OSTEOGENEIS IMPERFECTA

1.Date generale
Osteogeneza imperfect(OI) este un grup de tulburări genetice care afectează în principal
oasele.Termenul „osteogeneză imperfectă” înseamnă formarea osoasă imperfect.Persoanele cu
această afecțiune au oase care se rup(fractură) cu ușurință,adesea din cauza unor traumatisme
ușoare sau fără o cauză aparentă. Fracturile multiple sunt frecvente și ,în cazuri severe,pot
apărea chiar înainte de naștere.Cazurile mai ușoare pot implica doar câteva fracture de-a
lungul vieții unei persoane
2.Incidența bolii în lume
Osteogeneza imperfect afectează aproximativ 10.000 până la 20.000 de personae din întreaga
lume.Se estimează că 25.000 până la 50.000 de oameni din Statele Unite au această boală
3.Mecanismul patogen al bolii
Osteogeneza imperfect poate fi cauzată de mutații la una dintre mai multe gene.Mutațiile în
genele COL1A1 și COL1A2 cauzează aproximativ 90  la sută din toate cazurile. Aceste gene
oferă instrucțiuni pentru fabricarea proteinelor care sunt utilizate pentru a asambla colagenul
de tip I. Acest tip de colagen este cea mai abundentă proteină din oase, piele și alte țesuturi
conjunctive care oferă structură și rezistență corpului.
Osteogeneza imperfectă de tip I este cauzată de mutații ale genei COL1A1 sau, mai rar, ale
genei COL1A2 . Aceste modificări genetice reduc cantitatea de colagen de tip I produsă în
organism, deși moleculele care sunt produse sunt normale. O reducere a colagenului de tip I
face ca oasele să fie fragile și să se fractureze ușor. Mutațiile care cauzează osteogeneza
imperfectă tipurile II, III și IV apar fie în gena COL1A1 , fie în gena COL1A2 . Aceste
mutații modifică de obicei structura moleculelor de colagen de tip I, rezultând colagen de tip I
anormal. Un defect în structura colagenului de tip I slăbește țesuturile conjunctive, în special
oasele, rezultând trăsăturile caracteristice acestor tipuri mai severe de osteogeneză imperfectă.
Mutațiile altor gene provoacă forme rare de osteogeneză imperfectă. Multe dintre aceste gene
oferă instrucțiuni pentru proteine care ajută la procesarea colagenului de tip I în forma sa
matură. Mutațiile acestor gene perturbă diferite etape în producția de molecule de
colagen. Aceste modificări slăbesc țesuturile conjunctive, ducând la anomalii severe ale
oaselor și probleme de creștere. Alte gene implicate în osteogeneza imperfectă oferă
instrucțiuni pentru fabricarea proteinelor care controlează dezvoltarea și funcționarea celulelor
care formează os. Mutațiile acestor gene afectează dezvoltarea normală a oaselor, determinând
ca oasele să fie fragile și să se fractureze ușor
4.Analize/teste care pot fi utilizate în laborator pentru diagnosticarea precisă a bolii
5.Studiu de caz
6.Date despre tratamente genetice
7.Bibliografie
 SINDROMUL PRADER WILLI

1.Date generale
Sindromul Prader-Willi ( PWS ) este o tulburare genetică cauzată de o pierdere a funcției unor
gene specifice de pe cromozomul 15 . La nou-născuți , simptomele includ mușchii slabi ,
hrănirea deficitară și dezvoltarea lentă. Începând din copilărie, cei afectați devin în mod
constant foame, ceea ce duce adesea la obezitate și diabet de tip 2 . Deficiența
intelectuală ușoară până la moderată și problemele comportamentale sunt, de asemenea, tipice
pentru tulburare. Adesea, persoanele afectate au o frunte îngustă, mâini și picioare mici,
înălțime mică și piele și păr deschis. Majoritatea nu pot avea copii . 
Aproximativ 74% din cazuri apar atunci când o parte din cromozomul 15 al tatălui este
șters. În alte 25% din cazuri, persoana afectată are două copii ale cromozomului matern 15 de
la mamă și îi lipsește copia paternă.  Pe măsură ce părți ale cromozomului de la mamă sunt
oprite prin imprimare , acestea ajung să nu aibă copii de lucru ale anumitor gene. PWS nu este
în general moștenit , ci mai degrabă modificările genetice au loc în timpul
formării ovulului , spermatozoizilor sau în dezvoltarea timpurie. Nu sunt cunoscuți factori de
risc pentru tulburare. Cei care au un copil cu PWS au mai puțin de 1% șanse ca următorul
copil să fie afectat.  Un mecanism similar apare în sindromul Angelman , cu excepția faptului
că cromozomul 15 defect este de la mamă sau două copii sunt de la tată.
Sindromul Prader-Willi nu are vindecare.  Tratamentul poate îmbunătăți rezultatele, mai ales
dacă este efectuat devreme. La nou-născuți, dificultățile de hrănire pot fi susținute cu tuburi de
hrănire .  De obicei, este necesară supravegherea strictă a alimentelor, începând cu vârsta de
trei ani, în combinație cu un program de exerciții fizice.  Terapia cu hormon de
creștere îmbunătățește, de asemenea, rezultatele.  Consilierea și medicamentele pot ajuta la
unele probleme de comportament. PWS afectează între 1 din 10.000 până la 30.000 de
persoane din întreaga lume. Afecțiunea este numită după medicii elvețieni Andrea
Prader și Heinrich Willi care, împreună cu Alexis Labhart, au descris-o în detaliu în 1956. O
descriere anterioară a fost făcută în 1887 de către medicul britanic John Langdon Down . 
1
Sindromul Prader-Willi este o afecţiune genetică rară care afectează ambele sexe şi toate
rasele în aceeaşi măsură. Acesta a fost descris pentru prima dată în 1956 de către Andrea
Prader, Labhart Alexis şi Willi Heinrich. Boala este cauzată de o anomalie cromozomială
structurală ce constă în eliminarea a şapte gene de pe braţul scurt al cromozomului patern 15
sau disomiei uniparentale materne, atunci când ambii cromozomi 15 sunt de origine maternă.
Într-o măsură mai mică, boala se datorează unor translocaţii sau mutaţii sporadice. În mod
normal se moşteneşte câte o copie cromozomială de la fiecare părinte, dar în cazul anumitor
gene sunt activate numai copiile paterne. Activarea specifică a genelor transmise de la părinţi
e determinată de imprimarea genomică. Riscul de apariţie la fraţi depinde de mecanismul de
producere ,ceea ce demonstrează importanţa testării genetice prenatale . În mod tradiţional
diagnosticul bolii este clinic, dar în prezent acesta se stabileşte prin testare genetică (tehnica
FISH) ce detectează 97% dintre cazuri şi se recomandă şi nou-născuţilor cu sindrom hipoton
sever .
2.Incidența bolii în lume
3.Mecanismul patogen al bolii
PWS este legat de un fenomen epigenetic cunoscut sub numele de imprimare . În mod normal,
un făt moștenește o copie maternă imprimată a genelor PW și o copie paternă funcțională a
genelor PW. Datorită imprimării, copiile moștenite materne ale acestor gene sunt practic
tăcute și, prin urmare, fătul se bazează pe expresia copiilor paterne ale genelor.  În PWS,
totuși, există mutație/ștergere a copiilor paterne ale genelor PW, lăsând fătul fără gene PW
funcționale.  Aceste gene sunt localizate pe cromozomul 15 situat în regiunea .Această așa-
numită regiune PWS/AS din cromozomul 15 patern poate fi pierdută prin unul dintre mai
multe mecanisme genetice, care în majoritatea cazurilor apare prin mutație întâmplătoare. Alte
mecanisme, mai puțin frecvente, includ disomia
uniparentală , mutațiile sporadice , translocațiile cromozomilor și delețiile genelor.
În timp ce PWS rezultă din pierderea genelor PW în această regiune pe cromozomul patern,
pierderea unei gene diferite ( UBE3A ) în aceeași regiune pe cromozomul matern cauzează
SA.  PWS și AS reprezintă primele cazuri raportate de tulburări legate de imprimare la om.
Riscul pentru fratele unui copil afectat de a avea PWS depinde de mecanismul genetic care a
cauzat tulburarea. Riscul pentru frați este <1% dacă copilul afectat are o deleție genică sau
disomie uniparentală, până la 50% dacă copilul afectat are o mutație a regiunii de control a
imprimării și până la 25% dacă este prezentă o translocație cromozomială parentală. Testarea
prenatală este posibilă pentru oricare dintre mecanismele genetice cunoscute.
4.Analize/teste care pot fi utilizate în laborator pentru diagnosticarea precisă a bolii
Este caracterizată în mod tradițional de hipotonie, statură mică, hiperfagie, obezitate,
probleme de comportament (în special comportamente asemănătoare tulburării obsesiv-
compulsive ), mâini și picioare mici, hipogonadism și dizabilitate intelectuală ușoară.  Cu
toate acestea, odată cu diagnosticarea precoce și tratamentul precoce (cum ar fi terapia cu
hormon de creștere), prognosticul pentru persoanele cu PWS începe să se schimbe. La fel ca
autismul, PWS este o tulburare de spectru și simptomele pot varia de la ușoare la severe și se
pot schimba de-a lungul vieții persoanei. Sunt afectate diferite sisteme de organe.
În mod tradițional, PWS a fost diagnosticat prin prezentarea clinică. În prezent, sindromul este
diagnosticat prin testare genetică; testarea este recomandată nou-născuților cu hipotonie
pronunțată. Diagnosticul precoce al PWS permite intervenția timpurie și prescrierea precoce
a hormonului de creștere . Injecțiile zilnice cu hormon de creștere recombinant (GH) sunt
indicate pentru copiii cu PWS. GH susține creșterea liniară și creșterea masei musculare și
poate reduce preocuparea alimentară și creșterea în greutate.
Principalul diagnostic este testarea genetică , în special testarea de metilare pe bază de
AND. O astfel de testare detectează peste 97% din cazuri. Testarea specifică metilării este
importantă pentru a confirma diagnosticul de PWS la toți indivizii, dar mai ales la cei care
sunt prea tineri pentru a manifesta suficiente caracteristici pentru a pune diagnosticul pe baze
clinice sau la acei indivizi care au constatări atipice.
PWS este adesea diagnosticat greșit ca și alte sindroame din cauza nefamiliarizării multor din
comunitatea medicală cu acesta.  Uneori este diagnosticat greșit ca sindrom Down , pur și
simplu din cauza frecvenței relative a sindromului Down în comparație cu PWS. 
5.Studiu de caz
Pacienta noastră, o tânără de sex feminin în vârstă de 16 ani şi 7 luni, a fost internată pentru
prima dată în Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii „Sf. Ioan“, în perioada 2-16.06.2010
pentru tuse productivă şi dispnee debutate cu 4 zile în urmă, care s-au accentuat progresiv.
Antecedente personale fiziologice: sarcina fiziologica, naştere spontană la termen, greutate la
naştere 2.500 g, dezvoltarea psihomotorie întârziată (ţine capul la 1 an şi 7 luni, stă în şezut la
2 ani, merge fără sprijin de la 3 ani). Antecedente personale patologice: retard psihomotor
sever şi infecţii respiratorii repetate. Examenul clinic la internare evidenţiază starea generală
mediocră, facies infiltrat, obezitate morbida ,hipotonie musculară, mâini şi picioare de
dimensiuni mici ,dispnee, tahipnee, diminuarea murmurului vezicular, expir prelungit,
tahicardie, tensiune arterială 100/65 mm Hg (în evoluţie: 140/80 mm Hg, 135/85 mm Hg),
abdomen mărit de volum, nedureros la palpare, caractere sexuale secundare absente. Având în
vedere obezitatea morbidă, retardul psihomotor şi aspectul fenotipic al pacientului, au fost
recomandate o serie de investigații paraclinice ulterioare care împreună cu examinările clinice
au stabilit diagnosticul de sindrom Prader-Willi.
Examenul neurologic descrie: pacientă supraponderală, facies infiltrat, nasul şi ochii mici,
urechile normal implantate, gâtul scurt şi gros, mâinile şi picioarele mici, cu plantele în rotaţie
externă. Se deplasează singură, cu dificultate, din cauza excesului ponderal. Alte specificaţii:
hipotonie generalizată importantă, fără tulburări de coordonare sau de sensibilitate, reflexe
osteo-tendinoase simetrice bilateral, Babinski negativ, examenul nervilor cranieni în limite
normale, retard mental sever .Anamnestic: dificultăţi alimentare neonatale, apoi hiperfagie cu
obezitate şi hipotonie în timpul copilăriei, dezvoltarea motorie întârziată pe etape de vârstă,
retard mental sever. Imagistic: Rezonanţă magnetică nucleară (RMN) relevă demielinizarea
substanţei albe din regiunea frontală, radiografia de şa turcească fără modificări, radiografia
de pumn indică nuclei de creştere prezenţi şi cartilaje de creştere fertile. Examenul
endocrinologic a remarcat obezitate morbida suspicionând etiologia hipotalamo-hipofizară,
nanism şi retard psihomotor. Examenul ginecologic: conformaţie anatomică normală, funcţia
hipofizară absentă, absenţa modificărilor de adrenarhă, nivelul hormonilor sexuali aproape
absent, nu are indicaţie de tratament substitutiv. Examenul ORL a constatat devierea septului
nazal, aspect normal al meatului şi cornetelor nazale, fără secreţii, posibil mucoasa sinusală
uşor îngroşată. Examenul ortopedic a remarcat torsiune externă de schelet gambier şi a
recomandat încălţăminte ortopedică. Aspectul fenotipic şi rezultatele paraclinice au determinat
suspiciunea de sindrom Prader-Willi, necesitând astfel testul genetic specific. Analiza FISH a
diagnosticat microdeleţie pe braţul scurt al cromozomului 15 între benzile de q11-q13, care
corespund sindromului Prader-Willi: obezitate morbidă, hipotiroidism, hipogonadism,
tulburări glicemice, retard mental. În timpul spitalizării, pacientul a primit dietă săracă în sare
(1.600 calorii) şi tratamentul bolii respiratorii acute (antipiretice, aerosoli, gluco corticoizi) şi
al complicaţiilor (diuretice, antihipertensive şi protectoare hepatice). La externare pacientul a
primit, de asemenea, recomandarea pentru dietă hiposodată şi bogată în proteine, de substituţie
hormonală (Eutyrox), hipoglicemiante orale (metformin) şi antihipertensive (Bisoprolol).
6.Date despre tratamente genetice
În timp ce PWS nu are leac, sunt disponibile mai multe tratamente pentru a diminua
simptomele afecțiunii. În timpul copilăriei, subiecții ar trebui să fie supuși unor terapii pentru
a îmbunătăți forța musculară. De asemenea, sunt indicate terapia logopedică și
ocupațională. Pe parcursul anilor de școală, copiii beneficiază de un mediu de învățare foarte
structurat și de ajutor suplimentar. Cea mai mare problemă asociată cu sindromul este
obezitatea severă. Accesul la alimente trebuie să fie strict supravegheat și limitat, de obicei
prin instalarea de încuietori în toate locurile de depozitare a alimentelor, inclusiv în
frigidere.  Activitatea fizică la persoanele cu PWS pentru toate vârstele este necesară pentru a
optimiza puterea și a promova un stil de viață sănătos. 
Prescripția injecțiilor zilnice recombinate cu GH este indicată pentru copiii cu PWS. GH
susține creșterea liniară și creșterea masei musculare și poate reduce preocuparea alimentară și
creșterea în greutate.
Din cauza obezității severe, apneea obstructivă în somn este o consecință
comună și este adesea necesară o mașină de presiune pozitivă a căilor respiratorii . O persoană
care a fost diagnosticată cu PWS poate fi supusă unor proceduri chirurgicale.
Problemele de comportament și psihiatrice trebuie detectate din timp pentru cele mai bune
rezultate. Aceste probleme sunt cele mai bune atunci când sunt tratate cu educația și formarea
părinților. Uneori se introduc și medicamente. Agoniştii serotoninei au fost cei mai eficienţi în
reducerea crizelor de furie şi în îmbunătăţirea compulsivităţii. 
7.Bibliografie