Malformațiile congenitale reno-urinare

(CAKUT)
 Introducere

 Sub termenul de malformații renourinare se recunosc tulburările de

embriogeneză ale rinichiului și/sau căilor urinare soldate cu alterări
in morfologia si funcția aparatului urinar in ansamblu.
 Anomaliile congenitale ale rinichilor și ale tractului urinar (CAKUT)
sunt cea mai frecventă malformație la naștere și reprezintă cauza
bolii cronice renale in stadiu terminal la 40-50 % copii și 7 % maturi
la nivel mondial.
 Patogeneza CAKUT se bazează pe perturbarea nefrogenezei
normale, secundară cauzelor de mediu și genetice.
International Journal of Molecular Sciences, 2017 Apr; 18(4): 796
 Actualitatea temei

 Diagnosticul precoce al CAKUT este prerogativa pediatrilor generaliști, întrucât este o

nozologie care duce la dezvoltarea bolii cronice renale.
 Stadiul 5 al BCR, care necesită terapie de substituție renală (TSR, fie dializă, fie
transplant), este o problemă de sănătate publică și există dovezi ale creșterii incidenței și
prevalenței acestei afecțiuni. În 2010, numărul de persoane care au primit TSR la nivel
mondial a fost estimat la 2,7 milioane, dar se estimează, de asemenea, că numărul similar
de pacienți cărora li s-a indicat TSR nu au primit-o din cauza lipsei de acces la tratament, în
special din motive financiare.
 Se estimează că proporția de pacienți cu BCR în stadiile 2 până la 4 este mult mai mare
decât cea a pacienților cu BCR în stadiul 5. Din fericire, proporția copiilor cu BCR este
mult mai mică decât cea a adulților, dar BCR la copii are consecințe devastatoare asupra
creșterii, greutății, înălțimii și dezvoltării intelectuale, rezultând o morbiditate și mortalitate
crescută.
Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, Neal B, Patrice HM, OkpechiI, et al. Worldwide access to treatment for end-stage kidney
disease: a systematic review. Lancet. 2015; 385:1975---82
 Clasificarea CAKUT

Anales de pediatria 2015; 83(6): 442.e1-442.e5. Congenital anomalies of the kidney and urinary tract. A
vision for the paediatrician, M.L. Palacios Loro, D.K. Segura Ramírez, F.A. Ordo˜nez Álvarez, F. Santos
Rodríguez
Malformații asociate
Tab. 3 Malformații asociate cu CAKUT
depistate în 346,381 cazuri în Franța între anii
1979 și 2004 (1678 cazuri de CAKUT, dintre
care 563 au avut malformații asociate)

Paulo Cesar Koch Nogueira, Isabel de Pádua Paz; J Pediatr (Rio

J) 2016; Signs and symptoms of developmental abnormalities of
the genitourinary tract; 92(3 Suppl 1): S57---S63
 Istoricul medical antenatal și perinatal
 Istoricul medical din perioada antenatală care are legătură cu CAKUT adesea include
oligoamnios, prematuritate, greutate mică la naștere și restricție de creștere intrauterină.
 Un studiu realizat în Japonia a arătat o asociere între istoricul perinatal și CAKUT, sugerând
semne care să indice despre necesitatea screeningului la copii. Din datele evaluate (14%
dintre pacienții cu CAKUT au fost prematuri, 18% au avut o greutate mică la naștere, 79% au
stagnat în creștere, 18% au avut asfixie, 8% au avut oligoamnios și 12% au prezentat icter), s-a
găsit un total de 82% cu istoric de oligoamnios și stagnare în creștere, ceea ce sugerează că
aceste două semne sunt markeri pentru selectarea persoanelor cu risc mai mare pentru
CAKUT, cu o specificitate de 95%.
 Un alt istoric medical demn de remarcat este CAKUT în familie. Un studiu recent a arătat că
14% din 107 cazuri de CAKUT au avut antecedente familiale cu un diagnostic confirmat la cel
puțin un membru al familiei. Într-un studiu care a implicat 1994 pacienți cu BCR
(diagnosticați înainte de vârsta de 21 de ani) și 20.032 de cazuri control, greutatea scăzută la
naștere și diabetul pregestational matern au fost asociate semnificativ cu riscul de displazie /
aplazie renală.
Paulo Cesar Koch Nogueira, Isabel de Pádua Paz; J Pediatr (Rio J) 2016; Signs and symptoms of developmental abnormalities
of the genitourinary tract; 92(3 Suppl 1): S57---S63
Embriologia aparatului urinar
 Embriologie patologică
 Malformațiile renale congenitale sunt numeroase. Aspectele lor definitive depind de momentul în care embriogeneza a devenit
patologică. Numeroase teorii încearcă să explice secvențele patologice și consecințele lor.

 Teoria lui Schulman se bazează pe doua axiome. Prima axiomă. Numai partea central a blastemului metanefrogen este capabilă
să se dezvolte normal. Zonele îndepărtate de centru regresează, se atrofiază și dispar. A doua axiomă. Atunci când mugurele
ureteral ia naștere în poziție normal pe canalul Wolff, va atinge partea centrală a blastemului metanefrogen și rinichiul va fi
normal; dacă mugurele ureteral ia naștere prea sus sau prea jos pe canalul Wolff, el nu va intra în contact cu această parte
centrală a blastemului, ci cu părțile periferice, care nu sunt capabile să diferențieze în țesut renal perfect normal. Astfel, cu cât
contactul mugurelui ureteral cu blastemul metanefrogen este mai îndepărtat de centrul canalului Wolff, cu atât anomaliile reanle
vor fi mai importante.

 Se știe că pe canalul Wolff există o zonă anumită în care trebuie să apară mugurele ureteral, pentru ca orificiul său de deschidere
să ajungă în cornul trigonului, iar zona nefrogenă pe care o va întâlni ureteral să fie zona optima de formare a rinichiului normal.
Ureterul apărut în zona optimă va avea orificiul deschis normal și va corespunde unui rinichi normal. Mugurii ureterali apăruți
mai cranial (lateral) pe canalul Wolff vor avea orificiile mai caudal în viitoarea vezcă, iar cei apăruți mai caudal (medial) pe
canalul Wolff se vor deschide mai cranial în vezică (principiul Weigert-Meyer, characteristic pentru rinichiul dublu).

 Mugurii apăruți departe de zona “optimă” a canalului Wolff vor genera uretere deschise ectopic, fie că acestea vor fi mai sus și
lateral de cornul trigonului, fie mai caudal în colul vesical, uretra posterioară sau chiar în veziculele seminale la băiat sau în
canalul Gartner la fetițe (Stephens).
J. Bernic, B. Curajos, V. Dzero, V. Roller, V. Celac; Malformațiile congenitale ale aparatului urinar la copii. Principii de
diagnosticare și tratament. (Recomandări metodice). 2012, pag. 5-8.
 Consecințe pentru funcția renală

 CAKUT este cauza care reprezintă cel mai mare procent de boală
renală cronică din toate seriile de cazuri pediatrice, iar dacă
includem și bolile chistice în acest termen, acestea constituie
aproape trei sferturi din toate cazurile de insuficiență renală
cronică la copii. Cincizeci și șase la sută din cazurile de
insuficiență renală cronică în stadiile 2-4 (care nu sunt supuse
dializei) documentate în registrul Asociației Spaniole de
Nefrologie Pediatrică se datorează unor malformații structurale
renale sau urologice și acest procent este similar cu cel întâlnit în
seria de cazuri europene și nord-americane, în care procentul de
boală renală cronică datorată CAKUT variază între 48% și 59%
[12]. Riscul de boală renală cronică depinde de numărul de nefroni
care funcționează la naștere și, astfel, de istoricul nașterii
premature, de gradul de displazie renală și de prezența unei
implicări bilaterale sau unilaterale, precum și de pierderea de
nefroni dobândită, care la copii este cea mai mare parte din cauza
coincidenței UTI superioare și / sau a obstrucției persistente.
 Harambat J, van Stralen KJ, Kim JJ, Tizard EJ. Epidemiology of chronic
kidney disease in children. Pediatr Nephrol.2012;27:363---73
 Aspecte genetice
 Patogenia diferitelor boli sub umbrela CAKUT este complexă, în concordanță cu mecanismele complexe implicate în
morfogeneza embrionară și dezvoltarea sistemului urinar.

 CAKUT apare mai frecvent la bărbați decât la femei și există cazuri de agregare familială. Acestea pot face parte din
procesele multiorganice în afecțiuni cu o singură genă cu moștenire dominantă sau recesivă, cum ar fi sindromul
branchiootorenal, sindromul Kallmann, sindromul Fraser, sindromul Ehlers-Danlos și sindromul Townes-Brocks, printre
altele.

 Există, de asemenea, forme monogenice de CAKUT în care fenotipul renal este unica sau caracteristica predominantă.
Printre diferitele gene care pot fi implicate, cele mai frecvente sunt HNF1B și PAX2. Mutațiile din gena PAX2 provoacă
hipoplazie renală asociată cu colobomul și surditatea. De asemenea, mutațiile acestei gene au fost asociate cu hipoplazie și
displazie renală izolată și cu rinichi displazic multichistic. În ultimii ani, s-a demonstrat că defectele din gena HNF1β care
codifică factorul de transcripție omonim (factorul nuclear hepatocit 1β) provoacă diverse anomalii de dezvoltare, iar unii
autori au propus chiar termenul bolii asociate cu HNF1β. Acest factor de transcriere este implicat în organogeneza
rinichilor, tractului urinar, ficatului și pancreasului și există dovezi că mutațiile din această genă reprezintă până la 10% din
cazurile CAKU. Prezența mutațiilor HNF1β cauzatoare de CAKUT subiacente ar trebui să fie suspectată în cazurile de
leziuni renale bilaterale cu detectarea chisturilor renale de origine necunoscută asociate cu antecedente familiale pozitive de
diabet, hipoplazie pancreatică și anomalii ale electrolitelor, cum ar fi hipomagneziemia și hiperuricemia.

Raaijmakers A, Corveleyn A, Devriendt K, van Tienoven TP,Allegaert K, van Dyck M, et al. Criteria for HNF1B analysis inpatients
with congenital abnormalities of kidney and urinary tract. Nephrol Dial Transplant. 2015; 30:835---42.
 Semne clinice și simptome

 În cazul CAKUT, expresia clinică a malformațiilor poate fi conceptuală din cauza:

(a) afectarea sistemului urinar superior care duce la disfuncție renală și poate fi exprimată
sub formă de poliurie, polakiurie, nicturie, infecție a tractului urinar, hipertensiune
arterială sistemică și creștere redusă în greutate sau
(b) semne de afectare inferioară a tractului urinar cu obstrucția tractului urinar, cum ar fi
fluxul urinar slab, dificultate în a începe urinarea, vezica distinsă, enureză non-
monosimptomatică, chemare urinară / incontinență și disfuncții ale intestinului și
vezicii urinare.
 Semne clinice și simptome: tensiunea arterială
 O altă dovadă relevantă pentru a permite diagnosticul precoce al nefropatiei congenitale este tensiunea arterială.
 Se știe că hipertensiunea arterială este mai frecventă la copiii cu nefropatie și, dimpotrivă, faptul că controlul
tensiunii arteriale are un răspuns terapeutic eficient prin încetinirea progresiei BCR la copii. Aceste asociații
consolidează importanța recomandării măsurării tensiunii arteriale la copii, care trebuie efectuată în toate vizitele
pediatrice, de la vârsta de 3 ani încoace și la copiii mai mici de 3 ani în prezența oricăreia dintre următoarele
situații:
 (a) naștere prematură, greutate scăzută la naștere sau complicații neonatale care necesită internarea în unitatea de
terapie intensivă neonatală;
 (b) boli cardiace congenitale;
 (c) infecții ale tractului urinar, hematurie sau proteinurie;
 (d) boala renală cunoscută sau malformații urologice;
 (e) antecedente familiale de boli renale congenitale;
 (f) transplant de organe solide;
 (g) afecțiuni maligne sau transplanturi de măduvă osoasă;
 (h) boli sistemice asociate hipertensiunii arteriale; și
 (i) dovada de tensiune arterială înaltă.
Paulo Cesar Koch Nogueira, Isabel de Pádua Paz; J Pediatr (Rio J) 2016; Signs and symptoms of developmental abnormalities of the
genitourinary tract; 92(3 Suppl 1): S57---S63
 Puncte cheie
 Termenul CAKUT cuprinde un grup eterogen de afecțiuni care sunt foarte frecvente, sunt asociate cu UTI și constituie cauza principală a
bolii renale cronice în grupul de vârstă pediatrică. Dacă nu a fost detectat un CAKUT prenatal, ar trebui să fie suspectat la sugarii de sex
masculin cu UTI, în special la cei cu pielonefrită care necesită spitalizare și cu infecții cauzate de agenți patogeni, altele decât E. coli. Acest
lucru trebuie luat în considerare nu numai pentru a stabili tratamentul antibiotic, ci și în timpul urmăririi, deoarece infecțiile tractului urinar
superior prezintă un risc ridicat de afectare renală permanentă în contextul bolilor urinare obstructive și, prin urmare, trebuie să fie
monitorizată îndeaproape.

 Diagnosticul corect al CAKUT necesită o administrare detaliată a istoricului, inclusiv istoricul familial al problemelor renale și diabetului și
căutarea unor malformații extrarenale asociate: colobom, surditate, hipomagneziemie, hiperuricemie etc.

 Urmărirea acestor pacienți trebuie să evite factorii care pot agrava leziunile renale congenitale existente cu accent pe prevenirea și
tratamentul pielonefritei acute, eliminarea obstrucției tractului urinar și promovarea obiceiurilor de viață sănătoase. În acest sens, este
deosebit de important să luăm în considerare bolile care implică o hiperfiltrare susținută prin nefronii funcționali reziduali, deoarece acest
lucru crește riscul de glomeruloscleroză. Dezvoltarea microalbuminuriei patologice și mai mult a p roteinuriei susținute sunt markeri ai
afectării glomerulare.

 Profilaxia cu antibiotice la copiii cu hidronefroză a fost demonstrată doar pentru a reduce riscul de UTI la pacienții cu boală în stadiu
avansat.

 În timpul picului de creștere pubertară, afectarea funcției renale poate fi exacerbată, astfel încât medicul de familie, care va fi responsabil de
furnizarea de îngrijiri continue, trebuie informat în detaliu cu privire la starea clinică a pacientului pentru a asigura un management adecvat
în această etapă a vieții, în special în cazurile de afecțiuni renale sau urologice, cum ar fi hipoplazia renală sau obstrucția tractului urinar
Anales de pediatria 2015; 83(6): 442.e1-442.e5. Congenital anomalies of the kidney and urinary tract. A vision for the paediatrician, M.L. Palacios Loro,
D.K. Segura Ramírez, F.A. Ordo˜nez Álvarez, F. Santos Rodríguez