Amprentarea

genomic
Sindromul Prader-Willi
vs.
Sindromul Angelman
Popa Elena-Alina
MG V,Grupa VI

Ce intelegem prin?
Amprentarea genomic este determinat
de modificri epigenetice meiotice prin care
se produce o inactivare specific a anumitor
alele, dependent de originea parental.
Termeni sinonimi: amprentare gametic sau
amprentare parental.

Ce mecanism are?
n transmiterea mendelian se pleac de la premiza c
aciunea genei este independent de originea sa
matern sau patern; cnd se formeaz un zigot, genele
par a uita originea lor parental.
n mod obinuit o alel mutant a unei gene autosomale
este transmis cu o probabilitate egal de la unul din
prini, indiferent de sex.
Exist ns situaii rare n care expresia unei gene
mutante i deci a bolii este diferit n funcie de originea
ei, matern sau patern. Aceast diferen de expresie
ntre alela motenit de la tat i alela motenit de la
mam este produs prin amprentare parental sau
genomic.
Amprentarea este o form de inactivare a genei ce
produce o expresie monoalelic dar nu este o mutaie,
deoarece este reversibil.

Cand se produce?
Amprentarea se produce n gametogenez,
inainte de fecundare, marcnd originea matern
sau patern a a numitor gene.
Dup concepie,expresia genei amprentate
este suprimat n anumite esuturi i se menine
ca atare toat viaa.
Excepie fac celulele germinale n care se
produce o conversie a amprentrii in funcie de
sex: la brbat, alelele motenite de la mam, cu
amprentare matern, vor fi convertite n
gametogenez i vor fi trecute descendenilor cu
amprentare patern.

Unde poate fi gasita?

1.
2.
3.

In ultimii ani au fost identificate cel puin 40 de gene

amprentate .
O list a genelor amprentate la om poate fi gasit la
adresa: www.geneimprint.com.
Acestea sunt localizate grupat, n anumite regiuni
cromosomice (de exemplu gruprile de pe cromosomii
11p si 15q asa cum sunt prezentate si in tabelul de
mai jos.)
Acestea se mai pot clasifica si in functie de :
Specie,
Nume
Statusul de imprimare

Preluare de pe site-ul http://www.geneimprint.com/site/genes-by-species

Sunt asemanatoare genele

amprentate?
Genele amprentate au o serie de trsturi comune:
1. expresia monoalelic care depinde de originea
parental (expresia fie numai a alelei materne, fie
numai a alelei paterne),
2. prezenta unor insule CpG n regiunea promotor sau
ntr-un intron care sufer metilare difereniat
(dependent de asemeni de originea parental),
3. prezena frecvent a unor molecule de ARN care sunt
transcrise de pe catena ADN opus (ARN antisens)
cu rol important n reglarea expresiei acestor gene.

Bialelic vs Monoalelic
Expresia monoalelic a genelor amprentate este un
fenomen extrem de complex. Numeroase gene prezint
acest model monoalelic doar n anumite etape ale
dezvoltrii ontogenetice sau doar n anumite esuturi.
De exemplu, gena IGF2 = factorul de crestere insulinlike tip 2 este exprimat bialelic n cursul dezvoltarii
embrionare precoce (i aceasta favorizeaz procesele
de cretere caracteristice acestei etape), pentru a
dobndi apoi expresie exclusiv de pe cromosomul
patern; exceptie fac unele esuturi (ficat etc.) n care se
pastreaz expresia bialelic.

Genele amprentate sunt implicate n controlul unor

procese extrem de importante n cursul dezvoltarii i, ca
urmare, alterarea expresiei normale a acestora
(fenomen denumit pierderea amprentarii de la loss of
imprinting LOI) este asociat cu numeroase boli,
precum cancerele sau bolile asociate cu tulburri de
comportament.

Ce importanta au genele
amprentate?
Amprentarea este un mecanism normal de reglarea genic care nu
produce, prin el nsi, o boal ereditar dar poate explica
penetrana incomplet sau expresivitatea variabil a unei afeciuni
monogenice.
De exemplu, tumora de glomus carotidian, transmis AD, la care
subiecii purttori de gen mutant sunt bolnavi sau sntoi dup
cum ei au primit gena de la tat sau de la mam; deci gena mutant
este activ dac o transmite tatl sau inactiv dac provine de la
mam.
n ciuda numrului relativ mic de gene amprentate(aprox 40),
tulburarea modului corect de expresie monoalelic (datorat UPD,
deleiei cromosomice / genice sau pierderii amprentrii) s-a dovedit
a avea consecine serioase n dezvoltarea embrionar, boli genetice
i cancer.
Cel mai amplu exemplu studiat l reprezint sindroamele PraderWilli (SPW) i Angelman (SA) produse, (n mod obinuit,dar nu
exclusiv) de aceeai deleie a cromosomului 15q11-13, dar pe
cromosomul de origine patern (SPW) sau matern (SA).

Tabel 5.11. Fenotipurile i cauzele sindroamelor Prader-Willi i Angelman

SINDROMUL PRADER - WILLI

SINDROMUL ANGELMAN

Fenotip

Hipotonie neonatal sever, dismorfie

facial caracteristic, mini i
picioare mici, talie mic, obezitate
cu debut n copilrie, retard mintal,
tulburri de comportament

Dismorfie facial carcteristic,

talie mic, microcefalie, retard
mintal sever, spasticitate i
convulsii, lipsa vorbirii i
crize de rs.

Deleie 15q11-13

~ 70% cazuri cu deleie

pe cromosomul patern

~ 70% cazuri cu deleie

pe cromosomul matern

Disomie uniparental

~ 30% cazuri (matern)

~ 3-5 % cazuri (patern)

Gene incriminate

SNRPN i necdina, ambele cu expresie

de pe cromosomul patern.

UBE3A care este exprimat

exclusiv matern, la nivel
cerebral.

Mutaie genic

Neidentificat

7-9 % cazuri

Mutaie n centrul de
amprentare

1-2 % cazuri

7-9 % cazuri

Alte cauze

Neidentificate

10-20 % cazuri

Aspecte fenotipice
Bolile genetice asociate unor tulburari ale genelor amprentate
se caracterizeaz prin manifestri fenotipice care depind de originea
parental a defectului genetic.
n cazul sindroamelor Prader-Willi si Angelman sunt implicate
cel mai adesea deleii largi ale regiunii cromosomice 15q11-13.
1.Atunci cnd defectul intereseaz cromosomul de origine patern
manifestarile clinice corespund Sindromului Prader-Willi (OMIM
176270) caracterizat prin obezitate, hipostatur i retard mintal
moderat. Genele incriminate sunt SNRPN i necdina, ambele cu
expresie de pe cromosomul patern.
2.Defectele care intereseaz cromosomul de origine materna
determin sindromul Angelman (OMIM 105830) caracterizat prin
ataxie, hiperactivitate, retard mintal sever cu lipsa vorbirii i crize de
rs. In unele cazuri boala este determinat de defecte ale genei
UBE3A care este exprimat exclusiv matern la nivel cerebral.

Ilustrare a modului n care diverse mecanisme genetice

pot provoca cele dou sindroame: deletii cromozomiale,
defecte de amprentare i disomia uniparentala.

Prader - Willi

Copilrie
Intrziere intelectual,
Dormit excesiv,
Strabism
Criptorhidia
ntrziere in vorbire
Hiperfagie=Obezitatea
Pubertate ntrziat
Statura scurta

Angelman

Crizele convulsive se instaleaz la

vrsta de 13 ani.Toate etapele de
dezvoltare vor fi ntrziate, astfel mersul
este realizat ntre 2,5 i 6 ani i este
eapn, sacadat, cu membrele
superioare n flexie i pronaie. 10% din
copii nu merg niciodat. Afectarea

Aspect fenotipic Prader-Willi

Prader Willi

-Infertilitate (brbai i femei)

-Hipogonadism

-Parul pubian rar

-Obezitatea
-Hipotonie (tonus muscular sczut)
-Dizabiliti de nvare
-Predispozitie la diabet zaharat
Aspect fizic

-Pod nazal proeminent

-Mini mici
-Exces de grsime, mai ales n poriunea
central a corpului

-Subierea buzei superioare

-Ochii n form de migdal
-Pielea deschisa la culoare si parul n
raport cu ali membri ai familiei

-Lipsa de dezvoltare sexual complet

Angelman

Sunt capabili de comunicare prin

artarea obiectelor sau gesticulnd
Instalarea pubertii are loc n mod
fiziologic i att brbaii, ct i femeile
sunt capabili de procreare. Fertilitatea
este aparent normal: n 1999 s-a
raportat un caz de transmitere a deleiei
la fetus de la mama afectat.
Adulii tineri au sntate fizic bun,
cu excepia crizelor convulsive, a
constipaiei frecvente, iar scolioza se
accentueaz cu vrsta, fiind raportat la
40% din aduli, majoritatea femei.
Cu avansarea n vrst, fenotipul se
schimb, fiind marcat de prognatism,
macrostomie i buz inferioar
proeminent.
Frecvena crizelor convulsive scade cu
naintarea n vrst,

Sfatul genetic
Sfatul genetic i opiunea testrii genetice trebuie acordate tuturor
familiilor n care exist un copil afectat, indiferent de mecanismul de
apariie a sindromului. Prinii unui copil cu boala cauzata de deleia
regiunii critice sau de disomia uniparental 15 patern au un risc
mai mic de 1% de a mai avea nc un copil afectat.
Perioada optim de determinare a riscului genetic i de prezentare a
disponibilitilor diagnosticului prenatal este naintea sarcinii. n
cazul unui defect al centrului de amprentare sau a unei mutaii n
gena UBE3A, riscul de recuren este de 50%.
Sfatul genetic i opiunea testelor genetice trebuie acordate i
rudelor mamei la care s-a identificat o mutaie UBE3A, o deleie a
centrului de amprentare sau un rearanjament cromozomial, dar i
rudelor tatlui, n cazul disomiei uniparentale paterne. Dac mama
poart o mutaie a centrului de amprentare, surorile ei ar putea s
aib aceeai mutaie i acelai risc de 50% pentru un copil afectat
cu sindrom Angelman. Fraii ei nu au risc pentru un copil afectat, dar
pot transmite defectul fiicelor lor i pot avea nepoi afectai.

Concluzii
Unele gene sunt exprimate diferit in functie de originea
materna sau paterna a alelei, fenomen denumit amprentare.
Majoritatea genelor amprentate afecteaza cresterea
fetala,proliferare celulara sau dezvoltarea sistemului nervos.
Genele cu expresie paterna promoveaza cresterea, iar cele
cu expresie materna stimuleaza proliferarea celulara.
Amprenta genomica creaza un echilibru intre acestea.
Cand un cromozom are gena amprentabila cu mutatie sau
deletie, produsul genei este nefunctional deoarece gena
activa este cu mutatie si gena de la celalalt parinte este
inactiva.
Fenomenul de inactivare a uneia dintre alelele unuia dintre
parinti si activarea alelelor celuilalt parinte se numeste
amprentare genomica
Amprenta care identifica o alela ca fiind de origine materna
sau paterna este stearsa in fiecare generatie;
exemple de sindroame: Prader-Willi si Angelman

Amprentarea genomica pe scurt:

Prader-Willi : gena incriminata : paterna
Angelman: gena incriminata: materna

Bibliografie
www.geneimprint.com
www.resurseacademice.org/tratatgenetica-umana-covic
Dictionar.romedic.ro/amprentaregenomica
www.scritube.com/biologie/Genomica

V mulumesc!