Curs 2 Mecanismul de actiune al hormonilor Hormonii i produc efectele la nivel celular fie prin -reglarea funciei nucleare (reglare

cantitativ -modificarea activitii unorenzime existente n celule (reglare calitativ) 1. Hormoni care se leag de receptori membranari A.Mesager secund AMPc Hormon adrenocorticotrop (ACTH) Hormon luteinizant (LH) Hormon foliculostimulant (FSH Hormon tirostimuIant(TSH) Hormon meIanocitostimuIant(MSH) Lipotropina(LPH) AngiotensinaII Hormon antidiuretic (ADH) Hormon paratiroidian (PTH) Calcitonina Glucagon Catecolamine adrenergice Catecolamine 2adrenergice Somatostatina Hormon eliberator alcorticotropinei(CRH) -Opioide B. Mesager secund Ca2+ Hormon eliberator altireotropinei(TRH) Catecolamine 1 adrenergice Angiotensin II Hormon eliberator algonadotropinei(GnRH) Acetilcolina C. Mesager secund necunoscut Insulina Factori de cretere insulinoizi (IGF I, IGFII) Hormonul de cretere (GH) Prolactina (PRL) Somatotropina corionic Factorul de cretere al nervilor (NGF) Factorul de cretere epidermic (FCE) Factorul de cretere fibroblastic (FCF) Ocitocina 2. Hormoni care se leag de receptori intracelulari Glucocorticoizi Mineralocorticoizi Estrogeni Progesteron Androgeni -Hormoni tiroidieni (T3, T4) 1,25dihidroxivitaminD3; 1,25 dihidroxicolecalciferol; Calcitriol1,25(OH)2D3

I. Mecanismul de aciune al hormonilor hidrosolubili (hidrofili) Hormonii hidrosolubili nu traverseaz membrana celulelor int ci se fixeaz pe receptorii membranari. Fixarea hormonului pe receptor, activeaz un sistem transductor, care transform semnalul extern (mesagerul prim) in semnal intracelular (mesager secund). Formarea mesagerilor secunzi implic existena unor sisteme transductoare a mesajelor externe. Mesagerul secund reprezint hormonul n celul: este un compus chimic ce interacioneaz n interiorul celulei iniiind evenimente care duc la: activarea sau inactivarea enzimelor Cu toate c: hormonii sunt ntrun numr mare mesagerii secunzi intracelulari sunt ntrun numr redus Rolul de mesager secund este ndeplinit de diferii compui:-AMPc (acidadenozinmonofosforic ciclic) GMPc (acid guanozinmonofosforic ciclic) Ca2+ DAG (diacilglicerol) IP3(inozitoltrifosfat Dup mecanismul de aciune, hormonii peptidici se mpart n 3 grupuri: a) un grup ce acioneaz prin intermediul adenilatciclazei,avnd ca mediator secundar AMPC b) un grup ce acioneaz prin activarea turnoverului fosfolipidelor membranare,avnd ca mediator secundar Ca2+ c) un grup al crui mecanism de aciune nu este pe deplin elucidat Mesagerii secundari ai unor hormoni AMPc mesager secund pentru: Glucagon Catecolamine prin receptori adrenergici Catecolamine prin receptori 2adrenergici Parathormonul Calcitonina Vasopresina AngiotensinaII Somatostatina Corticotropina Hormonul foliculostimulant(FSH) Hormonul luteinizant(LH) Hormonul eliberatoral corticotropinei(CRH) Hormonul tiroiodostimulant(TSH) GMPc mesager secund pentru: Factorul atrial natriuretic

Rodopsina Ca2+, IP3, DAG mesageri secunzi pentru: Catecolamine prin receptori 1adrenergici Gastrina Colecistokinina Oxitocina Hormonul eliberator al gonadotropinelor(GnRH) Sistemul mesagerial cuprinde: receptorul hormonal sistemul de cuplare a complexului hormonreceptor cu sistemul efector sistemul efector care genereaz mesageri secunzi aciunea mesagerului secund asupra unor proteine int, care determin rspunsul biologic Sistemele efectoare generatoare de mesageri secunzi sunt: 1. sistemul adenilatciclazei 2. sistemul fosfolipazei C 3. sistemul guanilatciclazei 1. Sistemul efector al adenilatciclazei cuprinde:receptori hormonali proteinele reglatoare Gs i Gi adenilatciclaza fosfodiesteraza Adenilatciclaza este: o enzim situat n membrana celular a celulelor eucariote activat de Gs inhibat de Gi, scade AMPc intracelular AMPcul a fost descoperit n 1950 de ctre Earl Sutherland i a fost primul compus cu rol de mesager secundar. AMPc se sintetizeaz din ATP (adenozin trifosfat), sub aciunea adenilatciclazei. Proteinele G denumirea lor, provine de la capacitatea de a lega nucleotide cu guanin (GDPguanozin difosfat, GTP guanozin trifosfat). aceste proteine intervin, dup fixarea hormonului pe receptorii membranari, cuplnd complexul hormonreceptor la sistemele celulare efectoare, generatoare de mesageri secunzi. Proteinele Gp: activeaz fosfolipaza C determinnd formarea DAG i IP3 ca mesageri secunziceea ce duce la creterea concentraiei intracelulare de Ca2+ O alt protein din familia proteinelor G: Transducina Gt cupleaz: rodopsina (proteina fotoreceptoare din celulele cu conuri de la nivelul retinei) cu o GMPc fosfodiesteraz, scznd concentraia GMPc. Familia de proteine G cuprinde multe alte proteine, ale cror structur i funcie sunt nc n studiu. Recent sa demonstrat c asupra adenilatciclazei acioneaz dou sisteme distincte: unul stimulator i unul inhibitor, fiecare constituit 1.dintrun receptor specific (situat pe suprafaa extern a membranei plasmatice 2. i o pereche de proteine reglatoare (situate pe suprafaa intern a membranei plasmatice)

Adenilatciclaza este prezent la toate organismele, de la bacterie la om. Enzima activat, catalizeaz hidroliza ATP,cu eliberarea AMPc, reacie ce are loc n prezena Mg2+. Hormonii care activeaz adenilatciclaza sunt: glucagonul ACTH parathormonul adrenalina prin receptori adrenergici Hormonii care inhib activitatea adenilatciclazei sunt: catecolaminele prinreceptori2adrenergici angiotensina II somatostatina opiaceele AMPc are o via scurt, deoarece este descompus rapid prin hidroliz la AMP (adenozin monofosfat). Fosfodiesteraza este enzima care catalizeaz aceast reacie. Fosfodiesteraza este activat de: Ca2+ prostaglandine insulina IGF (factor de cretere insulinic) inhibat de: hormonii steroizi hormonii tiroidieni metilxantine (cafeina, teofilina) Teofilina din ceai i cafeina din cafea,ca inhibitori ai fosfodiesterazei, explic efectul stimulator al acestor produi, n sensul c, pentru AMPc ele mimeaz n celul, efectul hormonului, prelungind aciunea acestuia. Durata de via a AMPc depinde de activitatea adenilatciclazei fosfodiesterazelor Rolul AMPc este de a controla exprimarea unor gene: prin legarea sa la o protein reglatoare (la procariote) sau activeaz proteinkinazespecifice, de exemplu proteinkinaza A (la eucariote) Proteinkinazele AMPc dependente Proteinkinazele activate de AMPc: sunt cunoscute ca proteinkinaze A (I i II) au specificitate pentru resturile de serin sau treonin din proteina pe care o regleaz Dei diveri hormoni determin formarea aceluiai mesager secund, rspunsul celular poate fi mai mult sau mai puin specific, depinznd de natura proteinelor care sunt substrat al proteinkinazei A. Exemplu: prin fosforilare se mrete sau se micoreaz activitatea catalitic a unei enzime. Dac proteina fosforilat este eansi o kinaza are loc o amplificare n cascad a semnalului iniial Fosfoproteinfosfatazele Aceste enzime catalizeaz: defosforilarea proteinelor fosforilate de ctre proteinkinaza A semnalul hormonalse stinge proteinele revin la forma anterioar receptrii mesajului hormonal Ciclul fosforilare defosforilare a proteinelor, intervine i n: procesele de diviziune celular transcriere i traducere a unor gene

2.Sistemul efector al fosfolipazei C Acest sistem efector este alctuit din: receptori hormonali proteine Gp fosfolipaza C proteinkinaza C Fosfolipaza C este o enzim din membrana plasmatic catalizeaz reacia de hidroliz a fosfatidilinozitol4,5difosfat (fosfolipid membranar) IP3 i DAG Cei doi produi de reacie IP3 si DAG acioneaz ca mesageri secunzi pentru hormonii ai cror receptori sunt cuplai cu proteinele Gp IP3 este: un polianion, puternic hidrofil difuzeaz n citosol determin eliberarea Ca2+din reticulul endoplasmatic n citosol DAGeste: un compus liposolubil rmne ancorat de membrana plasmatic de unde activeaz proteinkinaza C Hormonii ce au ca mesageri secunzi IP3, DAG, Ca2+ sunt: catecolaminele prin receptori adrenergici acetilcolina prin receptori muscarinici gastrine colecistokinina hormonul eliberator al gonadotropinelor(GnRH) Proteinkinaza C este: o protein ce se gsete n membrana plasmatic prezint mai multe izoforme unele sunt activate numai de DAG altele necesit pentru activare i ioni de Ca2+ -are specificitate pentru resturile de serin sau treonin, dar diferite de cele fosforilate de proteinkinaza A Ca2+: mediaz efectele intracelulare ale multor hormoni concentraia citosolic este foarte mic, 107106M concentraia calciului extracelular este de 103M Concentraia calciului intracelular este meninut mic prin funcionarea unor pompe de Ca2+, care scot calciul din celul. n aceelai scop funcioneaz mecanisme ce depoziteaz Ca2+n mitocondrii i n reticulul endoplasmic. Rolurile reglatoare ale Ca2+sunt mediate de proteine specifice. Calmodulina, este: o protein mic ce conine 148 aminoacizi prezent n toate celulele eucariote poate fixa patru ioni de Ca2+/molecul determinnd trecerea acesteia ntro conformaie mai compact, activ, capabil s interacioneze cu o alt protein n care induce o tranziie conformaional i astfel se modific funcia proteinei. Complexul Ca2+calmodulin regleaz: contracia musculaturii netede activeaz pompa de Ca2+ din membrana plasmatic regleaz activitatea unor proteinkinaze interfer n celelalte sisteme mesageriale prin reglarea activitii adenilatciclazei, guanilatciclazei, fosfodiesterazelor

3. Sistemul efector al guanilatciclazei GMPc este: un mesager intracelular asemntor cu AMPc dar de impotanmai mic Este alctuit din: guanilatciclaza proteinkinaze GMPc dependente Guanilatciclaza este o enzim ce prezint dou izoforme: una membranar -una citoplasmatica a) Guanilatciclaza membranar ,are: funcie de receptor (domeniu extracelular) funcie de sistem efector ce genereaz mesagerul secund GMPc Factorul atrial natriuretic (un hormon ce conine 28 de aminoacizi) este: secretat de celulele cardiace atriale acioneaz la nivelul: rinichiului i a zonei glomerulare amedulosuprarenalelor Rspunsul celular ca urmare a aciunii hormonale este reprezentat de: creterea volumului urinar creterea eliminrii de Na+ scderea secreiei de renin i aldosteron b) Guanilatciclaza citosolic ,este: solubil reprezint sistemul efector pentru monoxidul de azot (NO). NO a fost identificat cu factorul de relaxare derivat din endoteliu EDRF endothelium derived relaxing factor este hormon paracrin acioneaz asupra multor celule este un factor reglator al presiunii sanguine mediaz citotoxicitatea este implicat n neurotransmisie NO este sintetizat de ctre: un sistem enzimatic cu funcieoxidazic (NOsintetaza) folosind ca precursor arginina NO: activeaz n celulele int guanilatciclaza citoplasmatic cu formare de GMPccare mediaz relaxarea muchilor netezi GMPc, este: sintetizat prin reacia catalizat de guanilatciclaza din GTP descompus prin reacia catalizat de GMPcfosfodiesteraza Efectele GMPc n multe cazuri antagonizeaz cu cele produse de AMPc exemplu: GMPc: este mediatorul semnalelor luminoase n celulele retiniene (cu cornuri i bastonae) Semnalul luminos receptat de rodopsin prin intermediul unei proteine din familia G (transducina ) determin : activarea GMPcfosfodiesterazei are loc scderea concentraiei intracelulare de GMPc nchiderea canalelor pentru Na+ crete concentraia Na+ intracelular are loc o hiperpolarizare a membranei care se va constitui n senzaia de lumina

II. Mecanismul de aciune al hormonilor liposolubili (hidrofobi) Receptorii acestor hormoni sunt intracelulari. Hormonii hidrofobi: ptrund n celula int prin difuzie i n citoplasm sau nucleu i gsesc receptorii specifici cu care formeaz complexul hormonreceptor Legarea hormonului la receptor: modific conformaia receptorului l face apt s interacioneze cu o poriune din cromatina nuclear n nucleu, complexul hormonreceptor este recunoscut i este legat specific de o anumit poriune a ADNului, numit element de rspuns hormonal Interaciunea hormonreceptorelement de rspuns hormonal are repercursiuni asupra promotorului care va modula iniierea transcrierii uno rgene specifice: fie stimulnd iniierea transcrierii- gene specifice din ADN vor fi transcrise sub form de ARNm(acid ribonucleic mesager) care eliberati in citoplasma vor genera prin traducere la nivelul ribozomilor proteine cu functii specifice - fie blocnd-o Dup acest mecanism acioneaz hormonii steroizi i tiroidieni. Dup interacia cu receptorul i obinerea rspunsului celular, complexul hormonreceptor sufer un proces de disociere: hormonul trece n sngede unde este luat de ficat i catabolizat, iar -receptorul se recicleaz Prin aciunea la nivelul membranei celulare hormonii tiroidieni stimuleaz ptrunderea aminoacizilor cu radical hidrofob i a glucozei n celule.

TULBURRI DE HIPOI HIPERSECREIE Secreia hormonal poate fi perturbat n sensul: producerii unei cantiti mici de hormon n raport cu necesitile organismuluitulburri de hiposecreie producerii unei cantiti prea mari de hormon i atunci n organism apar tulburri de hipersecreie Tulburrile funcionale ale glandelor endocrine reprezint o problem dintre cele mai complexe ale terapeuticii TERAPEUTICA ENDOCRIN n cazul tulburrilor de hiposecreie endocrin se practic: o terapie de substituie se administraz bolnavului o cantitate de hormon natural corespunztoare deficitului glandular existent. Se mai pot utiliza derivai de sintez ai unor hormoni naturali, avantaje: activitate mult mai mare posibilitatea de a putea fi administrai oral Se mai pot utiliza hormoni artificiali: substane foarte diferite structural de hormonii naturali dar care au activitate biologic similar (antidiabeticile de sintez) Tulburrile de hipersecreie Se datoresc frecvent unei hipertrofii a glandelor endocrine atunci: se intervine chirurgical sau se practic radioterapia Sau se poate aplica tratamentul cu antagoniti hormonalisubstane care pot inhiba pe cale farmacologic secreia excesiv de hormoni (medicamente antitiroidiene). Terapia hormonal: trebuie practicat cu grij i sub un control medical riguros pentru a nu se ajunge la tulburri de supradozare si la efecte adverse