MALADII GENETICE

SINDROMUL
DIGEORGE SAU
SVCF
O afecțiune determinată de deleția unui fragment mic de
pe brațul lung al cromozomului 22
CE ESTE SINDROMUL DIGEORGE?

Definiţie clinică
Sindromul Velo Cardio Facial (SVCF) este cauzat de  microdeleţia cromozomului 22q11şi definit de o serie de anomalii care formează
acronimul CATCH 22:
• anomalii Cardiace,
•  Anomalii faciale,
•  hipoplazie Timică,
• Cleft palatin,
•   Hipocalcemie

Frecvenţa bolii
• Sindromul VCF/DiGeorge este cel mai frecvent sindrom de microdeleţie cromozomială, cu o frecvenţă de 1: 2000-4000 de nou
născuţi.
• SVCF se întâlneşte la circa 8% din copiii cu despicătură palatină, 5% din nou născuţi cu anomalii cardiace şi la un procent important
din copii cu vorbire hipernazală şi/sau dificultăţi şcolare.
 Aspecte genetice:
Majoritatea pacienţilor cu SVCF prezintă o deleţie sub-
microcopică 22q11.2. Circa 80-85% din cazuri sunt sporadice;
restul pacienţilor moştenesc deleţia de la unul din părinţi
(transmitereautozomal dominantă) mai frecvent de la mamă.
Mărimea deleţiei la persoanele afectate este variabilă (1,5 - 3 Mb)
dar nu există nici o corelaţie între segmentul deletat şi fenotip; deci
SVCF nu poate fi considerat un sindrom de deleţie a unor gene
contigue. Probabil numai una sau câteva gene care se află în
regiunea deletată 22q11.2 au un rol major în patogenia
manifestărilor clinice caracteristice; in prezent este intens studiat
rolul genei TBX1 implicată în migrarea/ diferenţierea celulelor
crestei neurale din a treia şi a patra pungă faringiană. Totuşi, o
parte din caracterele clinice asociate SVCF nu pot fi explicate
numai printr-un defect al celulelor crestei neurale. Marea sa
variabilitate fenotipică în condiţiile unor deleţii identice ca mărime
(cazurile familiale, gemenii monozigoţi) presupune şi intervenţia
altor mecanisme.
Semne clinice:
1. Perioada neonatală
Nou născuţii cu SVCF au, în general, o greutate normală la naştere.
Mulţi prezintă „failure to thrive” (fie că au sau nu anomalii
cardiace, despicătură palatină sau infecţii respiratorii frecvente).
Hipotonia a fost observată la 70-80% din sugari iar jumătate din ei
au apnee obstructivă în somn. Foarte frecvente sunt dificultăţile de
alimentare, regurgitări nazale (sau vărsături) şi refluxul
gastroesofagian; mai rar constipaţie cronică şi iritabilitate.
2. Anomaliile craniofaciale:
Microcefalia se întâlneşte la 40% din pacienţi. Dismorfia cranio-
facială este tipică; dar se conturează odată cu creşterea vârstei şi
nici unul din semne nu este obligatoriu pentru VCF. Pacienţii au
faţa lungă (datorită porţiunii verticală a maxilei), deseori cu aspect
miopatic (flasc), prezintă ariile malare şterse, nasul lung şi
proeminent, retrognatism; uneori faţa este structural asimetrică sau
devine asimetrică la plâns.
Fantele palpebrale sunt scurte şi înguste iar
suborbitar se poate observa uneori o zonă de
congestie. Nasul are rădăcină lată şi pătrată;
este lung, proeminent şi cilindric; aripile
nazale sunt hipoplazice şi dau vârfului
nasului un aspect bulbos mai ales la
adolescenţi şi adulţi . Filtrum este lung, gura
este mică şi adesea deschisă, buzele sunt
subţiri iar buza superioară are forma de
Uinversat; mandibula, normală ca mărime şi
morfologie, prezintă retrognatism sau
secvenţă Robin (la 17% pacienţii cu SVCF);
urechile sunt mici, proeminente, în formă de
cupă (diametrul antero-posterior mărit),
deseori asimetrice.
 3. Anomaliile palatului şi căilor aeriene:

Anomaliile palatului sunt frecvente (60-85%) dar gama de modificări variază de la secvenţa Robin cu
despicătură palatină (DP), evidentă sau ocultă, şi până la integritate structurală a palatului dar cu alterare
funcţională, deci insuficienţă velofaringiană; aceste modificări determină separarea incompletă a cavităţilor
orală şi nazală, producînd: tulburări de supt şi/sau regurgitarea fluidelor pe nas, la sugari; dificultăţi de a
mesteca alimentele solide, tulburări de înghiţire la copii mari; vorbirea hipernazală, semn important de
diagnostic.

Anomaliile structurale sau funcţionale ale căilor aeriene se pot prezenta sub diferite forme şi pot duce apnee
obstructivă la sugari şi tulburările de comunicare (ce implică vorbirea, limbajul şi auzul) la 90% din copii,
adolescenţi şi adulţi cu SVCF.

4. Malformaţiile cardiace:

Malformaţiile cardiace (MC) sunt frecvente în SVCF (75-80%) dar nu obligatorii. Se apreciază că 5% din toate
MC si circa 20% din MC conotruncale sunt produse de del 22q11. Cele mai frecvente tipuri morfologice de
MC în SVCF sunt tetralogia Fallot cu sau fără atrezie pulmonară (17%), arc aortic intrerupt (mai frecvent tipul
B) (14%), defect septal conoventricular (14%), stenoză/atrezie de pulmonară (14%) şi trunchi arterial (mai
frecvent tipul A4)(14%).

Marea varibilitate a semnelor clinice impune evaluarea de o echipa de specialisti: genetician, cardiolog, chirurg
 Metode de diagnostic:
Suspiciunea clinică trebuie urmată de investigaţia
citogenetică şi de testul FISH cu probe pentru regiunea
cromozomială a sindromului Digeorge (DGCR).
 Testul FISH identifică deleţiile submicroscopice 22q11.2
Sfat genetic:
93% din pacienţi au o deleţie de novo, 7% au moştenit-o
de la un părinte.
Nu există niciun element care să indice severitatea
manifestărilor clinice şi a retardului mintal.
Analiza FISH este necesara pentru ambii părinţi ai unui
individ afectat.
Riscul de recurenţă pentru părinţii unui copil afectat
depinde de statusul acestora.  Testul FISH negativ pentru
del 22q11.2 conferă un risc de recurenţă scăzut.Testul
FISH pozitiv conferă un risc de recurenţă de 50%.
Un individ afectat are un risc de 50% de a avea
descendenţi afectaţi.
Riscul altor membrii din familie depinde de statusul
părinţilor cazului index.
Diagnostic prenatal:
Diagnosticul prenatal prin test FISH cu probe pentru
regiunea 22q11.2 este posibil pentru sarcinile cu risc.
Identificarea ecografică a unui defect cardiac conotruncal
sau a despicăturii palatine prin screening ecografic la un făt
fără istoric familial pozitiv poate sugera diagnosticul şi
necesită examinarea FISH.
Diagnosticarea prenatală în ultima parte a sarcinii trebuie
urmată de instituirea precoce a unui program de
management.
 Evoluţie şi prognostic:
Evoluţia pacienţilor cu SVCF este influenţată de
spectrul şi severitatea anomaliilor prezente (în special
cardiace şi imunologice care implică un risc vital).
Dezvoltarea psihomotorie este normală sau uşor
întârziată (dificultăţi de învăţare) la 60% din pacienţi şi
numai 15% au un retard mental sever.
Achizitionarea limbajului este întârziată, iar vorbirea
este frecvent hipernazală.
La copii tulburările psiho-comportamentale sunt rare dar Deficitul intelectual, dacă este prezent, nu împiedică o
65% din adulţi au un episodic psihotic.
Nu există nici un element predictiv valabil al expresiei
şi evoluţiei clinice.
Unele semne/simptome  tind să se amelioreze cu vârsta.
Există modalităţi eficace de intervenţie medicală,
psihologică sau educaţională care pot corecta unele
anomalii.
Viaţa cotidiană:
În copilărie şi adolescenţă, persoanele cu SVCF pot
prezenta dificultăţi de comunicare şi timiditate excesivă;
de aceea este  importantă favorizarea integrării sociale,
mai ales participarea la activităţi colective în care sunt
implicaţi copii de aceeaşi vârstă.
Dificultăţile de învăţare şi dezvoltarea lentă a limbajului
pot conduce la necesitatea unei şcolarizări speciale.
integrare socială bună.
Problemele psihiatrice pot avea consecinţe asupra vieţii
familiale,  sociale şi profesionale  şi de aceea trebuie
evaluate şi tratate cât mai curând posibil pentru a limita
efectele negative.
D I S T R O F I A  FA C I O
-SCAPULO-
HUMERALĂ
Una din genele mutante a fost localizată pe cromozomul
4q35, dar nu sunt cunoscute încă toate genele care sunt
implicate în inducerea acestei boli
C E E S T E D I S T R O F I A  FA C I O -
SCAPULO-HUMERALĂ?
Definiţie clinică: Aspecte genetice:
Această boală este una dintre cele mai comune distrofii musculare, Majoritatea cazurilor se transmit printr-o genă autozomal
cu implicarea progresivă a unor regiuni distincte (faţă, umeri, dominantă (70-90%), restul cazurilor sunt sporadice. Una din
braţe) şi cu transmitere autozomal dominantă la mai mult de 90% genele mutante a fost localizată pe cromozomul 4q35, dar nu sunt
din pacienţi. Afost descrisă pentru prima dată de Landouzy şi cunoscute încă toate genele care sunt implicate în inducerea acestei
Dejerine în 1884. boli.
Studii recente au arătat o creştere a nivelului nucleotidului adenină
Frecvenţa bolii: al proteinei translocator 1 (componentă importantă a membranei
FSHD este considerată o distrofie musculară comună, a treia ca interne mitocondriale), iar disfuncţiile mitocondriale pot fi un prim
incidenţă în rândul distrofiilor musculare. Incidenţa estimativă a factor implicat în patogeneza acestei distrofii musculare.
bolii ar fi de 1:20.000 în populaţia generală. Boala este mai S-a demonstrat de asemenea o creştere a susceptibilităţii pentru
frecventă la bărbaţi, iar cazurile asimptomatice caracterizează sexul stresul oxidativ la pacienţii cu distrofie musculară
feminin. facioscapulohumerală.
Semne clinice
În 95% din cazuri simptomele se
instalează înainte de 20 de ani. Cel mai
frecvent boala apare între prima şi a treia
decadă de viaţă, dar trebuie reţinut faptul
că mai mult de 1/3 dintre pacienţi rămân
asimptomatici. Au fost descrise şi cazuri
cu debut la copilul mic, dar acestea sunt
rare.
Semnele clinice ale bolii:

Faţă: prima dată apare o slăbiciune a muşchilor faciali pornind de la muşchiul orbicular al ochilor, al gurii şi a muşchilor
zigomatici

• pacienţii pot prezenta dificultăţi la fluierat sau să bea lichide printr-un pai

• muşchii extraoculari şi ai faringelui sunt de asemenea afectaţi

• afectarea poate fi asimetrică

• afectarea centurii scapulohumerale, adică a umerilor apare la mai mult de 82% din pacienţii

• treptat bolanvii nu vor mai putea să ridice braţele de la nivelul umerilor

• apare balansul omoplatului, acesta se poziţionează mai lateral decît normal la ridicarea spre inainte sau spre lateral a braţelor

• dacă omoplatul este stabilizat manual la peretele toracelui pacientul îşi poate ameliora mişcarea

• slăbirea muşchiului pectoral induce căderea, coborârea regiunii axilare anterioare

• diminuarea dorsiflexiei piciorului, caracteristică este slăbirea muşchiului tibial anterior, în timp ce muşchii posteriori ai
gambei sunt atrofiaţi

• Unii pacienţi prezintă atrofii ale muşchiului pelvisului sau tulburări de mers.
 Forme atipice de FSHD
• Distrofie scapulohumerală sau SDH cu afectare facială
slabă, cu sau fără mialgii
• FSHD cu oftalmoplegie externă cronică progresivă
(PPEO)
• Miopatie distală
• Afectare asimetrică brahială
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Pentru stabilirea diagnosticului, pe lângă examenul clinic
de specialitate (neurologic), se indică următoarele explorări
paraclinice:
• nivelul creatinkinazei serice este crescut
• explorarea imagistică arată un proces distructiv selectiv
care interesează comportamentul muşchilor anteriori ai
piciorului şi ocazional hipertrofia muşchiului psoas
Alte teste:
• identificarea genei FSHP
• examinări electrofiziologice pentru potenţialele
musculare
• diagnosticul se pune plecând de la o doză mică de sânge
care evidenţiază absenţa sau scăderea emerinei în globulele
albe, analiza emerinei se poate face şi prin biopsie
musculară sau a pielii.
• biopsia musculară: dacă rezultatele testelor genetice
pentru FSHP sunt negative este necesară efectuarea unei
biopsii pentru a exclude alte boli care imită FSHD.
Sfat genetic
Deoarece majoritatea cazurilor se transmit autozomal
dominant (70-90%), este deci suficient ca unul din părinţi
să transmită gena bolnavă pentru ca boala să apară la 50%
din copiii cuplului respectiv. Acordarea sfatului genetic
este dificil în cazurile sporadice.
 Diagnostic prenatal fi observată şi epilepsia.
Întrucât prognosticul acestei miopatii este de obicei • Hipertensiune oscilantă
favorabil, diagnosticul prenatal, deşi posibil teoretic, nu • Complicaţii cardiace – tulburări de conducere pînă la
este decât rar indicat în practică, pentru cuplurile cu istoric cardiomiopatie dilatativă.
de boală pozitiv. Prognosticul bolii variază în funcţie de mărimea
Evoluţie şi prognostic fragmentului ECO RIdin gena responsabilă de pe
Pot apărea complicaţii diverse cum ar fi: cromozomul 4q35 care este sub 28kb la bolnavii cu FSHD.
• Sindromul Coats – apare la 49-75% dintre indivizii Cu cât acest fragment este mai scurt cu atât mai mare este
afectaţi şi se manifestă ca şi o vasculopatie retiniană cu probabilitatea ca individul respectiv să facă o formă mai
teleangiectazie, exudarea şi detaşarea retinei; dacă se severă de boală.
depistează precoce fotocoagularea retiniană poate preveni Boala va fi deci severă la 100% din bolnavii cu segmentul
consecinţele severe amintite mai sus ECO RImai scurt de 10-13 Kb, la 54% din bolnavii cu
• Pierderea auzului – surditatea neurosenzorială apare la acest fragment mai scurt de 16-20kb, la 19% din pacienţii
64% dintre pacienţi, poate fi unilaterală la care acest fragment este mai mare de 21 kb.
• Tulburările mentale şi epilepsia pot fi observate în grupul Aproximativ 20% din pacienţii cu acest tip de distrofie vor
indivizilor la care boala a debutat devreme: retardul mental ajunge în scaunul cu rotile. Durata de viaţă este normală la
apare la aproximativ 40% din pacienţi, tot la aceştia poate majoritatea bolnavilor.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Scopul tratamentului medicamentos este de a reduce morbiditatea şi a preveni complicaţiile. Se folosesc antagoniştii
receptorilor ß2 adrenergici – Albuterol (Ventolin, Prorentil) care îmbunătăţesc forţa musculară a acestor pacienţi prin
efecte nespecifice anabolice.

• Tratamentul ortopedic: artrodeza scapulotoracică poate fi practicată la pacienţii la care funcţia deltoidului este
păstrată, aceasta poate îmbunătăţi gradul abducţiei dacă scapula este fixată în rotaţie la 150 – 200.

• Implantarea de electrostimulatoare cardiace în tulburările de conducere severe

• Evitarea obezităţii prin dietă corespunzătoare

• Protezarea auzului

• Readaptarea funcţională şi ergoterapia (terapia prin muncă) au ca obiectiv obţinerea unei autonomii cât mai mari

Viaţa cotidiană

O mare parte din bolnavi au speranţă bună de viaţă, dacă schema terapeutică aplicată este urmată corect. La aceştia
viaţa poate fi asemănătoare cu cea a membrilor neafectaţi din familie.

Unii bolnavi, cu formă severă de boală, vor avea nevoie de îngrijiri speciale şi pot fi imobilizaţi în scaun o lungă
perioadă din viaţă.
VĂ MULȚUMIM
PENTRU
AT E N Ț I E !

Pantazoiu Ema
Rădoi Sarah Jessica
Ștefan Irina-Ioana
Țuțuianu Maria