CURS 6

GENETICA BOLILOR MULTIFACTORIALE

Unele boli multifactoriale, malformațiile congenitale, sunt de definiție prezenta la naștere. Altele,
precum boala coronariana, unele cancere, diabetul, și cele mai multe tulburări psihice, sunt observate în
principal la adolescenți și adulți.

ANOMALIILE CONGENITALE
Anomaliile congenitale sunt modificări morfologice (structurale) ale unui organ, parte de organ sau
regiune anatomică produse de tulburări de dezvoltare prenatală (erori de morfogeneză), prezente la
naştere, evidente sau nu în această perioadă.
Anomaliile congenitale sunt cauze comune de morbiditate şi mortalitate, în special în copilărie.
Datorită frecvenţei ridicate (3-5% nou-născuţi), consecinţelor deseori grave şi posibilităţilor reale de
profilaxie, anomaliile congenitale sunt o problemă majoră de sănătate publică. În acest context este util
de precizat că 25% dintre copiii cu anomalii congenitale decedează (majoritatea în primul an de viaţă),
25% vor avea un handicap fizic sau psihic major iar restul (50%) au un prognostic bun după intervenţii
chirurgicale „reparatorii”.

I. CLASIFICAREA ANOMALIILOR CONGENITALE

Clasificarea anomaliilor congenitale se face după 3 criterii: patogenic, clinic şi în funcţie de
gravitate.

1. Clasificarea patogenică
În funcţie de tipul erorii de morfogeneză, anomaliile congenitale pot fi de 4 tipuri:
a. Malformaţii
b. Disrupţii
c. Deformaţii
d. Displazii congenitale

a) Malformaţiile congenitale – sunt anomalii produse printr-un proces primar, intrinsec şi precoce
de dezvoltare sau printr-o morfogeneză anormală. Aceasta înseamnă că organul nu se mai dezvoltă
normal, deşi ţesuturile componente sunt normale, fie datorită unei diferenţieri incomplete, fie datorită
unei diferenţieri anormale.
Malformaţiile congenitale se produc precoce (între zilele 15-60) în timpul dezvoltarii embrionare.
Ele se mai numesc şi embriopatii şi pot fi izolate sau multiple.
Foarte rar, malformatiile se pot produc în perioada fetală (despicaturile palatine).

b) Disrupţiile - sunt produse în urma unor procese secundare, extrinseci şi tardive asupra unei
structuri fetale, formată iniţial normal. Se mai numesc si fetopatii.
Procesele distructive produc modificări de formă, fuziuni sau divizări anormale sau pierderi ale
unor părţi componente dintr-o structură anatomică.
Disrupţiile sunt determinate de agenţi extrinseci, ischemie, infecţii sau forţe mecanice, care distrug
structurile embrionare normale prin compresie sau necroză. Se consideră că o disrupţie nu este genetică.
După naştere, este dificil de stabilit dacă o anume anomalie congenitală este o malformaţie primară
sau o disrupţie secundară anumitor factori. În general, disrupţiile se exprimă prin anomalii congenitale
multiple.

1
 c) Deformaţiile - Sunt anomalii de formă sau de poziţie ale unei părţi a corpului, produse prin
compresia şi deformarea unei regiuni care a fost normal formată dpdv morfologic.
Deformaţiile interesează sistemul musculo-scheletic şi produc: pierderea simetriei, distorsionări
sau poziţie anormală a unor structuri. Ele sunt determinate de factori multipli care produc limitarea
spaţiului uterin şi/sau imposibilitatea de mişcare a fătului.
În cazul unui uter mic sau malformat, sarcina gemelară sau o sarcină cu făt mare, de obicei
compresia este extrinsecă, mai rar, cauzele pot fi intrinseci. Exemplu de deformaţie: piciorul stramb
congenital.
d) Displaziile congenitale - Sunt determinate de o organizare celulară anormală a unui ţesut.
Efectele unei displazii se observă în toate structurile corpului în care se găseşte ţesutul respectiv. Sunt
determinate de obicei de mutaţii monogenice şi au un risc mare de recurenţă. (exemplu - displazia renală
cu multiple chisturi sau tumori renale)

Figura nr. 133: clasificarea patogenicǎ a anomaliilor congenitale

2. Clasificarea clinică
Se deosebesc două categorii de anomalii: izolate şi multiple.
Anomaliile congenitale izolate (simple) se produc printr-o eroare unică, localizată în morfogeneza
unui câmp de dezvoltare embrionară şi se împart în defecte de câmp de dezvoltare şi secvenţe.
Defectele de câmp monotopic – includ anomalii congenitale unice, adică o singură manifestare (de
ex. Defectul septal ventricular - DSV) dar şi anomalii congenitale complexe, adică mai multe anomalii
într-un singur organ (asocierea de DSA + DSV)
Defectele de câmp politopic – sunt anomalii congenitale multiple, dar care derivă dintr-un singur
câmp de dezvoltare. De exemplu, defectele arcurilor branhiale 1 şi 2 produc un sindrom facio-auriculo-
vertebral.
Secvenţele – sunt în aparenţă anomalii congenitale multiple, dar în aceste cazuri, o anomalie
primară determină în cascadă anomalii secundare. De exemplu: secvenţa Pierre-Robin. Se

2
caracterizează prin hipoplazia mandibulei (micrognaţie), care determină secundar ascensionarea poziţiei
limbii, împiedicând închiderea palatului şi producând despicătura palatină şi glosoptoză.
Anomaliile congenitale multiple se produc prin erori multiple ale morfogenezei şi sunt împărţite în
3 categorii:
a. Sindroame plurimalformative care grupează mai multe anomalii congenitale majore şi/sau
minore care au o etiopatogenie comună.
b. Asociaţiile malformative – mai multe malformaţii se întâlnesc la acelaşi organism, ele
asociindu-se la întâmplare, fără a putea fi corelate patogenic.
c. Anomaliile congenitale multiple care repezintă rezultatul combinaţiei întâmplătoare a unor
anomalii cu frecvenţa individuală mare.
Când nu se poate stabili diagnosticul specific de sindrom sau asociere, în cazul unui pacient cu
anomalii congenitale multiple se foloseşte urmatoarea formulă de diagnostic: anomalii congenitale
multiple ± retard mental.

3. Clasificarea în funcţie de gravitate

Acestă clasificare permite evaluarea corectă a evoluţiei anomaliilor congenitale.
a. Anomalii congenitale letale – anencefalia
b. Anomalii congenitale majore – orice anomalie ce pune viaţa în pericol (hidrocefalia)
c. Anomalii cogenitale medii – criptorhidia (testicul necoborat congenital)
d. Anomalii congenitale minore – urechile jos implantate.
Primele 3 categorii de anomalii congenitale sunt reunite sub termenul de anomalii congenitale
majore.
Anomaliile minore nu au consecinţe medicale sau cosmetice serioase pentru pacient şi în unele
cazuri pot fi considerate variante populaţionale sau familiale ale unui caracter normal şi sunt numeroase
(se cunosc peste 60 de entităţi). Aprox 15% dintre nou născuţi se nasc cu o anomalie minoră. Unele
dintre ele dispar în copilărie ca urmare a creşterii structurilor anatomice.

EXEMPLE
Anencefalia
Defect de închidere al polului anterior al tubului neural;
Sunt absente encefalul, meningele, calota craniană şi scalpul;
Se asociază cu anomalii faciale şi auriculare.
Spina bifida
Defect de fuziune al arcurilor vertebrale,
Se asociaza cu meningocel / mielomeningocel;
Când interesează toată coloana vertebrala = rahischizis;
Majoritatea cazurilor sunt multifactoriale;
Hidrocefalia
Acumulare excesivă de LCR în spatiile intracraniene, cu creşterea presiunii intracraniene.
Hidrocefalia poate fi congenitală sau dobândită. Hidrocefalia congenitalǎ este prezentǎ la
naștere si poate fi cauzatǎ de evenimente care apar în timpul dezvoltarii fetale, sau anomalii
genetice. Hidrocefalia dobȃnditǎ apare în momentul nașterii sau la un moment dat după
aceea. Acest tip de hidrocefalie poate afecta persoane de toate vârstele și pot fi cauzatǎ de
diferite boli.
Hidrocefalia poate fi, de asemenea, comunicantǎ sau non-comunicantǎ. Forma comunicantǎ
apare atunci când fluxul LCR este blocat după ieșirea din ventricule și LCR poate curge în
continuare între ventricule, care rămân deschise. Hidrocefalia non-comunicantǎ - numitǎ de
asemenea și "obstructivă" - apare atunci când fluxul de LCR este blocat de-a lungul unuia
sau mai multor pasaje înguste care conecteazǎ ventriculele. Una dintre cele mai comune

3
 cauze ale hidrocefaliei esteo ȋngustare a apeductului Sylvius, un pasaj mic între ventriculele
3 și 4, în mijlocul creierului.
Există alte două forme de hidrocefalie care nu se încadrează exact în categoriile menționate
mai sus și care afectează adulți: hidrocefalia ex-vacuo și Hidrocefalia cu presiune normală .
Hidrocefalia ex-vacuo are loc atunci când un accident vascular cerebral sau leziuni
traumatice provocǎ leziuni ale creierului. În aceste cazuri, tesutul cerebral se poate reduce
de fapt. NPH este o creștere anormală de lichid cefalorahidian în ventricule care ar putea
rezulta dintr-o hemoragie subarahnoidiană, traumatisme craniene, infecții, tumori, sau
complicații ale chirurgiei.
Cauzele hidrocefaliei nu sunt încă bine înțelese. Hidrocefalia poate rezulta din anomalii
genetice moștenite (cum ar fi defect genetic care provoaca stenoza de apeduct) sau tulburări
de dezvoltare (cum ar fi cele asociate cu defecte de tub neural, inclusiv spina bifida și
encephalocel). Alte cauze posibile includ complicații ale nașterii premature, cum ar fi
hemoragia intraventriculară, boli cum ar fi meningita, tumori, traumatisme craniene
traumatice, sau hemoragie subarahnoidiană, care blochează ieșirea LCR din ventriculi.
Există şi forme monogenice: DA, RA sau legate de X
Despicăturile labiale şi/sau palatine
Pot fi izolate / asociate cu alte AC;
Defect de fuziune a mugurelui frontal cu mugurii maxilari
Formele izolate sunt multifactoriale, iar cele asociate se întâlnesc în > 250 de sdr.
monogenice, cromozomiale, teratogene.
S-au identificat mutaţiile TGFA

Piciorul strâmb congenital

AC izolată / sdr. cu afectare nervoasă sau a ţesutului conjunctiv
Formele izolate sunt multifactoriale, cu agregare familială
3 forme: equinovarus (abducţie şi flexie plantară); calcaneovalgus (flexia dorsală a labei
piciorului); metatarsus varus (adducţia şi inversia labei piciorului).

CAUZELE ANOMALIILOR CONGENITALE

Identificarea acestora este esenţială pentru profilaxie şi sfatul genetic sau calcularea riscului de
recurenţă, dar este dificilă. Poate apărea situaţia când o singură malformaţie congenitală este determinată
de cauze diferite şi aprox 50% dintre anomaliile congenitale rămân de cauză necunoscută.
Cauzele care pot fi puse în evidenţă sunt clasificate în :
- Cauze genetice – 45%
- Cauze negenetice – 5%

1. Cauzele negentice
Un agent extern, care produce o anomalie congenitală prin interferarea cu dezvoltarea embrionară
sau fetală este denumit agent teratogen. Efectele oricărui agent teratogen depind de doza şi de timpul cât
a fost administrat în timpul sarcinii. Acţiunea teratogenilor este influenţată de susceptibilitatea genetică a
mamei şi/sau a fătului, ceea ce ar putea explica faptul că nu orice expunere la un teratogen este urmată
obligatoriu de apariţia unei malformaţii.

Teratologia
In timpul primelor 2 săptămâni de gestație, agenții teratogeni determina mai frecvent oprirea in
evoluţie a sarcinii decât producerea unor malformații congenitale.
In perioada organogenezei însă, intre zilele 15-60 post fertilizare agenții teratogeni determina
malformații congenitale majore.

4
 Teratologia reprezintă studiul dezvoltării anormale a embrionului si cauzele defectelor congenitale
Teratogenicitatea depinde de capacitatea acestuia de a traversa placenta.

Perioada embrionara (sapt postfertilizare) Efecte

S1-S2 Diviziunea zigotului, embrion bilaminar
Nu e susceptibil la actiunea teratogenilor in
aceasta perioada (legea “totul sau nimic”)
S3 Inalt susceptibila pentru dezvoltarea cordului si a
SNC (S3-S6)
S4 Se dezvolta ochii, urechile, bratele si picioarele.
Ochii S4-S8
Urechi S4-S9
Membre S4-S7
S6 Dezvoltarea dintilor (S6-S8) si a palatului (S6-S9)
S7 Dezvoltarea organelor genitale externe (S7-S9)
Embrionul este mai susceptibil la acțiunea agenților teratogeni in timpul perioadei de diferențiere
rapida. Fiecare organ al embrionului are o perioada critica in timpul dezvoltării.
Agentii biologici, reprezentaţi în principal de virusurile: rubeolic, citomegalic, herpetic, de
parazitul Toxoplasma şi spirocheta Treponema Pallidum, sunt în mod cert teratogeni, dar efectul lor este
variabil. Se apreciază că aceste infecţii sunt răspunzătoare de aproximativ 2% din anomaliile
congenitale. În cursul sarcinii se poate efectua testul TORCH (Toxoplasma, Other, Rubeola,
Citomegalovirus, Herpetic).
Agenţii chimici. În prezent sunt recunoscuţi doar 25 dintre agenţii chimici cu acţiune certă
teratogenă şi anume: alcoolul, anticonvulsivantele, citostaticele, anticoagulante, hormonii androgeni,
retinoizii, litiul si talidomida. Pe primul loc este situat alcoolul. Alcoolismul reprezintă cauza majoră a
tulburărilor de comportament şi a retardului mental la copil.
Agenții fizici: radiațiile ionizante, hipertermia prelungita.

Agenti teratogeni si efectele lor

Agenti androgeni Variate grade de masculinizare la fetii de sex
feminin (cel mai frecvent hipertrofie de clitoris
si labii mari fuzionate)
Agenti antitumorali Malformatii multiple in functie de tipul de
agent terapeutic
Aminopterina – defecte scheletale si
malformatii ale SNC (anencefalie)
Busulfan – anomalii scheletale, opacitati
corneene, despicatura palatina
CMV Microcefalie, hidrocefalie, microftalmie, retard
mental
Rubella Cataracta , corioretinita, surditate,
microftalmie si defecte congenitale de cord
Toxoplasma Microcefalie, microftalmie, hidrocefalie si
corioretinita
Herpes Microcefalie, microftalmie, displazie retiniana
Virus varicelo-zosterian Malformatii congenitale diverse
Antibiotice
tetracicline – in TII si TIII – determina
hipoplazia smaltului dentar, colorarea galben-
bruna a deciduei, posibila cataracta

5
 congenitala

Nicotina Implicarea in etiologia malformatiilor

congenitale fetale nu este certa, dar poate
influenta cresterea intrauterine, determina
nastere prematura
Alcool Sindrom alcoolo-fetal
Retard de crestere pre si postnatal, retard
mental, microcefalie, hipoplazie maxilara,
defecte congenitale de cord.
Anticonvulsivante Dismorfism facial, defecte cardiace,
palatoschizis, intarziere de crestere intrauterina
Hipertermia (temperatura>38,9°C) Deficit mental sever, epilepsie,
microcefalie,anomalii ale membrelor (daca
expunerea este intre S4-S14)
Plumb Retard de crestere, malformatii ale sistemului
nervos
Starea fiziologică a mamei (vârsta peste 35 de ani, starea de nutriţie, echilibrul
hormonal, deficitul de acid folic) sau patologică (boli cu transmitere dominantă sau
recesivă) influenţează apariţia anomaliilor congenitale.

Condiții patologice materne cu efecte teratogene

• Obezitatea – in timpul sarcinii este asociata cu macrosomia fetala, hipertensiune
si preeclampsie, diabet gestational, variate defecte congenitale (in special defecte de tub
neural, malformatii cardiace) si deces fetal.
• Diabetul gestational influenteaza procesele de gastrulatie si neurulatie, care duc
la defecte de tub neural, malformatii cardiace, defecte scheletice (embriopatie diabetica)
• Hipertiroidism in sarcina determina tirotoxicitate fetala cu tireotoxicoza
neonatala tranzitorie – gusa, exoftalmie, edeme periorbitale, tahicardie, cardiomegalie si
hepatosplenomegalie.
• Fenilcetonurie materna – deficit de crestere pre si postnatal, defecte
cardiovasculare, microcefalie.
• Distrofie miotonica – hipokinezie fetala, hipotonie, deficit de crestere pre si
postnatal
Expunerea paterna la diferiți agenți – alcool, fumat, chemoterapie, radiatii, diferite
medicamente poate afecta calitatea spermatozoizilor. Tratamentele antineoplazice pot
modifica spermatogeneza, astfel incat se recomanda recoltarea si pastratea spermei
inainte de expunerea la medicatie sau abstinenta de minim 3 luni de la terminarea
tratamentului
Embriopatia alcoolica FASD (fetal alcohol spectrum disorder) aree un spectru larg,
intins de la:
FAS= sindrom alcool fetal, cu expunere confirmata
FAS= sindrom alcool fetal, cu expunere neconfirmata
P-FAS = sindrom alcool fetal partial
ARND = tulburari de neurodezvoltare datorate alcoolului
FAS
Microcefalie; RM, Hiperactivitate cu deficit de atenţie; Malformaţii cord;

6
 Facies caracteristic; Facies oval, alungit, Fante palpebrale scurte, ptoza palpebrala,
Filtrul lung, convex, Buza superioara subtire, Radacina nasului lata, Retrognatism, Urechi jos
implantate, displazice

Criteriu / diagnostic FAS P-FAS ARND

Afectarea creşterii DA NU NU
Dismorfism facial 4. f.p. Doar 2 prezente Nici una
1. fante palpebrale scurte <percentil 10
2. filtru cu relief sters 5. scor 4-5
3. buza superioara subtire 6. scor 4-5
Afectarea creierului Minim 3 Minim 3 Minim 3
domenii ale SNC domenii ale SNC domenii ale SNC
afectate* afectate* afectate*
Expunere prenatala la alcool Confirmata sau Confirmata  Confirmata 
neconfirmata
anamnestic 

2. Cauzele genetice
Sunt reprezentate de :
1. Anomaliile cromozomiale neechilibrate: trisomiile şi monosomiile produc 6%
dintre anomaliile congenitale
2. Mutaţiile monogenice – responsabile de anomaliile congenitale izolate 7%.
3. Ereditatea multifactorială – resposabilă de producerea a 20-30% dintre
anomaliile congenitale, în special formele izolate nonsindromice, ca de exemplu
malformaţii cardiace DSA, DSV, malformaţii ale SNC – anencefalia şi spina bifida sau
ale sistemului genito-urinar : agenezia renala sau hipospadiasul.
În aproximativ 50% din cazuri nu se poate stabili clar cauza. Sunt implicaţi factori
genetici, dar ei nu pot fi identificati.

Conduita diagnostică prezintă urmatoarele etape comune tuturor anomaliilor

congenitale:
1. Anamneza, care trebuie sa fie materno-fetala, neonatala, post-natala si
anamneza familiei, examen clinic minutios;
2. Consultarea altor specialişti cu efectuare de investigaţii paraclinice
(biochimice, imagistice) şi investigaţii genetice, cromozomiale sau moleculare.
3. Evaluarea datelor obţinute cu precizarea următoarelor aspecte :
- Dacă anomaliile pacientului au debut pre sau post natal.
- Dacă pacientul are una sau mai multe anomalii congenitale majore şi/sau
minore
- Dacă anomaliile se încadrează în malformaţii, disrupţii, deformaţii sau
displazii.
- În cazul malformaţiilor multiple dacă se poate identifica o corelaţie între ele sau
o cauză comună.
- Dacă anomalia ar putea avea determinism genetic sau dacă este produsă de
agenţi teratogeni.
4. Stabilirea diagnosticului final. Este o etapă de cele mai multe ori dificilă, mai
ales în cazul anomaliilor congenitale multiple care sunt greu de recunoscut şi de

7
încadrat într-un sindrom. În aceste cazuri se va apela la literatura de specialitate, baze
de date, algoritm specific de diagnostic. Un diagnostic corect şi complet cere de cele
mai multe ori timp îndelungat pentru analiza completă a cazului.
5. Evaluarea diagnostică se completează cu stabilirea prognosticului sau a
evoluţiei cu precizarea măsurilor de recuperare şi cu stabilirea riscului genetic de
recurenţă.

Profilaxia anomaliilor congenitale

Se adresează cauzelor cunoscute genetice şi negenetice, deşi factorii negenetici au
o pondere mica în producerea anomaliilor congenitale, evitarea lor în principiu este
posibilă prin: educaţie sanitară adecvată a cuplurilor tinere şi printr-o activitate susţinută
a medicilor de familie. Concepţia unui copil trebuie să se facă pe baza unui planning
familial în deplina stare de sănătate a genitorilor, de preferat ca vârsta maternă să fie
mai mică de 35 de ani.
O atenţie deosebită se acordă în prezent profilaxiei anomaliilor congenitale prin
suplimentarea cu acid folic, care trebuie să se facă periconcepţional, adică cel puţin o
luna înainte de concepţie şi 2 luni după concepţie cu acid folic, 400 micrograme pe zi,
aceasta doză reducând cu 75% incidenţa defectelor de tub neural.
Vaccinarea anti-rubeolică, evitarea agenţilor infecţioşi teratogeni în primul
trimestru de sarcină, renunţarea la fumat, alcool şi renunţarea administrării oricărui
medicament neautorizat de medic.
Profilaxia secundară vizează evitarea naşterii unui făt anormal prin diagnostic
prenatal adică tripul test, ecografie trimestrială şi dacă este cazul, amniocenteză şi
cariotip fetal din culturi de amniocite.

BOLILE COMUNE ALE ADULTULUI CU PREDISPOZITIE GENETICA

Diabetul zaharat este un grup heterogen de tulburări, toate caracterizate prin nivel
ridicat de glucoză din sânge. Existǎ două tipuri majore de diabet: diabet zaharat de tip 1
insulino-dependent [IDDM] și de tip 2 (non - insulino-dependent [NIDDM].
Diabetul zaharat de tip 1
Diabetul de tip 1, care se caracterizează prin infiltrarea celulelor T ȋn pancreas și
distrugerea celulelor beta producatoare de insulina, de obicei (dar nu întotdeauna) se
prezintă înainte de vârsta de 40. Persoanele cu diabet zaharat tip 1 trebuie să primească
insulină exogenă pentru a supraviețui. În plus se formeazǎ autoanticorpi împotriva
celulelor pancreatice; iar aceștia din urmă se pot observa cu mult înainte să apară
simptomele clinice.
Aceste descoperiri, împreună cu o asociere puternică între diabet zaharat tip 1 și
prezența mai multor alele ale antigenului leucocitar uman (HLA) de clasa II, indică
faptul că aceasta este o boală autoimună.
Frații persoanelor cu diabet zaharat tip 1 se confruntă cu o creștere substanțială a
riscului: aproximativ 6%, spre deosebire de un risc de aproximativ 0,3% până la 0,5%
în populația generală.
Riscul de recurență este de asemenea, crescut atunci când există un părinte
diabetic, deși acest risc variază în funcție de sexul părintelui afectat. Riscul
descendenților din mame diabetice este de doar 1% la 3%, în timp ce acesta crește la
4% pȃnǎ la 6% pentru descendenții taților cu diabet zaharat.
Studiile pe gemeni arată că riscurile empirice pentru gemenii monozigoți cu diabet
zaharat de tip 1 este de la 30% la 50%. În contrast, ratele de concordanțǎ pentru dizigoți

8
sunt de 5% până la 10%. Faptul că diabetul zaharat tip 1 nu are o concordanță de 100%
la gemenii identici indică faptul că factorii genetici nu sunt singurii responsabili pentru
tulburare. Exista dovezi ca infectiile virale contribuie la etiologia diabetului zaharat tip
1, prin activarea unui răspuns autoimun.
Principalii factori virali implicaţi în declanşarea procesului autoimun sunt
enterovirusurile, în special tipurile Coxsackie A şi B50.
Argumente în favoarea implicării acestora în etiopatogenia DZ tip 1 sunt:
existenţa unei variaţii sezoniere, nu numai pentru debutul bolii, ci şi pentru apariţia
primelor semne de autoimunitate,
existenţa anticorpilor anti-Coxsackie la un mare procent dintre subiecţii la care s-a
produs seroconversia (apariţia anticorpilor anti-insulari).
Paradoxal, frecvenţa infecţiilor cu enterovirusuri a scăzut în ultimele decade în
ţările dezvoltate. Cu toate acestea, aceste ţări au o incidenţă înaltă şi în creştere a DZ tip
1 la copii.
Aceasta pare să fie consecinţa scăderii transferului de anticorpi materni în timpul
sarcinii şi alăptării, ceea ce creşte riscul ca sugarul să aibă o primă infecţie cu
enterovirusuri fără a avea protecţia imunitară de la mamă.
Mecanisme posibile de acțiune:
1. teoria „mimetismului molecular” presupune existenţa unei omologii structurale
între antigene străine (virale sau din dietă) cu anumite antigene β-celulare, astfel încât
răspunsul imun îndreptat împotriva antigenelor exogene va afecta ulterior şi peptidele
proprii pancreatice.
existenţa unei importante omologii structurale între fragmentul de 65 de kDa al
decarboxilazei acidului glutamic (GAD65) şi o proteină a virusului Coxsackie B4.
Ambele peptide au o afinitate crescută pentru molecula HLA-DR3, ceea ce poate
duce la declanşarea răspunsului imun şi a reativităţii încrucişate a limfocitelor T la
subiecţii cu susceptibilitate genetică crescută

2. tropismului anumitor tulpini Coxsackie pentru celulele β pancreatice.

Această ipoteză propune lezarea celulelor β ca mecanism de declanşare a
autoimunităţii şi explică de ce anumite variante de enterovirusuri sunt diabetogene, iar
altele nu.
Expunerea precoce în perioada de sugar la proteine străine este un factor care
poate afecta programarea sistemului imun astfel încât să fie favorizată dezvoltarea
autoimunității în copilărie.
Alăptarea < 3 luni a fost asociată cu un risc crescut de 1.4 ori pentru producerea
DZ tip 1, iar introducerea laptelui de vacă < de 4 luni conferă un risc pentru boală de
1,5 ori mai mare.
Expresia anticorpilor anti-insulină bovină, care dispar până la 12 luni. Creşterea
continuă a nivelului de anticorpi anti-insulină bovină. Un nr mic de sugari au prezentat
şi semne de autoimunitate împotriva celulelor β.
Acest profil indică o posibila deviere ulterioară a răspunsului imun împotriva
insulinei umane.
Risc crescut pentru apariţia autoimunităţii la sugarii expuşi la cereale, înainte de
3-4 luni. Gliadina din gluten, implicată şi în etiologia bolii celiace, poate declanşa
inflamaţia intestinală la subiecţii cu diabet de tip 1, posibil datorită prezenţei
genotipului HLA-DQ2/DQ8 capabil de a lega peptidele derivate din gliadină. Gliadina,
prin activarea sistemului imun intestinal la subiecţii cu risc genetic pentru DZ tip 1,
modifică procesul autoimun către distrugerea celulelor β.

9
 Vitamina D este un alt factor de risc pentru DZ tip 1. Doza zilnică recomandată de
vitamina D nu poate fi adusă prin aport alimentar în perioada de sugar. Studiile
efectuate indică faptul că suplimentarea cu vitamină D în perioada de sugar a fost
asociată cu un risc scăzut pentru DZ tip 1, în vreme ce suspiciunea de rahitism până la
vârsta de 2 ani a fost corelată cu o creştere a riscului de a dezvolta diabet.
Suplimentarea cu vitamina D în perioada de sugar conferă protecţia parţială împotriva
DZ tip 1.
Identificarea receptorilor pentru forma activă a vitaminei D atât în celulele β cât şi
în celulele imune a stat la baza studiilor care dovedesc rolul fiziologic al vitaminei D în
raspunsul imun şi, de asemena, un efect protector al vitaminei D în disfuncţia β-celulară
indusă de citokine.
Asocierea dintre alelele HLA de clasa II și diabetul zaharat de tip 1 a fost studiatǎ
extensiv, și se estimează că sistemul HLA reprezintă aproximativ 40% din componenta
geneticǎ a diabetului zaharat de tip 1. Aproximativ 95% dintre albi cu diabet zaharat tip
1 au DR3 HLA și / sau alele DR4, în timp ce doar aproximativ 50% din populația
generală albǎ are oricare dintre aceste alele.
În cazul în care un proband și un frate sunt heterozigoți pentru alelele DR3 și
DR4, riscul fratelui de a dezvolta diabet zaharat tip 1 este de aproape 20% (adicǎ,
aproximativ de 40 de ori mai mare decât riscul din populația generală).
În plus, prezența de acid aspartic în poziția 57 a lanțului DQ este puternic asociată
cu rezistența la diabet zaharat tip 1. De fapt, cei care nu au acest aminoacid la poziția 57
(și în schimb sunt homozigote pentru un amino acid diferit), sunt de 100 de ori mai
multe sanse de a dezvolta diabet zaharat de tip 1. Substituția acid aspartic modifică
forma moleculei HLA clasa II și astfel capacitatea sa de a lega și prezenta peptide
celulelor T. Recunoaștere celulelor T afectate poate proteja persoanele cu schimbarea
acidului aspartic de un episod autoimun.
Gena pentru insulină, care este situatǎ pe brațul scurt al cromozomului 11, este un
alt candidat logic pentru susceptibilitatea fațǎ de diabetul zaharat tip 1.
Polimorfisme din interiorul și din apropiere de aceasta gena au fost testate pentru
asocierea cu diabetul zaharat de tip 1, care explica numai 10% din formele familiale.
În ultimii ani, gene suplimentare s-au dovedit a fi asociate cu susceptibilitatea la
diabet zaharat tip 1. Cele mai importante dintre acestea sunt limfocite citotoxice
asociate-4 (CTLA4), care codifică o proteină implicată în reglarea proliferării celulelor
T, și PTPN22, care codifică o tirozin fosfataza limfoid specifice care reglează negativ
activarea celulelor T. Este interesant faptul că variația în acest din urmă gena a fost
asociat cu o serie de alte boli autoimune, inclusiv lupus eritematos sistemic (LES),
artrita reumatoidă, și boli tiroidiene autoimune.

Diabetul de tip 2
Diabetul de tip 2 este intȃlnit la mai mult de 90% din toate cazurile de diabet
zaharat si afecteazǎ 10% - 20% din populația adultă din multe țări dezvoltate.
O serie de caracteristici se disting de diabet zaharat tip 1. Există aproape
întotdeauna o parte din producție de insulină endogenă la persoanele cu diabet de tip 2,
iar boala poate fi adesea tratate cu succes cu modificarea dietei și / sau medicamente pe
cale orala. Persoanele cu diabet zaharat de tip 2 sufera de rezistenta la insulina (de
exemplu, celulele lor au dificultăți în utilizarea insulinei). Aceasta boala apare, de
obicei in randul persoanelor cu varsta peste 40 de ani și, în contrast cu diabet zaharat tip
1, este văzut mai frecvent in randul obezilor. Nici asociațiile HLA, nici autoanticorpi nu
sunt prezenți în mod obișnuit în această formă de diabet. Concordanța la gemenii
monozigoți este substanțial mai mare decât cea observatǎ la diabetul zaharat tip 1,

10
depășind de multe ori 90% (din cauza dependenței de vârstă, crește rata de concordanță
dacă subiecții în vârstă sunt studiate). Riscurile de recurență empirice pentru rudele de
gradul intai la cazuri de diabet de tip 2 sunt mai mari decât cele pentru tipul 1, în
general, cu 15% - 40%.
Sute de studii au fost efectuate pentru a identifica gene care pot contribui la
susceptibilitatea pentru diabetul de tip 2. Cea mai semnificativă gena identificată până
acum este TCF7L2, care codifica un factor de transcriere implicat în secreția de
insulină. O variantă a TCF7L2 este asociat cu un risc de 50% de a dezvolta diabet de tip
2. O asociere semnificativă a fost observată și între diabet de tip 2 și o alelă comună a
genei care codifica proliferare a peroxizomilor - receptorul gama activat (PPAR γ), un
factor de transcriere care este implicată în diferențierea adipocitelor și metabolismul
glucozei. Deși acestǎ alelǎ conferă doar o creștere de 25% a riscului de a dezvolta
diabet zaharat de tip 2, ea se găsește în mai mult de 75% din persoanele de origine
europeana și, prin urmare, este responsabilǎ pentru o proporție semnificativă cazuri de
diabet de tip 2. Variația KCNJ11, care codifică un canal de potasiu necesar pentru
secretia de insulina stimulatǎ-glucoză, conferă o creștere suplimentară de 20%
predispoziția în diabetul de tip 2. Asociațiile dintre susceptibilitatea pentru diabet și
fiecare dintre aceste gene au fost pe larg reprodus in mai multe populatii.
Cei doi factori de risc, cei mai importanți pentru diabetul de tip 2, sunt
antecedente familiale pozitive și obezitatea; acesta din urmă crește rezistența la insulină.
Boala tinde să crească în prevalența când populațiile adopta o dieta si exercitiu fizic
model tipic de SUA și populațiilor europene. Creșteri au fost observate, de exemplu, în
rândul imigranților japonezi în Statele Unite și în rândul unor populații indigene din
Pacificul de Sud, Australia si America. Mai multe studii, efectuate pe subiecți de sex
masculin și feminin, au arătat că exercitiile fizice regulate pot risca o substanțial mai
mic de a dezvolta diabet de tip 2, chiar si in randul persoanelor cu un istoric familial de
boala. Acest lucru se datorează parțial exercitarea reduce obezitatea. Cu toate acestea,
chiar și în absența de pierdere in greutate, exerciții creste sensibilitatea la insulina si
îmbunătățește toleranta la glucoza.
O mică proporție de tip 2 cazuri de diabet apare devreme in viata, de obicei,
înainte de 25 de ani, și de obicei prezintă moștenire autosomal dominanta (spre
deosebire de cele mai multe cazuri de diabet de tip 2). Acest subset este numit diabet
zaharat cu debut la tineri (MODY). Studii de pedigree MODY au arătat că aproximativ
jumătate din cazuri de boala sunt cauzate de mutații ale genei glucokinaza. Glucokinaza
convertește glucoza la glucoză-6-fosfat în pancreas. În plus față de gena glucokinaza,
alte cinci gene, toate din care sunt implicate în dezvoltarea sau reglarea nivelului de
insulina pancreatice, au acum sa dovedit a fi cauze ale MODY.

GENETICA ÎN DEZVOLTAREA CANCERULUI

Celulele normale pot deveni canceroase printr-un proces numit

transformare, ceea ce duce la o creştere necontrolată a celulelor având ca rezultat o
tumoră sau un neoplasm. Acestea îşi au originea într-o singură celulă precursoare, care
se multiplică activ şi formează o clonă. Celulele din clona neoplazică în formare
acumulează o serie de modificări genetice şi epigenetice care conduc la schimbări în
activitatea unor gene şi, datorită acestora, la modificări fenotipice. Atâta timp cât
tumora rămâne intactă, iar celulele canceroase nu invadează alte părţi ale corpului,
tumora se numeşte benignă şi poate fi tratată foarte uşor prin excizie chirurgicală.
Tumorile pot deveni periculoase atunci când unele celule dezvoltă abilitatea de a părăsi

11
masa tumorală şi a migra spre alte părţi ale corpului unde formează noi tumori; astfel de
celule şi tumori se numesc maligne, iar diseminarea cancerului se numeşte metastazare.
Cancerele se clasifică în funcţie de tipul de ţesut şi celula care le produce.
Cancerele care se dezvoltă din celule epiteliale se numesc carcinoame; cele dezvoltate
din ţesut conjunctiv sau muscular se numesc sarcoame; iar cele provenite din celule
precursoare ale măduvei osoase se numesc leucemii.
Cancerul este un grup de afecțiuni determinate de modificări patologice ale
creșterii, proliferării si morții celulare. Aceste procese sunt controlate de 2 clase de
gene majore:
 oncogene,
 gene supresoare creșterii tumorale
În genetica majorităţii cancerelor umane, nu există o modalitate clară de
transmitere şi nici vreo cauză socio-economică clar definită. O modalitate de studia
diferenţa dintre factorii de mediu şi cei genetici poate fi combinarea epidemiologiei cu
studiile familiale şi pe gemeni.
Există cancere în care factorii de mediu sunt de importanţă vitală. Exemplele
includ cancerele de piele în cazul muncitorilor care intră în contact cu smoala,
angiosarcomul hepatic al muncitorilor ce procesează clorid polivinil (PVC) şi cancerul
pulmonar al muncitorilor care intră în contact cu azbestul.
Numărul de mutații prezente într-o tumoră poate varia de la câteva până la mai
multe zeci de mii. Majoritatea mutațiilor identificate prin secvențiere în țesutul tumoral
par să fie accidentale (întâmplătoare) şi nu sunt recurente în anumite tipuri de cancer,
probabil apar odată cu dezvoltarea cancerului, mai degrabă decât să determine
dezvoltarea și progresia neoplaziei în mod direct. Asemenea mutații sunt denumite
mutații pasagere („passenger mutations“).
Cu toate acestea, un subset de câteva sute de gene a fost găsit în mod repetat a
avea mutații cu o frecvență ridicată în multe probe de același tip sau chiar în tipuri
diferite de cancer, mutații care apar prea frecvent pentru a fi pur şi simplu mutații
pasagere.
Astfel, aceste gene sunt considerate a fi implicate în dezvoltarea sau progresia
cancerul în sine şi sunt prin urmare, denumite gene conductoare („driver genes“), adică
ele conțin mutații (aşa numitele mutaţii ale genelor conductoare) care ar putea
determina dezvoltarea şi progresia cancerului.
Deși multe gene conductoare sunt specifice anumitor tipuri de tumori, unele dintre
ele, cum ar fi cele din gena TP53 ce codifică proteina p53, sunt găsite în marea
majoritate a cancerelor de diferite tipuri.
Genele driver pot fi încadrate în două categorii distincte: oncogene activate
şi gene supresoare de tumori (GST).

ONCOGENELE
Oncogenele sunt recunoscute prin abrevierile de trei litere care arată originea
şi/sau tipul de tumoră cu care sunt asociate.
Studii au demonstrat prezenţa în celule normale de mamifere, a unor secvenţe de
ADN omoloage cu oncogene virale, iar acestea au fost denumite proto-oncogene sau
oncogene celulare. Prin integrarea în genomul gazdă, virusurile s-au transformat
încorporând în genomul propriu părţi din genomul gazdă.
Termenii de proto-oncogene sau oncogene celulare sunt adesea folosiţi pentru a
denumi acelaşi lucru, însă teoretic vorbind, termenul de proto-oncogenă este rezervat
pentru genele normale, pe când termenul de oncogene celulare (c-onc) este folosit
pentru a denumi o genă cu proprietăţi oncogene, cum ar fi oncogenele virale(v-onc).

12
 Oncogenele retrovirale apar datorită unor erori de replicare ale genomului
retroviral în urma integrării acestuia în genomul gazdă. Rezultatul final este o genă
virală care este din punct de vedere structural asemănătoare cu corespondenta celulară,
dar care este diferită prin funcţia sa.
În prezent sunt cunoscute peste 100 oncogene. În funcţie de nivelul celular unde
acţionează proteinele codificate de acestea, oncogenele pot fi clasificate în mai multe
categorii:
(1) oncogene care codifică factori de creştere (de exemplu PDGFB);
(2) oncogene care codifică receptori ai factorilor de creştere (de exemplu EGFR,
RET);
(3) oncogene care codifică componente ale căilor de semnalizare intracelulară (de
exemplu familia RAS, gena ABL);
(4) oncogene care codifică proteine nucleare, în special factori de transcripţie (de
exemplu MYC);
(5) oncogene care codifică proteine implicate în controlul ciclului celular (de exemplu
MDM2).
Majoritatea mutaţiilor responsabile de activarea oncogenelor apar la nivelul
celulelor somatice. Mutaţiile germinale sunt considerate a fi, foarte probabil,
incompatibile cu dezvoltarea embrionară. Sunt cunoscute totuşi două excepţii în care
mutaţiile oncogenelor pot fi transmise de la o generaţie la alta, determinând forme
ereditare de cancer:
- neoplaziile endocrine multiple tip 2 determinate de mutaţiile oncogenei RET;
- cancerul renal papilar ereditar produs prin mutaţia oncogenei MET.

Multe dintre oncogene, incluzând ras, myc, src stimulează căile semnalizatoare
ale proliferării, forţând astfel celula să se dividă necontrolat.
Au fost postulate două modele ale conversiei proto-oncogenelor la oncogene
celulare.
Primul este un model cantitativ, în care formarea tumorală este indusă printr-o
creştere a cantităţii produşilor genelor proto-oncogene sau prin producerea acestora în
tipuri de celule nepotrivite.
Al doilea model susţine că transformarea proto-oncogenelor apare datorită unor
procese calitative care schimbă secvenţa nucleotidică , astfel genele capătă noi
proprietăţi.

Modelul cantitativ al acţiunii oncogene

Cantităţile inadecvate de produşi oncogenici apar datorită a două
mecanisme: mutageneză inserţională şi amplificare genică.
1. Mutageneza inserţională:
Când un retrovirus se integrează în genomul gazdă , într-o regiune apropiată
proto-oncogenei, secvenţe virale ADN sau secvenţe LTR - long terminal repeat, a căror
funcţie normală este să regleze expresia virală, au potenţialul de a produce expresii
necontrolate ale genelor celulare. Dezechilibrul genetic rezultant se numeşte
mutageneză inserţională.
Activarea c-myc în acest fel, poate fi un mecanism care duce la apariţia
limfomului Burkitt la oameni, care este asociat cu infecţia cu virusul Epstein-Barr.
2. Amplificarea genică:
Proto-oncogenele mai pot fi activate prin producţia de copii multiple ale genelor
sau ceea ce este cunoscut a fi amplificare genică, mecanism cunoscut a avea rol în
supravieţuirea celulelor în condiţii de stres.

13
 De exemplu, când celulele leucemice sunt expuse agentului chimioterapic
metotrexat, celulele capătă rezistenţă faţă de medicament prin producerea de copii
multiple ale genei pentru dihidrofolat reductază, enzima ţintă pentru metotrexat.
La mamifere, secvenţa ADN amplificată în celulele tumorale poate fi recunoscută
prin prezenţa unor cromozomi mici suplimentari, cunoscuţi ca double minute
chromosomes sau regiuni cu colorate omogen ale cromozomilor.
Aceste schimbări pot fi observate în aproximativ 10% din tumori şi sunt mai
adesea prezente în fazele târzii ale procesului malign, decât în cele timpurii.
Amplificarea unor proto-oncogene specifice este frecvent observată în familia de
gene MYC. De exemplu, N-myc este amplificat în 30% din neuroblastoame, dar în
cazurile avansate amplificarea creşte la 50%.

Modelul calitativ al acţiunii oncogene

Proto-oncogenele pot fi convertite la oncogene celulare în două modalităţi: fie
prin apariţia mutaţiilor în secvenţa de codificare, fie prin translocaţii cromozomiale.
1. Mutaţii în secvenţa de codificare
Dacă mutaţia apare în promotorul genei, produsul proteic va fi la fel ca înainte şi
după conversie, dar cantitatea va fi diferită. Mai frecvent, mutaţia apare în regiunea
codantă, caz în care proteina funcţionează, dar va acţiona într-un mod diferit.
Un exemplu ar fi oncogena celulară RET care poate fi activată prin mutaţii
punctiforme. Aceasta codifică un receptor de suprafaţă celulară pentru tirozin-kinază,
iar mutaţiile în locuri specifice s-a demonstrat că duc la apariţia neoplaziei endocrine
multiple tip 2 şi la carcinomul tiroidian medular.
2. Translocaţii cromozomiale
Aberaţiile cromozomiale sunt comune în celulele maligne care adesea prezintă
variaţii marcate în structura şi numărul cromozomilor. Anumiţi cromozomi par a fi mai
adesea implicaţi şi s-a crezut iniţial că aceste schimbări sunt mai degrabă rezultatul
stării transformate, decât cauza. Această atitudine s-a schimbat când dovezile au sugerat
că schimbările cromozomiale structurale , adesea translocaţii, rezultă din rearanjările
din sau pe lângă proto-oncogene. De asemenea, s-a descoperit că translocaţiile
cromozomiale pot duce la formarea de gene noi chimerice cu funcţie biochimică
alterată sau modificări ale activităţii proto-oncogenelor. Există numeroase exemple
pentru ambele tipuri, dintre care leucemia mieloidă cronică este reprezentativă pentru
primul caz, iar limfomul Burkitt pentru ultimul.

Leucemia mieloidă cronică

Cercetătorii din Philadelphia au fost primii care au descris un cromozom anormal
în celulele albe ale pacienţilor cu leucemie cronică mieloidă. Cromozomul anormal,
denumit Philadelphia sau cromozomul Phi, este o aberaţie dobândită găsită în sângele
sau măduva osoasă, dar care nu poate fi documentată în alte ţesuturi ale pacienţilor cu
această boală. Cromozomul Phi este un cromozom mic 22 al cărui material genetic al
braţului lung a fost translocat reciproc cu cel de pe braţul lung al cromozomului 9. (ex:
t(9;22)(q34;q11)). Acest rearanjament cromozomial poate fi observat la 90% din
persoanele care au această boală. S-a descoperit că această translocaţie transferă
oncogena celulară abl de pe cromozomul 9, în regiunea cromozomului 22 cunoscută ca
break point cluster (aglomerarea punctelor de ruptură), sau a oncogenei bcr, rezultând o
transcripţie chimerică derivată din genele bcr şi c-abl. Ocazional, translocaţia se face cu
alt autozom.

Limfomul Burkitt

14
 O formă neobişnuită de neoplazie este limfomul ce poate fi observat la copiii din
Africa şi care afectează mandibula, cunoscut sub numele de limfomul Burkitt. Analiza
cromozomială a arătat că majoritatea copiilor afectaţi aveau o translocaţie a genei c-
myc de pe braţul lung al cromozomului 8 pe cromozomul 14. Mai rar gena c-myc este
translocată pe cromozomul 2 sau 22. Regiunea implicată de pe cromozomii 14, 2, 22,
codifică genele răspunzătoare pentru lanţul greu imunoglobulinic şi respectiv lanţurile
uşoare kappa şi lambda. Aceste translocaţii au drept consecinţă influenţarea genei c-
myc de către secvenţele reglatoare a genei imunoglobulinice şi este supraexprimată de
zece ori sau mai mult.
Mutageneza inserţională indusă de virusul Epstein-Barr este un alt mecanism prin
care c-myc se poate activa în limfomul Burkitt.

GENE SUPRESOARE

GST au fost clasificate funcţional în trei categorii (1): genele „gatekeeper“

(„portar/paznic“), genele „caretaker“ („îngrijitor“) şi genele „landscaper” („peisagist“).
• Genele gatekeeper blochează parcurgerea ciclului celular în anumite puncte de
control, opresc proliferarea şi activează apoptoza; de regulă, fiecare tip celular este
caracterizat printr-o anumită genă gatekeeper (de exemplu, gena APC pentru celulele
epiteliale intestinale). • Genele caretaker nu reglează direct proliferarea celulară, fiind
implicate în păstrarea integrităţii/stabilităţii genomului; de aceea, au mai fost
numite „gene de stabilitate“. Ele participă la depistarea modificărilor/leziunilor
accidentale sau induse ale ADN (ce apar spontan în cursul replicării sau sub acţiunea
unor agenţi mutageni externi/interni) şi repararea lor, prin multiple căi. Alterările
acestor gene cresc frecvenţa de producere şi fixare a mutaţiilor şi determină instabilitate
genomică. • Genele landscaper controlează micromediul celular (interacţiunile celulă-
celulă sau celulă-matrice extracelulară), care, în mod normal, generează semnale
antiproliferative. Mutaţiile acestor gene determină anomalii stromale care induc/susţin
proliferarea celulară necontrolată.
Genele microARN (ARNmi), mai recent descoperite, codifică molecule mici de
ARN necodant (de circa 22 de nucleotide), care se cuplează, pe bază de complementari-
tate, cu secvenţe din moleculele de ARN mesager ţintă, blocându-le activitatea. Genele
ARNmi pot funcţiona atât ca oncogene, cât şi ca GST, în funcţie de genele pe care le
reglează. Mutaţiile genelor ARNmi (numite şi „oncomirs“) perturbă activitatea/reglarea
celorlalte gene implicate în cancer.
Există trei gene, rb, p53 şi p21, care acţionează ca gene supresoare şi sunt
necesare pentru buna funcţionare a punctului de control G1. Gena rb a fost prima genă
tumorală supresoare identificată şi a fost descoperită într-un studiu al retinoblastomului,
un tip de cancer ocular rar întâlnit la copii.

Retinoblastomul
Retinoblastomul poate apărea fie spontan, fie ereditar, moştenit autozomal
dominant.
Cazurile non-ereditare afectează frecvent un singur ochi, pe când cazurile
ereditare apar fie unilateral, fie bilateral, fie unilateral ,dar cu afectare multifocală. De
asemenea, tind să apară la o vârstă mai fragedă, decât cele non-ereditare.
O analiză statistică a unui număr mare de cazuri din ambele tipuri de
retinoblastom a propus ipoteza ‘two hit’ explicată de incidenţa acestor tumori rare la
pacienţi cu sau fără istoric familial.

15
 Indivizii afectaţi, cu antecedente familiale au moştenit o genă non-funcţională
prezentă în toate celulele organismului, sau ceea ce se numeşte linia mutaţională
germinativă, iar cea de-a doua genă din acelaşi locus devine inactivată somatic, în
perioada de dezvoltare, doar în celulele retinei. Acest fenomen ar explica apariţia
retinoblastomului ereditar fie bilateral, fie multifocal.
Dimpotrivă, în formele ne-ereditare sau sporadice, două mutaţii somatice de
inactivare se produc independent în acelaşi retinoblastom. Acest fapt ar explica de ce
tumorile acestor pacienţi sunt adesea unilateral sau unifocale şi apar la o vârstă mai
înaintată decât formele ereditare.
Aproximativ 5% din copii cu retinoblastom prezintă şi alte modificări fizice pe
lângă tulburări de dezvoltare. Analize citogenetice detaliate ale acestor copii au arătat că
unii dintre ei aveau o deleţie interstiţială la nivelul braţului lung al unui cromozom 13.
Comparaţii ale regiunilor care suferă deleţii au demonstrat o suprapunere a
regiunilor mici (smallest region overlap) care implică sub-banda 13q14.2. Detecţia
unei regiuni cromozomiale specific implicate în etiologia acestor cazuri de
retinoblastom a sugerat că locusul ar putea fi implicat şi în apariţia tipului dominant de
retinoblastom.
Studii familiale folosind enzima polimorfică, D-enteraza, care au fost asociate cu
această regiune, au confirmat rapid legătura dintre forma dominant ereditară cu acest
locus.
Studii care au folosit markeri ADN pentru această regiune au confirmat, de
asemenea legătura şi mai apoi au condus la izolarea genei RB1 sau retinoblastom.
Analiza secvenţelor ADN din această regiune a cromozomului 13, din preparate
de sânge sau din tumora copiilor care au moştenit gena RB1, au arătat o pierdere a unei
alele în locusul retinoblastomului sau ceea ce este cunoscut drept pierdere a stării
constituţionale de heterozigot- LOCH (loss of constitutional heterozygosyty).
LOCH poate apărea prin diverse mecanisme care includ pierderea unui cromozom
prin non-disjuncţie cromozomială, o deleţie pe un cromozom ce conţine o alelă
corespunzătoare sau un crossing-over între două gene omoloage ceea ce duce la o stare
de homozigot pentru alela mutantă.
Pierderea stării de heterozigot a mai fost observată şi în cazul altor tumori. Una
dintre problemele întâlnite în identificarea LOCH este aneuploidia observată la multe
tumori ceea ce duce la apariţia unui puternic ‘zgomot de fundal’. Pe lângă identificarea
LOCH, studii de linkage pe cazuri familiale pot fi efectuate pentru a determina dacă
tipurile specifice de malignitate familială sunt datorate mutaţiilor în acelaşi locus.

ANOMALII CITOGENETICE IN CANCER

Există trei categorii majore de anomalii cromozomice care pot fi întâlnite în

cancer: anomalii numerice, anomalii structurale şi amplificări genice.
1. ANOMALII CROMOZOMICE NUMERICE
Anomaliile cromozomice numerice implică pierderea sau câştigul unor
cromozomi în întregime – aneuploidie. Asemenea modificări sunt întâlnite în
majoritatea tipurilor tumorale. In general nu există anomalii numerice specifice pentru
un anumit tip tumoral, deşi unele variante pot fi întâlnite mai frecvent în unele forme de
cancer. Asemenea exemple sunt pierderea cromozomului 10 în glioblastoame
(inactivarea genei supresoare de tumori PTEN - “phosphatase and tensin homolog”,
fam. PTP – „protein tyrosine phosphatases”), ori adiţia unui cromozom 7 în
carcinoamele renale papilare (duplicaţia oncogenei MET).

16
 Una dintre direcţiile majore de cercetare în cancer este identificarea genelor
care controlează aparatul mitotic, ţinte în generarea instabilităţii cromozomice.
O asemenea gena poate fi TP53 (tumor protein p53). Inactivarea sa în culturile
celulare este asociată cu apariţia aneuploidiei, anomalii ale fusului de diviziune şi cu
blocarea progresiei prin ciclul celular la nivelul punctului de control G2/M. Pe de altă
parte, există însă şi linii celulare cu mutaţii ale genei TP53 care sunt diploide. Mai mult,
mutaţia TP53 este un eveniment tardiv în evoluţia majorităţii cancerelor, în timp ce
aneuploidia apare precoce. Toate aceste rezultate sugerează că TP53 poate exacerba
instabilitatea cromozomială, dar este puţin probabil să fie o cauză primară a acesteia.
O a doua cauză a aneuploidiei poate fi funcţia anormală a centrozomilor. În multe
tipuri de cancere umane, cum sunt cele de sân, plămân, colon sau prostată au fost
evidenţiate fusuri de diviziune multipolare sau un număr anormal de centrozomi.

2. ANOMALII CROMOZOMICE STRUCTURALE

Cele mai frecvente anomalii cromozomiale de structură întâlnite în cancerele
umane sunt translocaţiile.

Tabelul 17.2. Anomalii cromozomice de structură specifice pentru unele

cancere umane
Neoplazia Anomalia Genele implicate
cromozomială
leucemia mieloidă t(9; 22)(q34; q11) BCR-ABL
cronică
leucemia acută t(1;19)(q23; p13.3) E2A-PBX1
limfoblastică
leucemia acută t(15; 17)(q22; q12) PML-RARA
promielocitară
limfomul Burkitt t(8; 14)(q24; q32) MYC
sarcomul Ewing t(11; 22)(q24; q12) EWS-FLI1
liposarcomul mixoid t(12; 16)(q13; p11) FUS-CHOP
rabdomiosarcomul t(2; 13)(q35; q14) PAX3-FKHR
alveolar

3. AMPLIFICĂRILE GENICE
Amplificarea genică este un fenomen întâlnit în numeroase tipuri de cancere
şi sunt evidenţiate citogenetic sub forma regiunilor colorate omogen (homogeneously
stained regions - HSR) ori a cromozomilor minusculi (double minutes – DMIN).
Fenomenul este asociat în special fazelor avansate de boală şi implică un prognostic
nefavorabil.

Cancerul familial
Se estimează că aproximativ 5% din cancerele colo-rectale şi cele mamare apar
datorită unei susceptibilităţi genice moştenite. Cu excepţia cancerelor în care factorii
externi sunt evidenţi, este posibil ca celelalte cancere să fie cauzate de factori genetici.
Recunoaşterea indivizilor cu susceptibilitate la cancer se bazează de obicei pe o
anamneză familială detaliată pentru a documenta prezenţa sau absenţa altor membrii de
familie cu cancere asemănătoare sau înrudite. Tumorile care se dezvoltă la indivizii cu
susceptibilitate sunt adesea aceleaşi cu cele ce apar în populaţia generală şi doar în rare
cazuri există alte manifestări care indică o susceptibilitate pentru cancer moştenită.

17
 Majoritatea cancerelor moştenite au aceeaşi localizare, însă s-au descris
numeroase cazuri familiale în care cancerul a apărut fie cu multiple localizări la un
individ, fie cu localizare unică, dar în altă regiune, la diferiţi membrii ai familiei. Se
consideră că aceste familii au un sindrom de predispoziţie familială pentru cancer.
Majoritatea acestor sindroame rare sunt transmise dominant, cu o şansă de 50% a
descendenţilor să moştenească gena, având astfel un risc crescut de a dezvolta boala.
De asemenea prezintă un risc crescut de a dezvolta o a doua tumoră, de a fi
afectaţi la o vârstă mai tânără faţă de cei cu formă sporadică şi pot dezvolta tumori cu
localizări diferite, deşi predomină, de obicei, o formă anume de cancer.
Sindromul ereditar de cancer de colon non-polipozic este separată din punct de
vedere clinic în tipul 1 Lynch, în care membrii familiei prezintă doar riscul de a face
cancer de colon şi tipul 2 Lynch în care membrii prezintă riscul de a dezvolta şi alte
tipuri de cancere cum ar fi de stomac, endometrial, mamar şi cancere cu celule
tranziţionale.

18