FARMACOLOGIA GENERALĂ

FARMACODINAMIE GENERALĂ

▪ Studiază efectele medicamentelor și mecanismele prin

care se produc aceste efecte;
▪ Mecansimele sunt de 4 tipuri:
▪ chimice
▪ fizico-chimice
▪ enzimatice
▪ receptoriale
 FARMACOLOGIA GENERALĂ

1.Mecanisme chimice
▪ În general, puține medicamente acționează printr-un
mecanism pur chimic;
▪ De exemplu: NaHCO3 + HCl → NaCl + H2CO3 → CO2 +
H2O

2.Mecanisme fizico-chimice
▪ Dextranii cresc P.A. prin creșterea presiunii coloid-
osmotice;
▪ Manitolul împiedică resorbția apei și electroliților prin
creșterea presiunii osmotice la nivelul tubului contort
proximal;
3.Mecanisme enzimatice
▪ Unele vitamine sunt co-enzime ale unor procese
metabolice;
▪ Fizostigmina este inhibitor reversibil de colinesterază;
▪ Unele medicamente inhibă monoamino-oxidaza (M.A.O.)
de la nivelul mitocondriilor;
▪ M.A.O. este responsabilă de metabolizarea serotoninei
(5-H.T.) și a catecolaminelor;
▪ I.M.A.O.: fenelzina, tranilcipromina;
▪ Altele inhibă ciclooxigenaza (COX-1, COX-2): de exemplu
A.I.N.S. (aspirina, indometacina, fenilbutazona,
celecoxib) etc;
 FARMACOLOGIA GENERALĂ

4.Mecanisme receptoriale

▪ Majoritatea medicamentelor acționează asupra

receptorilor farmacologici;

▪ Receptorul = un component al celulei sau

organismului care interacționează cu un medicament
și declanșează o succesiune de procese biochimice,
care, în final, conduc la efectul/efectele
medicamentului respectiv;
 FARMACOLOGIA GENERALĂ

▪ Receptorii sunt elementul central asupra căruia s-au

focalizat cercetările de farmacodinamie;

▪ Receptorii farmacologici sunt macromolecule proteice,

situate în majoritatea lor la nivelul membranei celulare;

▪ Există si receptori intracelulari, nucleari sau

mitocondriali;
▪ Structural, receptorii farmacologici sunt alcătuiți din 2 sau
3 subunități:

▪ 1). subunitatea de recunoaștere – recunoaște ligandul;

▪ 2). subunitatea efectoare – care elaborează răspunsul
biologic;
▪ 3). subunitatea de cuplare sau de amplificare –
determină o augmentare a semnalului produs de fixarea
ligandului pe receptori;
 FARMACOLOGIA GENERALĂ

• Receptorii farmacologici se clasifică în 4 clase:

• 1). RECEPTORI IONOTROPI

• Sunt proteine membranare, care posedă un site de

cuplare a ligandului – la nivelul porțiunii extracelulare.

• Un ansamblu oligomeric de subunități grupate în jurul

unui canal ionic.
• Multe medicamente acționează prin imitarea/ blocarea
unor liganzi endogeni, care reglează fluxul ionilor prin
canalele membranare.
• Liganzii naturali: acetilcolina (Ach), serotonina,
G.A.B.A. și acidul glutamic.

• Fiecare receptor transmite un semnal ce traversează

membrana celulară și crește conductanța pentru un
anumit ion;

• Se modifică astfel potențialul de membrană.

 FARMACOLOGIA GENERALĂ

• Ach determină deschiderea canalului de Na+ cuplat cu

receptorul nicotinic al Ach (NAChR), permițând trecerea
unui flux de Na+ în interiorul celulei.
• Acesta va determina apariția unui potențial postsinaptic
excitator, în fapt o depolarizare.
• Receptorul nicotinic (N) pentru Ach este unul din cei
mai bine caracterizați și studiați receptori.
• Este un pentamer format din 5 subunități polipeptidice: 2
, una , una  și una .
• Fiecare subunitate are G.M. între 43 000 și 50 000 daltoni.
• Receptorii ionotropi sunt acționați de N.T. care produc
un efect foarte rapid – câteva milisecunde.
• Receptori ionotropi: G.A.B.A.A , N.M.D.A. (N-metil-D-
aspartat), A.M.P.A. (- amino-3-hidroxi-5-metil-4-
izoxazolpropionat) și K.A. (kainat, acid kainic).
• Reglarea acestor receptori ionotropi se face prin
mecanisme de fosforilare și endocitoză.
• Aceste mecanisme participă la procesele de plasticitate
sinaptică de la nivelul S.N.C. (memorie și învățare).
 FARMACOLOGIA GENERALĂ

• 2.RECEPTORII METABOTROPI
• Sunt receptori cuplați cu proteinele G.
• Efectorul este fie o enzimă, fie un canal ionic.
• Sunt receptori care aprațin unei suprafamilii de receptori –
receptori în serpentină.
• Au o structură monomerică și sunt alcătuiți din 7
segmente transmembranare.
• Lanțul polipeptidic traversează de 7 ori membrana
celulară.
• Receptorii adrenergici (pentru catecolamine)
• Serotonină
• Ach (receptorii muscarinici M)
• Hormoni polipeptidici (mulți)
• Receptorii vizuali (de la nivelul celulelor cu conuri și
bastonașe).
• Mecanismul de transmitere a semnalului:
• Ligandul agonist (catecolamine, Ach) este înglobat într-un
buzunar format la nivelul porțiunii transmembranare a
receptorului.
• Modificarea conformațională a acestei porțiuni este
transmisă ansei citoplasmatice a receptorului.
• Aceasta va activa o proteină G, ce va favoriza înlocuirea
G.D.P. cu G.T.P.
• Un rol esențial în interacțiunea receptorului cu proteina G
îl joacă aminoacizii celei de-a treia anse citoplasmatice.
 FARMACOLOGIA GENERALĂ

• 3). RECEPTORI CUPLAȚI CU KINAZE

• Sunt un grup mare și eterogen de receptori membranari.
• Sunt acționați de liganzi cu structură proteică.
• Au o porțiune extracelulară și o porțiune intracelulară.
• Porțiunea intracelulară posedă activitate enzimatică, kinazică sau
adenilatciclazică.
• Insulină
• Citokine și factori de creștere
• Factorul natriuretic atrial

• Efectul apare în câteva ore.

• Mecanismele efectoare diferă în cadrul celor două subtipuri (kinază,
A.C.).
 FARMACOLOGIA GENERALĂ

• 4). RECEPTORII NUCLEARI

• Sunt receptori care reglează transcripția genelor.
• Deseori receptorul se află în citoplasmă.
• Aici se cuplează cu ligandul, unde se formează un
complex, care migrează la nivelul nucleului.
• Hormonii glucocorticoizi
• Hormonii tiroidieni
• Acidul retinoic și vitamina D
• Structura este monomerică, iar cuplarea se face prin
A.D.N.
• PROTEINELE G ȘI MESAGERII DE ORDINUL II (SECUNZI)
• Cei mai mulți liganzi extracelulari (e.c.) acționează prin creșterea
concentrației i.c. de mesageri secunzi:
• A.M.P.c
• Calciul (Ca2+ )
• Fosfatidilinozitol (P.I.N.Z.)
• Transmiterea semnalului presupune 3 etape:
• A). Ligandul e.c. este detectat de receptorul de pe suprafața celulară.
• B). Receptorul se întoarce și declanșează activarea proteinei G de pe
fața citoplasmatică a membranei celulare.
• C). Proteina G acționează asupra unui efector = o enzimă sau un canal
ionic, care va conduce la modificări ale concentrației i.c. de mesager
secund.
• Histamina se cuplează cu receptorul și determină
activarea unei proteine Gs, care stimulează A.C. și care
favorizează transformarea A.T.P. în A.M.P.c.
• Liganzi care au ca mesager secund A.M.P.c.:
• A.C.T.H.
• Catecolaminele (receptorii )
• F.S.H.
• Glucagonul
• Histamina (H2)
• Prostaciclina
• P.G.E.2
 FARMACOLOGIA GENERALĂ

• Proteinele G cu receptorii și efectorii corespunzători:

• 1). Gs – receptorii pt. amine beta-adrenomimetice,
serotonină, histamină și foarte mulți hormoni.
• Este stimulată A.C. și crește A.M.P.c.

• 2). Gi1,Gi2,Gi3 - receptorii pt. amine alfa2 – adrenomimetice,

Ach (M), serotonină și opioide.
• Inhibă A.C. și scade A.M.P.c.
• Se deschid canalele K+ de la nivelul inimii, cu scăderea
frecvenței cardiace.
• 3. Gq – receptorii pt. Ach (M), serotonină (5-HT1c),
bombesină.
• Efectorul este fosfolipaza C (P.L.C.), care va conduce la
desfacerea P.I.N.Z. în I.P.3 (inozitoltrifosfat) și D.A.G.
(diacilglicerol).
• Consecutiv va crește Ca2+ citoplasmatic.
• Receptorii cuplați cu proteinele G aparțin familiei
receptorilor în serpentină.
 FARMACOLOGIA GENERALĂ

• Mesageri de ordinul II
• 1). Adenozin-monofosfatul ciclic (A.M.P.c.)
• A.M.P.c. mediază câteva efecte:
• Degradarea glucozei (în ficat) și a trigliceridelor (în țesutul
adipos) – efecte ale catecolaminelor (A, N.A.)
• Reținerea apei de către rinichi – efect al A.D.H.
(vasopresina).
• Asigură homeostazia calciului – reglată de parathormon;
• Creșterea frecvenței cardiace și a forței de contracție a
inimii – efecte beta-adrenergice ale catecolaminelor.
• Reglează producția de corticosteroizi și hormoni sexuali –
acțiuni ale corticotrofinei (A.C.T.H.) și ale F.S.H.
• Relaxarea musculaturii netede etc.
• Majoritatea acțiunilor A.M.P.c sunt consecința stimulării
unor protein-kinaze, care determină fosforilarea unor
substrate.
• Metabolizarea A.M.P.c. are loc sub acțiunea unor
fosfodiesteraze (P.D.E.), care transformă A.M.P.c în 5-
A.M.P.
• Unele metilxantine precum cafeina și teofilina
acționează prin inhibiția competitivă a metabolizării
A.M.P.c. (inhibă P.D.E.)
• 2. Calciul și fosfatidilinozitolul (P.I.N.Z.)
• Liganzii (hormoni, N.T., factori de creștere) se leagă de
receptorii cuplați cu proteinele G (G.C.P.R.) sau alți
receptori (pentru tirozin-kinază) și determină activarea
unei enzime membranare – fosfolipaza C (P.L.C.)
• P.L.C. determină clivarea unui component membranar,
fosfatidilinozitol-4,5-difosfat (P.I.P.2), în 2 mesageri
secunzi:
• Diacilglicerolul (D.A.G.)
• Inozitol-1,4,5-trifosfat (I.P.3)
 FARMACOLOGIA GENERALĂ

• D.A.C. este limitat la membrană și activează protein-

kinaza C.
• I.P.3 este hidrosolubil, difuzează în citoplasmă și eliberează
Ca2+ din depozite.
• Calciul eliberat se leagă de calmodulină, iar aceasta
reglează alte protein-kinaze (dependente de Ca2+).
• Calea P.I.N.Z. este mult mai complexă decât cea a A.M.P.c.
• 3.Guanozin-monofosfatul ciclic (G.M.P.c.)
• G.M.P.c. este mesager secund doar pentru câteva tipuri
celulare, în comparatie cu A.M.P.c.
• La nivelul mucoasei intestinale și a musculaturii netede
vasculare, semnalizarea mediată de G.M.P.c. este în strânsă
legătură și cu A.M.P.c.
• Ligandul determină stimularea G.C.
• G.C. stimulează sinteza G.M.P.c din G.T.P.
 FARMACOLOGIA GENERALĂ

▪ Creșterea G.M.P.c. în m.n. vasculară produce relaxare,

prin intermediul unor protein-kinaze, care determină
defosforilarea miozinei.
▪ Ach și histamina produc vasodilatație, mediată de
oxidul nitric (N.O.).
▪ Acesta este sintetizat la nivelul celulelor endoteliale și
activează G.C.
▪ N.O. (E.D.R.F. = endothelium-derived relaxing factor).
 FARMACOLOGIE GENERALĂ

• Cinetica reacției ligand-receptor

• Ligandul = o substanță care interacționează cu receptorii

farmacologici.
• Liganzi endogeni = hormoni, polipeptide, N.T.
• Liganzi exogeni = xenobioticele.
• Cinetica reacției ligand-receptor este asemănătoare
reacției enzimă-substrat.
• Ligandul (M) se combină cu receptorul printr-o reacție
simplă, reversibilă:
• M + R → MR → răspuns (efect)
• Această reacție se desfășoară sub acțiunea a 2 constante: k1
= constanta de asociere și k2 = constanta de disociere;
• Cinetica M-R se caracterizează prin 2 mărimi:
• Afinitatea
• Activitatea intrinsecă (AI)
• 1). Afinitatea
• Fiecare M are o anumită afinitate pentru receptor.
• Cu cât afinitatea este mai mare cu atât răspunsul sau
efectul va fi mai mare.
• Termenul de afinitate este folosit doar în cazul
experimentelor in vitro, pe preparate izolate.
• În cazul organismului în totalitate, afinitatea este
înlocuită cu termenul de potență.
• Potența este cu atât mai mare cu cât doza de M necesară
unui efect este mai mică.
• Afinitatea poate fi dedusă și calculată și din graficul curbei
doză-răspuns;
• Conform acesteia,
• Afinitatea = log. conc. molare care produce ½ sau 50%
din efectul maxim.
• 2). Activitatea intrinsecă (A.I.)
• Se definește ca fiind conc. molară dintr-un M care produce
un răspuns (efect) maxim, în comparatie cu alt M =
standard.
▪ Două M pot avea A.I. diferită, chiar dacă au aceeași
afinitate.
▪ Pe preparate izolate, A.I. se numește eficacitate sau
eficiență.
▪ În practica medicală, A.I. se numește intensitate sau
efect maxim;
▪ A.I. are valori cuprinse între 0 și 1
▪ A.I. = Ea/Es;
 FARMACOLOGIE GENERALĂ

• Clasificarea liganzilor
• 1). Liganzi agoniști
• Prin interacțiunea cu R, ei determină o activare a acestuia.
• Liganzii agoniști au afinitate pentru R și au A.I.
• Acetilcolina acționează agonist pe R muscarinici și
nicotinici.
• Adrenalina acționează agonist pe R adrenergici (1, 2, 1,
2 și 3).
• Salbutamolul este agonist al R 2-adrenergici.
• 2). Liganzii antagoniști
• Prin cuplare cu R, ei împiedică accesul agoniștilor.
• Nu produc o activare, ci o blocare a R.
• Nu rezultă nici un răspuns al R.
• Antagoniștii au afinitate, dar nu au A.I.
• Atropina = antagonist al R muscarinici colinergici.
▪ Propranololul = antagonist al R - adrenergici.
▪ 3). Liganzi agoniști parțiali
▪ Au afinitate pentru R., A.I. este prezentă, dar mult mai
slabă decât în cazul agoniștilor puri.
 FARMACOLOGIA GENERALĂ

• -blocantele, în D mici, la cei cu tonus simpatic scăzut,

acționează agonist;
▪ În D mari, au acțiune antagonistă;
▪ 4). Liganzi agoniști inverși
▪ Diazepamul este o B.Z.D. cu acțiune anxiolitică.
▪ Efectul apare datorită unei acțiuni agoniste pe R G.A.B.A.A
▪ Unele beta-carboline, prin acțiune pe aceeiași receptori,
determină efecte contrarii, neliniște etc;
• 5). Liganzi agoniști-antagoniști
• Morfina este un analgezic opioid cu acțiune agonistă pe
R opioizi ,  și .
• Pentazocina acționează agonist-  și antagonist-.
• Interacțiunea L (M)-R
• Tendința unui M de a se lega (cupla) de un R este
condiționată de afinitate.
• Capacitatea de a activa un R este dată în schimb de
eficacitate.
• Receptorii farmacologici nu sunt formațiuni fixe, numărul
lor este condiționat de prezența/absența unui
agonist/antagonist în biofază = spațiul în care se află R;
• Dacă ligandul se găsește în concentrații crescute timp
îndelungat la nivelul biofazei, numărul R va scădea și
implicit răspunsul biologic (efectul).
• Procesul se numește desensibilizare, hiporeglare sau
down-regulation.
• Scăderea numărului de R 2-adrenergici la nivelul
bronhiilor pacienților cu astm bronșic tratați timp
îndelungat cu 2-adrenomimetice (salbutamol,
fenoterol, terbutalină.
• Dacă scade concentrația de ligand în biofază, va crește
numărul de R.
• Fenomenul se numește hipereglare receptorială sau up-
regulation.
• Exemplu: creșterea numărului de R beta-adrenergici,
la întreruperea bruscă a beta-blocantelor
(propranolol, metoprolol), la pacienții cu angina
pectorală.