari cunoscui. n mod surprinztor, acetia cuprind metabolii
ai progesteronului i ai androgenilor, sintetizai n sistemul nervos i
care au anumite funcii fiziologice. Un neurosteroid sintetic este
alphaxolone.El a fost conceput ca medicament anestezic. Un alt
modulator endogen al transmisiei GABA-ergice este o peptid =
diazepam-binding inhibitor (DBI) care se afl n creier i alte
esuturi.Rolul fiziologic este neclar.
Receptorii GABAB
Sunt localizai preponderent presinaptic i mpiedic ptrunderea Ca2+
n treminaiile presinaptice.Consecutiv este inhibat eliberarea de
NT.
Odat cu recunoaterea importanei GABA ca NT inhibitor s-a ncercat
descoperirea unro substane cu efecte asemntoare GABA i
care ar putea fi eficace n tratamentul epilepsiei i a altor
afeciuni convulsivante. ntruct GABA nu ptrunde prin bariera
H-E s-au sintetizat compui mai liposolubili cum ar fi baclofenul
(n 1972). Spre deosebire de GABA, baclofenul are o slab aciune
inhibitoare postsinaptic, aciune ce nu este antagonizat de
ctre bicuculin. Aceste constatri au permis identificarea
receptorilor GABAB a cror agonist specific este baclofenul.
Baclofenul este un medicament miorelaxant central. Este indicat
n diverse afeciuni spastice ale musculaturii striate.
Antagonitii competitivi ai GABAB sunt reprezentai de ctre
faclofenul i ali compui.
Experimentele pe animale au artat c aceti compui au efecte slabe
asupra SNC, n contrast cu efectele puternice convulsivante a
antagonitilor GABAA . Principalul efect observat a fost unul

Ioan Magyar
paradoxal,efect antiepileptic pe un model animal de convulsiiabsene.Se noteaz i o cretere a performanelor cognitive.
Rmne de vzut dac aceti compui vor avea o valoare clinic
semnificativ.
-HYDROXYBUTIRATE (GHB)
Este un compus colateral al sintezei GABA la nivelul creierului.
Medicamentul sintetic a fost folosit din anii 1960 de ctre
sportivi ,n special de ctre culturiti,pentru aciunea de eliberare
a hormonului de cretere i de ctre participani la petreceri
pentru efectul dezinhibitor i euforizant. mpreun cu alte
substane de abuz produce activarea aa-numitului sistem de
recompens iar folosirea sa n prezent este ilegal n majoritatea
rilor. Proprietile farmacologice ale GHB nu sunt foarte clar
nelese.Se crede c prin transformarea n parte n GABA ar
stimula receptorii GABAB .Ar putea s acioneze i asupra unor
situsuri specifice pentru GHB incomplet cunoscute.
2. GLICINA (GLICOCOLUL)
Se gsete n concentraii crescute mai ales la nivelul substanei
cenuii din mduva spinrii (MS).
Este un NT inhibitor. Glicina are dou funcii importante: 1.prin
aciunea modulatoare la nivelul site-ului specific de la nivelul
complexului supramolecular al receptorilor ionotropi NMDA glicina
are un efect pro-excitator, poteneaz aciunea receptorilor NMDA
i 2. la nivelul interneuronilor i motoneuronilor medulari produce
hiperpolarizare i inhibiie sinaptic.
Stricnina este o substan toxic cu efect convulsivant la nivel
medular. Acioneaz prin blocarea efectului inhibitor al glicinei i
blocheaz receptorii acesteia de la nivelul motoneuronilor
medulari.
Glicina asigur transmisia de la nivelul celulelor Renshaw ctre
motoneuronii medulari.n mod normal celulele Renshaw
tempereaz descrcrile neuronale ale motoneuronilor.
-Alanina are o distribuie i proprieti farmacologice similare cu ale

glicinei ns aciunea sa nu este antagonizat de stricnin.
Efectul inhibitor al glicinei este distinct de rolul facilitator de la nivelul
receptorilor NMDA. Numai efectul medular al glicinei este
antagonizat de ctre stricnin nu i cel facilitator de la nivelul
receptorilor NMDA.
Receptorul pentru glicin este asemntor cu GABAA .Este un receptor
multimeric cuplat cu canalul de Cl- . Mutaiile survenite la nivelul
acestora sunt asociate unor boli neurologice congenitale care sunt

Ioan Magyar
acompaniate de spasticitate muscular i hiperexcitabilitate reflex.
Nu exist medicamente care acioneaz specific asupra transmisiei
glicinergice dei exist multe medicamente (BZD, anestezice
generale) care stimuleaz GABAA i acioneaz la fel asupra
receptorilor pentru glicin.
Toxina tetanic este o toxin bacterian asemntoare cu toxina
botulinic. Toxina tetanic acioneaz prin mpiedicarea eliberrii de
glicin la nivelul interneuronilor din MS i produce hiperexcitabilitate
reflex puternic cu spasme puternice ale musculaturii i ncletarea
gurii.
Rezumat
1.GABA este principalul NT inhibitor la nivelul creierului.Este prezent n
mod uniform pe toat ntinderea acestuia.n esuturile periferice este
prezent foarte puin;
2.GABA provine din glutamat n prezenta GAD .ncetarea aciunii sale
se realizeaz prin recaptarea neuronal i mai puin prin dezaminare
n prezena GABA-transaminazei;
3.Exist dou tipuri de receptori ai GABA:GABAA i GABAB ;
GABAA sunt localizai predominant postsinaptic i sunt cuplai cu
canalele de Cl- .Deschiderea acestor canale scade excitabilitatea
membranei neuronale.Muscimolul este agonistul specific al
GABAA, iar bicuculina, o substan cu aciune convulsivant, este
antagonist specific;
Alte medicamente care acioneaz asupra GABAA i asupra
canalului de Cl- sunt:BZD tranchilizante care faciliteaz aciunea
GABA,unele substane convulsivante precum picrotoxina care
blocheaz canalul pentru Cl- , neurosteroizi precum metaboliii
endogeni ai progesteronului, alte deprimante ale SNC cum ar fi
barbituricele i anestezicele generale,care favorizeaz aciunea
GABA-ergic.
GABAB cuplai cu proteinele G.Inhib sinteza de AMPc.
Determin inhibiie pre- i postsinaptic.mpiedic deschiderea
canalelor de Ca2+ i crete conductana pentru K+ .Baclofenul este
un agonist al receptorilor GABAB folosit n tratamentul unor
afeciuni musculospastice.Pn n prezent nu exist antagoniti ai
GABAB cu aplicaii clinice.
4.Glicina este un NT inhibitor localizat n special la nivelul
MS.Acioneaz asupra unui receptor specific asemntor structural i
funcional cu receptorul GABAA.Stricnina, o substan convulsivant,
acioneaz ca antagonist competitiv al glicinei.Toxina tetanic
acioneaz prin interferarea cu eliberarea glicinei.
10

Ioan Magyar
B. NT polipeptide
Neurotransmitorii olipeptidele opioide vor fi tratai la capitolul
Analgezice opioide. n continuare vor fi prezentate cei mai
importani neurotransmitori polipeptidici neopioizi.
1. SUBSTANA P
Este o undecapeptid ( 11 aminoacizi) prezent n cantiti crescute la
nivelul substanei gelatinoase din coarnele posterioare ale MS.
Sinteza ei are loc la nivelul ganglionilor spinali. Se mai gsete i
la nivelul creierului i a tubului digestiv. Substana P mediaz
transmiterea sensibilitii dureroase prin aferenele nociceptive.
Fibrele aferente nemielinizate conin cteva neuropeptide, n
special substana P i calcitonin gene-related peptide (CGRP).
Acestea sunt eliberate ca mediatori la nivelul terminaiilor
periferice i centrale i au un rol foarte important n medierea i
fiziopatologia durerii. La nivel periferic favorizeaz inflamaia prin
aciune asupra vaselor i celulelor sistemului imun.Este un
mecanism cunoscut sub denumirea de inflamaie neurogen.
Substana P, CGRP i NGF (factorul de cretere nervoas) sunt
implicate i n mecanismele de facilitare central a sensibilitii
dureroase sau hiperalgezie.
2. NEUROPEPTIDUL Y
Se gsete n cantiti mari n hipocamp, neocortex, sistemul limbic i
n majoritatea neuronilor care secret noradrenalin.Se elibereaz
mpreun cu aceasta. Se crede c faciliteaz sau poteneaz
aciunea catecolaminelor. Funcioneaz ca i co-transmitor. Este
alctuit din 36 de aminoacizi.
3. SOMATOSTATINA
Este secretat de ctre celulele D ale insulelor pancreatice. Este
produs i de ctre hipotalamus. La nivel central inhib eliberarea
de hormon de cretere. La nivelul pancreasului inhib eliberarea
de insulin i glucagon.
Octreotidul este un analog sintetic al somatostatinei cu durat lung
de aciune.Este indicat pentru tratamentul unor tumori secretante
de hormoni precum, glucagonul, VIP i tumori carcinoide i
diverse adenoame hipofizare. Este indicat i n tratamentul
acromegaliei (hipersecreie de STH) i n sngerrile prin varice
esofagiene.
11

Ioan Magyar
AUTACOIZI (HORMONI LOCALI)
Sunt substane biologic active denumite i hormoni locali. Acioneaz
n vecintatea locului de secreie spre deosebire de hormoni care
acioneaz la distan. De exemplu ACTH este secretat de ctre
adenohipofiz i acioneaz asupra corticosuprarenalei.
I. HISTAMINA
Histamina este o amin biogen, derivat de imidazol. Provine din
histidin care n prezena histidin-decarboxilazei d natere la
histamin. Histamina se gsete n bazofile i mastocite.
Histamina este prezent n multe esuturi.Se afl n concentraii
crescute n plmni i piele. n concentraii foarte mari se afl n
tubul digestiv (intestin). Concentraiile din mastocite sunt de o, 10, 2 pmol/cel iar din bazofile de 0, o1 pmol/cel. Histamina se afl
i n celule non-mastocitare precum histaminocitele din stomac i
n neuronii histaminergici din creier. n mastocite i bazofile
histamina se afl cantonat n nite granule intracelulare. n
aceste granule histamina formeaz complexe cu o protein acid
i cu o heparin cu GM mare (macroheparin).
Metabolizarea histaminei are loc prin acetilare (histamina
secretat de flora microbian intestinal),proces de importan
minor,prin dezaminare oxidativ, n prezena diaminooxidazei
(DAO , histaminaza),rezult acid imidazolacetic,care se elimin ca
atare i combinat cu riboza i prin metilare n prezena Nmetiltransferazei ,rezult metilhistamina.
Compuii rezultai sunt oxidai i transformai n acid imidazolacetic i
acid metilimidazolacetic care sunt eliminai prin urin.
Eliberarea histaminei recunoate dou ci:
calea imunologic (alergic) .H este eliberat din mastocite, printrun proces de exocitoz, n timpul reaciilor inflamatoare i alergice. Se
produce o interaciune a fragmentelor C3a i C5a ale complementului
cu receptorii specifici de pe suprafaa celular i un conflict Ag-Ac
(IgE). La fel ca i n alte procese secretorii, eliberarea H este
declanat de creterea Ca2+ citosolic.
calea neimunologic (nealergic).Nu necesit prezena ionilor de
Ca2+ iar compuii deplaseaz histamina din granule.Este o reacie
histamino-eliberatoare. De exemplu,morfina, atropina, dextranii,
tubocurarina.
Efectele
farmacologice
histaminei.
ale
histaminei.
Receptorii
Histamina acioneaz asupra unor receptori specifici care fac parte din
suprafamilia receptorilor GPCR. Se cunosc n prezent 4 tipuri de
receptori histaminergici: H1 , H2 , H3 i H4.
12

Ioan Magyar
Receptorii H1 sunt cuplai cu proteina Gq/11 i calea PLC-IP3 - Ca2+

.Mai pot participa PKC, eNOS (i alte enzime Ca2+ -calmodulin
dependente) i PLA2 ;
Receptorii H2 sunt cuplai cu proteina Gs , este activat
adenilatciclaza (AC) i crete sinteza de AMPc.n continuare este
activat calea proteinkinazei A (PKA);
Receptorii H3 i H4 sunt cuplai cu proteina Gi/o i inhib
AC.Stimularea receptorilor H4 este responsabil i de eliberarea
Ca2+ din depozite n anumite celule.
Histamina produce contracia mn de la nivelul intestinului i a
bronhiilor ,prin aciune asupra receptorilor H1.Asupra mn din
vasele mici produce relaxare.
Histamina stimuleaz secreia acid gastirc prin aciune asupra
receptorilor H2 . Unele efecte precum vasodilataia sunt mediate prin
stimularea ambilor receptori , H1 i H2 .
Histamina produce edem local i stimuleaz terminaiile nervoase
senzitive.
Receptorii H3 i H4 sunt prezeni mai ales n SNC , n ganglionii bazali,
hipocamp i cortex. Receptorii H3 funcioneaz ca autoreceptori la
nivelul neuronilor H- ergici ,similar cu receptorii 2 adrenergici
presinaptici. Inhib eliberarea histaminei i moduleaz eliberarea
altor NT. Antagonitii receptorilor H3 favorizeaz trezirea n timp
ce agonitii acestora favorizeaz somnul. Receptorii H4 sunt
prezeni la nivelul celulelor sistemului imun cum ar fi eozinofilele
i neutrofilele. Sunt prezeni i n tractul gastrointestinal i n SNC.
Activarea receptorilor H4 de pe eozinofile determin modificri n ce
privete chemotactismul i creterea nr (up-regulation) de molecule
adezive, precum CD11b/CD18. De asemenea, este crescut i
expresia moleculei intercelular-adezive (ICAM)-1. Eliberarea histaminei
din mastocite favorizeaz recrutarea de eozinofile prin aciune asupra
receptorilor H4 . De aici i eficacitatea unor antagoniti ai receptorilor
H4 ca medicamente antialergice i antiinflamatoare.
Datorit prezenei unor subtipuri diferite ale receptorilor H pe celule
nvecinate rezult uneori efecte complexe adesea contrare la nivelul
unor esuturi luaten ansamblu. Astfel, stimularea receptorilor H1
endoteliali conduce la activarea cii Gq -PLC-IP3 , stimularea produciei
de NO de ctre eNOS i relaxarea celulelor mn din vecintate.
Stimularea receptorilor H1 de pe celulele mn va determina,la fel,o
eliberare a Ca2+ dar aceasta va determina contracie.Stimularea
receptorilor H2 de pe aceleai celule mn va conduce, prin intermediul
proteinei Gs , la creterea AMPc, activarea PKA i relaxare.
13

Ioan Magyar
Intoxicaia acut cu histamin (prin ingestie)

Histamina poate produce o intoxicaie acut n urma ingestiei de pete
alterat. Acesta conine cantiti crecute de histidin care n
prezena histidin-decarboxilazei bacteriene se transform n
histamin (n cantiti foarte mari). Ingestia de pete este urmat
de greuri, vrsturi, dureri de cap, congestia feei i transpiraii.
Toxicitatea histaminic (cefalee acompaniat de alte simptome)
survine i dup consumul de vin rou de ctre persoane cu
capacitate sczut de a metaboliza histamina. Simptomele
toxicitii histaminice pot fi suprimate prin administrarea de
antagoniti ai receptorilor H1 .
Efectele histaminei
Aparatul cardiovascular.Histamina produce vasodilataie arterial pe
vasele de rezisten, crete permeabilitatea capilar i scade
presiunea arterial. n unele teritorii vasculare produce
venoconstricie, favoriznd extravazarea plasmatic i formarea
de edem, naintea capilarelor i a venulelor postcapilare.
Vasodilataia este cel mai important efect vascular al histaminei la
om.Este consecina aciunii asupra receptorilor H1 i H2 . Receptorii H1
manifest o afinitate foarte crescut pentru histamin iar vasodilataia
se produce prin intermediul NO endotelial. Efectul este rapid i de
scurt durat. n schimb, acionarea receptorilor H2 (calea AMPc-PKA
din mn) determin o vasodilataie care se instaleaz lent dar este mai
de durat. Asupra unor vase histamina produce constricie. Astfel sunt
venele de la nivelul pielii i a musculaturii striate.la fel i pe arterele
coronare mari. La cine,histamina produce constricia venelor
hepatice.
Creterea permeabilitii capilare este mediat de receptorii H1 . Se
produce o cretere a extravazrii proteinelor plasmatice n spaiul
extracelular, creterea cantitii de limf i apariia edemului local.
Creterea permeabilitii apare datorit aciunii histaminei asupra
venulelor postcapilare. Histamina determin contracia celulelor
endoteliale i separarea lor (distanarea acestora). Prin urmare,
membrana bazal va fi expus i foarte permeabil pentru lichide i
proteine. Spaiile dintre celulele endoteliale permit i trecerea unor
celule circulante recrutate de ctre esuturi n timpul proceselor
declanate de ctre mastocite. Recrutarea leucocitelor circulante este
mediat de ctre receptorii H1.Histamina produce exprimarea
selectinei P ,o molecul ce favorizeaz aderarea, la nivelul celulelor
endoteliale.
Tripla reacie a lui Lewis
14

Ioan Magyar
Dac se injecteaz histamin sc se observ un fenomen caracteristic

denumit tripla reacie (rspuns, efect) i care const n: 1). - o
pat (punct) roie care se extinde civa mm n jurul injeciei,
apare n cteva secunde i devine maxim n cteva minute;2)- o
pat eritematoas (rou-aprins, n flacr), de cca 1 cm n jurul
petei iniiale i care se instaleaz mai lent;3)- o vezicul ce apare
n 1-2 min, pe aceeai zon, a petei roii iniiale. Reacia
iniial(1) este consecina efectului vasodilatator direct al
histaminei (aciune asupra receptorilor H1 i eliberare de NO),
eritemul n flacr se datoreaz histaminei eliberate reflex, prin
stimulare neuronal-axonal, cu apariia vasodilataiei indirecte, iar
zona elevat (vezicula) este rezultatul creterii permeabilitii
capilare i a edemului local.
Histamina produce vasoconstricia vaselor mari la unele specii. De
exemplu, la roztoare produce vasoconstricia arteriolelor,
acompaniat de vasodilataie vaselor foarte mici;rezistena
vascular total este crescut i crete presiunea arterial. De
asemenea produce i constricia unor vene i artere coronare
mari (H1 ).
Inima. Histamina afecteaz contractilitatea i activitatea electric a
inimii.
Histamina crete fora de contracie a miocardului atrial i ventricular
prin favorizarea influxului de Ca2+ . Crete viteza descrcrilor
inimii prin accelerarea depolarizrii diastolice la nivelul NSA.
ncetinete conducerea A-V, crete automatismul iar n doze mari
produce aritmii cardiace. Cu excepia ncetinirii conducerii A-V
(mediate H1 ), toate efectele sunt n mare msur atribuite
receptorilor H2 i acumulrii de AMPc.
ocul histaminic. Histamina n doze mari, sau n cazul eliberrii ei n
timpul reaciilor anafilactice sistemice, determin o scderea
marcat a PA. Vasele mici fiind dilatate acestea vor sechestra
cantiti mari de snge, va crete permeabilitatea iar plasma va
extravaza n spaiul interstiial. Similar cu ocul traumatic sau
chirurgical aceste efecte scad volumul sanguin efectiv, scad
ntoarcerea venoas i determin o scderea marcat a debitului
cardiac.
Efecte asupra mn extravasculare
Histamina contract mn din diverse esuturi i mai rar produce
relaxare. Contracia se datoreaz stimulrii H1 iar relaxarea, n
15

Ioan Magyar
mare parte, se datoreaz stimulrii H2 . Efectele sunt variabile n
funcie de specie i chiar i printre subiecii umani. Mn
bronhiolar a cobaiului este extrem de sensibil. Histamina n
doze mici provoac o bronhoconstricie puternic la cei cu astm
bronic i alte boli pulmonare;la oamenii normali efectul este mult
mai slab. Dei exist o predominan H1 a influenelor
bronhospastice la om este prezent i o component
bronhodilatatoare H2 . Astfel, bronhospasmul indus de histamin
in vitro poate fi potenat prin antagonizarea receptorilor H2 . La
pacienii astmatici bronhospasmul indus de histamin poate fi
acompaniat de o component reflex, care ia natere n urma
stimulrii aferenelor vagale.
Histamina contract uterul la anumite specii.La om efectul este
neglijabil pe uterul gravid sau nu. Asupra mn intestinale efectul H
difer n funcie de specie i poriune.De regul produce
contracie. Vezica urinar, ureterul, vezica biliar i multe alte
preparate de mn sunt puin i inconstant influenate de
histamin.
Secreiile exocrine.Histamina are o importan fiziologic
esenial.Ea regleaz secreia acid gastric prin aciune pe
receptorii H2 .
Alte efecte (terminaii nervoase, durere, prurit , aciuni indirecte) ale
H:
H stimuleaz terminaiile nervoase senzitive.Eliberarea la nivel
cutanat produce prurit.La nivelul dermului produce durere,uneori
acompaniat de prurit.
Aciunile stimulatoare asupra unor terminaii nervoase inclusiv asupra
aferenelor i eferenelor vegetative, contribuie la producerea
componentei n flacr a rspunsului trifazic i la efectul indirect al
H asupra bronhiilor i a altor organe.
Receptorii pentru H de la nivelul neuronilor periferici sunt de tipul H1 .
Indicaiile terapeutice ale histaminei
Cura de desensibilizare nespecific n care se administreaz cantiti
mici de H pe cale intradermic.
Testarea cutanat n cazul alergiilor.
Testarea reactivitii bronice la pacienii astmatici.
Testarea capacitii secretorii a stomacului.H crete volumul,
aciditatea i activitatea peptic a sucului gastric .n caz de achilie
gastric H este ineficace.Testarea este grevat de efecte adverse
precum bonhospasmul i hipotensiunea arterial;
Determinarea timpului de circulaie bra-fa.Se administreaz H iv i
se observ nroirea feei.
n general H este folosit limitat, n scop diagnostic.
16

Ioan Magyar
Din punct de vedere clinic o mare importan au antagonitii
histaminergici i n special antagonitii H1 i H2 . Antihistaminicele H2
vor fi detaliate la farmacologia bolii ulceroase.
Antagonitii receptorilor H1 (antihistaminice H1 )
I. Antihistaminice de generaia I-a
A. Dibenzoxepine triciclice
Doxepin clorhidrat (SINEQUAN)
B. Etanolamine
1.Carbinoxamin maleat (RONDEC)
2.Clemastin fumarat (TAVIST, TAVEGYL)
3.Difenhidramin clorhidrat (BENADRYL)
4.Dimenhidrinat (DRAMAMINE)
C. Etilendiamine
1. Pirilamina maleat (POLY-HISTINE-D)
2. Tripelenamina clorhidrat (PBZ) i Tripenelamina citrat (PBZ)
D. Alchilamine
1. Clorfeniramina maleat (CHLOR-TRIMETON)
2. Bromfeniramina maleat (BROMPHEN)
E.
1.
2.
3.
4.
Piperazine
Hidroxizina clorhidrat (ATARAX)
Hidroxizina pamoat (VISTARIL)
Ciclizina clorhidrat (MAREZINE) i Ciclizina lactat (MAREZINE)
Meclizina clorhidrat (ANTIVERT)
F. Fenotiazine
Prometazina clorhidrat (PHENERGAN, ROMERGAN)
G. Piperidine
1. Ciproheptadina clorhidrat (PERIACTIN)
2. Fenindamina tartrat (NOLAHIST)
II. Antihistaminice de generaia a-II-a
A. Alchilamine
Acrivastina (SEMPREX-D)
B. Piperazine
Citirizina clorhidrat (ZYRTEC)
17

Ioan Magyar
C. Ftalazinone
Azelastina clorhidrat (ASTELIN)
D. Piperidine
1. Levocabastina clorhidrat (LIVOSTIN)
2. Loratadina (CLARITIN)
3. Desloratadina (CLARINEX, AERIUS)
4. Ebastina (EBASTEL)
5. Mizolastina (MIZOLLEN)
6. Fexofenadina (ALLEGRA, TELFAST)
Efectele farmacologice ale anti-H1
Relaxeaz mn mai ales cea de la nivelul cilor respiratorii.La cobai
histamina are un efect letal.H produce asfixie chiar i n doze foarte
mici.Efectul poate fi antagonizat de ctre anti-H1 .Acestea asigur
supravieuirea animalelor chiar i n cazul unor doze letale multiple
(sute) de H. La cobai sunt eficace i fa de bronhospasmul prin
mecanism alergic. La om nu se ntmpl acest lucru ntruct
bronhospasmul la om este cauzat mai ales de leucotriene i PAF.
La nivel vascular antagonizeaz att efectul vasoconstrictor ct i cel
(mai ales) vasodilatator al H (mediat de receptorii H1 de pe celulele
endoteliale i eliberare de NO).Exist i o vasodilataie rezidual
datorat activrii receptorilor H2 poate fi suprimat de ctre anti-H2 .
Scad permeabilitatea capilar i formarea de edem;
Diminu pruritul i eritemul (n flacr )din cadrul efectului trifazic al
H;
Diminu secreiile salivar, lacrimal i alte secreii exocrine (mai
puin cea gastric).Efectele antimuscarinice ale unor anti-H1 contribuie
la scderea secreiilor glandelor cu inervaie colinergic, n special din
cile respiratorii;
Manifestrile anafilactice i alergice sunt numai n parte antagonizate
de anti-H1.Astfel pruritul i edemul sunt antagonizate eficient, n
schimb, hipoTA este mai puin influenat de anti-H1 .
Asupra SNC au efecte stimulatoare sau deprimante.Manifestrile
excitatoare ocazionale constau n nelinite, stare de agitaie,
insomnie. Fenomenele de excitaie nervos-central sub forma
convulsiilor reprezint manifestarea caracteristic n cazul
intoxicaiilor n special la copii.
De obicei anti-H1 la doze terapeutice produc o deprimare a SNC.
Manifestrile constau n somnolen, reacii ntrziate, atenia
diminuat. Unele anti-H1 au o tendin mai exprimat de a produce
deprimarea SNC aceasta variind i n funcie de reactivitatea
individual la medicament. Etanolaminele (difenhidramina) au un
efect sedativ pronunat.
Anti-H1 de generaia a-II-a (non-sedative) precum loratadina,
cetirizina i fexofenadina nu traverseaz bariera H-E la doze
terapeutice astfel nct nu produc deprimare nervos-central.
18

Ioan Magyar
Din cauza sedrii, majoritatea anti-H1 pot fi administrate fr riscuri
doar seara la culcare.Chiar i n aceste cazuri pacienii acuz o stare
de mahmureal, acompaniat de o stare de sedare la trezire, cu sau
fr tulburri psihomotorii.
Unele anti-H1 sunt foarte eficace n combaterea rului de
micare;acest efect favorabil a fost observat iniial n cazul
dimehidrinatului i ulterior dup difenhidramin (nucleul activ a
dimenhidrinatului), derivai piperazinici i prometazin.
Multe anti-H1 prezint proprieti anticolinergice prin aciune asupra
receptorilor muscarinici;prometazina manifest cea mai intens
aciune antimuscarinic i este cel mai eficace antihistaminic fa de
kinetoze (rul de micare). ntruct scopolamina previne n mare
msur rul de micare este foarte posibil ca efectul acesteia s se
datoreze antagonizrii receptorilor H1 .
Unele anti-H1 au proprieti anestezice locale iar cteva sunt mai
puternice dect procaina.Prometazina (PHENERGAN) este foarte
eficace ca anestezic local.Totui dozele necesare pentru anestezia
local sunt mult mai mari dect cele necesare antagonizrii
receptorilor H1 .
Farmacocinetica antihistaminicelor H1
Anti-H1 se absorb bine din tubul digestiv, conc. pl. max. se obine
dup 2-3 ore iar efectul dureaz 4-6 ore.Unele au durat foarte
lung de aciune (12-24 h) - meclizina, cetirizina, fexofenadina,
azelastina, loratadina, desloratadina.Realizeaz concentraii
crescute la nivelul pielii unde de altfel persist timp ndelungat,
chiar i dup scderea valorilor plasmatice;efectul unora dureaz
6-36 de ore dup tratament. De aici rezult c dozele i schemele
de tratament trebuie s fie flexibile i atent stabilite.
Doxepinul este un antidepresiv triciclic i unul dintre cele mai
puternice anti-H1 disponibile (de circa 800 de ori mai potent dect
difenhidramina).Este foarte eficace n tratamentul urticariei cronice n
cazul ineficienei altor antihistaminice.
Anti-H1 sufer un proces de metabolizare extensiv, procesele de
metabolizare-eliminare-excreie fiind mai rapide la copii dect la
aduli i la cei cu suferin hepatic.Enzimele responsabile aparin
familiei citocromului P-450 (CYP).
Exist 2 medicamente ce aparin generaiei a-II-a de anti-H1 i anume
terfenadina i astemizolul .Ambele sunt metabolizate de
enzimele CYP. n cazul unor afeciuni hepatice sau n cazul
administrrii de medicamente ce inhib CYP3A pot apare aritmii
grave, cu risc vital, precum torsades de pointes.
Ambele au fost retrase de pe pia nc din anii 19981999.Terfenadina a fost repede nlocuit de un metabolit al su
19

Ioan Magyar
fexofenadina. Aceasta nu are toxicitatea terfenadinei, nu este
sedativ dar prezint proprietile antialergice ale compusului
parental. Un alt medicament recent introdus i care urmrete
aceleai principii este desloratadina, metabolit activ al
loratadinei. Cetirizina, loratadina i fexofenadina se absorb foarte
bine i se excret n mare msur nemetabolizate. Cetirizina i
loratadina se excret mai ales prin urin pe cnd, fexofenadina,
prin materii fecale.
Efecte adverse
Principalul efect advers al anti-H1 de generaia I-a este sedarea.
Aceasta influeneaz negativ activitile zilnice. Ingestia de alcool sau
a altor deprimante ale SNC amplific sedarea i scade performanele
motorii. Alte efecte adverse nervos-centrale constau n ameeli,
tinitus, oboseal, incoordonare, fatigabilitate, vedere neclar diplopie,
euforie, nervozitate, insomnie i tremor.
Alte efecte adverse constau n tulburri gastrointestinale: lipsa
apetitului, grea, vrsturi, jen epigastric i consipaie sau diaree.
Unele efecte se datoreaz aciunilor antimuscarinice. Astfel sunt
uscciunea gurii i a tractului respirator (pasager), retenia urinar i
disuria;ele nu sunt prezente n cazul celor de generaia a-II-a. Anti-H1
pot s produc reacii alergice, mai ales n administrare topic. Astfel
de manifestri sunt dermatita alergic, febra i fotosensibilitatea.
Foarte rar apar leucopenia, agranulocitoza sau anemia hemolitic.
Unele anti-H1 (azelastina, hidroxizina) au efecte teratogene n
experimente pe animale;altele (clorfeniramina, citirizin,
adifenhidramina) nu sunt teratogene.
Traverseaz placenta i deci se impun precauii (se vor evita) n caz de
graviditate sau la femei care urmeaz s devin nsrcinate.
Se excret i prin laptele matern i pot produce - cele de generaia I-a
iritabilitate, toropeal sau deprimare respiratorie la sugar.
Intoxicaia acut cu antihistaminice H1
Tabloul clinic este dominat de efectele stimulatoare asupra SNC.
Acestea constau n halucinaii, fenomene de excitaie, ataxie,
incoordonare motorie, atetoz i convulsii. Midriaz fix, nroirea
feei mpreun cu tahicardia sinusal, retenia urinar, uscciunea
gurii i febr alctuiesc un sindrom foarte asemntor cu cel
prezent n intoxicaia cu atropin. Evoluia este spre com
profund cu colaps cardiorespirator i moarte n decurs de 2-18
ore. Tratamentul este simptomatic i de susinere a funciilor
vitale.
1. DOXEPINUL ( dibezoxepine triciclice, derivat de)
Este comercializat ca antidepresiv triciclic.Are aciune anti-H1
puternic, produce o stare de toropeal i efecte anticolinergice. Este
20

Ioan Magyar
mult mai bine suportat de pacienii cu depresie. La cei fr depresie,
chiar i
n doze mici (20 mg) este greu tolerabil din cauza dezorientrii i a
strii confuzionale .
2. DIFENHIDRAMINA (etanolamine)
Este puternic sedativ i are efecte antimuscarinice marcate. Aproape
5o % din cei ce folosesc acest medicament prezint somnolen.
Efectele gastrointestinale sunt reduse.
3. CLORFENIRAMINA (alchilamine)
Sunt printre cele mai puternice antihistaminice. Au tendin sczut
de a produce toropeal, n comparaie cu alte antihistaminice, i
sunt foarte indicate ca tratament diurn (n timpul zilei);totui,
muli pacieni se plng de sedare. Prezint efecte stimulatoare
asupra SNC mai frecvent dect alte clase.
4. HIDROXIZINA (piperazine de generaia I-a)
Este un compus cu durat lung de aciune folosit frecvent n afeciuni
alergice ale pielii;efectul puternic deprimant asupra SNC
contribuie la aciunea antipruriginoas intens. Clorciclizina este
cel mai vechi din aceast clas, are durat lung de aciune i o
inciden sczut a somnolenei. Ciclizina i meclizina au fost
folosite iniial pentru combaterea rului de micare dei mai
eficace sunt prometazina i difenhidramina (dimenhidrinatul).
5. CETIRIZINA (piperazine de generaia a-II-a)
Este singurul reprezentat al acestei clase, are efecte anticolinergice
minime, ptrunde n cantiti reduse la nivelul creierului ns
senzaia de toropeal apare ceva mai des dect la alte
medicamente (ce aparin aceleiai generaii).
6. PROMETAZINA (fenotiazine)
Cele mai multe anti-H1 din aceast clas prezint aciune
anticolinergic marcat. Prometazina are un efect sedativ intens,
se folosete alturi de celelalte medicamente congenere,
ndeosebi ca antiemetice.
7. CIPROHEPTADINA (piperidine de generaia I-a)
Este singurul medicament care posed efecte antihistaminice i
antiserotoninice. La fel ca i fenindamina determin toropeal i
ambele au aciuni anticolinergice importante.
8. TERFENADINA (piperidine de generaia a-II-a)
21

Ioan Magyar
Terfenadina i astemizolul au fost retrase de pe pia. Medicamentele
folosite curent din aceast clas sunt loratadina, desloratadina i
fexofenadina. Au aciune nalt selectiv asupra receptorilor H1 ,
efectele anticolinergice sunt absente i ptrund foarte puin la
nivelul creierului. Luate mpreun aceste efecte explic incidena
sczut a efectelor adverse.
Indicaiile terapeutice ale anti-H1
Tratamentul reaciilor alergice acute precum rinita, urticaria i
conjunctivita;
n astmul bronic au o utilizare limitat;
n cazul reaciilor anafilactice sistemice, n care mai particip i ali
autacoizi,pe lng histamin, este indicat adrenalina iar anti-H1 au
un rol adjuvant.Adrenalina este indicat i n cazul angioedemului
unde edemul laringian poate conduce la moarte;
Tratamentul alergiilor respiratorii, mai ales a celor sezonire precum
polinoze i febra fnului, n care sunt ameliorate simptome ca
strnutul, rinoreea i mncrimea nazal, ocular i de la nivelul
gtului;
Exist cteva preparate de uz topic foarte eficace n caz de rinite i
conjunctivite: levocabastina (LIVOSTIN), azelastina (ASTELIN),
ketotifenul (ZADITOR) i olopatadina (PATANOL).Sunt disponibile sub
form de spray nazal i soluii oftalmice.Sunt cercetate n prezent i
proprietile antiinflamatoare ale anti-H1 (histamina producnd
eliberarea unor citokine inflamatoare i a unor eicosanoide).Dei antiH1 prezint aciuni antiinflamatoare in vitro i n cazul unor modele
experimentale animale (roztoare) dozele sunt cu mult mai mari dect
cele folosite de obicei iar eficacitatea clinic urmeaz s fie dovedit.
Sunt eficace i n unele dermatoze.Cele mai bune rezultate sunt
obinute n urticarie.Ete ameliorat mai ales pruritul i mai puin
eritemul i edemul.n cazul urticariei cronice sunt mai puin eficace.
Sunt foarte eficace asupra pruritului care acompaniaz dermatitele
atopice, dermatitele de contact, nepturile de albin;
Sunt eficace fie n aplicare local fie sistemic.Doxepinul este mai
eficace dect alte antihistaminice n tratamentul pruritului;
Foarte multe reacii alergice medicamentoase precum urticaria,
mncrimea i angioedemul reacioneaz favorabil.Manifestrile din
boala serului rspund doar la tratamentul intensiv.Febra i artralgiile
de natur alergic sunt puin influenabile.
Nu sunt foarte eficace n cazul rcelii obinuite, chiar dac,
medicamentele mai vechi, cu aciuni reduse anticolinergice, pot s
scad rinoreea.Efectul favorabil este contrabalansat de efectul
sedativ.
Rul de micare, vertijul i sedarea. Dei pentru combaterea rului de
micare cel mai eficace este scopolamina (oral, parenteral sau
transdermal) exist i cteva antihistaminice eficace n cazul unor
22

Ioan Magyar
afeciuni. Acestea sunt dimenhidrinatul, ciclizina i meclizina.
Prometazina este mai puternic i mai activ iar efectul antiemetic
contribuie semnificativ la ameliorarea simptomatic;n schimb,
sedarea este suprtoare;este recomandabil administrarea
medicamentului cu o or naintea producerii (anticipate) rului de
micare.
Meclizina i dimenhidrinatul sunt eficace n afeciuni vestibulare
precum sindromul Meniere i alte cauze de vertij;
Unele antihistaminice sunt folosite ca hipnotice.Astfel este
difenhidramina care intr n compoziia unor preparate destinate
tratamentului insomniei;
Unele antihistaminice sunt anxiolitice uoare (hidroxizina,
difenhidramina).
Receptorii H3 . Liganzii receptorilor H3.Descrierea i localizarea
receptorilor H3 la nivelul diverselor tipuri celulare, inclusiv
neuronii histaminergici cerebrali a fost posibil prin folosirea unui
agonist H3 (R--metilhistamina) i a unui antagonist specific
(tioperamida). Receptorul H3 este cuplat cu o protein G-sensibil
la toxina pertusis, are 7 anse helicoidale i prezint numeroase
izoforme. Receptorii H3 sunt localizai la nivelul corpului sau
dendritelor neuronilor histaminergici din nucleul hipotalamic
tuberomamilar. Activarea receptorilor H3 scade descrcrile
neuronale, prin scderea conductanei pentru Ca2+ i astfel,
scade eliberarea histaminei din terminaiile acestor neuroni.
Astfel, liganzii agoniti ai H3 deprim transmiterea neuronal la
nivelul creierului iar antagonitii H3 cresc aceast
neurotransmisie. Receptorii H3 funcioneaz ca heteroreceptori
presinaptici la nivelul unor neuroni din creier, cum ar fi neuronii
noradrenergici, serotoninergici, GABA-ergici i glutamatergici i
din periferie, precum fibrele senzitive C.
n celule enterocromafine ale stomacului receptorii H3 inhib
eliberarea de histamin (indus de gastrin) i, astfel, scade secreia
de acid clorhidric mediat de H2 . Efectul este ns redus pentru a
justifica descoperirea unor medicamente n acest sens.
Agonitii inveri/antagonitii H3 produc la animalul de experien o
reacie de trezire marcat, pe seama somnului cu unde lente,
subliniind rolul esenial al regiunii hipotalamusului posterior n
procesul de vigilen i trezire. De asmenea, produc ameliorarea
ateniei i nvrii, efecte atribuite stimulrii excesive de ctre
histamina endogen a H1 corticali. Acest fapt ar putea face
posibil folosirea aacestor medicamente n tratamentul
somnolenei patologice diurne sau pentru tulburrile cognitive
uoare. Aceste medicamente posed i o activitate antiepileptic,
23

Ioan Magyar
pe modele experimentale, efect care nu este acompaniat de
sedare (avantaj).
Antagonitii H3 deprim ingestia alimentelor, intensific micarea i
cresc anxietatea. Recent, experimente asupra oarecilor transgenici
(H3 receptor knock-out) au artat, n mod neateptat, animale obeze,
cu activitate locomotorie redus i anxietate sczut. Explicaia
acestor efecte ar putea fi intervenia unor mecanisme compensatoare
la oarecii knock-out.
Antagonitii H3 mai vechi, precum impromidina i burimamida,
prezint efecte mixte, din cauza existenei unei aciuni agoniste
asupra receptorilor H2 .
Primul antagonist selectiv al receptorilor H3 este tioperamida.Se
folosete experimental. Mai exist i ali civa compui, derivai de
imidazol, cu proprieti antagoniste-H3 . Astfel sunt:clobenpropit,
ciproxifan i proxifan.
Receptorii H4 . Liganzii receptorilor H4
Se aseamn structural cu receptorii H3 i sunt acionai de unii
agoniti H3 ns cu afinitate mai sczut. Tioperamida prezint
activitate antagonist H4 . Sunt cuplai cu proteina Gi/0 , se produce
scderea AMPc i, prin activarea fosfolipazei C, creterea Ca2+
intracelular. ntruct receptorii H4 sunt prezeni mai ales la nivelul
mastocitelor, bazofilelor i eozinofilelor (mai puin la nivel intestinal),
exist o preocupare crescut privind rolul receptorilor H4 n procesele
inflamatoare. Receptorii H4 sunt responsabili pentru chemotactismul
mastocitelor (indus de histamin), producia de LTB4 i recrutarea de
neutrofile-indus de zymosan. Exist deja un puternic i foarte selectiv
antagonist (JNJ7777120) al receptorilor H4 . Antagonitii receptorilor H4
ar putea furniza noi mijloace terapeutice pentru afeciunile
inflamatoare, n care, mastocitele i eozinofilele au un rol esenial,
cum ar fi rinita alergic, astmul bronic i artrita reumatoid.
Dei exist antagoniti ai receptorilor H3 i H4 nc nu sunt disponibile
medicamente n practica clinic. Lund n considerare aciunile i
funciile receptorilor H3 la nivelul SNC, anti-H3 ar putea fi utilizate
pentru ameliorarea ateniei i a nvrii, stimularea trezirii i ca
medicamente antiepileptice. Deoarece receptorii H4 au o localizare
particular, la nivelul celulelor cu origine hematopoietic, antagonitii
acestor receptori ar putea constitui o alternativ n tratamentul unor
afeciuni inflamatoare precum astmul bronic, rinita alergic i artrita
reumatoid.
II. SEROTONINA
24

Ioan Magyar
Serotonina sau 5-hidroxitriptamina, 5-HT are att rol de hormon
local ct i de neurotransmitor. Principalele funcii ale
serotoninei sunt: rol reglator asupra mn de la nivelul aparatului
cardiovascular i a tractului gastrointestinal,favorizeaz
agregarea plachetar i rol de NT la nivelul SNC.
Se gsete n concentraii crescute n celulele enterocromafine
dseminate pe toat ntinderea tubului digestiv, granulele de
depozit ale plcuelor i la nivelul ntregului SNC. Dei serotonina
este implicat n reglarea mai multor procese fiziologice i n
tulburrile acestora, mecanismul i locul de aciune nu sunt precis
conturate.
Prin studii farmacologice i tehnologia clonrii ADN au fost identificai
pn n prezent 14 subtipuri de receptori 5-HT.
Page i colaboratorii si au izolat i descris pentru prima oar o
substan cu aciune vasoconstrictoare eliberat de plcuele din
cheagul sanguin. Aceasta a fost denumit serotonin i s-a dovedit a fi
identic cu o substana indol, izolat anterior de Erspamer din celulele
enterocromafine.
Descoperirea proceselor de biosintez i de degradare a serotoninei,
cercetarea efectului presor al 5-HT au condus la ideea c simptomele
pacienilor cu sindrom carcinoid (tumor a celulelor enterocromafine)
sunt consecina unei hipersecreii excesive, a 5-HT.
Pacienii cu sindrom carcinoid excret zilnic cantiti mari, de sute de
mg, sub form de 5-HT i metabolii ai acesteia. Aceti pacieni
manifest deseori un comportament psihotic, similar celui produs de
dietilamida acidului lisergic (LSD).
Pe la mijlocul anilor 1950 s-a sugerat rolul de NT al 5-HT la nivelul SNC
al mamiferelor. Serotonina (5-HT) mai este denumit i 3-(aminoetil)-5-hidroxiindol. Foarte asemntoare structural serotoninei
este melatonina (5-metoxi-N-acetiltriptamina), o indolamin, prezent
n epifiz (glanda pineal).
Sinteza i metabolizarea 5-HT
Sinteza .Serotonina provine dintr-un aminoacid esenial,
triptofanul. Acesta este transportat activ la nivelul creierului cu
ajutorul unei proteine cru (carrier) care transport i ali
aminoacizi, fie neutri, fie cu lanul ramificat.
Triptofanul n prezena triptofan-hidroxilazei se transform n L- 5hidroxitriptofan (n prima etap). Triptofan-hidroxilaza este o oxidaz
cu funcie mixt ce necesit prezena oxigenului molecular (O2 ) i a
pteridinei reduse (tetrahidrobiopteridina) ca i cofactori. Triptofanhidroxilaza de la nivelul creierului nu este saturat n funcie de
substrat. Prin urmare, concentraia triptofanului din creier influeneaz
sinteza de serotonin.
25

Ioan Magyar
n etapa a-II-a 5-hidroxitriptofanul n prezena L-aromatic-aminoaciddecarboxilazei se transform n serotonin (5hidroxitriptamin , 5-HT).
Cercetrile cu ajutorul clonrii ADN au artat c exist o singur gen
responsabil pentru sinteza decarboxilazelor care transform Ldopa i 5-hidroxitriptofanul. Acesta din urm nu poate fi pus n
eviden n creier din cauza transformrii rapide n 5-HT.
Serotonina este stocat sub form de granule n vezicule de depozit,
cu ajutorul unui transportor vezicular. Din aceste vezicule 5-HT
este eliberat prin exocitoz, la nivelul neuronilor serotoninergici.
Serotonina se recapteaz neuronal cu ajutorul unui transportor
specific. Transportorii sunt localizai n membrana terminaiilor
axonilor serotoninergici (unde se ncheie aciunea sinaptic a 5HT) i n membrana plcuelor (unde capteaz 5-HT din snge).
La nivel plachetar recaptarea reprezint singura modalitate prin
care plcuele primesc 5-HT ntruct ele nu posed enzimele
necesare sintezei acesteia.
Metabolizarea.Metabolizarea serotoninei se face, n principal, prin
dezaminare oxidativ n prezena monoamio-oxidazei (MAO).
Rezult un compus intermediar denumit 5hidroxiindolacetaldehida. Aceasta se transform n acid-5hidroxiindolacetic (5-HIAA) n prezena unei aldehid-DH.
O alt cale de metabolizare este reducerea acetaldehidei la un alcool,
5-hidroxitriptofol, proces nesemnificativ. 5-HIAA este transportat activ
din creier (nafar) printr-un proces influenat de probenecid-un
inhibitor nespecific. ntruct 5-HIAA reprezint aproape 100 % din 5HT metabolizat cerebral procentul de 5-HT care sufer transportul
activ se apreciaz prin rata de cretere a 5-HIAA dup administrarea
de probenecid.
5-HIAA provenit din metabolizarea cerebral i periferic a 5-HT se
excret pe cale renal, mpreun cu cantiti mici de 5hidroxitriptofol-sulfat sau glucuronoconjugai. Valorile normale ale
5-HIAA excretat zilnic sunt cuprinse ntre 2 i 10 mg. Cantiti
foarte crescute sunt prezente n urina pacienilor cu sindrom
carcinoid malign, fapt ce poate fi folosit ca test diagnostic de
mare ncredere (acuratee).
Ingestia de alcool etilic d natere la cantiti crescute de NADH
(nicotinamid-adenin dinucleotid redus), care deviaz 5-hidroxiindol-acetaldehida dinspre calea oxidativ spre calea reductoare.
Astfel va crete excreia metabolitului alcool al serotoninei (5hidroxitriptofol) i va scdea cea a 5-HIAA.
Exist 2 izoforme ale MAO (funcie de subtrat i inhibitor specific):
MAOA i MAOB.
MAOA metabolizeaz 5-HT i noradrenalina;inhibitorul acestei enzime
este clorgilina;
26

Ioan Magyar
MAOB acioneaz preferenial asupra unor substrate precum
feniletilamine i benzilamine.Inhibitorul specific este reprezentat de
selegilin n doze mici.
Dopamina i triptamina sunt metabolizate de ambele izoenzime;
Neuronii conin ambele tipuri de MAO pe membrana extern a
mitocondriei. MAOB este preponderent n plcuele sanguine care
conin cantiti apreciabile de 5-HT.
Rolul fiziologic al serotoninei. Receptorii serotoninei.
Receptorii serotoninei aparin familiei de receptori pentru
neurotransmitori. Se recunosc n prezent 4 tipuri (familii)
principale de receptori pentru 5-HT, notai de la 5-HT1 la 5-HT4 .
Receptorii familiilor 5-HT1 , 5-HT2 i 5-HT4-7 aparin suprafamiliei
de receptori cuplai cu proteinle G (GPCR). Receptorul 5-HT3 este
cuplat cu canalele ionice pentru Na+ i K+ i are o topografie
membranar asemntoare cu a receptorului nicotinic pentru
Ach.
I. Receptorii 5-HT1 (subfamilia)
Sunt 5 subtipuri i toi acioneaz prin inhibiia AC.
Receptorul 5-HT1A acioneaz i prin activarea canalelor de K+ i
inhibiia canalelor de Ca2+ - voltaj dependente.Aceast proprietate
este comun receptorilor cuplai cu proteinele Gi /Go sensibile la
toxina pertussis.
Subtipul 5-HT1A este prezent n nucleii rafeului median (NRM) din
trunchi unde are aciuni inhibitoare. Este un autoreceptor
somatodendritic localizat pe corpul celular al neuronilor
serotoninergici.
Un alt subtip, 5-HT1D , funcioneaz ca autoreceptor inhibitor (inhib
eliberarea de 5-HT) la nivelul axonilor terminali. La fel acioneaz i
subtipul 5-HT1B la obolan. Receptorul 5-HT1D este prezent n cantiti
mari la nivelul substanei negre i a nucleiilor bazali, fiind responsabili
de descrcrile neuronilor ce conin dopamin i implicit de eliberarea
de dopamin din axonii terminali.
II. Receptorii 5-HT2 (A, B, C )
Sunt 3 subtipuri de receptori ce aparin acestei subfamilii. Ei sunt
cuplai cu fosfolipaza C sub aciunea creia iau natere 2 mesageri
secunzi: diacilglicerolul (DAG) i inozitoltrifosfatul (IP3 ). DAG particip
la activarea proteinkinazei C iar IP3 mobilizeaz Ca2+ din depozitele
intracelulare;
Receptorii 5-HT2 sunt cuplai cu unele proteine G insensibile la toxina
pertussis cum ar fi proteinele Gq i G11 ;
Receptorii 5-HT2A sunt rspndii pe larg n SNC, n special n
terminaiile serotoninergice. Densiti crescute se observ n cortexul
somatosenzorial din lobul prefrontal i parietal, n nucleul claustrum i
27

Ioan Magyar
n plcuele sanguine. Receptorii 5-HT2A din tractul gastrointestinal
sunt localizai la nivelul musculaturii netede.
Receptorii 5-HT2B au fost identificai la nivelul regiunii fundice a
stomacului;
Receptorii 5-HT2C sunt prezeni n concentraii foarte crescute la
nivelul plexurilor coroide - esut epitelial care reprezint sediul
principal al sintezei LCR. Receptorii 5-HT2C au rol n comportamentul
alimentar i n susceptibilitatea la convulsii.
C. Receptorul 5-HT3
Este un receptor unic,fiind singurul receptor pentru NT cu structur
monoaminic i care funcioneaz ca receptor cuplat cu canale ionice.
Activarea acestor receptori determin o depolarizare rapid;
Sunt localizai la nivelul terminaiilor parasimpatice din tubul digestiv
cum ar fi aferenele vagale i splahnice. De asemenea sunt prezeni la
nivelul SNC n special n nucleul tractului solitar (NTS) i area
postrema. Ambele localizri, digestiv i nervos central, ale
receptorului 5-HT3 explic efectul vomitiv al stimulrii receptorului. Pe
aceste considerente de ordin anatomic au fost concepute unele
medicamente antiemetice, antagoniste ale receptorilor 5-HT3 .
D. Receptorii 5-HT4
Sunt distribuii pe larg n ntreg organismul.La nivelul SNC se gsesc n
neuronii tuberculilor quadrigemeni i din hipocamp.Se mai gsesc i n
neuronii plexurilor mienterice, musculatura neted i celule secretorii
ale tubului digestiv;
Se consider c sunt responsabili pentru inducerea secreiilor
digestive de ctre alimente i pentru favorizarea reflexelor
peristaltice;
Sunt cuplai cu proteina Gs , activarea AC i creterea AMPc
intracelular. Acest efect ar putea explica folosirea benzamidei
(medicament cu aciune prokinetic) n unele afeciuni
gastrointestinale.
Pe lng aceste tipuri principale de receptori pentru serotonin mai
sunt descrise cteva subtipuri, recent clonate: 5-HT6 , 5-HT7 i 5-HT5 .
Subtipurile 5-HT6 i 5-HT7 sunt cuplai cu activarea AC ;exist variante
multiple ale subtipului 5-HT7 . ntruct nu exist agoniti i antagoniti
ai acestor noi receptori, funciile lor nu sunt clar conturate.
Exist cteva dovezi care susin participarea receptorilor 5-HT7 la
relaxarea musculaturii netede gastrointestinale i vasculare.
Clozapina, un medicament antipsihotic atipic, manifest o afinitate
crescut pentru cele dou subtipuri de receptori (6 i 7 );nu se
cunoate dac exist o legtur ntre aceasta i eficacitatea
antipsihotic a clozapinei, n comparaie cu medicamentele
antipsihotice convenionale (obinuite).
28

Ioan Magyar
Au mai fost identificai i dou subtipuri ale receptorului 5-HT5 : 5-HT5A
i 5-HT5B ;subtipul 5A inhib AC.
Efectele serotoninei. Localizrile aciunilor 5-HT
A). Celulele enterocromafine
Sunt prezente n mucoasa tubului digestiv. Densitatea cea mai mare
este la nivelul duodenului. Aceste celule sintetizeaz 5-HT din
triptofan. Ele stocheaz 5-HT i ali autacoizi, precum substana P (o
peptid cu aciune vasodilatatoare) i unele kinine. Eliberarea de 5-HT
este crescut prin aciune mecanic, cum ar fi ingestia de alimente
sau soluii saline hipertone.De asemenea, prin stimularea aferenelor
vagale.
5-HT stimuleaz motilitatea digestiv prin intermediul reelei
neuronale mienterice situate ntre straturile musculaturii netede.
Secreia excesiv de 5-HT (i a altor autacoizi) din cadrul sindromului
carcinoid conduce la alterri semnificative i multiple din partea
sistemului cardiovascular, gastrointestinal i a SNC. Sinteza crescut
de 5-HT conduce la deficit de triptofan i niacin (pelagra).
B). Plcuele sanguine
Plcuele sanguine nu sintetizeaz serotonina ci o capteaz din snge
i apoi o depoziteaz n granule similar cu captarea i stocarea NA n
terminaiile simpatice.
Principalele funcii ale plcuelor constau n aderarea, agreagarea i
formarea trombilor necesari opririi sngerrii, n cazul unei leziuni
endoteliale. Prin contactul plcuelor cu endoteliul lezat ele elibereaz
mediatori care favorizeaz agregarea plachetar i, secundar,
elibereaz 5-HT. Aceasta se leag de receptorul plachetar 5-HT 2A i
determin o agregare slab a plachetelor.Aceast aciune este
puternic accentuat n prezena colagenului. Dac leziunea vascular
este profund i astfel este expus i mn, serotonina manifest un
efect vasoconstrictor direct, contribuind astfel la hemostaz. Acest
efect este accentuat de ali autacoizi eliberai local, precum Tx A2 ,
kininele i peptidele vasoactive. Serotonina poate s produc i efecte
opuse adic s elibereze NO i s antagonizeze efectul vasoconstrictor
propriu sau a altor autacoizi eliberai.
C). Aparatul c-v
Serotonina produce vasoconstricie n teritoriul splahnic, renal,
pulmonar i cerebral.La nivelul inimii produce efecte diverse, ca o
consecin a aciunii pe mai multe tipuri de receptori. Astfel sunt
efectele inotrop i cronotrop pozitiv, efecte ce pot fi diminuate, prin
stimularea concomitent a terminaiilor nervoase de la baro- i
chemoreceptorii sinocarotidieni i cardioaortici. Prin aciune pe nervul
29

Ioan Magyar
vag serotonina poate declana reflexul Bezold-Jarisch, cu bradicardie
extrem i hipotensiune.
D). Aparatul gastrointestinal (GI)
Serotonina secretat de celulele enterocromafine reprezint cea mai
important rezerv din organism i sursa pentru 5-HT circulant. Din
aceste celule 5-HT ajunge n vena port i apoi, sufer procesul de
metabolizare n ficat, sub aciunea MAOA . 5-HT care scap oxidrii
hepatice este preluat de endoteliul capilarelor pulmonare i apoi
inactivat de MAO. 5-HT eliberat prin aciune mecanic sau stimulare
vagal regleaz activitatea GI. Motilitatea gastric i intestinal poate
fi stimulat sau inhibat, prin aciune pe cel puin 6 subtipuri de
receptori.
Serotonina enteral este eliberat de Ach, prin stimularea nervilor
simpatici, creterea presiunii intraluminale i scderea pH. Consecutiv,
se declaneaz contraciile peristaltice.
E). Sistemul nervos central
Serotonina are roluri multiple la nivelul SNC astfel:rol n fiziologia
somnului,percepia senzorial,activitatea motorie,cunoaterea
(funcia cognitiv),dispoziia i afectivitatea,reglarea
temperaturii,nocicepia i fiziopatologia durerii,apetitul i
comportamentul alimentar,comportamentul sexual i reglarea
unor hormoni.
Receptorii pentru 5-HT sunt prezeni prin mai multe subtipuri n
acelai neuron conducnd astfel la o mare diversitate n privina
aciunilor nervos-centrale.
Neuronii serotoninergici i au corpul celular n NRM din TC.De aici sunt
trimise proiecii n tot creierul i la nivelul mduvei spinrii. 5-HT
acioneaz la nivel central att ca NT ct i ca neuromodulator.
n terminaiile serotoninergice sunt prezente toate proteinele necesare
sintezei 5-HT din triptofan. Serotonina este rapid preluat n
vezicule, care i confer protecie fa de MAO. Dup eliberarea n
spaiul sinaptic, n urma unui impuls nervos, 5-HT este captat n
terminaiile presinaptice cu ajutorul unui transportor (cru)dependent de Na+ . Recaptarea presinaptic reprezint un
important mecanism prin care i ncheie aciunea 5-HT.
Cantitile care nu sufer recaptarea sunt inactivate rapid de
ctre MAO, prezent n structurile postsinaptice i n jurul
neuronilor.
1. Aspecte electrofiziologice
Studiile de electrofiziologie arat c serotonina eliberat poate avea
efecte excitatoare i inhibitoare directe asupra aceluiai preparat
ns n momente diferite. Astfel n neuronii din hipocamp produce
hiperpolarizare prin aciune pe receptorii 5-HT1A , urmat de
depolarizare lent, prin aciune pe receptorii 5-HT4.
30

Ioan Magyar
Aciunea asupra receptorilor 5-HT1A conduce la creterea conductanei
pentru K+ i hiperpolarizarea membranei.
n regiuni precum cortexul prefrontal, nucleul accumbens i nucleul
motor al facialului (nervul cranian VII), prin aciune asupra
receptorilor 5-HT2A , serotonina scade conductana pentru K+ i
determin o depolarizare lent. n paralel, poate interveni i un
alt mecanism, care stimuleaz curentul de Ca2+ , cu creterea
excitabilitii neuronale i favorizarea aciunilor glutamatului (AA
excitator).
Receptorii 5-HT3 sunt cuplai cu canale ionice selective pentru cationi
(Na+ i K+ ), ncorporate n structura lor. Prin creterea simultan a
conductanei pentru Na+ i K+ se produce o depolarizare rapid.
Acest subtip funcioneaz similar cu nAchR (receptorul nicotinic
pentru acetilcolin). Receptorii 5-HT3 sunt descrii n SNC,
ganglionii simpatici, fibrele parasimpatice i simpatice primare i
neuronii enterici.
2. Influenele serotoninei asupra comportamentului
a). Ciclul somn-veghe
Primele cercetri au fost efectuate pe pisici. Majoritatea studiilor au
artat c depleia serotoninei prin administrarea de pclorfenilalanin (un inhibitor al triptofan hidroxilazei) determin
insomnie. Acest efect este antagonizat prin administraea de 5hidroxitriptofan, precursor al serotoninei. n schimb,
administrarea de L- triptofan sau agoniti neselectivi ai 5-HT
accelereaz instalarea somnului i prelungete durata total a
somnului. Antagontii 5-HT pot s creasc sau s diminue somnul
cu unde lente (efecte explicate prin aciunile opuse ale diverselor
subtipuri de receptori).
La om i la animalele de experien s-a constat o cretere a somnului
cu unde lente dup ritanserin un antagonist selectiv al
receptorilor 5-HT2A/2C .
b). Agresivitatea i impulsivitatea
Cercetrile de laborator i cele asupra fiinei umane au artat rolul
esenial al 5-HT n comportamentul agresiv i impulsiv. Studiile
arat o relaie direct ntre valorile sczute ale 5-HIAA n LCR i
comportamentul agresiv, violent i impulsiv. Exist de asemenea
o asociere ntre aceste valori sczute ale 5-HIAA i aciunile sau
comportamentul suicidar violent ns nu i cu ideea de suicid n
sine.
Animalele de laborator precum oarecii, care nu prezint receptorul 5HT1B (knock-out), manifest o agresivitate extrem. Aceasta
sugereaz fie rolul acestui subtip de receptor n cile neuronale
implicate n agresivitate fie un rol direct n medierea
comportamentului agresiv.
31

Ioan Magyar
c). Anxietatea i depresia
Efectele inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei (SSRI- selective
serotonin reuptake inhibitors) n anxietate i afeciunile depresive
explic participarea 5-HT n medierea neurochimic a acestor
afeciuni. Cu toate acestea, medicamentele cu eficacitate clinic
asupra anxietii depresiei, din aceast categorie, prezint o
diversitate de efecte n cadrul modelelor animale ale acestor
afeciuni. De exemplu, buspirona, un anxioloitic eficace, agonist
parial 5-HT1A , nu scade anxietatea, n cadrul experimental care
investigheaz BZD anxiolitice. Totui, buspirona i ali agoniti 5HT1A sunt eficace n alte teste comportamentale animale utilizate
pentru evaluarea efectului anxiolitic.
I. Agonitii receptorilor pentru 5-HT
Agonitii serotoninei au structur chimic diferit i proprieti
farmacologice diverse. Agonitii selectivi ai 5-HT1A au fost foarte
utili n elucidarea funciilor acestui receptor la nivel cerebral, fapt
ce a condus la descoperirea de noi medicamente n tratamentul
anxietii cum ar fi buspirona, gepirona i ipsapirona. Agonistul
selectiv 5-HT1D sumatriptan are o aciune unic, n sensul c
produce vasoconstricie pe vasele intracraniene. Sumatripanul
este primul medicament din aceast clas folosit pentru
combaterea crizelor acute de migren. Alte medicamente ale
acestei clase sunt: zolmitriptan (ZOMIG), naratriptan (AMERGE) i
rizatriptan (MAXALT)- toate fiind selective asupra receptorilor 5HT1D i 5-HT1B . Unii agoniti ai receptorilor 5-HT4 sunt folosii
pentru tratamentul unor afeciuni ale tractului GI.
Agonitii 5-HT i migrena
Durerea de cap de tipul migrenei afecteaz 10 -20 % din populaiei;
Migrena este un sindrom neurologic cu manifestri foarte diverse.
Acestea includ: migrena fr aur (migrena obinuit) i migrena cu
aur (migrena clasic, tipic). Ultima form are cteva subtipuri:
migrena cu aur tipic, migrena cu aur prelungit, migrena fr
durere de cap i migrena cu aur cu debut acut. Mai exist i alte
forme rare de migren. Aura poate s apar neacompaniat de
cefalee. Aura poate s precead cu 24 de ore debutul durerii i
deseori este nsoit de fotofobie, hiperacuzie, poliurie, diaree i
tulburri ale apetitului i afectivitii. O criz de migren sau atacul de
migren poate dura cteva ore sau zile. ntre aceste atacuri pot exista
intervale lungi fr durere. Frecvena crizelor este foarte variabil, de
la 1-2 pe an pn la 1-4 pe lun.
Tratamentul migrenei comport dificulti legate de reactivitatea
individual, insuficienta cunoatere a fiziopatologiei acestui
32

Ioan Magyar
sindrom etc. Eficacitatea medicaiei antimigrenoase depinde de
prezena/absena aurei, durata crizei, intensitatea i severitatea
acesteia precum i de factorii genetici i de mediu. O
caracteristic fiziopatologic-imprecis definit, a migrenei este
rspndirea depresiei=spreading depression (SD);este vorba de
un impuls nervos care nate dintr-un focar de vasoconstricie,
care apoi se transform n vasodilataie. Aceste fenomene,
vasoconstricia urmat de vasodilataie (SD) sau chiar
vasodilataia singur nu pot explica edemul local i durerea
focal, deseori prezente la pacienii cu migren.
ntruct serotonina este considerat principalul mediator implicat n
patogenia migrenei agonitii 5-HT au devenit principalul mijloc
terapeutic al durerii de cap de tipul migrenei. Exist cteva
dovezi care vin din cercetrile experimentale i clinice:
1.concentraiile plasmatice i din plcue ale 5-HT variaz n
funcie de fazele atacului migrenos;2.concentraiile urinare ale 5HT i ale metaboliilor si sunt crescute n timpul majoritii
crizelor de migren i 3.migrena poate fi precipitat de
medicamente care acioneaz prin eliberare de amine biogene,
inclusiv serotonina, din depozite intracelulare.Astfel sunt
rezerpina i fenfluramina.
Noile tratamente ale migrenei, care includ toxina botulinic i unele
antiepileptice de ultim or presupun mecanisme distincte
probabil fr legtur cu 5-HT.
Triptanii sunt agoniti ai receptorilor 5-HT1
Apariia acestor medicamente (sumatriptan, zolmitriptan, rizatriptan
etc) a reprezentat un veritabil progres n cercetarea clinic i
preclinic a migrenei. Sunt medicamente eficace n migrena
acut. n plus, diminu semnificativ greaa i voma care nsoesc
migrena.
Aciunile farmacologice
Triptanii par a aciona aproape exclusiv asupra subfamiliei receptorilor
5-HT1. Ei sunt mult mai selectivi, comparativ cu alcaloizii din
secara cornut, asupra acestor receptori. Acioneaz ndeosebi
asupra subtipurilor 5-HT1D i 5-HT1B . Asupra altor tipuri au
afinitate redus sau nul. Foarte important, triptanii sunt inactivi
asupra receptorilor 1 i 2 adrenergici, - adrenergici,
dopaminergici, muscarinici i ai celor pentru BZD. Ultimele
informaii ne arat c receptorii cel mai probabil a fi implicai n
mecanismul de aciune antimigrenos sunt subtipurile 5-HT1B
i/sau 5-HT1D
Farmacocinetic
33

Ioan Magyar
Dup administrarea sc sumatriptanul atinge conc. pl. max. n cca.
12 min iar Bd este de aprox. 97%;pe cale oral, conc. pl. max. se
obine n 1-2 ore iar Bd este n jur de 14-17 %. T1/2 este de 1-2 ore,
este metabolizat de ctre MAOA iar metaboliii se elimin pe cale
renal.
Zolmitriptanul are o Bd oral de 40%, conc. pl. se obine n 1, 5-2
ore;metabolitul activ N-desmetil are o afinitate de cteva ori mai
mare pentru receptorii 5-HT1B i 5-HT1D dect medicamentul nativ.
Naratriptanul are un T1/2 de 6 ore, Bd este de 70% pe cale oral i
are cea mai lung durat de aciune dintre triptani. Se excret 50
% nemetabolizat prin urin.
Rizatriptanul are o Bd oral de circa 45 %, se metabolizeaz prin
dezaminare oxidativ sub aciunea MAOA . Triptanii se leag de
proteinele plasmatice ntre 14-30 %.
Efecte adverse. Contraindicaii
Spasm pe arterele coronare, ischemie miocardic tranzitorie, aritmii
atriale i ventriculare, infarct miocardic, mai ales la pacienii care
prezint factori de risc pentru boala coronarian ischemic.
Efectele adverse sunt minime n cazurile acute de migren.Dup in
jectarea sc pacienii acuz durere, senzaie de arsur.Dup
administrarea pe cale nazal sub form de spray se noteaz un gust
amar. Pe cale oral triptanii pot fi cauz de parestezii, astenie i
fatigabilitate, nroirea feei, senzaie de presiune, strngere i durere
la nivelul capului, gtului, toracelui i a mandibulei. Alte efecte
adverse constau n toropeal, ameeli, greuri i sudoraie.
Sunt contraindicai la cei cu istoric de boli arteriale spastice,
cardiopatie ischemic, afeciuni vasculare cerebrale i periferice.
Sunt contraindicai la cei cu HTA necontrolat i la cei ce folosesc IMA.
Naratriptanul este contraindicat la cei cu afectare renal sau hepatic
sever.
Tratamentul migrenei
Triptanii sunt eficace n tratamentul acut al migrenei, cu sau fr
aur.Nu sunt indicai n profilaxie. Tratamentul se va ncepe ct
mai repede dup apariia crizei de migren.
Durerea de cap dispare dup 6 mg sumatriptan sc la cca. 70 % din
pacieni.Pe cale oral dozele sunt 25-100 mg, doze care se pot
repeta dup 2 ore, pn la o doz total de 200 mg pe 24 ore. Pe
cale nazal dozele sunt de 5-20 mg, sub form de spray.
Zolmitriptanul se va administra n doze de 1, 25-2, 5 mg pe cale
oral.Se poate repeta dup 2 ore pn la o doz total de 10 mg
pe 24 de ore. Rizatriptanul se va administra n doze de 5-10 mg.
II. Antagonitii receptorilor pentru 5-HT
34

Ioan Magyar
Alcaloizii din ergot i compuii nrudii sunt antagoniti neselectivi ai
receptorilor 5-HT;dintre acetia, metergolina se leag preferenial de
receptorii familiei 5-HT2 .
Antagonitii receptorilor 5-HT3 sunt folosii n tratamentul unor
afeciuni gastrointestinale. Astfel sunt odansetronul (ZOFRAN),
dolasetronul (ANZEMET) i granisetronul (KYTRIL) folosii n
combaterea vomei produse de anticanceroase.
Ketanserina (SUFREXAL) acioneaz puternic antagonist pe
receptorii 5-HT2A , mai puin pe receptorii 5-HT2C . Nu are efect pe
receptorii 5-HT3 , 5-HT4 sau pe receptorii familiei 5-HT1. n schimb,
ketanserina are o mare afinitate asupra receptorilor -adrenergici i
histeminergici H1.
Ketanserina scade TA la cei cu HTA comparabil cu -adrenoliticele sau
diureticele. Efectul intereseaz att venele ct i arterele i se
datoreaz blocrii receptorilor 1-adrenergici. Nu produce efecte
adverse semnificative.
Ritanserina are structur asemntoare ketanserinei, este mai
selectiv asupra receptorilor 5-HT2A , are afinitate mai sczut asupra
receptorilor 1-adrenergici;acioneaz antagonist i pe receptorii 5HT2C .
Antipsihoticele atipice. Clozapina (CLOZARIL) este un antagonist al
receptorilor 5-HT2A/2C , antipsihotic atipic;efectele extrapiramidale sunt
mai reduse comparativ cu neurolepticele clasice;are o eficien mai
mare n reducerea simptomelor negative ale schizofreniei;are afinitate
crescut i pe receptorii dopaminergici.
O modaliate eficace de tratament antipsihotic este asocierea n
aceeai molecul a dou aciuni farmacologice:una blocant 5-HT 2A/2C
iar cealalt antagonist pe receptorii D2. Risperidona este un astfel de
medicament. n doze mici risperidona atenueaz simptomele negative
ale schizofreniei i are efecte extrapiramidale reduse. Acestea din
urm sunt mai pregnante n cazul unor doze mai mari de 6 mg/zi.
Alte antipsihotice atipice precum quetiapina (SEROQUEL) i
olanzapina (ZYPREXA) acioneaz pe mai multe tipuri de
receptori. Efectul antipsihotic se datoreaz ns tot unei aciuni
asupra receptorilor pentru serotonin i dopamin (antagonist).
Metisergidul este un alcaloid din ergot cu efect antagonist asupra
receptorilor 5-HT2A i 5-HT2C . Inhib aciunile vasoconstrictoare
ale serotoninei i cele pe mn din alte esuturi extravasculare. Dei
este derivat din ergot metisergidul are o slab aciune
vasoconstrictoare i ocitocic. Este indicat n profilaxia migrenei i
a altor dureri de cap cu mecanism vascular, precum sindromul
Horton.
Nu este eficace n tratamentul episodului acut de migren.
Metisergidul este eficace i n sindromul carcinoid, pentru combaterea
diareeii i a malabsorbiei. Nu este eficace i fa de kininele eliberate
n cadrul sindromului carcinoid. Pentru tratarea malabsorbiei asociate
35

Ioan Magyar
acestei afeciuni este preferabil octreotidul acetat (SANDOSTATIN), un
analog al somatostatinului. Sandostatinul inhib secreia tuturor
mediatorilor secretai n sindromul carcinoid.
Efectele adverse constau n tulburri GI cum ar fi arsurile epigastrice,
diareea, crampele, greaa i vrsturile, tulburri ischemice periferice
(parestezii, furnicturi i dureri ale extremitilor, dureri lombare i
abdominale). Efectele nervos-centrale constau n toropeal, senzaie
de zpceal, slbiciune , nervozitate, insomnie, convuzie, excitaie,
halucinaii i chiar episoade psihotice. Alte efecte, observate dup
tratamente ndelungate constau n fibroz cu diverse localizri.
Ciproheptadina (PERIACTIN) este un alt antagonist al 5-HT;se
aseamn structural cu antagonitii H1 -derivai de fenotiazin. Are i
efecte antihistaminice-H1. Acioneaz asupra receptorilor 5-HT2A i
blocheaz aciunile serotoninei asupra mn. Mai posed i o slab
activitate anticolinergic, este un deprimant uor al SNC.
Este eficace n afeciunile alergice cutanate, mai ales cele
acompaniate de prurit;efectul nu are legtur cu aciunea antagonist
asupra 5-HT. Unii medici o recomand pentru combaterea efectelor
adverse din sfera sexual la cei care folosesc inhibitori selectivi ai
recaptrii serotoninei (SSRI) precum fluoxetina i sertralina n
tratamentul depresiei.
Efectele adverse constau n somnolen i toropeal;la copii se
observ o creterea mai rapid interfereaz cu mecanismele
reglatoare ale secreiei STH.
36

7.alti Neurotransmitatori Autacoizi

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

7.alti Neurotransmitatori Autacoizi

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

Pentru toate tipurile de receptorii (NMDA, AMPA, KA i metabotropi)

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

Medicamente care actioneaz asupra receptorilor GABA

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

-Alanina are o distribuie i proprieti farmacologice similare cu ale

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

Receptorii H1 sunt cuplai cu proteina Gq/11 i calea PLC-IP3 - Ca2+

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

Intoxicaia acut cu histamin (prin ingestie)

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

Dac se injecteaz histamin sc se observ un fenomen caracteristic

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

ALI NEUROTRANSMITORI AUTACOIZI - Conf. univ. Dr.

S-ar putea să vă placă și