Curs 1

GENETICA – STIINŢA EREDITǍŢII ŞI VARIABILITǍŢII

1. DEFINIŢII
1.1. EREDITATEA
Ereditatea este capacitatea unui individ de a transmite descendenţilor săi
caracterele personale şi ale speciei din care provine. Astfel se realizează similitudinea
biologicǎ dintre părinţi şi copii.
Părinţii nu transmit copiilor caractere, ci informaţiile necesare pentru realizarea lor,
conţinute în genele din gameţi. În acest context ereditatea este un proces informaţional
care presupune stocarea, expresia şi transmiterea informaţiei ereditare pentru formarea
caracterelor unui individ.
Substratul molecular al eredităţii este acidul dezoxiribonucleic (ADN) care
îndeplineşte trei funcţii majore:
 ADN-ul deţine informaţia geneticǎ pentru realizarea caracterelor specifice
unui organism. Unitatea de informaţie ereditarǎ este gena, un segment de ADN care
determinǎ un caracter („o genǎ → un caracter”).
 ADN-ul exprimǎ informaţia geneticǎ prin sinteza unor proteine specifice
care determinǎ caracterele organismului („o genǎ → o proteinǎ → un caracter”).
 ADN-ul transmite informaţia geneticǎ în succesiunea generaţiilor de celule
prin replicare semiconservativǎ (dublarea materialului genetic) şi diviziune celularǎ
(distribuirea egalǎ a moleculelor de ADN).
Genomul uman reprezintă totalitatea informaţiei genetice din celulele umane şi
este alcătuit dintr-un genom nuclear si un genom mitocondrial.
Nucleul este componenta esenţialǎ a aparatului genetic al celulei care prezintă o
structurǎ diferitǎ în funcţie de etapele ciclului celular. În nucleul interfazic ADN-ul şi
proteinele formează cromatina, iar în diviziune, cromatina se condensează şi formează
cromozomii.
Cromozomii reprezintă substratul morfologic al eredităţii. ei sunt elemente
constante ale nucleului, dar sunt vizibili numai în timpul diviziunii. Numărul si forma lor
sunt elemente caracteristice fiecărei specii. La om, în celulele somatice, sunt 46 de
cromozomi (2n = număr diploid de cromozomi) – genom diploid, iar în gameţi, numărul
de cromozomi este redus la jumătate 23 de cromozomi (n = număr haploid de
cromozomi) – genom haploid.

1.2. VARIABILITATEA
Variabilitatea cuprinde fenomenele care produc diferenţele genetice dintre indivizii
unei populaţii precum şi dintre populaţii diferite. Principalele surse de variabilitate
geneticǎ sunt: mutaţiile, recombinările genetice şi migraţiile. Datoritǎ acestor procese
fiecare individ are o structurǎ unicǎ.

1
 2. INDIVIDUALITATEA GENETICA SI BIOLOGICA
2.1 INDIVIDUALITATEA GENETICA
Fiecare organism uman se formează dintr-o celulǎ iniţialǎ (zigotul), ca rezultat al
fecundării gameţilor haploizi (n). La zigot se reface numărul diploid (2n) de 46 de
cromozomi, caracteristic speciei umane şi se stabileşte sexul genetic: XX sau XY. Astfel
se formează 23 perechi de cromozomi omologi. Aceştia sunt similari ca mărime, formǎ
şi conţinut genetic, dar sunt diferiţi ca origine (unul matern şi celǎlalt patern). Prin urmare
fiecare caracter este determinat de o pereche de gene alele, care ocupǎ aceeaşi poziţie
(locus) în cromozomii omologi.
Zigotul reuneşte în nucleu genele parentale din gameţi într-o combinaţie nouǎ,
unicǎ şi constantǎ denumitǎ individualitate geneticǎ sau genotip1.
Citoplasma zigotului este exclusiv de origine maternǎ. Deci, ADN-ul mitocondrial
al zigotului şi al celulelor somatice din viitorul organism provine din ADN-ul
mitocondrial matern. Informaţia geneticǎ din ADN mitocondrial se numeşte plasmotip şi
este responsabil de ereditatea citoplasmaticǎ.
Cromozomii zigotului conţin informaţia ereditarǎ necesarǎ formǎrii caracterelor
precum şi a programului genetic al dezvoltării ontogenetice.

2.2 INDIVIDUALITATEA BIOLOGICA

Fiecare individ este unic atât prin structura sa geneticǎ cât şi prin mediul în care s-a
dezvoltat în timp. Cele douǎ „forţe” care participǎ la formarea caracterelor se
condiţionează reciproc. Ereditatea determinǎ un potenţial pentru formarea unor caractere,
care se finalizează variat, în funcţie de condiţiile specifice din mediul socio – economic şi
cultural în care se dezvoltǎ organismul.
Ansamblul unic de caractere specifice produse prin interacţiunea permanentǎ, dar în
proporţii diferite, dintre ereditate şi mediu se numeşte individualitate biologicǎ sau
fenotip2.

2.3 DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

În funcţie de ponderea celor 2 factori cauzali: ereditate si mediu, se deosebesc 3
categorii de caractere umane:
1. caractere fenotipice pur ereditare;
2. caractere fenotipice multifactoriale;
3. caractere fenotipice neereditare.
1. caractere fenotipice pur ereditare – sunt determinate exclusiv de structura
geneticǎ normalǎ sau anormalǎ a unui individ, deci de cǎtre genotip. Existǎ 3 categorii:

 Caractere de specie - fiecare specie are o anumitǎ structurǎ geneticǎ reprezentata de

un set fix si caracteristic de cromozomi cu o anumitǎ morfologie. Aceastǎ configuraţie
specificǎ realizează o „barierǎ” reproductivǎ între specii.

1
Prin genotip înţelegem totalitate genelor unui organism
2
Prin fenotip înţelegem totalitatea caracterelor unui organism

2
 Caractere ereditare normale – sunt determinate monogenic şi transmise mendelian.
Majoritatea sunt polimorfice, se găsesc în mai multe variante în populaţie, dar un
individ prezintă doar o variantǎ. De exemplu un individ are numai una din grupele
sanguine A, B, AB sau O pentru sistemul grupal ABO.
Studiul caracterelor ereditare normale are atât o importanţǎ teoreticǎ în vederea
localizării genelor pe cromozomi, dar mai ales o valoare practicǎ în identificările de
persoane, expertiza paternităţii, în transfuzii şi transplant, în diagnosticul diferenţial între
gemenii monozigoţi si cei dizigoţi şi în identificarea persoanelor cu predispoziţie la
îmbolnăviri.

 Caractere ereditare anormale – sunt produse de mutaţii şi reprezentate de bolile

cromozomiale, bolile monogenice şi bolile mitocondriale.

2. caractere fenotipice multifactoriale – produse de interacţiunea, în proporţii

diferite, dintre ereditate şi mediu. Existǎ 2 categorii:
 Caractere multifactoriale normale
Sunt determinate de interacţiunea variabilǎ dintre ereditate şi mediu şi sunt
reprezentate de înălţime, greutate, tensiune arterialǎ, inteligenţa, etc.
- Ereditatea determinǎ o parte din caracter, denumitǎ heritabilitate, precum şi
limita superioarǎ sau potenţialul genetic până la care poate fi dezvoltat acel
caracter, în cele mai favorabile condiţii de mediu.
- Mediul determinǎ cealaltă parte din caracter şi permite sau nu realizarea
potenţialului genetic individual.
De exemplu talia este condiţionatǎ genetic, pentru cǎ fiecare individ are o „limitǎ superioarǎ”
determinatǎ genetic de talia părinţilor, pe care nu o poate depăşi. Dar atingerea acestei limite depinde de
stilul de viaţǎ al individului. (este sportiv sau sedentar).
 Caractere multifactoriale anormale - sunt reprezentate de anomaliile congenitale
izolate si de bolile comune ale adultului cu predispoziţie geneticǎ, numite şi boli
multifactoriale. Factorii genetici (reprezentaţi, de obicei, prin mai multe gene ) realizează
o predispoziţie geneticǎ, dar nu toţi indivizii se îmbolnăvesc, deoarece este necesarǎ şi
intervenţia factorilor de mediu.

3.caractere fenotipice neereditare – sunt determinate de mediul extern: factori fizici,

chimici sau biologici care produc deseori îmbolnăviri. Efectele agresiunilor externe
asupra organismului uman sunt influenţate si de structura geneticǎ specificǎ fiecărei
persoane. Genotipul individual determinǎ o eficienţǎ diferitǎ a mecanismelor de apărare
imunǎ sau de metabolizare a unor substanţe, deci un mod specific de răspuns la acţiunea
factorilor externi, influenţând apariţia si gravitatea îmbolnăvirilor. Datoritǎ acestei
influenţe genetice, unii autori considerǎ cǎ nu existǎ caractere pur ecologice.

3. SCURT ISTORIC AL GENETICII UMANE

Genetica îşi are începuturile în secolul XIX, când în 1865, Gregor Mendel a descoperit legile
eredităţii, studiind mazărea, o realizare care a fost trecută cu vederea până în 1900, când a fost
redescoperit.
În 1882 Walther Flemming a vizualizat primul cromozomii umani în celulele tumorale şi
apoi în 1888 Waldeyer a introdus termenul de cromozom.

3
 În anii 80, Roux, de Vrie şi Weismann au lansat ipoteza prezenţei în cromozomi ai
determinanţilor eredităţii şi ontogenezei, iar în 1903, Walter Sutton şi Theodor Boveri au propus
teoria cromozomială a mendelismului.
În acelaşi deceniu, conceptul de „erori înnăscute de metabolism” a fost introdus de Archibald
Garrod în 1909, prin propunerea oficială la conferinţele sale Croonian, unde se discuta despre
alkaptonurie, pentosurie, cistinurie şi albinism.
În următoarea jumătate de secol, Genetica s-a dezvoltat ca o ştiinţă fundamentală, în principal
prin studii experimentale pe Drosofila, cobai şi porumb, iar studiile umane erau bazate pe
biostatistică şi analize matematice populaţionale. Cu toate acestea modelul mendelian ereditar a
fost descris în numeroase afecţiuni precum albinism, brahidactilia şi simfalangism.
În această perioadă, conceptul de „eugenie” a evoluat, rezultând dintr-o încercare a societăţii
de a îmbunătăţii fondul genetic şi de a prevenii transmiterea unor gene „rele” în următoarele
generaţii. Atunci au avut loc anumite practici eugenice în toată lumea, precum interzicerea
persoanelor cu deficienţă mentală sau cu malformaţii fizice de a se reproduce şi de sterilizare forţată.
Mişcarea eugenică a culminat cu justificarea holocaustului nazist, dar după cel de-al doilea război
mondial eugenia, ca parte a geneticii umane a căzut în dizgraţii.
O abordare ştiinţifică a geneticii umane a început în 1948, odată cu înfiinţarea Societăţii
Americane de Genetică Umană (ASHG), dar majoritatea membrilor consiliului de administraţie
fondator erau foştii membrii ai Societăţii Americane de Eugenie. Puţin medici erau interesaţi de
genetica umană, majoritatea fiind doctoranzi cu preocupări legate de genetica populaţiilor sau de
studii pe drosofila şi cobai. Însă, o mare parte dintre aceştia au început să studieze modul de
transmitere a bolilor monogenice la om, au descris numeroase sindroame şi malformaţii
congenitale, unii devenind clinicieni foarte buni.
F. Clarke Fraser a fost primul care a descris termenul de „heterogenitate genetică”, când a
demonstrat în 1956, că două cazuri similare din punct de vedere clinic sunt genetic diferite.
Începutul citogeneticii umane moderne este marcat de dezvoltarea tehnicilor de culturi
celulare, de posibilitatea folosirii din sângele periferic a limfocitelor stimulate să intre în diviziune,
apoi oprirea diviziunilor într-o anumită etapă şi diverse tehnici de colorare.
În afară de descoperirea numărului corect de 46 de cromozomi din 1956, cele mai multe
anomalii cromozomiale erau descrise la copiii cu malformaţii din departamentele de pediatrie.
Prima descoperire a fost în 1959 a lui Lejeune, care a constatat prezenţa în plus a unui cromozom
21 în sindromul Down. Imediat au fost descrise şi anomalii ale cromozomilor sexuali, ca 45, X în
sindromul Turner sau 47, XXY în sindromul Klinefelter. Nu mult după aceea, s-au descoperit şi alte
trisomii autozomale (trisomia 13 şi 18) sau mozaicurile XY/X0 la sexul masculin cu
pseudohermafroditism şi XX/X0 la pacientele cu sindrom Turner şi cu celule X cromatin pozitive.
După descoperirea metodelor de bandare a cromozomilor din 1969 şi 1971 a fost posibilă
descrierea mult mai precisă a anomaliilor cromozomiale, în special a celor structurale. Roy
Schmickel a fost cel care a introdus conceptul de sindroame de „deleţie a genelor contigue”.
Bandarea G este cea mai utilizată metodă de bandare a cromozomilor din sânge sau ţesuturi,
încă din anii 1970. Din 1977 s-a introdus bandarea cu rezoluţie înaltă, care a îmbunătăţit delimitarea
microdeleţiilor din tumorile solide, cum ar fii tumora Wilms, sau retinoblastomul.
La începutul anilor 1980, apar noi tehnologii de diagnostic molecular care descriu şi mai bine
dezechilibrele cromozomiale. Utilizarea sondelor fluorescente (hibridizarea in situ cu sonde
fluorescente) are ca scop identificarea exactă a cromozomilor sau a unor părţi ale acestora, precum
şi în cartografierea genelor.
O variantă a acestei metode este hibridizarea genomică comparativă, capabilă să identifice

4
mici deleţii şi duplicaţii, cu aplicaţii importante în studiul modificărilor din celulele tumorale.
În plus au apărut tehnici de identificare multicoloră a cromozomilor, astfel încât printr-un
singur studiu fluorescent pot fi identificate anomalii multiple, inclusiv cele care implică translocatii,
importante pentru descrierea anomaliilor cromozomiale complexe din celulele maligne.
Rezultate şi mai bune sunt obţinute prin hibridizarea ADN sau ARN folosind tehnica
microarray care a dus la descoperirea expresiei unor gene specifice în celulele maligne.
Una din cele mai importante aplicaţii ale tehnicilor de citogenetică clasică şi moleculară este
în diagnosticul prenatal, cu depistarea timpurie a anomaliilor cromozomiale.
Genetica biochimică datează de la începutul secolului XX, când Garod introduce termenul de
„erori înnăscute de metabolism”, în timp ce descoperea deficienţa de glucozo 6 fosfataza în
glicogenoza tip 1 şi de fenil alanin hidroxilaza in fenilcetonurie. A urmat descrierea bolilor
lizozomale în 1960. Odată cu dezvoltarea metodelor de electroforeză şi cromatografie a proteinelor
şi detectarea enzimelor, s-au elucidat rapid multe dintre deficienţele enzimatice, ale aminoacizilor şi
acizilor organici, între anii 1960-1970.
Primele teste serologice au fost efectuate în 1901, când Landsteiner a descris grupele
sanguine ABO iar în 1940 Levine şi Weiner au descris sistemul Rh.
Imunogenetica se dezvoltă odată cu studiile pe culturi de limfocite a răspunsului limfocitar,
care împreună cu înţelegerea geneticii sistemului HLA au dus la progrese semnificative în
transplant. Apoi genotiparea HLA a fost utilizată ca test de diagnostic în spondilita ankilopoietică şi
de predispoziţie a afecţiunilor autoimune, precum diabetul zaharat tip 1.
Anul 2003 a marcat aniversarea a 50 de ani de când Watson şi Crick au descris structura
ADN. Această jumătate de secol a fost martorul evoluţiei rapide din genetica moleculară, care a
culminat în 2003 cu secvenţierea totală a genomului uman. Câteva dintre repere din această
perioadă sunt: descrierea codului genetic 1966, de către Nirenberg, descoperirea enzimelor de
restricţie şi utilizarea lor în cartografiere în 1970, inventarea metodei Southern blot în 1875, prima
clonare a genelor umane în 1977, descrierea polimorfismului lungimii fragmentelor de resticţie şi
utilitatea lor în cartografierea genelor din 1980 şi inventarea reacţiei de polimerizare în lanţ PCR de
către Mullis în 1986.
Sfatul genetic a fost iniţial realizat în familii cu istoric pozitiv pentru o anumită boală genetică
şi apoi s-a extins la nivel populaţional printr-o multitudine de programe de screening, care pot
prevenii naşterea unui copil cu tulburări genetice sau permit un tratament precoce. Odată cu
inventarea testului de inhibarea bacteriilor de către Guthrie pe sângele recoltat pe hârtie de filtru, a
apărut şi primul program de screening al PKU la nou născuti, iar dieta terapeutica a fost descoperită
de Hans Bickel în Germania. La scurt timp programul de screening pentru PKU s-a extins în toate
statele şi s-au adăugat şi altele, cum ar fi pentru galactozemie, hipotiroidism şi hemoglobinopatii.
O metodă importantă de prevenire a bolilor genetice este diagnosticul prenatal, care a fost
sugerat prima dată de către Fuchs în 1956 folosind testul cromatinei sexuale pe amniocite. Apoi
amniocitele au putu fi cultivate şi folosite pentru teste citogenetice, biochimice şi moleculare. În
ultimul deceniu, prelevarea de vilozităţi coriale în primul trimestru a câştigat în popularitate, pentru
că deciziile de terminare a sarcinii erau luate înainte de mişcările fetale. Apoi au urmat studii pe
celule fetale din sângele matern.
O dezvoltare interesantă a fost în domeniul de diagnostic preimplantare. Acesta a devenit
obişnuit odată cu fertilizarea in vitro. Una sau două celule sunt scoase dintr-un embrion cu 8 celule
pentru a fi studiate prin detecţia mutaţiilor unor boli moleculare, sau a mutaţiilor cromozomiale
comune prin FISH. Principalele dezavantaje sunt incapacitatea de a observa alte anomalii
cromozomiale şi întârzierea implantării în aşteptarea rezultatelor. Prin aplicarea CGH se poate

5
obţine un cariotip complet al celulei. Ba mai mult prin combinarea a două teste, CGH şi micro-
arrays, se pot detecta şi cele mai mici deleţii.
Astfel genetica a devenit o specialitate medicală distinctă, cu mai multe ramuri şi cu un
important impact în societate.

4.RAMURILE GENETICII UMANE:

Din punct de vedere istoric, geneticienii au lucrat în trei direcţii diferite, fiecare cu
propriile sale principii specifice, terminologie, instrumente şi organisme. Acestea sunt
genetica fundamentală, genetica moleculară şi genetica populaţiilor.
În genetica fundamentală, preocuparea era teoria eredităţii cromozomiale;
conceptul genelor situate într-un mod liniar pe cromozomi şi că poziţiile relative ale
genelor pot fi determinate prin frecvenţa lor la descendenţi.
Genetica moleculară se ocupă cu studiul materialului genetic: structura sa,
replicarea, şi exprimarea, precum şi cu înţelegerea informaţiilor masive care provin de la
descoperirile de tehnici de ADN recombinant (ingineria genetică, inclusiv Proiectul
genomului uman).
Genetica populaţiilor constă în studiul mecanismelor de schimbare evolutivă, sau a
frecvenţelor genelor în populaţii. Conceptul lui Darwin asupra evoluţiei prin selecţie
naturală îşi găseşte o explicaţie genetică în acest domeniu a studiului eredităţii.
Astăzi, aceste domenii sunt mai puţin clar definite, din cauza progreselor făcute în
genetica moleculară. Informaţii provenind din studiile de genetica moleculară ne permit
să înţelegem mai bine structura şi funcţiile cromozomilor pe de o parte, şi mecanismul de
selecţie naturală pe de altă parte.
În prezent, genetica umană cuprinde o varietate de domenii, care uneori se
suprapun. Pe lângă genetica fundamentală, genetica moleculară şi genetica populaţiilor s-
au adăugat citogenetica, genetica biochimică, genomica, genetica dezvoltării, genetica
clinică şi sfatul genetic.
Citogenetica este o ramură a geneticii care se ocupă cu studiul structurii şi funcţiei
celulei, mai ales de cromozomi. Aceasta include analiza de rutină a cromozomilor,
folosind marcajul G, alte tehnici de bandare, precum şi tehnici de citogenetică
moleculară, cum ar fi hibridizarea fluorescentă in situ (FISH) şi hibridizarea genomică
comparativă (CGH).
Genetica biochimică (sau genetica metabolică) presupune diagnosticul şi
managementul erorilor înnăscute de metabolism, în care pacienţii au deficienţe
enzimatice care perturbă cai biochimice implicate în metabolizarea glucidelor,
aminoacizilor sau lipidelor. Exemple de tulburări metabolice includ galactozemia, boala
de stocare de glicogen, tulburări de stocare lizozomale, acidoză metabolică, tulburări
peroxizomale, fenilcetonuria.
Genomica este o disciplină care derivă din rezultatele tehnicilor de recombinare a
ADN, a metodelor de secvenţiere ale ADN-ului şi de bioinformatică ce au ca scop analiza
structurii şi funcţiei genomului (set complet de ADN-ului intr-o singura celula a unui
organism).
Genetica dezvoltării studiază controlul genetic asupra creşterii celulare, diferenţierii
morfogeneza, dar şi procese precum regenerarea şi îmbătrânirea. Rezultatele acestor
studii ne pot ajuta să înţelegem anomaliile de dezvoltare. Înţelegerea modalităţii de
specializare a celulelor în timpul embriogenezei a furnizat informaţii cu privire la modul

6
în care celulele stem se specializează în ţesuturi şi organe specifice. Această informaţie a
condus, de exemplu, la donarea de organe specifice pentru uz medical. Un alt proces
biologic important care apare în timpul dezvoltării este moartea programată a celulelor,
apoptoza. Multe modele de dezvoltare sunt utilizate pentru a elucida baza moleculară a
acestui proces celular. În mod similar, o mai bună înţelegere a proceselor dezvoltării, pot
stimula progresul în tratamentul bolilor congenitale.
Genetica medicalǎ este o specialitate clinicǎ distinctǎ, care se ocupǎ de diagnosticul
şi tratamentul bolilor genetice, dar şi de sfatul genetic, diagnosticul prenatal sau
presimptomatic şi screeningul neonatal.
Genetica medicală se deosebeşte de genetica umană prin faptul că genetica umană
este un domeniu de cercetare ştiinţifică, care se poate sau nu aplica în medicină, în
schimb genetica medicală se referă la aplicarea noţiunilor de genetică în îngrijirea
medicală.
Sfatul genetic este procesul prin care pacienţii sau rudele cu risc pentru o afecţiune
moştenită sunt avertizaţi cu privire la consecinţele şi natura tulburării, probabilitatea de a
dezvolta sau de a transmite boala, precum şi opţiunile pe care le au în management şi
planificare familială. Acest proces complex poate fi separat în diagnosticare (estimarea
reală a riscului) şi aspectele suportive.
Genetica medicală, la rândul ei, cuprinde mai multe domenii: diagnostic clinic,
consiliere genetică, diagnostic de laborator, terapie, precum şi cercetarea cauzelor şi
modului de transmitere ale bolilor genetice. Exemple de condiţii care intră în sfera de
aplicare a geneticii medicale includ malformaţii congenitale, dismorfologia, retard
mental, autism, tulburări mitocondriale, displazia scheletului, ale ţesutului conjunctiv,
genetica apariţiei cancerului, consecinţele factorilor teratogeni, şi diagnosticul prenatal.
Genetica medicala este din ce în ce relevantă pentru multe boli comune. Se
suprapune cu alte specialităţi medicale, iar recentele progrese din genetică sunt
revelatoare pentru etiologii neurologice, endocrine, cardiovasculare, pulmonare,
oftalmologice, renale, psihiatric, precum şi condiţiile dermatologice.
Perspectivele în genetica medicală vor include domenii cum ar fi terapia genetică,
medicina personalizată, iar o nouă specialitate medicală în curs de dezvoltare rapidă este
medicina predictivă.
În unele privinţe, mai multe ramuri ale geneticii medicale sunt hibrizi între clinic şi
cercetare. Acest lucru se datorează în parte progreselor recente în domeniul ştiinţei şi
tehnologiei (de exemplu, a se vedea proiectul genomului uman), care au permis o
înţelegere fără precedent ale tulburărilor genetice.