Universitatea de Stat de Medicină

și Farmacie ,,Nicolae Testemițanu”

Catedra Biologie Moleculară și Genetică Umană

Sindromul Branchio-oto-renal
(BOR)
A elaborat: Alexandrov Victor,
gr.M1810.
Coordonator:Galbur Viorica

Chișinău 2019
 Caracteristica
Sindromul Branchio-oto-renal (BOR), cunoscut și ca sindromul BOR, este o afecțiune genetică
autosomală dominantă care implică rinichii, urechile și gâtul. De multe ori a fost descris și ca
sindrom Melnick-Fraser. Cauzele sindromului sunt mutații ale genelor, EYA1, SIX1 și SIX5
(aproximativ 40% dintre cei născuți cu această afecțiune au o mutație în gena EYA1). Au fost
identificate numeroase anomalii diferite în aceste gene. Epidemiologia sindromului branchio-oto-
renal are o frecvenţă de 1 / 40.000 în țările occidentale.Spre exemplu,conform unor statistici, din
2014 pînă în prezent au fost depistate 250 de astfel de cazuri în Japonia. Diagnosticul sindromului
este clinic, adică bazat pe observarea unei combinații adecvate de simptome. Doar aproximativ
jumătate dintre pacienți au o anomalie genetică detectabilă, mai ales în gena EYA1, gena SIX1 sau
gena SIX5.
 Simptomele sindromului branchio-oto-renal includ : rinichii subdezvoltați
(hipoplazici) sau absenți, cu insuficiență renală rezultată. Anomaliile urechii includ
deschideri suplimentare în fața urechilor, bucăți suplimentare de piele în fața
urechilor,alte malformații sau chiar absența urechii externe. De asemenea, este
posibilă malformația sau absența urechii medii, indivizii pot avea o pierdere de auz
ușoară până la profundă. Persoanele cu BOR pot avea, de asemenea, chisturi sau
fistule pe părțile laterale ale gâtului. La unele persoane și familii, caracteristicile
renale sunt complet absente.Din această cauză,afecţiunea poate fi denumită apoi
sindromul Branchio-oto (sindromul BO).
Locus Gena EYA1
8 Cromozomul
q Brațul distal
1 Regiunea
3 Banda
EYA transcriptional coactivator
and phosphatase 1

1 Codifică proteina Eyes absent homolog 1

Proteina codificată este

2 esențială pentru formarea
normală a multor țesuturi înainte
de naștere.

Mutațiile acestei gene au fost

asociate cu cazuri sporadice de
3 cataractă congenitală și alte
anomalii oculare.
Locus Gena SIX1
14 Cromozomul
q Brațul distal
2 Regiunea
3 Banda
 SIX homeobox 1
Codifică o proteină homeobox care este
1 similară cu produsul genei Drosophila
'sine oculis'.

Această genă se găsește într-un grup de

2 gene de pe cromozomul 14 și se
relateză că este implicată în dezvoltarea
membrelor. Defectele din această genă sunt o
cauză a surziei dominante autosomale.

Joacă un rol important în dezvoltarea mai

multor organe, inclusiv rinichi, mușchi și
3 Ureche. În funcție de context, funcționează
ca represor sau activator transcripțional.
Lipseste un domeniu de activare si necesita
interactiune cu membrii familiei EYA pentru
activarea transcriptiei.
Locus Gena SIX5
19 Cromozomul
q Brațul distal
1 Regiunea
3 Banda
 SIX homeobox 5
Proteina codificată de această genă este
1 un factor de transcripție care
funcționează în reglarea organogenezei.

Proteina SIX5 interacționează cu alte

2 câteva proteine, inclusiv proteina
produsă de gena EYA1, pentru a regla
activitatea genelor care sunt
importante pentru dezvoltarea normală.

Mutațiile acestei gene duc la

3 malformaţii ale rinichilor(lipsa
rinichilor), țesuturilor în partea
din față și laterală a gâtului.
Proprietăţile genelor
EYA1,SIX1 şi SIX5:
01 Specificitate

02 Discreţie

03 Pleiotropie primară

04 Ereditate autosomală
 Consecinţele mutaţiilor genelor EYA1,SIX1,SIX5
La nivel
molecular:
Determină sinteza
defectă a
proteinelor.

La nivel
celular:
EYA1 determină blocarea
transcripţiei in timpul organogenezei.
SIX1 determină defectul matricei
extracelulare şi blocarea translocaţiei
nucleare dintre EYA1 şi EYA2.
SIX5 determină blocarea
transcripţiei.
La nivel de
organism:
EYA1- dezvoltarea anormală a
scheletului craniofacial și
trunchiului, a rinichilor și a
urechilor,dezmembrarea ochiului.
SIX1 şi SIX5-dezvoltarea
anormală a rinichilor, mușchilor și
urechii interne,a retinei ochiului.
Corelaţia fenotip-genotip
O corelație genotip-fenotip nu a fost definită pentru pentru
sindromul BOR.De fapt, în familiile supuse cercetării s-au
identificat segregarea variantelor patogene a genei SIX1 care
prezintă o variabilitate fenotipică largă intrafamilială. De
exemplu, într-o familie mare, toate cele 18 persoane cu
pierdere de auz au purtat varianta p.Tyr129Cys în SIX1, deși
șase persoane au avut și gropi de urechi, alte trei au avut
chisturi ramificate, iar două au dezvoltat un carcinom renal.
Într-o mică familie tunisiană, cinci persoane cu pierderi de auz
moderate până la profunde mixte sau senzoriale au avut
varianta SIX1 p.Glu125Lys.
Găurile auriculare au fost prezente la patru persoane, dar
niciuna nu a prezentat alte anomalii osoase, renale sau
auriculare. Aceste rapoarte sugerează că fondul genetic și
factorii stochastici influențează variabilitatea fenotipică
intrafamilială și împiedică corelațiile genotipice-fenotipice.
 Fenomene genetice
Se crede că 90% din cazurile de sindrom BOR se
01 datorează moștenirii, în timp ce restul de 10% din
cazuri se datorează mutațiilor dobândite.
Fenomenele genetice caracteristice sunt:
expresivitatea variabilă, reprezentând diferențele
de severitate a simptomelor în rândul membrilor
familiei. Penetranța, totuși, este de 100%.
Anticiparea (displazia generațiilor succesive de a
02
prezenta boala la o vârstă mai mică) nu apare.
Vervoort a observat că, până la o jumătate din cazurile raportate
de sindrom BOR, screening-ul EYA1 a fost negativ, sugerând o
heterogenitate genetică. Folosind secvențierea directă,a analizat
regiunea de codificare a genei EYA1 într-un grup de familii.S-a
detectat doar o mutație în 5 probe. Cu toate acestea, utilizând
analiza Southern blot, au fost identificate rearanjamente
complexe, cum ar fi inversii și deleții mari, la ceilalți 4 pacienți.El
a concluzionat că rearanjamente mai complexe ar fi fost ratate în
studiile precedente,în care au folosit în mod obișnuit doar
secvențierea directă pentru detectarea mutațiilor.
 Sfatul genetic
Evaluarea rudelor pentru determinarea riscului în scopul
diagnosticării și tratamentului precoce.
Considerații în familiile cu o variantă aparentă de novo
patogenă. Atunci când nici un părinte cu o condiție
dominantă autosomală nu are varianta patogenă identificată
în proba sau evidența clinică, varianta patogenă este
probabilă de novo.
Timpul optim pentru determinarea riscului genetic și
discutarea disponibilității testelor prenatale este înaintea
sarcinii.
Este recomandabil să se ofere consiliere genetică (inclusiv
discutarea potențialelor riscuri pentru descendenți) adulților
tineri care sunt afectați sau expuși riscului.
 Testul prenatal
Examenul fetal cu ultrasunete. Pentru fetusii
cu risc crescut de BOR, examenul prenatal
cu ultrasunete la 16-17 săptămâni de
gestație trebuie luat în considerare pentru
evaluarea malformațiilor renale.
Deși cererile de testare prenatală pentru
afecțiuni medicale semnificative, cum ar fi
ageneză renală bilaterală, sunt acceptate în
general, cererile de testare prenatală pentru
situații precum BOR pot fi mai problematice.
Expresivitatea variabilă face imposibilă
prezicerea exactă a manifestărilor şi a
gradului de severitate. În timp ce majoritatea
centrelor ar lua în consideraţie deciziile
privind testarea prenatală ca fiind alegerea
părinților, discutarea acestor aspecte este
adecvată.
Expresia proteinelor în țesuturile normale

Ficat Rinichi și
gl.suprarenale
Intestinul
subțire Creier
Expresia proteinelor în țesuturile normale

Ficat Rinichi și
gl.suprarenale
Intestinul
subțire Creier
Expresia proteinelor în țesuturile normale

Ficat Rinichi și
gl.suprarenale
Intestinul
subțire Creier
Expresia proteinelor în țesuturile normale

Ficat Rinichi și
gl.suprarenale
Intestinul
subțire Creier
Expresia proteinelor în țesuturile normale

Ficat Rinichi și
gl.suprarenale
Intestinul
subțire Creier
 Mulţumim
pentru atenţie
 Concluzii
Insert the Sub Title of Your Presentation