GENETICĂ

NOŢIUNI INTRODUCTIVE

Genetica este domeniul biologiei care studiază ereditatea şi variabilitatea organismelor,

în special mecanismele transmiterii ereditare a caracterelor şi ale variaţiei acestora la
organismele similare sau înrudite. Noţiunea de genetică a derivat din cuvântul grecesc γενετικός,
genetikos, însemnând “generativ”, care la rândul său derivă din cuvântul γένεσις, genesis,
însemnând “origine”. Noţiunea de ereditate a derivat din cuvântul latinesc hereditas, care
înseamnă “moştenire”.
Genetica umană este ramura geneticii care studiază principiile, fenomenele şi
mecanismele eredităţii şi varabilităţii caracterelor umane. Genetica umană diferă de genetica
medicală prin aceea că prima este un domeniu al cercetării ştiinţifice care poate fi aplicat sau nu
în medicină, în timp ce a doua se referă la aplicarea geneticii în practica medicală. De exemplu,
cercetarea cauzelor şi transmiterea ereditară a bolilor genetice pot fi luate în consideraţie atât de
genetica umană, cât şi de genetica medicală, în timp ce diagnosticul (folosind principiile de
transmitere ereditară, metodele şi tehnicile de investigare a cromozomilor, genelor şi
genomului), managementul/tratamentul şi consilierea genetică a indivizilor cu boli genetice
(ereditare sau neereditare) sunt considerate parte a geneticii medicale. In schimb, studiul
fenotipurilor în mod tipic non-medicale (de exemplu, bazele genetice ale culorii ochilor) nu este
considerat relevant pentru genetica medicală şi este considerat a fi parte a geneticii umane.
Genetica medicală este, aşadar, ramura geneticii (şi în acelaşi timp specialitate a
medicinii) care implică diagnosticul (incluzând diagnosticul prenatal, screening-ul neonatal,
diagnosticul presimptomatic) şi managementul bolilor genetice ereditare şi neereditare.
Caracterele şi însuşirile organismelor umane sunt determinate de structurile în care se
află înregistrată informaţia genetică care le codifică şi determină exprimarea lor fenotipică.
Această informaţie genetică este înregistrată în ADN, localizat în nucleul fiecărei celule şi
mitocondriile pe care acestea le conţin.
Celulele umane se divid prin mitoză (fenomen descoperit în anul 1882 de Walther
Flemming). Prin acest proces, din fiecare celulă care intră în diviziune se formează două celule
noi, care la rândul lor se pot divide formând celule noi, multiplicarea acestora realizându-se în
progresie geometrică.
Aşa cum s-a demonstrat prin studii de citologie experimentală, în fiecare celulă există un
număr de cromozomi, caracteristic pentru specie. Cromozomii (noţiune derivată din cuvintele
greceşti χρῶμα, chroma, însemnând “culoare” şi σῶμα, soma, însemnând “corp”) sunt structuri
care se formează înainte de intrarea celulelor în diviziune prin condensarea fibrei de cromatină
(prin răsucire şi împachetare), care la rândul ei se formează prin asocierea la molecula de ADN
existentă în fiecare celulă a unor molecule de proteine bazice (histone).
Cromozomii, care formează obiectul de studiu al citogeneticii, sunt structuri celulare
dinamice, cu funcţii genetice esenţiale. Fiecare dintre cromozomii umani este constituit dintr-o
singură macromoleculă de ADN şi prezintă două cromatide surori unite la nivelul unei
componente denumite centromer (constricţie primară). La capetele cromozomilor
(cromatidelor) există o regiune de secvenţe repeate de nucleotide, denumite telomere, cu rol
major în împiedicarea fuziunii cap la cap a cromozomilor şi protejarea faşă de acţiunea digestivă
a endonucleazelor.
Cromozomii umani pot fi împărţiţi în două tipuri: autozomi şi cromozomi de sex
(heterozomi). Autozomii conţin ce a mai mare parte a informaţiei genetice ereditare. Anumite
caractere genetice sunt legate însă de sexul persoanei şi sunt transmise la descendenţi prin
cromozomii de sex. Numărul de cromozomi umani din celulele somatice (descoperit în anul
1956 de Joe Hin Tjio) este, în mod normal, 46 (44 de autozomi, formând 22 de perechi, şi doi
cromozomi de sex). Celulele sexuale (gametice) conţin doar 23 de cromozomi, respectiv câte un
autozom din fiecare pereche şi un cromozom de sex (X sau Y).
 GENETICĂ

Aşa cum s-a demonstrat în primul deceniu al secolului trecut, unitatea moleculară a
eredităţii (unitatea de transmitere a unui caracter) este gena (gen în daneză şi germană, noţiune
introdusă în anul 1909 de Wilhelm Johannsen, derivată din “genetics”, noţiune utilizată prima
dată de William Bateson, în anul 1905). Gena este aşadar unitatea de codificare şi transmitere a
unui caracter, exprimarea acestuia (în fenotip) fiind controlată adesea de relaţiile dintre gene şi
influenţată de factorii de mediu.
Totalitatea genelor unui organism uman constituie genotipul, iar totalitatea caracterelor
exprimate de acesta ca rezultat al interacţiunii dintre genotip şi factorii de mediu reprezintă
fenotipul. Acesta include caracterele morfologice, biochimice şi fiziologice ale unui organism.
Genele pot exista în forme alternative sau multiple, denumite alele, care apar prin
mutaţie. Fiecare genă este localizată într-o anumită regiune a cromozomului, denumită locus.
Pentru un locus dat pot exista două sau mai multe alele, dar într-un locus se poate găsi doar o
singură genă din setul de gene existent, respectiv din seria alelică. Genele alele care ocupă
acelaşi locus în (pe) cromozomii omologi, influenţează acelaşi caracter, determinând variante de
exprimare a acestuia.
Pe baza expresiei lor fenotipice, genele sunt caracterizate ca dominante, sau recesive.
Alela dominantă se exprimă în fenotip atât în stare homozigotă (genotip cu două alele identice),
cât şi în stare heterozigotă (genotip cu două alele diferite). Alela recesivă se exprimă în fenotip
numai în stare homozigotă.
Dependent de dominanţa sau recesivitatea genei şi de localizarea ei pe autozomi sau pe
cromozomii de sex, ereditatea monogenică este clasificată în: autozomal dominantă (când
gena dominantă mutantă este localizată pe un autozom), autozomal recesivă (când gena recesivă
mutantă este localizată pe un autozom), dominantă legată de X (când gena dominantă mutantă
este localizată pe un cromozom X), recesivă legată de X (când gena recesivă mutantă este
localizată pe un cromozom X) şi holandrică (când gena mutantă este localizată pe cromozomul
Y).
Caracterele fenotipice normale sau anormale ale organismului uman sunt produse prin
acţiunea genotipului şi a mediului. Ele pot fi pur ereditare, determinate de interacţiunea factorilor
genetici cu cei de mediu, sau neereditare (determinate total de factori de mediu).
Caracterele ereditare normale sunt determinate monogenic şi transmise în mod
Mendelian. Ele sunt reprezentate de grupele sanguine, serice, enzimatice şi tisulare. Marea
majoritate a acestor sisteme sunt polimorfice, găsindu-se în populaţie în mai multe variante (de
exemplu, grupele A, B, AB şi 0 pentru sistemul AB0); un individ posedă însă numai o anumită
variantă dintr-un sistem.
Caracterele ereditare anormale sunt produse de mutaţii cromozomiale, genice
(nucleare şi mitocondriale) şi genomice, şi reprezentate de bolile cromozomiale, bolile
monogenice şi bolile genomice.
Caracterele multifactoriale normale (înălţimea, greutatea, inteligenţa, etc.) sunt
determinate de interacţiunea variabilă dintre genotip şi factorii de mediu. Ponderea eredităţii în
exprimarea fenotipică a acestor caractere este definită de heritabilitate.
Caracterele multifactoriale anormale sunt reprezentate de anomaliile congenitale
izolate şi de numeroasele boli comune ale adultului (diabetul zaharat, hipertensiunea arterială
esenţială, boala coronariană, variate tipuri de cancer, etc). In producerea lor, factorii ereditari
(reprezentaţi cel mai adesea de mai multe gene) şi factorii de mediu interacţionează complex.
Caracterele multifactoriale anormale (bolile multifactoriale) au o prevalenţă mare, pot avea
distribuţie familială, dar nu se transmit după modelul Mendelian. Factorii genetici implicaţi în
aceste caractere determină însă o predispoziţie genetică, respectiv o susceptibilitate individuală
la îmbolnăvire.
 GENETICĂ

EREDITATEA GRUPELOR SANGUINE

Tipul de sânge este un exemplu de caracter monogenic. Fiecare individ uman are două
dintre alelele implicate în determinismul tipului sanguin pe cromozomii perechii 9. Una dintre
alele este moştenită de la mamă, iar cealaltă de la tată. Există trei alele responsabile de tipul
sanguin la om: LA, LB şi l (se folosește și codificarea IA, IB şi i). Tipul de sânge, respectiv grupa
sanguină a unei persoane, sunt determinate de alelele moştenite de la fiecare dintre părinţi (Tabel
6).
Aşa cum se constată, genele LA şi LB sunt “co-dominante”. Prin urmare, la indivizii care
vor moşteni de la părinţi aceste două alele, se vor exprima ambele. Ei vor avea aşadar grupa de
sânge AB. Deoarece l este alelă recesivă, moştenirea ei împreună cu una dintre alele LA sau LB va
determina grupa de sânge A, respectiv grupa de sânge B. Persoana care moşteneşte de la ambii
părinţi alelele l va avea grupa sanguină 0.

Tabel 6. Ereditatea grupelor de sânge din sistemul AB0.

Alela moştenită Alela moştenită Genotipul Tipul de sânge
de la unul din părinţi de la celălalt părinte copilului al copilului
(fenotipul)
LA LA LA LA A
LA l LA l A
LB LB LB LB B
LB l LB l B
LA LB LA LB AB
LB LA LB LA AB
l l ll 0

Dependent de genotipul părinţilor, la copii sunt posibile combinaţii diferite ale alelelor
pentru tipul sanguin şi prin urmare tipul lor sanguin poate fi diferit de cel al părinţilor (Tabel 7).

Tabel 7. Tipurile de sânge posibile la copii, în funcţie de genotipul şi tipul de sânge al părinţilor.
Tipul de sânge Tipul de sânge Tipurile de sânge
al unuia din părinţi al celuilalt părinte posibile la copil
şi genotipul lui şi genotipul lui

Tip A: alelele sunt LA LA sau LA l
Tip A: alelele sunt LA LA sau LA l
Tip A: alelele sunt LA LA sau LA l
Tip A: alelele sunt LA LA sau LA l
Tip B: alelele sunt LB LB sau LB l
Tip B: alelele sunt LB LB sau LB l
Tip B: alelele sunt LB LB sau LB l
Tip AB: alelele sunt LA LB
Tip AB: alelele sunt LA LB
Tip 0: alelele sunt l l
Tip A: alelele sunt LA LA sau LA l Tip A sau 0
Tip B: alelele sunt LB LB sau LB l Tip A, sau B, sau AB, sau 0
Tip AB: alelele sunt LA LB Tip A, sau B, sau AB
Tip 0: alelele sunt l l Tip A, sau 0
Tip B: alelele sunt LB LB sau LB l Tip B, sau 0
Tip AB: alelele sunt LA LB Tip A, sau B, sau AB
Tip 0: alelele sunt l l Tip B, sau 0
Tip AB: alelele sunt LA LB Tip A, sau B, sau AB
Tip 0: alelele sunt l l Tip A, sau B
Tip 0: alelele sunt l l Tip 0

Doi părinţi cu sânge de tip 0 pot avea copii numai cu sânge de tip 0. Doi părinţi cu sânge
de tip A pot avea copii cu sânge de tip A sau de tip 0. In mod similar, doi părinţi cu sânge de tip
B pot avea copii cu sânge de tip B sau de tip 0. Un părinte cu sânge de tip A şi unul cu sânge de
tip B pot avea copii cu oricare dintre cele patru tipuri de sânge (A, B, AB sau 0). Dacă unul din
 GENETICĂ

părinţi are sânge de tip A, iar celălalt are sânge de tip AB, ei pot avea copii cu sânge de tip A, de
tip B, sau de tip AB. Dacă unul din părinţi are sânge de tip A, iar celălalt are sânge de tip 0, ei
pot avea copii fie cu sânge de tip A, fie de tip 0 (Fig. 6; Tabel 6).

Alele posibile moştenite de la mamă

Alele posibile moştenite de la tată

Fig. 6. Genotipul şi respectiv grupa sanguină a copilului

în funcţie de alele moştenite de la părinţi.

Conform calculului probabilistic, în cazul unei perechi formate din doi indivizi cu grupa
de sânge AB, 50% din copii vor avea aceeaşi grupă de sânge ca părinţii (AB), 25% vor avea
grupa de sânge A, iar 25% vor avea grupa de sânge B. Această probabilitate derivă din
combinarea la întâmplare (randomizată) a ovulelor şi spermatozoizilor. Distribuţia reală a tipului
sanguin la copii poate fi însă diferită de cea care rezultă din calculul probabilistic. De exemplu,
în cazul a doi părinţi cu grupa de sânge AB care au patru copii, este posibil ca toţi patru să aibă
grupa de sânge A, chiar dacă probabilitatea unei astfel de situaţii este scăzută (0.254 = 0.4%).
Uneori apar cazuri în care ereditatea tipului de sânge se abate de la determinismul genetic
cunoscut. Un astfel de caz este acela în care o mamă şi fiul său aveau aceeaşi grupă de sânge,
respectiv AB, iar bărbatul cu statut de tată avea grupa de sânge 0. Intrucât toate testele genetice
au confirmat paternitatea sa, a trebuit să se găsească o explicaţie la o astfel de situaţie. O
explicaţie posibilă este aceea a existenţei unei alele rare, denumită “cis-AB”, al cărei purtători
manifestă atât fenotipul A cât şi fenotipul B ca rezultat al expresiei unei singure alele. Aşadar,
într-un astfel de caz este posibil ca o mamă cu genotip cis-AB / 0 şi un tată cu genotip 0 / 0 (ll) să
aibă un copil cu grupa sanguină AB.
 GENETICĂ

MUTAŢIILE GENICE

Mutaţia genică este definită ca o modificare permanentă şi ereditară în secvenţa de

nucleotide a unei gene. O astfel de modificare are ca rezultat apariţia unei variante alelice. Unele
dintre variantele alelice nu au efect fenotipic sau acesta este minim; alte variante alelice, produse
prin mutaţie, pot fi însă implicate direct în etiologia unor boli.
In funcţie de modificarea produsă în secvenţa de nucleotide a genei, mutaţiile genice pot fi
încadrate în trei categorii: (1) substituţii, ce implică de regulă înlocuirea unei singure perechi de
baze (în unele cazuri, printr-un singur eveniment mutaţional este înlocuită o secvenţă conţinând mai
multe nucleotide, rezultând o formă de conversie genică); (2) deleţii – eliminarea (pierderea) unuia
sau mai multor nucleotide din secvenţa genei (rar, părţi din genă, de exemplu exoni); (3) inserţii -
introducerea (adiţia) unuia sau mai multor nucleotide în secvenţa genei; rar se pot produce inserţii
largi (prin transpoziţie), amplificarea (expansiunea) unor secvenţe repetitive trinucleotidice, sau
duplicaţia genei.
În funcţie de tipul secvenţelor (din structura genei) care sunt afectate, respectiv secvenţe
codante (exonii) sau secvenţe necodante (intronii, secvenţe reglatoare), mutaţiile au efecte variate
asupra expresiei (exprimării) informaţiei ereditare şi implicit asupra sintezei de proteine
(modificarea structurii, sau a cantităţii de proteină sintetizată).
Mutaţiile genice pot să apară: (1) ca rezultat al erorilor în replicarea ADN; (2) ca o
consecinţă a acţiunii unor agenţi chimici (de exemplu, agenţi de intercalare) sau fizici (de exemplu,
raze X, gama, UV); (3) ca rezultat al reacţiilor chimice (spontane) de tipul depurinării, demetilării
sau deaminării (care modifică bazele azotate).
In cursul replicării ADN se pot produce erori de împerechere a bazelor azotate, erori de
excizie a bazelor azotate împerecheate (poziţionate) incorect, sau erori de refacere a monocatenelor
după ruperea ADN replicat.
Mutaţiile genice pot fi consecinţa acţiunii unor factori de mediu, cum sunt radiaţiile
ionizante (X, γ, etc) sau neionizante (UV) şi unele substanţe chimice (naturale sau sintetice).
Mutaţii genice pot fi cauzate de asemenea de reacţii chimice spontane de depurinare,
demetilare, sau deaminare.
Mutaţiile genice pot fi ereditare, caz în care se transmit în succesiunea generaţiilor după
modelul Mendelian, sau pot să apară după fertilizare (mutaţii dobândite, sau mutaţii de novo),
caz în care nu pot fi transmise generaţiei următoare. Mutaţiile de novo pot explica cazurile de
copii cu boli genetice pentru care nu există un istoric familial. Mutaţiile dobândite sau de novo
sunt în majoritatea cazurilor cauzate de acţiunea unor agenţi de stress (fizici sau chimici), sau de
erorile apărute în replicarea ADN în faza S a ciclului celular.
In cazul când o mutaţie genică apare într-o celulă în cursul dezvoltării embrionare
timpurii, organismul individului în care s-a produs mutaţia respectivă va conţine celule cu acea
mutaţie şi celule în care mutaţia nu este prezentă, situaţie denumită mozaicism.
Unele mutaţii genice sunt foarte rare; altele sunt comune în populaţie. Mutaţiile genice
care apar în mai mult de 1% din populaţie sunt denumite polimorfisme. Acestea sunt destul de
comune pentru a fi considerate o variaţie normală în ADN. Polimorfismele sunt responsabile de
multe dintre diferenţele normale dintre indivizii umani, cum sunt culoarea ochilor, culoarea
părului, sau tipul sanguin. Deşi multe polimorfisme nu au efecte negative asupra sănătăţii unei
persoane, unele dintre aceste variaţii pot influenţa riscul de a dezvolta anumite boli.
 GENETICĂ

TRAMSMITEREA EREDITARĂ A GENELOR RESPONSABILE DE APARIȚIA

BOLILOR GENETICE UMANE

Când o anumită boală apare şi se manifestă la mai mult de un individ dintr-o familie,
aceasta este un indiciu că boala respectivă poate fi una ereditară. Intr-o astfel de situaţie trebuie
analizat istoricul familial pentru a determina dacă boala este într-adevăr moştenită şi, dacă aşa
este, pentru a stabili modul de transmitere. Această informaţie poate fi apoi folosită pentru a face
o predicţie privind riscul de reapariţie a bolii în generaţiile următoare.

Transmiterea autozomal dominantă

Intr-un pedigree, caracteristicile transmiterii autozomal dominante a unui caracter sunt:

- Fiecare individ afectat are cel puţin un părinte bolnav (afectat);
- Indivizii afectaţi care se căsătoresc cu indivizi neafectaţi au un risc de 50% de
transmitere a caracterului la fiecare dintre copii (Fig. 1, Tabel 1);
- Fenotipul anormal apare în fiecare generaţie (continuitate în succesiunea
generaţiilor);
- Boala se manifestă atât la femei, cât şi la bărbaţi, iar alela mutantă poate fi moştenită
şi transmisă cu o probabilitate egală de către ambele sexe;
- Doi indivizi afectaţi (cu o boală care nu afectează capacitatea de reproducere) pot
avea copii (fete şi/sau băieţi) neafectaţi.

Fig. 1. Pedigree cu transmitere autozomal dominantă a unei gene responsabile de o boală.

Transmiterea autozomal recesivă

Caracterele recesive sunt transmise copiilor de ambii părinţi, chiar dacă părinţii pot părea
perfect “normali”. Intr-un pedigree, caracteristicile transmiterii autozomal recesive a unui
caracter sunt:
- Un individ afectat poate avea părinţi neafectaţi (sănătoşi);
- Riscul unui cuplu de indivizi normali şi heterozigoţi (A/a) de a avea un copil bolnav
(a/a) este de 25% la fiecare sarcină (Tabel 2);
- Dacă un bolnav (a/a) se căsătoreşte cu o persoană sănătoasă, riscul de a avea copii
bolnavi (fete şi băieţi) este 0 dacă aceasta este homozigotă (A/A), sau 50% dacă
aceasta este heterozigotă (A/a);
- Toţi copiii unui cuplu format din doi indivizi afectaţi (a/a) sunt afectaţi (Fig. 2);
- De regulă, fenotipul anormal nu apare în fiecare generaţie (discontinuitate în
succesiunea generaţiilor);
- In pedigree-urile ce implică boli rare, părinţii neafectaţi ai unui individ afectat pot fi
înrudiţi consangvine.
 GENETICĂ

Fig. 2. Pedigree cu transmitere autozomal recesivă a unei gene responsabile de o boală.

Tabel 1. Transmiterea dominantă autozomală a unui caracter patologic.

Descendenţi
Combinaţii genotipice
Gameţi Fenotipuri
parentale Genotipuri
(indiferent de sex)
n/n + n/n n x n n/n toţi sănătoşi
½ A/n ½ bolnavi
A/n + n/n (A+n) x n
½ n/n ½ sănătoşi
¼ A/A; ½ A/n ¼ n/n ¾ bolnavi
A/n + A/n (A+n) x (A+n)
¼ sănătoşi
A/A + n/n A x n A/n toţi bolnavi
A/A + A/n A x (A+n) ½ A/A; ½ A/n toţi bolnavi
A/A + A/A A x A A/A toţi bolnavi

Legendă: Sănătoşi (n/n) şi bolnavi (A/A; A/n)

Tabel 2. Transmiterea recesivă autozomală a unui caracter patologic.

Descendenţi
Combinaţii genotipice
Gameţi Fenotipuri
parentale Genotipuri
(indiferent de sex)
N/a x N/a (N+a) x (N+a) ¼ N/N; ½ N/a ¾ sănătoşi, din care 2/3 purtători
¼ bolnavi, indiferent
¼ a/a de sex.
N/a x N/N (N+a) x (N) ½ N/N; ½ N/a Toţi sănătoşi, ½ purtători
a/a x N/N (a) x (N) N/a Toţi sănătoşi şi purtători
a/a x N/a (a) x (N+a) ½ N/a; ½ a/a; ½ sănătoşi şi purtători,
½ bolnavi
a/a x a/a (a) x (a) a/a Toţi bolnavi
Legendă: Sănătoşi (N/N; N/a) şi bolnavi (a/a)

Explicaţia celor două moduri distincte de transmitere constă în tipul genei responsabile
de o afecţiune (boală), sau care predispune la apariţia unei afecţiuni (boli). Caracterele
dominante sunt exprimate (manifestate) în cazul condiţiei heterozigote (cu alte cuvinte, orice
 GENETICĂ

individ care va moşteni alela cauzatoare de boală de la unul dintre părinţi, va fi bolnav).
Caracterele recesive sunt exprimate numai în cazul homozigoţiei alelelor responsabile de boală
(vor fi bolnavi indivizii care, prin neşansă, moştenesc de la ambii părinţi o aceeaşi alelă
cauzatoare de boală).

Transmiterea legată de X

Genele de pe cromozomul X au un model distinctiv de transmitere la descendenţi.

Deoarece bărbaţii sunt hemizigoţi, adică au în celulele lor o singură copie a cromozomului X, şi
deoarece cromozomul Y poartă doar câteva gene (chiar dacă acele câteva gene pe care le poartă
sunt adesea omologe cu gene plasate pe cromozomul X), mutaţiile recesive se manifestă în
fenotipul bărbaţilor. Uneori gena mutantă este letală, aşa cum este cea care cauzează distrofia
musculară Duchenne.

Fig. 3. Pedigree cu transmitere dominantă legată de X a unei gene responsabile

de o boală umană.

Tabel 3. Transmiterea dominantă legată de X a unui caracter patologic.

Combinaţii Descendenţi
genotipice
Gameţi
parentale Genotipuri Fenotipuri

XnY x XAXn (Xn + Y) x (XA + Xn) XAXn, XnXn ; XAY, ½ fete bolnave şi ½ fete sănătoase
XnY ½ băieţi bolnavi şi ½ sănătoşi
XAY x XnXn (XA + Y) x (Xn) XAXn, Toate fetele bolnave,
XnY Toţi băieţii sănătoşi
XAY x XAXn (XA + Y) x (XA + Xn) XAXA, XAXn, XAY; Toate fetele şi ½ băieţi bolnavi
XnY ½ băieţi sănătoşi
XnY x XAXA (Xn + Y) x (XA) XAXn, XAY Toţi copiii (băieţi şi fete) bolnavi
XAY x XAXA (XA + Y) x (XA) XAXA, XAY Toţi copiii (băieţi şi fete) bolnavi
XnY x XnXn (Xn + Y) x (Xn) XNY, XNXN Toţi copiii sănătoşi

Legendă: Sănătoşi (XnY, XnXn ) şi bolnavi (XAY, XAXn, XAXA)

 GENETICĂ

Fig. 4. Pedigree cu transmitere recesivă legată de X a unei gene responsabile

de o boală umană.

Tabel 4. Transmiterea recesivă legată de X a unui caracter patologic.

Combinaţii Descendenţi
genotipice
Gameţi
parentale Genotipuri Fenotipuri

XNY x XaXN (XN + Y) x (Xa XN) ¼ XaY, ¼ XNY, Un sfert din copii vor fi bolnavi (aceştia
¼ XaXN, ¼ XNXN sunt ½ băieţi), toate fetele vor fi sănătoase
(½ purtătoare)
XaY x XNXN (Xa + Y) x (XN XN) XNY, XaXN Toţi copii vor fi sănătoşi, dar toate fetele vor
fi purtătoare
XaY x XaXN (Xa + Y) x (Xa + XN) ¼ XaY, ¼ XNY; ½ băieţi sunt bolnavi
¼ XaXa, ¼ XaXN
½ fete sunt bolnave, ½ fete sunt purtătoare
XNY x XaXa (XN + Y) x (Xa + Xa) XaY, XaXN Toţi băieţii bolnavi, toate fetele purtătoare
XaY x XaXa (Xa + Y) x (Xa + Xa) XaY, XaXa Toţi copiii (băieţi şi fete) bolnavi
XNY x XNXN (XN + Y) x (XN + XN) XNY, XNXN Toţi copiii sănătoşi

Legendă: Sănătoşi (XNY, XNXN , XNXa) şi bolnavi (XaY, XaXa)

Un pedigree tipic va arăta grupuri de bărbaţi afectaţi (fiecare frate va avea o probabilitate
de a fi afectat de 50%) legaţi de femei purtătoare neafectate. Nu vor fi cazuri de transmitere
directă de la bărbat la bărbat a genei cauzatoare de boală, deoarece bărbaţii transmit cromozomul
lor X fiicelor şi nu fiilor lor.
Intr-un pedigree, caracteristicile transmiterii dominante a unui caracter legat de X sunt:
- Părinţii sănătoşi vor avea copii sănătoşi;
- Orice bolnav are (cel puţin) un părinte bolnav;
- Riscul unei femei heterozigote bolnave (XAXn) de a avea copii bolnavi este de 50%,
indiferent de sexul lor;
- Bărbaţii bolnavi (XAY) vor avea toate fetele bolnave şi toţi băieţii sănătoşi
(transmiterea tată → fiu este imposibilă); ca urmare, frecvenţa femeilor bolnave este
de două ori mai mare decât a bărbaţilor bolnavi (Tabel 3).

Intr-un pedigree, caracteristicile transmiterii recesive a unui caracter legat de X sunt:

- Bolnavii sunt aproape exclusiv băieţi/bărbaţi (care nu transmit însă boala);
 GENETICĂ

- Femeile heterozigote sunt (de obicei) neafectate şi pot avea (indiferent de tipul de
căsătorie) băieţi bolnavi;
- Alela mutantă se transmite de la bărbaţi afectaţi la femei sănătoase şi purtătoare, şi de
la acestea la 1/2 dintre băieţi;
- Fenotipul anormal nu este prezent în fiecare generaţie; acesta apare discontinuu în
succesiunea generaţiilor;
- O femeie sănătoasă, purtătoare heterozigotă a alelei mutante, şi un bărbat sănătos, pot
avea copii bolnavi, aceştia fiind exclusiv băieţi (Fig. 4 şi Tabel 4);
- Transmiterea tată → fiu nu este posibilă (deoarece fiul primeşte de la tată
cromozomul Y).

Caractere cu transmitere mitocondrială (pe cale maternă)

Există relative puţine boli genetice umane cauzate de mutaţii ale genelor mitocondriale
dar, din cauza transmiterii lor pe cale maternă, acestea au o model de ereditate foarte deosebit.
Intr-un pedigree, principala caracteristică a transmiterii mitocondriale a unui caracter este aceea
că toţi copiii unei femei afectate vor moşteni şi vor manifesta boala. Dimpotrivă, nici unul dintre
copiii unui bărbat bolnav de o boală cauzată de mutaţia unei gene mitocondriale nu va moşteni
boala (Fig. 5).

Fig. 5. Pedigree cu transmitere mitocondrială a unei boli.

 GENETICĂ

SINDROAMELE CROMOZOMIALE

Sindromul Down

Cauza: trisomia 21 (completă sau parţială).

Incidenţa: 1:650 - 1:800 nou-născuţi vii; frecvenţa produşilor de concepţie cu trisomie 21
este însă mult mai mare (1 la 200) dar circa 3/4 sunt eliminaţi ca avorturi spontane.
Sexul afectat: Sindromul poate să apară la ambele sexe, dar este mai frecvent la copiii de
sex masculin (raportul sexelor este de 3 băieţi / 2 fete).
Simptomatologie: Nou-născutul cu trisomie 21 are lungime şi greutate mai mică decât în
mod normal, prezintă hipotonie musculară, hiper-extensibilitate şi reflexe comportamentale reduse.
Capul este brahicefalic, cu occiput turtit şi fontanele largi. Faţa este rotundă, plată şi prezintă o
dismorfie sugestivă: epicantus (un repliu în unghiul intern al ochiului), fantele palpebrale oblice în
sus şi în afară; nasul mic cu rădăcina turtită şi narine mici şi anteversate; gura deschisă şi protruzie
linguală (datorită cavităţii orale mici); urechile situate mai jos, mici şi displazice. Gâtul este scurt,
cu exces de piele pe ceafă; mâinile sunt scurte şi late, cu brahidactilie, clinodactilie (încurbarea) a
degetului V şi, frecvent, un singur pliu de flexie palmară (pliu simian); unii dintre copiii cu
sindrom Down prezintă malformaţii viscerale (defecte cardiace, etc).
La copil, talia şi greutatea au valori sub media vârstei. Persistă hipotonia musculară şi se
asociază cu hiperlaxitate articulară şi hiporeflexie nervoasă. Devin mai evidente câteva dismorfii
cranio-faciale: microcefalia cu occiput turtit, fantele palpebrale oblice în sus şi în afară, irisul
pestriţ, hipoplazia etajului mijlociu al feţei (faţă plată). La nivelul membrelor, brahidactilia şi
clinodactilia auricularului sunt mai pronunţate.
Unii copii cu sindrom Down pot prezenta diferite malformaţii cardio-vasculare, digestive şi
renale. Malformaţiile cardiace afectează circa 40% din nou-născuţii cu sindrom Down, majoritatea
fiind defecte septale (atrio-ventriculare, ventriculare sau atriale).
La simptomatologia descrisă mai sus se asociază frecvent obezitatea, iar dezvoltarea
pubertară este mult întârziată şi incompletă. Bărbaţii sunt sterili, iar femeile au o fertilitate redusă
(la acestea reproducerea este însă numai accidentală).
Sindromul Down se asociază întotdeauna cu un retard mental care variază de la sever la
moderat (coeficientul de inteligenţă al persoanelor afectate variază între 20 şi 85) şi este asociat cu
tulburări de limbaj. Un bolnav cu sindrom Down poate acumula un nivel maxim de cunoştinţe
comparabil cu cel al unui copil normal cu vârsta între 6 şi 8 ani şi nu este capabil de o viaţă
independentă.
Diagnostic citogenetic: Analiza citogenetică este esenţială şi obligatorie în fiecare caz
(chiar dacă examenul clinic este relevant), deoarece în funcţie de rezultatul analizei cromozomiale
se calculează riscul de recurenţă şi se acordă consiliere genetică. Diagnostic de certitudine necesită
examenul citogenetic al amniocitelor (efectuat în săptămânile 12-16 de sarcină) sau al celulelor din
vilozităţile coriale (efectuat în săptămânile 9-12 de sarcină).
Riscul de recurenţă: În trisomia 21 liberă şi omogenă riscul de recurenţă este în medie 1%;
pentru femeile sub 30 de ani este puţin mai mare, de circa 1,4% (probabil datorită unor mozaicuri
germinale nedepistate); pentru femeile de peste 30 de ani riscul este acelaşi cu cel determinat de
vârsta maternă.
Riscul de recurenţă este nesemnificativ în trisomiile prin mozaic (<0,1%). În schimb, în
cazul trisomiei 21 prin translocaţie Robertsoniană neechilibrată, riscul este moderat în translocaţiile
între cromozomi neomologi (10-15% dacă mama este purtătoare şi 3-5% dacă tatăl este purtător) şi
total (100%) în cazul translocaţiilor între cromozomi 21.
Prognostic: Speranţa de viaţă este de circa 60 de ani. Riscul de a dezvolta leucemie este de
15-20 ori mai mare decât în populaţia generală şi de aceea mortalitatea în primii 5 ani de viaţă este
 GENETICĂ

relativ mai mare. Între 5 şi 40 de ani mortalitatea în sindromul Down este asemănătoare cu cea din
populaţia generală (însă morbiditatea este mai crescută).
10-15% din pacienţii cu sindrom Down pot prezenta una din următoarele
probleme medicale: epilepsie, tulburări vizuale (cataractă, glaucom, strabism), surditate,
hipotiroidie, instabilitate atlanto-axială. După 40 de ani se instalează frecvent o demenţă senilă
precoce şi mortalitatea creşte semnificativ prin accidente vasculare.

Sindromul Edwards

Cauza: trisomia 18 (completă sau parţială).

Incidenţa: 1:5.000 - 1:8.000 de naşteri (prevalenţa medie: 1/6.000 nou-născuţi); incidenţa
la concepţie este mult mai mare, dar aproximativ 95% dintre embrionii cu trisomie 18 sunt
eliminaţi prin avort.
Sexul afectat: Majoritatea cazurilor (circa 80%) sunt de sex feminin.
Simptomatologie: Nou-născutul cu trisomie 18 prezintă greutate mică, hipertonie şi o
dismorfie cranio-facială sugestivă: cap alungit (dolicocefalie) cu occiput proeminent, frunte teşită,
microretrognatism, urechi situate mai jos şi hipoplazice. Degetele mâinii sunt strâns flectate şi
încălecate într-un mod caracteristic: degetele 2 şi 5 acoperă degetele 3 şi 4; unghiile sunt
hipoplazice şi dermatoglifele anormale (exces de arcuri, pliu simian). Piciorul are aspectul de
“piolet” (datorită proeminenţei posterioare a calcaneului). Frecvent sunt prezente malformaţii
congenitale grave: cardiace (90% din cazuri), renale, cerebrale, vertebrale.
Diagnostic citogenetic: Analiza citogenetică este obligatorie pentru diagnosticul definitiv
(de certitudine). Aceasta va evidenţia una din următoarele situaţii: trisomie 18 completă, omogenă
(94%) sau în mozaic (5%); trisomie 18 parţială (1%).
Riscul de recurenţă: In cazul trisomiei 18 complete, riscul de recurenţă este de 1-2%. În
trisomiile 18 parţiale riscul depinde de prezenţa sau absenţa unei translocaţii la părinţi.
Prognostic: Speranţa de viaţă este foarte mică: aproximativ 90% dintre copiii cu trisomie
18 mor în primele 6 luni de viaţă datorită malformaţiilor viscerale grave. Doar 5% supravieţuiesc
după vârsta de 1 an, dar prezintă întârziere severă în dezvoltarea psihomotorie.

Sindromul Patau

Cauza: trisomia 13 (completă sau parţială).

Incidenţa: 1:10.000 - 1:20.000 de naşteri.
Sexul afectat: Ambele sexe pot fi afectate de sindromul Patau.
Simptomatologie: Nou-născutul prezintă întârziere în creştere, microcefalie cu suturi larg
deschise, aplazie cutanată în regiunea vertexului sau occiputului, frunte teşită,
microftalmie/anoftalmie, colobom irian, despicături orofaciale, urechi malformate, pumnul strâns
cu degetele încălecate, polidactilie postaxială la mâini şi/sau picioare. Aproape constant se
întâlnesc malformaţii ale SNC, inimii (80%) şi sistemului urogenital.
Diagnosticul clinic este sugerat de triada caracteristică: despicătură labio-palatină,
microftalmie/anoftalmie şi polidactilie postaxială – observată la aproximativ 70% dintre pacienţi.
Diagnostic citogenetic: Analiza citogenetică este obligatorie pentru diagnosticul de
certitudine; în circa 80% din cazuri trisomia 13 este completă, liberă şi omogenă; mozaicurile sunt
foarte rare, în schimb în circa 20% de cazuri sunt identificate trisomii complete sau parţiale
produse prin translocaţii neechilibrate, de obicei t(13q;14q) sau t(13q;13q), din care jumătate sunt
moştenite de la unul dintre părinţi.
Ca alternativă la analiza cromozomială convenţională (pentru diagnosticul trisomiei 13) se
poate realiza analiza FISH interfazică cu sonde pentru cromozomul 13.
Riscul de recurenţă: În cazul trisomiilor libere, riscul de recurenţă este foarte mic (< 1%).
In cazul translocaţiilor Robertsoniene moştenite de la un părinte riscul poate fi de circa 10%
 GENETICĂ

pentru translocaţiile între cromozomi neomologi, sau chiar 100% pentru translocaţiile între
cromozomii 13.
Prognostic: Mai mult de 50% din copiii cu trisomie 13 mor în prima lună de viaţă din
cauza malformaţiilor viscerale multiple şi severe. Doar 3% din bolnavi supravieţuiesc peste un an,
având un retard mental sever. Supravieţuirea este mai mare în trisomiile parţiale 13q.

Sindromul Turner

Cauza: monomia X, completă sau parţială. Dintre cazurile de nou născuţi cu monosomie
X omogenă, 50-70% au origine paternă, fiind consecinţa unei nedisjuncţii sau întârzieri anafazice
în meioza tatălui, care duce la formarea de gameţi lipsiţi de cromozomul X.
Incidenţa: 1/2.500-1/3.000 nou-născuţi de sex feminin, dar se estimează că aproximativ
2% din concepţiile recunoscute clinic prezintă monosomie X, care este letală în 95% din cazuri,
embrionii fiind avortaţi.
Sexul afectat: Feminin.
Simptomatologie: sindromul Turner tipic poate fi identificat în circa 1/3 din cazuri la
naştere pe baza următoarelor semne clinice şi simptome: talie şi greutate mai mică decât cea
normală, limfedem pe faţa dorsală a mâinilor şi picioarelor, gât scurt, cu exces de piele pe ceafă
şi/sau pterygium coli (pliu cutanat pe feţele laterale ale gâtului) şi distanţă intermamelonară mare.
1/3 din cazurile de sindrom Turner pot fi diagnosticate înainte de pubertate pe baza
următoarelor semne clinice: întârziere majoră de creştere, gât scurt, palmat, cu inserţia joasă a
părului pe ceafă şi torace lat cu mameloane îndepărtate.
O altă treime din cazuri pot fi diagnosticate numai postpubertar, diagnosticul clinic fiind
sugerat de triada: hipostatură, amenoree primară, caractere sexuale secundare feminine deficitare.
Hipostatura este semnul cardinal al sindromului Turner: înălţimea pacientelor cu sindrom Turner
se încadrează în intervalul 130-150 cm (dependent de talia părinţilor).
Amenoreea primară (absenţa ciclurilor menstruale) şi deficitul de sexualizare sunt
secundare disgeneziei gonadice, produsă prin degenerescenţa ovocitelor (ce începe în viaţa fetală)
şi înlocuirea ovarelor cu bandelete fibroase. Rareori, degenerescenţa este incompletă (mai ales la
fetele cu monosomie X în mozaic), ceea ce conduce la o dezvoltare pubertară aproape normală şi
la apariţia de cicluri ovulatorii neregulate. Totuşi, şi în aceste cazuri menopauza este precoce, iar
probabilitatea de a avea o sarcină este infimă. Deoarece ovarele disgenetice nu produc ovule,
pacientele cu sindrom Turner au sterilitate primară şi definitivă.
Absenţa secreţiei hormonilor sexuali feminini (estrogeni şi progesteron) induce amenoree
primară, dezvoltare insuficientă a caracterelor sexuale secundare feminine (glande mamare puţin
dezvoltate, pilozitate axilară absentă, pilozitate pubiană redusă).
În 30-40% din cazuri pot fi identificate malformaţii congenitale renale sau cardiace.
Pacientele pot avea deficit auditiv prin anomalii ale urechii interne. Inteligenţa este normală sau la
limita inferioară a normalului.
Diagnostic citogenetic: Analiza citogenetică este obligatorie pentru diagnostic. Testul
cromatinei X (testul Barr) este negativ în cazurile cu monosomie omogenă şi pozitiv (dar cu valori
reduse) în cazul monosomiei în mozaic.
Riscul de recurenţă: Riscul de recurenţă al sindromului Turner este uşor crescut în raport
cu riscul existent în populaţia generală.
Prognostic: Durata de viaţă poate fi normală, cu excepţia cazurilor asociate cu
malformaţii cardiace sau renale severe/grave. În cursul vieţii pot să apară, mai frecvent decât în
populaţia generală, tiroidite autoimune, hipertensiune arterială, obezitate şi diabet zaharat
noninsulino-dependent.
 GENETICĂ

Sindromul Klinefelter

Cauza: aneuploidia (trisomia) XXY sau poli-XY (un fenotip asemănător au şi bărbaţii
XX). Trisomia XXY omogenă are în 60% din cazuri origine paternă (nedisjuncţie în meioza I) şi în
40% din cazuri origine maternă [nedisjuncţie în meioza I (75%) sau meioza II (25%)]. Trisomia în
mozaic este secundară unei nedisjuncţii cromatidiene în mitozele unui embrion cu sex genetic
masculin, sau pierderii unui cromozom X la un zigot XXY.
Incidenţa: Mai mare de 1:1.000 nou-născuţi de sex masculin (probabil 1/600), dar multe
cazuri nu sunt diagnosticate din cauza modificărilor fenotipice reduse.
Sexul afectat: Masculin.
Simptomatologie:
Diagnosticul clinic al sindromului Klinefelter este posibil doar postpubertar, pe baza
următoarelor semne: statură înaltă, aspect gracil, dificultăţi de adaptare şcolară. La pubertate talia
creşte, pe seama membrelor inferioare.Testiculii rămân mici datorită disgeneziei gonadice
(nedezvoltarea celulelor germinale, hialinizarea tubilor seminiferi). Degenerescenţa Leydigiană
determină absenţa spermatogenezei şi a secreţiei de testosteron. În absenţa testosteronului,
caracterele sexuale secundare sunt slab dezvoltate: pilozitatea facială, axilară şi tronculară sunt
absente, pilozitatea pubiană este redusă, corpul are conformaţie de tip feminin, vocea este înaltă,
iar adipozitatea are o dispoziţie de tip ginoid. Penisul se dezvoltă, de obicei, normal şi funcţia
sexuală este normală. În circa 30% din cazuri apare ginecomastia (dezvoltarea glandelor mamare la
un individ de sex masculin).
Sindromul Klinefelter reprezintă principala cauză de hipogonadism la bărbat. Sterilitatea
este primară şi definitivă, pacienţii cu această afecţiune reprezentând aproximativ 10% din bărbaţii
cu azoospermie. Rar, la pacienţii cu mozaic cromozomial (46,XY/47,XXY), fertilitatea este
păstrată, existând posibilitatea apariţiei de descendenţi.
Dezvoltarea intelectuală este aproape normală, coeficientul intelectual fiind la limita
inferioară a normalului sau peste aceasta. 70% din pacienţii cu sindrom Klinefelter prezintă
tulburări de învăţare, determinate de dislexie.
Diagnostic citogenetic: Analiza citogenetică este obligatorie pentru diagnosticul de
certitudine. Testul cromatinei sexuale X (testul Barr) şi testul cromatinei sexuale Y sunt pozitive.
În circa 85% din cazuri cariotipul relevă o trisomie 47,XXY liberă omogenă. În 12-13% din cazuri
sunt prezente diferite mozaicuri cromozomiale (cel mai frecvent: 46,XY/ 47,XXY) şi mai rar alte
cariotipuri 48,XXXY, 49,XXXXY; prezenţa unui număr mai mare de cromozomi X se asociază cu
creşterea severităţii modificărilor dismorfice şi a retardului mental.
Riscul de recurenţă: Nu este mai mare decât în populaţia generală, fiind dependent de
vârsta maternă numai în circa 30% din cazuri.
Prognostic: Speranţa de viaţă este normală.

Sindromul dublu Y (sau XYY)

Cauza: aneuploidia (trisomia) XYY. Toate cazurile sunt consecinţa unei nedisjuncţii în
meioza II paternă.
Incidenţa: Aneuploidia XYY este relativ frecventă, dar diagnosticul clinic este rareori
stabilit datorită modificărilor fenotipice minore pe care le determină. Incidenţa afecţiunii este de
aproximativ 1/1.000 de nou-născuţi.
Sexul afectat: Masculin.
Simptomatologie: Fenotipul persoanelor cu sindrom XYY (dublu Y) se caracterizează prin
talie înaltă (pe baza membrelor inferioare). Dezvoltarea intelectuală este normală, dar coeficientul
de inteligenţă este cu 10-15 puncte mai mic decât cel al persoanelor înrudite. Prezintă deseori
întârziere în dezvoltarea limbajului, dificultăţi de învăţare (prin dificultăţi de citire şi deficit de
atenţie), hiperactivitate şi impulsivitate.
 GENETICĂ

De regulă, persoanele cu aneuploidie/trisomie XYY au fertilitate normală, dar uneori pot

prezenta tulburări de spermatogeneză, care cauzează scăderea fertilităţii.
Diagnostic citogenetic: Diagnosticul se pune numai pe baza rezultatului analizelor
citogenetice: testul cromatinei Y pozitiv, cu doi corpusculi F; cariotip 47,XYY.
Riscul de recurenţă: Deşi, teoretic pot forma gameţi anormali, riscul unor descendenţi
XXY sau XXX nu este mai mare decât în populaţia generală.
Prognostic: Speranţa de viaţă este normală.

Sindromul triplu X

Cauza: aneuploidia (trisomia) XXX. În 90% din cazuri, cromozomul X suplimentar

provine dintr-o nedisjuncţie în meioza maternă (cel mai adesea în meioza I).
Incidenţa: 1/1.000 de nou-născuţi de sex feminin.
Sexul afectat: Feminin.
Simptomatologie: Trisomia XXX nu produce modificări majore caracteristice. Totuşi,
diagnosticul clinic (în general dificil) este sugerat de următoarele semne: talia deasupra mediei şi
coeficientul de inteligenţă la limita inferioară a normalului (tulburări de vorbire, dificultăţi de
învăţare), dismorfie facială necaracteristică (facies rotund, cu fante palpebrale oblice în sus şi
înafară), tulburări menstruale (cicluri neregulate, menopauză precoce) şi de reproducere (sterilitate
sau avorturi spontane repetate). Aceste modificări sunt inconstante şi de obicei femeile sunt fertile,
putând avea copii normali, sau copii cu trisomie X sau trisomie XXY.
Diagnostic citogenetic: Analiza citogenetică este obligatorie pentru diagnosticul
sindromului triplu X. La fetele/femeile cu acest sindrom, cromatina X este pozitivă, fiind
evidenţiată prezenţa a doi corpusculi Barr în nucleii celulelor interfazice. Cariotipul poate releva o
trisomie X omogenă, sau în mozaic.
Riscul de recurenţă: Majoritatea cazurilor de sindrom triplu X nu sunt moştenite. De
asemenea, nici mozaicismul 46,XX/47,XXX nu este moştenit.
Prognostic: Speranţa de viaţă este normală.

Sindromul velo-cardio-facial

Cauza: microdeleţia 22q11.2 (la circa 80-90% din pacienţi deleţia se produce de novo;
restul pacienţilor moştenesc deleţia de la unul din părinţi, mai frecvent de la mamă).
Incidenţa: 1:2.000 - 1:4.000 nou-născuţi (este una din cele mai frecvente boli
cromozomiale)
Sexul afectat: ambele sexe.
Simptomatologia: Sindromul velo-cardio-facial (SVCF) reprezintă un spectru fenotipic
continuu, larg şi variabil, ce include: hipoplazia sau aplazia timusului (deficite imune) şi a
glandelor paratiroide (hipocalcemie), anomalii cardiace conotruncale, dismorfie facială sugestivă,
despicătură palatină sau insuficienţă velo-palatină, anomalii renale şi urinare, anomalii scheletice,
întârziere în dezvoltarea psihomotorie şi tulburări psihice, dificultăţi de învăţare, etc. Unele din
aceste manifestări au fost decrise ca entităţi distincte, cu denumiri diferite: sindromul DiGeorge,
sindromul velo-facial, sindromul anomalii conotruncale-faţă, sindromul velo-cardio-facial; ulterior
a devenit evidentă suprapunerea fenotipică parţială a acestor entităţi. In prezent, sindromul
DiGeorge este considerat a fi o formă severă a sindromului velo-cardio-facial.
Anomaliile palatului sunt prezente în 60-85% din cazurile de SVCF, dar gama de
modificări variază de la despicătură palatină evidentă, până la integritate structurală a palatului.
Malformaţiile cardiace sunt prezente în 75-80% din cazurile de sindrom velo-cardio-facial
şi reprezintă adesea primul semn de diagnostic. Prezenţa acestora nu este însă obligatorie iar
gravitatea lor este diferită.
 GENETICĂ

Dismorfia cranio-facială nu este totdeauna evidentă la sugari, aceasta devenind mai

pronunţată o dată cu creşterea vârstei: microcefalie, faţa lungă, uneori asimetrică, nasul lung şi
proeminent, retrognatism.
In circa 60% din cazurile de sindrom velo-cardio-facial sunt prezente, de asemenea,
anomalii musculo-scheletice.
Dezvoltarea psihomotorie, şi în special dezvoltarea limbajului, este întârziată. SVCF este
asociat cu retard mental uşor sau moderat la circa 40% dintre pacienţi. Aceştia pot prezenta de
asemenea unele tulburări de comportament, sau tulburări psihiatrice majore (în 10-22% din cazuri).
Diagnostic: Diagnosticul clinic de sindrom velo-cardio-facial este relativ dificil, deoarece
acesta prezintă un spectru larg şi variabil de manifestări fenotipice; pacienţii pot pot manifesta
forma gravă, deseori letală (datorită malformaţiilor cardiace şi/sau deficienţelor imune) a
sindromului DiGeorge, fenotipuri intermediare (ca în SVCF clasic), sau numai tulburări uşoare de
dezvoltare şi anomalii faciale subtile.
Deoarece deleţia 22q11 este de obicei prea mică pentru a fi identificată prin analiza
cariotipului, diagnosticul de certitudine se pune pe baza rezultatelor analizei citogenetice
moleculare. Microdeleţia poate fi demonstrată prin FISH metafazic, cu sonde pentru 22q11. Dacă
analiza cromozomială sau FISH evidenţiază deleţia 22q11, atunci vor fi investigaţi ambii părinţi,
deoarece în 10-15% din cazurile de SVCF deleţia va fi prezentă la unul din părinţi (exceptând
cazurile, rare, de mozaicism germinal).
Riscul de recurenţă: In cazul microdeleţiilor de novo riscul de recurenţă este
nesemnificativ. În schimb, prezenţa deleţiei la unul din părinţi face ca riscul de recurenţă să fie
de 50%.
Prognostic: Circa 8% din pacienţi cu sindrom velo-cardio-facial mor de obicei în primele 6
luni, în special din cauza malformaţiilor cardiace sau a deficitelor imune severe. Unii dintre
pacienţii cu SVCF manifestă un retard mental uşor, dar majoritatea prezintă dificultăţi de învăţare.

Sindromul Prader-Willi

Cauze:
- Deleţia de novo a unui segment cromozomial de aproximativ 3-4 Mb din regiunea
15q11-q13 a cromozomului 15 de origine paternă (în circa 75% din cazuri);
- Disomia uniparentală maternă a cromozomului 15, consecinţă a “salvării” unei
trisomii 15 (în circa 20% din cazuri);
- Deleţia interstiţială 15q11-q13 moştenită pe linie paternă, în cazul malsegregării
meiotice a cromozomilor derivativi în inserţii echilibrate (în 2-4% din cazuri);
- Mutaţia centrului de amprentare, care controlează modificările epigenetice ale
genelor amprentate din regiunea 15q11-q13 (în circa 1% din cazuri)
Incidenţa: 1/10.000 - 1/15.000 de nou născuţi.
Sexul afectat: ambele sexe
Simptomatologie: Semnele clinice caracteristice sindromului Prader-Willi sunt: hipotonie
neonatală, dezvoltare întârziată, hipostatură, mâini şi picioare mici, dismorfie cranio-facială
caracteristică, hiperfagie, obezitate după vârsta de 2-3 ani, hipogonadism hipogonadotrop, retard
mental (în grade diferite), tulburări de comportament (accese de irascibilitate, furie).
Diagnostic citogenetic: Analiza cariotipului cu bandare de înaltă rezoluţie permite numai
identificarea deleţiilor mari. Depistarea micro-deleţiei 15q11-q13 este posibilă folosind sonde
FISH pentru locusul SNRPN.
Evidenţierea disomiilor uniparentale 15 se face prin analiza ADN microsatelit, iar
identificarea defectelor de amprentare ale regiunii 15q11-q13 se poate face prin utilizarea
testelor de metilare.
In cazurile în care există istoric familial al bolii este necesar diagnosticul prenatal,
realizat prin teste de citogenetică moleculară (de exemplu, FISH interfazic) şi teste ADN aplicate
 GENETICĂ

celulelor fetale din lichidul amniotic (recoltate prin amniocenteză) sau celor din vilozităţile
corionice (recoltate prin biopsie transabdominală sau transcervicală).
Riscul de recurenţă: Dependent de cauza sindromului, riscul de recurenţă este diferit.
Astfel, în cazul deleţiilor moştenite riscul de recurenţă este de aproximativ 12%. Insă în cazul în
care există o mutaţie la nivelul centrului de amprentare, riscul este de 50% (deoarece aceste
mutaţii au transmitere autozomală dominantă). Astfel, pacienţii cu sindrom Prader-Willi (dacă au
descendenţi, această situaţie fiind rară) prezintă un risc de 50% de a avea un copil bolnav cu
sindrom Prader-Willi (dacă pacientul este bărbat) sau cu sindrom Angelman (dacă pacientul este
femeie).
In cazul când sindromul este cauzat de disomia uniparentală sau deleţie de novo, riscul de
recurenţă este nesemnificativ.
Prognostic: Speranţa de viaţă este normală, dar adulţii cu sindrom Prader-Willi pot avea
unele probleme de sănătate cauzate de obezitate (de exemplu, boli coronariene, hipertensiune
arterială, diabet), care pot reduce considerabil durata de viaţă.

Sindromul Angelman

Cauze:
- Deleţia de novo a unui segment cromozomial de aproximativ 3-4 Mb din regiunea
15q11-q13 a cromozomului 15 de origine maternă, sau segregarea incorectă a unor
cromozomi derivativi în anomalii cromozomiale echilibrate materne (în 70-75% din
cazuri);
- Disomia uniparentală paternă a cromozomului 15, consecinţă a “salvării” unei
trisomii 15 (în 2-5% din cazuri);
- Mutaţia sau microdeleţia centrului de amprentare a regiunii 15q11-q13;
- Mutaţii dominante inactivatoare în gena UBE3A (în 20-25% din cazuri), care au o
transmitere în conexiune cu amprentarea maternă a genei UBE3A.
Incidenţa: 1/12.000-1/20.000 nou născuţi
Sexul afectat: Ambele sexe
Simptomatologie: Bolnavii cu sindrom Angelman prezintă retardare mentală (cu o
dezvoltare slabă a vorbirii), microcefalie, tremurături ale membrelor superioare şi inferioare,
mişcări spasmodice, convulsii, coordonare motorie slabă (ataxie), crize epileptice (care de obicei
debutează la vârsta de 2-3 ani), hipopigmentaţie (pigmentaţie redusă la nivelul pielii, părului şi
ochilor). Au o dispoziţie prietenoasă, râd fără vreun motiv aparent, sunt veseli, hiperactivi.
Diagnostic: Sindromul Angelman poate fi diagnosticat pe baza rezultatelor testului de
metilare a ADN, analizei FISH sau CGH (care poate evidenţia deleţia cromozomială 15q11.2-
q13, prezentă în 70% din cazuri) şi a testului cu markeri ADN (pentru evidenţierea modului de
amprentare/ disomiei uniparentale).
Riscul de recurenţă: Majoritatea pacienţilor cu sindrom Angelman nu au un istoric
familial pentru această boală. Totuşi, într-un număr mic de cazuri, sindromul Angelman poate fi
moştenit de la un părinte, deci un istoric familial de sindrom Angelman poate creşte riscul unui
copil de a dezvolta această afecţiune.
Prognostic: Speranţa de viaţă a persoanelor cu sindrom Angelman pare să fie aproape
normală.

Sindromul Williams

Cauza: Microdeleţie produsă la nivelul regiunii q11.23, pe braţul lung al cromozomului

7. Regiunea deletată include peste 25 de gene (printre care CLIP2, ELN, GTF2I, GTF2IRD1 şi
LIMK1), a căror pierdere contribuie la trăsăturile caracteristice sindromului Williams.
Incidenţa: 1:7.500 de nou născuţi.
 GENETICĂ

Simptomatologia: Primele semne ale sindromului Williams se manifestă încă de la

naştere şi apoi în primul an de viaţă: greutate scăzută la naştere şi ritm scăzut de creştere în
greutate. Întârzierea creşterii este o caracteristică a tuturor bolnavilor cu sindrom Williams,
consecinţă a tulburărilor ţesutului conjunctiv. Copii cu acest sindrom prezintă trăsături faciale
specifice (nas cârn, buza superioară lungă, gura largă, buze pline, bărbie mică şi “pernuţe” în
jurul ochilor), anomalii musculo-scheletale, malformaţii/anomalii ale rinichilor, afecţiuni ale
inimii (stenoză supravalvulară a aortei) şi vaselor sanguine, hipercalcemie (nivel ridicat al
calciului din sânge), dentiţie anormală, hiperacuzie (auz hipersensibil). Cel mai adesea, bolnavii
cu sindrom Williams au o personalitate excesiv de prietenoasă, dificultăţi în procesul de învăţare
şi probleme de concentrare (deficit de atenţie). Retardarea mentală este obişnuită, iar cea mai
mare parte a indivizilor afectaţi manifestă iritabilitate. La vârsta adultă, majoritatea sunt
incapabili de a duce o viaţă independentă.
Diagnostic: Sindromul Williams nu poate fi diagnosticat prenatal prin ecografie fetală şi
nici prin teste genetice de rutină (de exemplu, analiza cariotipului). Diagnosticul se pune, de
regulă, după manifestarea semnelor clinice caracteristice, prin analiza FISH cu sonde ADN
pentru regiunea deletată. Aceasta poate fi folosită şi pentru diagnosticarea prenatală, atunci când
există suspiciunea unei astfel de afecţiuni, sau ca parte a unui pachet complex de analize ce
diagnostichează preventiv mai multe sindroame genetice. FISH depistează lipsa genei ELN,
responsabilă pentru sinteza proteinei elastină (o proteină ce se găseşte în special în ţesutul
conjunctiv şi în pereţii vaselor mari de sânge).
Testul prenatal FISH cu sonde pentru regiunea cromozomială 7q11.23 se poate efectua
începând cu a 12-a săptămână de sarcină prin puncţia vilozităţilor coriale, sau la 16-18 săptămâni
prin amniocenteză.
Riscul de recurenţă: Pacienţii cu sindrom Williams au un risc de 50% de a avea
descendenţi afectaţi.
Prognostic: Marea majoritate a pacienţilor cu sindrom Williams evoluează favorabil,
complicaţiile caracteristice fiind secundare afectării cardiovasculare (insuficienţă aortică, stenoză
arterială).
 GENETICĂ

BOLILE DE METABOLISM
Toate procesele metabolice celulare sunt catalizate de către enzime. Mutaţiile care
modifică eficienţa acestor proteine vor perturba adeseori metabolismul celular până la un nivel
care determină apariţia bolii.
Se cunosc peste 350 de boli enzimatice, cele mai multe dintre ele rare, dar care împreună
deţin o pondere importantă în morbiditatea şi mortalitatea atribuite bolilor genetice (bolile
metabolice ar reprezenta circa 10% din bolile monogenice la copii şi ar avea o frecvenţă
cumulată de 1/2.500 nou-născuţi; ponderea acestora este foarte probabil subestimată, datorită
dificultăţilor de diagnostic).
Majoritatea bolilor enzimatice sunt determinate de mutaţii cu pierderea funcţiei şi, ca
urmare, sunt transmise recesiv, autozomal sau legat de X. Numai indivizii care sunt purtători a
două alele mutante (homozigoţi sau heterozigoţi compuşi) vor fi afectaţi. La heterozigoţi (Na),
deşi alela mutantă produce o proteină cu activitate enzimatică redusă sau chiar absentă, fenotipul
lor nu este alterat deoarece ei vor avea, datorită alelei normale, cel puţin 50% din activitatea
enzimatică păstrată.
Toate căile metabolice pot fi afectate prin deficienţe enzimatice. În ceea ce urmează vom
prezenta sintetic câteva dintre cele mai frecvente enzimopatii.

Boli cauzate de perturbarea metabolismului aminoacizilor

Fenilcetonuria

Fenilcetonuria este o boală autozomal recesivă a metabolismului fenilalaninei (Phe)

determinată de mutaţii ale genei PAH (localizată pe cromozomul 12q24.1), care codifică
fenilalanin hidroxilaza, enzima ce transformă aminoacidul fenilalanina în tirozină. Au fost
descrise peste 400 de mutaţii, dar majoritatea lor sunt foarte rare. Şase dintre aceste mutaţii sunt
însă responsabile pentru circa două treimi din cazurile de fenilcetonurie în populaţia europeană.
Datorită multitudinii acestor mutaţii, cei mai mulţi dintre bolnavi sunt heterozigoţi compuşi şi
aceasta determină o diversitate largă a nivelelor reziduale ale activităţii enzimatice.
Incidenţa fenilcetonuriei este de circa 1/15.000 nou-născuţi.
Manifestările clinice se instalează, de obicei, după primul trimestru de viaţă; nou-născutul
este indemn din punct de vedere clinic, cu excepţia pigmentaţiei cutanate reduse, asociată cu păr
blond şi ochi albaştri (toate aceste semne fiind determinate de deficitul de tirozină, un precursor
al melaninei). Boala se manifestă prin tulburări neurologice, retard somatic şi retard mintal.
Patogenie. Deficitul PAH determină incapacitatea de transformare a fenilalaninei în
tirozină şi acumularea în organism a fenilalaninei şi ai unor metaboliţi ai acesteia (acidul
fenilpiruvic, fenillactic, etc, care determină leziuni ale sistemului nervos central în primii ani de
copilărie. Excluderea fenilalaninei din alimentaţie previne apariţia acestor manifestări
Diagnosticul de certitudine se stabileşte pe baza următoarelor criterii: fenilalanina
plasmatică mai mare de 20 mg/dl; eliminare urinară crescută de acid fenil-piruvic şi orto-hidroxi-
fenil acetic; tirozina plasmatică normală; valoare normală a tetrahidrobiopterinei.
Este important ca diagnosticul să se precizeze la nou-născut, înaintea apariţiei semnelor
clinice, deoarece dieta restrictivă în fenilalanina previne instalarea acestora şi asigură o
dezvoltare somatică şi neuro-psihică normală. În acest scop, în majoritatea ţărilor se efectuează
screening-ul bolii, în maternităţi, după primele 3 zile de viaţă (interval în care copilul a primit
fenilalanina, prin alimentaţia lactată), folosind testul Güthrie (bazat pe inhibiţia creşterii
coloniilor de Bacillus subtilis de către fenilalanina din sânge); testul pozitiv impune evaluarea
 GENETICĂ

completă a pacientului, pentru precizarea diagnosticului. Diagnosticul diferenţial trebuie să

excludă alte cauze de hiperfenilalaninemie la nou-născut sau – în cazul nedorit al unui diagnostic
stabilit tardiv – alte cauze de encefalopatie cu spasticitate sau sindrom convulsiv şi retard mental.
Tratamentul este dietetic, având ca obiectiv reducerea aportului de fenilalanina la minimum
necesar pentru asigurarea dezvoltării organismului, în aşa fel, încât fenilalanina plasmatică să se
menţină la valori între 2-10 mg/dl (preferabil < 6 mg/dl). Momentul iniţierii este cât mai precoce,
în prima lună de viaţă, cel mai târziu în primul trimestru, iar durata este indefinită.
Prognostic. Dacă diagnosticul se face la naştere şi tratamentul dietetic este bine condus
prognosticul este bun, indivizii afectaţi având o viaţă cvasi-normală. Femeile cu fenilcetonurie
pot da însă naştere unor copii cu retard mental şi microcefalie (encefalopatia fenilpiruvică) dacă
prezintă valori înalte ale fenilalaninei plasmatice. De aceea se recomandă ca înainte şi în cursul
sarcinii, dieta să fie strict supravegheată, în aşa fel încât fenilalanina plasmatică să fie < 10 mg/dl
(preferabil < 6 mg/dl).

Boli cauzate de perturbarea metabolismului purinelor și pirimidinelor

Există mai multe boli cauzate de perturbarea metabolismului purinelor și pirimidinelor,
cele mai frecvente și cunoscute fiind guta, sindromul Lesch-Nyhan, deficiența de adenil
succinază, deficiența de xantin oxidază și deficiența de adenozin deaminază.

Guta

Guta este o tulburare a metabolizării purinei, care apare atunci când metabolitul final al
acesteia, acidul uric, se cristalizează sub formă de urat monosodic, precipitându-se la încheieturi,
pe tendoane și în țesuturile învecinate. Aceste cristale produc apoi o reacție inflamatorie imuno-
mediată, iar una din proteinele esențiale din cascada inflamatorie este interleukina 1β.
Incidența gutei a crescut în ultimele decenii, afectând în jur de 1-2% din populația
Occidentului, la un moment dat din viață. Se consideră că această incidență crescută este
consecința creșterii factorilor de risc din populație, cum ar fi sindromul metabolic, speranța de
viață crescută și schimbările în alimentație.
Genetică. Apariția gutei este în parte determinată de cauze genetice, care produc circa
60% din variabilitatea nivelurilor de acid uric. S-a constatat că trei gene, numite SLC2A9,
SLC22A12 și ABCG2, apar frecvent în asociere cu guta, iar variațiile acestora pot amplifica
riscul de circa două ori. Pierderea funcției prin mutații ale SLC2A9 și SLC22A12 produce
hipouricemie ereditară, prin reducerea absorbției de urați și secreția necontrolată de urați.
Semne clinice și simptome. Guta se poate manifesta în mai multe feluri, deși de obicei
se manifestă ca artrită inflamatorie acută (o încheietură umflată, roșie, moale și febrilă).
Articulația dintre metatarsiene și falange de la baza degetului mare de la picior este cea mai des
afectată, în circa jumătate din cazurile de gută. Alte articulații, cu ar fi călcâiele, genunchii,
articulațiile mâinii și degetelor, pot fi de asemenea afectate. Durerile articulare încep de la orele
2-4 noaptea și pot dura de-a lungul întregii nopți. Motivul durerilor nocturne este temperatura
mai scăzută a corpului de-a lungul nopții. Alte simptome ce pot apărea împreună cu durerile
articulare, dar rar, sunt oboseala și febra ridicată.
Nivelul crescut de acid uric din sânge (hiperuricemie) care durează pe termen lung poate
avea și alte rezultate, cum ar fi depozite tari, nedureroase, de cristale de acid uric,
numite tofusuri. Tofusurile de mari dimensiuni pot duce la artrită cronică din cauza erodării
oaselor. De asemenea, nivelurile crescute ale acidului uric pot determina formarea de cristale de
acid uric în rinichi, care formează apoi calculi renali și sunt urmate de nefropatie produsă de
urați.
 GENETICĂ

Boli cauzate de perturbarea metabolismului lipidelor

Există mai multe boli cauzate de perturbarea metabolismului lipidelor, cele mai frecvente
și cunoscute fiind hipercolesterolemia familială, boala Gaucher, boala Tay-Sachs, boala
Niemann-Pick, boala Fabry.

Hipercolesterolemia familială

Hipercolesterolemia familială (HF) este o boală cauzată de mutaţii ale receptorului

membranar pentru LDL (lipoproteinele de densitate joasă), responsabil de legarea şi
internalizarea LDL, principala proteină de transport a colesterolului plasmatic.
Incidenţa. Forma homozigotă de boală este rară, cu incidenţa de 1 la un milion, dar
forma heterozigotă reprezintă una dintre cele mai frecvente boli monogenice, cu o frecvenţă de
cel puţin 1/500. Se consideră ca până la 5% din indivizii cu hipercolesterolemie din populaţia
generală sunt heterozigoţi pentru o mutaţie LDLR.
Simptomatologie. Hipercolesterolemia familială este încadrată împreună cu alte boli în
categoria hiperlipoproteinemiilor tip 2, fiind caracterizată prin creşterea LDL plasmatic şi
dezvoltarea prematură a plăcilor de aterom la nivelul arterelor (care determină boală coronariană
precoce), a xantoamelor (depozite de colesterol la nivelul tegumentelor şi tendoanelor) şi
arcurilor corneene (depozite de colesterol la periferia corneei).
Simptomatologia clinică este prezentă atât la heterozigoţi cât şi la homozigoţi, dar
manifestările clinice sunt mult mai severe şi apar mai precoce la homozigoţi, care prezintă boală
coronariană semnificativă încă din copilărie şi decedează înainte de 30 de ani.
Genetică. Hipercolesterolemia familială (HF) se transmite ereditar autozomal dominant;
bolnavii sunt de obicei heterozigoţi, dar – datorită frecvenţei crescute a bolii – se pot întâlni şi
homozigoţi, care fac mai precoce o formă gravă de boală.
Au fost descrise peste 400 de mutaţii ale genei LDLR, care sunt localizate pe toată
lungimea genei. Circa 2-10% din totalul alelelor mutante din populaţie sunt reprezentate de
deleţii sau inserţii mari, iar restul mutaţiilor sunt substituţii nucleotidice, deleţii sau inserţii mici.
Factorii de mediu (în special alimentaţia bogată în colesterol şi acizi graşi saturaţi), sexul
masculin şi fondul genetic individual (în care se pot găsi gene modificatoare) pot influenţa
efectul mutaţiilor LDLR asupra nivelului plasmatic al colesterolului şi deci, pot influența
producerea aterosclerozei.
Diagnosticul de HF se bazează pe evidenţierea unui nivel crescut de LDL-colesterol
plasmatic, prezenţa xantoamelor sau bolii coronariene precoce, şi un istoric familial pozitiv.
Diagnosticul molecular este dificil, datorită numărului mare de mutaţii diferite ce produc boala.
Tratament. Obiectivul principal este scăderea importantă a nivelului LDL-colesterolului
plasmatic prin dieta săracă în grăsimi şi tratament hipocolesterolemiant.

Boli cauzate de perturbarea metabolismului glucidelor

Există mai multe boli cauzate de perturbarea metabolismului glucidelor, cele mai
frecvente și cunoscute fiind diabetul zaharat, deficiența de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază,

Diabetul zaharat

Diabetul zaharat (DZ) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizat prin

hiperglicemie cronică.
 GENETICĂ

Numărul persoanelor care suferă de diabet s-a dublat în ultimele trei decenii, un studiu
estimând că în anul 2014 existau 387 milioane de diabetici la nivel mondial, față de 171 de
milioane, câți erau în anul 2000.
În anul 2012, în România existau aproximativ 800.000 de persoane cu diabet zaharat (în
anul 2006 erau înregistrați circa 400.000). Conform unor studii recente, 1.7 milioane de români
au diabet, iar alte trei milioane de persoane suferă de prediabet, urmând să dezvolte această boală
în următorii zece ani (https://ro.wikipedia.org/wiki/Diabet_zaharat).
DZ are o etiologie complexă, care implică acţiunea concomitentă a unor gene multiple –
ce determină susceptibilitatea la diabet – şi a unor factori de mediu care declanşează apariţia
bolii la bolnavii susceptibili.
DZ este o boală multifactorială şi un factor major de risc pentru boli cardio-vasculare,
accidente cerebrale, nefropatie, cecitate.
Există două tipuri majore de DZ (Tabel 1):

1) tipul I – numit şi diabetul insulino-dependent (IDDM) sau diabetul juvenil;

2) tipul II – numit şi diabetul nonisulino-dependent (NIDDM) sau diabetul adultului, de
6-10 ori mai frecvent decât tipul I.

Tabelul 1. Caracteristicile majore ale DZ de tipul I şi de tipul II.

Caracteristici DZ tipul I DZ tipul II

Prevalenţă 1 la 200 persoane 3 la 100 persoane
% din toate cazurile de DZ 15-25% 75-85%
Vârsta de debut Copilărie De obicei peste 40 de ani
Secreţia de insulină Zero Prezentă, dar redusă
Rezistenţa la insulină NU DA
Obezitate Foarte rar Frecventă
Risc de recurenţă în fratrie 1-6% 10-15%

Diabetul zaharat tipul I

DZ tipul I este produs de către o deficienţă absolută în secreţia de insulină, ca rezultat al

distrugerii autoimune a celulelor beta insulare ale pancreasului; prevalenţa DZ tipul I este de
circa 1 / 200 persoane, fiind mai frecvent la copii şi adolescenţi.
Genetică. Au fost identificate cel puţin 20 de gene asociate cu DZ tipul I.
Simptomatologia. La persoanele cu diabet de tip I, simptomele debutează adeseori brusc
şi cu intensitate crescută. Se poate instala rapid o stare denumită cetoacidoză diabetică. În
absenţa insulinei, majoritatea celulelor din organism nu pot folosi glucoza din sânge. Pentru a
supravieţui, aceste celule încep să utilizeze un mecanism secundar pentru producerea energiei.
Celulele adipoase încep să metabolozeze grăsimile, ceea ce conduce la producţia unor compuşi
denumiţi cetone. Cetonele reprezintă o sursă de energie celulară, însă determină acidifierea
sângelui (cetoacidoză). Simptomele iniţiale ale cetoacidozei diabetice includ senzaţie intensă de
sete şi elimonarea unor volume urinare mari, scădere ponderală, greaţă, vomă, oboseală şi – în
special la copii – dureri abdominale. Respiraţia devine profundă şi rapidă, deoarece organismul
încearcă să corecteze acidoza sanguină. Aerul expirat miroase a acetonă, mirosul fiind
determinat de cetonele excretate prin respiraţie. În absenţa tratamentului, cetoacidoza diabetică
poate evolua către comă şi deces, uneori în decurs de numai câteva ore.
 GENETICĂ

Pe termen lung, persoanele cu diabet pot prezenta numeroase complicaţii severe. Unele
dintre aceste complicaţii debutează în primele luni de la instalarea diabetului, însă majoritatea
apar numai după câţiva ani. Cele mai multe complicaţii sunt progresive. În timp, creşterea
glicemiei şi tulburările circulatorii conduc la apariţia de leziuni ale inimii, creierului, membrelor,
globilor oculari, rinichilor, nervilor şi tegumentului, cu apariţia anginei, insuficienţei cardiace,
accidentelor vasculare cerebrale, crampelor musculare la mers, scăderea acuităţii vizuale,
insuficienţă renală, tulburări neurologice (neuropatii) şi degradarea pielii. Infarctul şi accidentul
vascular cerebral sunt boli mai frecvente la persoanele cu diabet.
Tulburările circulatorii cutanate conduc la apariţia ulceraţiilor şi infecţiilor, iar plăgile se
vindecă mai greu. Persoanele cu diabet au risc crescut de a face ulceraţii şi infecţii ale picioarelor
sau gambelor. Adeseori, aceste leziuni se vindecă lent sau deloc, astfel încât devine necesară
amputarea segmentului afectat.
Pacienţii cu DZ tip I dezvoltă adeseori infecţii bacteriene şi fungice, de obicei la nivel
cutanat. Când nivelul glicemiei este ridicat, globulele albe nu pot combate infecţiile în mod
eficace. Orice infecţie care apare, are evoluţie mai severă decât în mod normal.
Leziunile vaselor sanguine de la nivelul globilor oculari pot conduce la pierderea vederii
(retinopatie diabetică).
Apar tulburări funcţionale renale, care uneori evoluează către insuficienţă renală ce
necesită dializă sau transplant renal.

Diabetul zaharat de tipul II

DZ de tipul II este produs printr-un dublu defect: secreţia inadecvată de insulină de către
celulele beta şi rezistenţa la acţiunea insulinei atât în ţesuturile periferice (muşchi, adipocite) cât
şi în celulele beta determinată de modificări ale receptorilor de insulină sau ale altor molecule
implicate în fixarea, transpotul intracelular şi metabolizarea glucozei.
Factorii de risc pentru DZ de tipul II sunt vârsta, alimentaţia, obezitatea, inactivitatea
fizică precum şi greutatea mică la naştere, etc. Există însă şi o vulnerabilitate genetică mai
importantă decât în DZ de tipul I, demonstrată mai ales de riscul crescut de recurenţă la rudele de
gradul I ale bolnavului.
Simptomatologia. Persoanele cu diabet zaharat de tip 2 pot fi asimptomatice timp de
mulţi ani (sau chiar zeci de ani) înainte de a fi diagnosticate. Simptomele pot fi subtile: creşterea
volumului urinar şi senzaţia de sete sunt uşoare la început, agravându-se progresiv pe parcursul
săptămânilor sau lunilor. În final, indivizii prezintă oboseală extremă, vedere neclară
şi deshidratare. Uneori, în stadiile precoce ale diabetului, glicemia scade anormal de mult - o
manifestare denumită hipoglicemie.
Deoarece persoanele cu diabet tip 2 produc o cantitate redusă de insulină, cetoacidoza nu
apare în mod normal. Glicemia poate deveni însă extrem de ridicată (adeseori peste 1.000
mg/dL). Valori atât de mari se înregistrează în situaţiile stresante, cum ar fi infecţiile sau anumite
tratamente medicamentoase. Când glicemia creşte foarte mult, pacienţii pot prezenta deshidratare
severă, care poate conduce la confuzie mentală, somnolenţă şi crize convulsive - o afecţiune
denumită comă hiperosmolară hiperglicemică non-cetozică.
La bolnavii cu DZ tipul II există o susceptibilitate individuală clară la anumite
complicaţii (nefropatie diabetică, neuropatii, retinopatii sau boli cardio-vasculare).
Diagnosticul de diabet se stabileşte prin depistarea unor concentraţii crescute
ale glucozei sanguine.
 GENETICĂ

Boli cauzate de perturbarea metabolismului mineralelor

Există mai multe boli ereditare cauzate de perturbarea metabolismului mineralelor, dintre
care cele mai frecvente și cunoscute sunt hemocromatoza, boala Wilson, sindromul Fanconi,
sindromul Bartter, boala Addison, boala Cushing, sindromul Menkes și hipofosfatemia.

Hemocromatoza

Hemocromatoza include afecţiunile ereditare însoţite de supraîncărcare cronică cu fier,

care prezintă un fenotip comun caracterizat prin eritropoieză normală, valori crescute ale
saturaţiei transferinei şi feritinei şi depunerea progresivă a fierului în celulele parenchimatoase ca
urmare a unei producţii scăzute (dar care este normal reglată) a hormonului peptidic hepatic.
Nivelele scăzute de hormon peptidic hepatic determină creşterea exprimării feroportinei
(proteina care exportă fierul din celule în circulaţie) la nivelul enterocitelor intestinale şi
macrofagelor reticuloendoteliale. În acest fel creşte biodisponibilitatea fierului plasmatic, se
produce saturarea transferinei şi apare în exces fierul nelegat de transferină, care este preluat
rapid de către ficat, cord şi pancreas – principalele organe afectate de supraîncărcarea cronică
cu fier.
Incidență: Populaţiile de origine nord-europeană prezintă incidenţa cea mai mare a
acestei afecţiuni (1 / 300 indivizi). Sexul masculin este mai afectat decât cel feminin, raportul
bărbaţi : femei fiind de 1.8 : 1.
Genetică. Există 4 tipuri de hemocromatoză ereditară caracterizate prin mutaţii genetice
diferite. Genele afectate codifică proteine care sunt implicate în căile metabolice relevante pentru
sinteza hormonului peptidic hepatic.
Gena responsabilă de majoritatea cazurilor de hemocromatoză ereditară este gena HFE,
localizată pe braţul scurt al cromozomului 6, care codifică o proteină similară antigenului de
histocompatibiliate HLA din clasa I. Proteina HFE interacţionează cu TfR1 (receptorul 1 al
transferinei) facilitând probabil preluarea fierului legat de transferină; de asemenea exercită un
posibil efect modulator asupra expresiei hormonului peptidic hepatic.
Cea mai obişnuită mutaţie în gena HFE are drept rezultat substituirea cisteinei cu tirozina
în poziţia 282 al lanţului de aminoacizi al proteinei HFE (C282Y). Statusul homozigot pentru
această mutaţie este asociat cu 60-90% din toate cazurile de hemocromatoză ereditară, pe când
statusul heterozigot cu numai 3-8% din cazuri. În populaţia europeană mutaţia C282Y apare în
forma heterozigotă la 10% şi în forma homozigotă la 0.4% din indivizi.
Simptomatologie. Boala devine aparentă după vârsta de 40 de ani la bărbaţi şi după 50
de ani la femei. Ficatul este principalul organ ţintă, deoarece la nivelul acestuia se depozitează
cantitatea excedentară de fier din organism. Netratată, acesta formă de hemocromatoză poate
evolua până la ciroză hepatică, iar unii pacienţi dezvoltă carcinom hepatocelular. Pancreasul este
un alt organ afectat frecvent în hemocromatoza primară. În stadiile incipiente (în absenţa
cirozei), pacienţii dezvoltă adesea rezistenţă la insulină, iar pacienţii cu ciroză prezintă frecvent
diabet zaharat insulino-dependent. Hiperpigmentarea cutanată este des întâlnită, de unde şi
denumirea de diabet bronzat. La aproape jumătate dintre pacienţii cu hemocromatoză primară
apare artropatia, ce afectează în mod frecvent a doua şi a treia articulaţie metacarpofalangiană. În
stadiile tardive ale bolii, unii pacienţi de sex masculin dezvoltă hipogonadism pituitar cu
impotenţă secundară. Interesarea cardiovasculară include cardiomiopatia şi aritmiile, acestea
fiind o cauza frecventă de deces la pacienţii cu hemocromatoză primară.
 GENETICĂ

BOLI MONOGENICE
Fibroza chistică

Fibroza chistică, sau mucoviscidoza, este una dintre cele mai frecvente boli genetice cu
transmitere autozomal recesivă din populaţia europeană, prevalenţa sa fiind estimată la
aproximativ 1/2.000, iar incidenţa purtătorilor sănătoşi (Na) – la 1/25.
Simptomatologie. Principalele manifestări clinice ale bolii sunt determinate de afectarea
plămânilor şi pancreasului exocrin. Afectarea acestor organe este rezultatul secreţiilor vâscoase
ale glandelor exocrine, care determină obstrucţia structurilor canaliculare. La nivel pulmonar
aceasta determină infecţii recurente cu evoluţie spre insuficienţa pulmonară, iar obstrucţia
canalelor pancreatice are drept consecinţă deficienţa enzimelor pancreatice, cu afectarea
digestiei. Un semn major pentru diagnostic este creşterea concentraţiei de sodiu şi clor în
secreţiile sudorale (peste 60mEq/L). Alte manifestări clinice constau în ileusul meconial, la 10-
25% din nou-născuţii cu fibroza chistică, şi absenţa congenitală bilaterală a vaselor deferente la
băieţi în 95% din cazuri.
Genetică. Gena responsabilă de producerea bolii, denumită CF (de la cystic fibrosis).
codifică proteina CFTR şi acţionează ca un canal de clor localizat la nivelul polului apical al
celulelor epiteliale afectate în cadrul acestei boli. Gena CF (redenumită recent ABCC7),
localizată pe cromozomul 7q31, poate fi afectată de mutaţii variate. Prima mutaţie identificată a
fost o deleţie a trei nucleotide, soldată cu absenţa aminoacidului fenilalanina din poziţia 508 a
proteinei (F508). Această mutaţie este cea mai frecventă în populaţia caucaziană, reprezentând
circa 70% din toate mutaţiile. Au fost descrise însă numeroase alte mutaţii, deşi doar 7 dintre ele
au frecvenţe care depăşesc 0,5%. In populaţiile în care frecvenţa alelei F508 este de aproximativ
70%, mai mult de jumătate dintre pacienţi sunt homozigoţi pentru această mutaţie, în timp ce alţi
30% sunt heterozigoţi compuşi.
Screening neonatal. Fibroza chistică întruneşte majoritatea criteriilor necesare pentru
introducerea sa în programele de screening neonatal. Cu toate acestea, nu este clar dacă
detectarea prin screening a pacienţilor îmbunătăteşte semnificativ supravieţuirea lor. Un obstacol
il constituie heterogenitatea genetică a bolii, peste 5% dintre pacienţi fiind heterozigoţi compuşi
pentru alele rare în populaţie.
Diagnostic. Diagnosticul prenatal este indicat în special în cazul familiilor în care există
bolnavi cu fibroză chistică.
Tratament. In prezent, circa 50% din pacienţi depăşesc vârsta de 26 de ani. Un rol major
în prelungirea vieţii îl au tratamentul intensiv al bolii pulmonare şi suplimentarea enzimelor
pancreatice.

Distrofia musculară Duchenne

Distrofia musculară Duchenne este o boală transmisă legat de X, cu o incidenţă de circa

1/3.300 nou-născuţi de sex masculin. Gena DMD, ale cărei mutaţii determină distrofia musculară
Duchenne, este cea mai mare genă umană, cu o lungime de peste 2 Mb, adică 1,5% din lungimea
cromozomului X. Această lungime explică cel puţin în parte rata crescută a mutaţiilor/locus
(10-4) comparativ cu alte gene. Proteina codificată de gena DMD este o proteină voluminoasă
(427 kD) care predomină în muşchii scheletici, în miocard şi în creier.
Genetică. Cele mai frecvente mutaţii la pacienţii cu distrofie musculară Duchenne sunt
deleţiile (60%) care în marea lor majoritate sunt localizate în regiunea 5' sau în zona centrală a
genei. Mutaţiile punctiforme reprezintă circa o treime din cazuri şi sunt răspândite pe întreaga
lungime a genei. Circa o treime din cazurile de DMD sunt determinate de mutaţii de novo,
 GENETICĂ

în timp ce restul provin de la mame purtătoare ale mutaţiei. Deoarece boala este letală, bărbaţii
afectati nu transmit mutaţia. In cazul formei Becker de boală, capacitatea reproductivă este de
circa 70%, iar bărbaţii bolnavi pot transmite mutaţia la fetele lor. Ca urmare, o proporţie
însemnată din cazuri sunt moştenite în familie şi doar 10% sunt determinate de mutaţii de novo.
Simptomatologie. Pacienţii se dezvoltă normal până la vârsta de 3 - 5 ani, când încep să
apară semne de hipotrofie (distrofie) musculară, manifestată predominant prin hipotonie
musculară. Aceasta debutează la nivelul musculaturii membrelor inferioare şi evoluează
ascendent, până ce afectează musculatura respiratorie şi determină decesul pacienţilor prin
insuficienţa respiratorie în jurul vârstei de 20 de ani. La aceste fenomene se asociază şi retardul
mintal moderat, cu o reducere medie a QI de 20 puncte.
Forma Becker de distrofie musculară este determinată, de asemenea, de mutaţii ale genei
pentru distrofină (circa 15% din mutaţiile acestui locus), dar manifestările clinice sunt mai puţin
severe, iar supravieţuirea este mai îndelungată.
Majoritatea femeilor purtătoare nu prezintă manifestări clinice, deşi 70% din ele au nivele
crescute ale creatinkinazei serice. Inactivarea preferenţială a cromoăomului X purtător al
mutaţiei pare a contribui la absenţa manifestărilor clinice la femeile purtătoare. Există însă şi
cazuri (circa 8% din femeile heterozigote) când inactivarea cromozomului X interesează
preferenţial cromozomul X cu gena DMD normală, ceea ce determină hipotonie musculară
semnificativă. Există chiar şi cazuri rare de manifestări clinice complete la sexul feminin (în
unele translocaţii X – autozomale, sau în sindromul Turner).
Diagnostic prenatal. Diagnosticul prenatal al DMD este posibil. In 60-70% din cazuri
(determinate de deleţii) defectul poate fi pus în evidenţa prin Southern blot sau prin PCR
multiplex. In familiile în care mutaţia nu este cunoscută se pot utiliza analizele de înlănţuire. De
asemeni, identificarea femeilor purtătoare printre rudele unor băieţi afectaţi se poate realiza cu
succes în 75% din cazuri, prin dozarea nivelului creatinkinazei serice.

Hipercolesterolemia familială

Hipercolesterolemia familială (HF) este o boală transmisă autozomal dominant,

determinată de mutaţii ale receptorului membranar pentru LDL (lipoproteinele de densitate
joasă), responsabil de legarea şi internalizarea LDL, principală proteină de transport a
colesterolului plasmatic.
Incidenţa. Forma homozigotă de boală este rară, cu incidenţa de 1 la un milion, dar
forma heterozigotă reprezintă una dintre cele mai frecvente boli monogenice, cu o frecvenţă de
cel puţin 1/500. Se consideră ca până la 5% din indivizii cu hipercolesterolemie din populaţia
generală sunt heterozigoţi pentru o mutaţie LDLR.
Simptomatologie. Hipercolesterolemia familială este încadrată împreună cu alte boli în
categoria hiperlipoproteinemiilor tip 2, fiind caracterizată prin creşterea LDL plasmatic şi
dezvoltarea prematură a plăcilor de aterom la nivelul arterelor (care determină boală coronariană
precoce), a xantoamelor (depozite de colesterol la nivelul tegumentelor şi tendoanelor) şi
arcurilor corneene (depozite de colesterol la periferia corneei).
Simptomatologia clinică este prezentă atât la heterozigoţi cât şi la homozigoţi, dar
manifestările clinice sunt mult mai severe şi apar mai precoce la homozigoţi, care prezintă boală
coronariană semnificativă încă din copilărie şi decedează înainte de 30 de ani.
Genetică. HF se transmite ereditar autozomal dominant; bolnavii sunt deobicei
heterozigoţi dar – datorită frecvenţei crescute a bolii – se pot întâlni şi homozigoţi, care fac mai
precoce o formă gravă de boală, dovedind existenţa unui clar efect de dozaj genic (numărul de
receptori LDL fiind mult mai redus decât la heterozigoţi).
Au fost descrise peste 400 de mutaţii ale genei LDLR care sunt localizate pe toată
lungimea genei. Circa 2-10% din totalul alelelor mutante din populaţie sunt reprezentate de
deleţii sau inserţii mari, iar restul mutaţiilor sunt substituţii nucleotidice, deleţii sau inserţii mici.
 GENETICĂ

Factorii de mediu (în special alimentaţia bogată în colesterol şi acizi graşi saturaţi), sexul
masculin şi fondul genetic individual (în care se pot găsi gene modificatoare) pot influenţa
efectul mutaţiilor LDLR asupra nivelului plasmatic al colesterolului şi deci producerea
aterosclerozei.
Diagnosticul de HF se bazează pe evidenţierea unui nivel crescut de LDL-colesterol
plasmatic , prezenţa xantoamelor sau bolii coronariene precoce şi un istoric familial pozitiv.
Diagnosticul molecular este dificil datorită numărului mare de mutaţii dfierite ce produc boala
dar nu aduce informaţii suplimentare pentru prognostic sau tratament
Tratament. Obiectivul principal este scăderea importantă a nivelului LDL- colesterolului
plasmatic prin dieta săracă în grăsimi şi tratament hipocolesterolemiant (cu statine).

Neurofibromatozele

Neurofibromatozele sunt boli genetice care asociază o predispoziţie pentru dezvoltarea

unor tumori benigne şi maligne cu originea în celule ale sistemului nervos. Neurofibromatoza tip
1 şi neurofibromatoza tip 2 sunt boli distincte clinic şi genetic.
Neurofibromatoza tip 1 (denumită anterior boala von Recklinghausen) este o boală
transmisă autozomal dominant cu o incidenţă de 1/3.000 indivizi în populaţia generală.
Diagnosticul clinic al bolii necesită prezenţa a două sau mai multe dintre urmatoarele
criterii: pete café-au-lait; două neurofibroame sau un neurofibrom plexiform; pistrui axilari sau
inghinali multipli; displazia aripilor sfenoidului sau încurbarea ori subţierea congenitală a
cortexului oaselor lungi; glioame bilaterale ale nervului optic; două sau mai multe hamartoame
iriene (noduli Lisch); o rudă de gradul întâi cu neurofibromatoză 1 (diagnosticată şi ea conform
acestor criterii). Pe lâangă leziunile amintite mai sus, purtătorii mutaţiilor NF1 au un risc
moderat pentru dezvoltarea unor tumori precum neurofibrosarcoame, feocromocitoame, tumori
carcionide duodenale, neuroblastoame, ependimoame, rabdomiosarcoame şi tumori Wilms.
Copiii cu neurofibromatoză tip 1 au risc crescut pentru leucemia mielomonocitară tipul juvenil şi
pentru mielodisplazie.
Genetică. Boala este determinată de mutaţtii ale genei NF1 localizată pe cromozomul
17q11.2. NF1 este o genă mare (circa 300 kb), care codifică o proteină cu activitate GTP-azică
numita neurofibromina. Această proteină reglează negativ semnalele transduse pe calea
proteinelor RAS, acţionând ca o proteină supresoare de tumori. Au fost descrise numeroase
mutaţii la nivelul acestei gene, cele mai multe dintre ele (70-80%) fiind mutaţii care determină
trunchieri ale proteinei. O treime până la jumătate din totalul cazurilor apar ca fiind sporadice,
ele fiind determinate de mutaţii de novo.
Neurofibromatoza tip 2 este de asemenenea o boală transmisă autozomal dominant, cu o
incidenţă de aproximativ 1 la 35.000 de indivizi în populaţia generală.
Diagnosticul clinic necesită fie prezenţa unor tumori vestibulare bilaterale, fie a unei rude
de gradul întâi cu neurofibromatoză tip 2 la un pacient care prezinta unul din următoarele semne:
tumoră vestibulară unilaterală; un neurofibrom plexiform, două sau mai multe neurofibroame;
două sau mai multe glioame; două sau mai multe meningioame; cataractă subcapsulară
posterioară la o vârstă tânăra; dovada imagistică a prezenţei unei tumori intracraniene sau la
nivelul măduvei spinării. Pacienţii au risc de dezvoltare a unor tumori benigne ale SNC; datorită
localizării au însă o morbiditate si o mortalitate crescute.
Genetică. Boala este determinată de mutaţiile genei NF2 localizată pe cromozomul
22q12.2. Gena codifică o proteină numita merlina sau schwannomina, care interacţionează cu
proteina transmembranară CD44 şi cu citoscheletul actinic şi îşi realizează funcţia sa de supresie
tumorală prin asigurarea menţinerii normale a structurii citoscheletului şi reducerea capacităţilor
de motilitate şi adeziune celulară. Circa 50% dintre pacienţi nu au istoric familial pozitiv, iar
aceste cazuri sunt considerate a fi consecinţa fie a unor mutaţii de novo. Penetranţa acestor
mutaţii este foarte crescută, peste 95% din purtători dezvoltând simptome clinice până la vârsta
 GENETICĂ

de 50 de ani. Majoritatea mutaţiilor determină trunchierea proteinei, iar acestea asociază de

regulă simptome mai severe şi debut precoce.
Screening-ul clinic al rudelor de gradul întâi ale pacienţilor includ examinarea
neurologică anuală, inclusiv examenul oftalmologic şi al capacităţii auditive. Este disponibil de
asemenea diagnosticul genetic.

Boala polichistică renală a adultului

Boala polichistică renală a adultului (ADPKD) este o boală multisistemică ereditară,

produsă de mutaţii dominante ale unor gene autozomale, manifestată de obicei la adult şi
caracterizată prin chişti renali multipli, bilaterali, care se asociază variabil cu anomalii
extrarenale, în deosebi hepatice şi cardiovasculare. ADPKD este una din cele mai frecvente boli
ereditare la om, având o prevalenţa de circa 1/1.000.
Manifestările clinice ale ADPKD debutează deobicei în a treia - a patra decadă de viaţă
dar chiştii pot fi depistaţi încă din copilărie, fiind mult timp asimptomatici. Atunci când ating
anumite dimensiuni, boala poate fi sugerată de dureri lombare şi nefromegalie: Manifestările
extrarenale sunt reprezentate de chişti hepatici, hipertensiune arterială (secundară ischemiei
renale), prolaps de valvă mitrală, amevrisme intracraniene. Boala evoluiază frecvent spre
insuficienţă renală cronică (IRC) terminală, necesitând terapie de supleere a funcţiei renale.
Diagnosticul pozitiv este de obicei uşor la adult: rinichi mari (bilateral) cu chişti multipli,
prezenţa chiştilor în ficat, anamneza familială pozitivă şi sugestivă pentru transmitere autozomal
dominantă. Existenţa altor boli chistice renale – genetice sau negenetice – impune un diagnostic
diferenţial atent, mai ales în două situaţii: copil cu boală chistică renală, situaţie în care pentru a
stabili dacă este vorba de ADPKD sau ARPKD se va determina prezenţa sau absenţa bolii la
unul dintre părinţi; alte boli renale chistice cu transmitere autozomal dominantă, cum ar fi boala
renală glomerulochistică sau scleroza tuberoasă.
Genetică. Boala polichistică renală a adultului este o boală ereditară cu transmitere
autozomal dominantă, penetranţă dependentă de vîrstă şi expresivitatea variabilă manifestă prin
anomalii renale şi extrarenale variate la bolnavi diferiţi.
Prin studii familiare şi moleculare de înlănţuire genică au fost identificate, la diferite
familii cu ADPKD, trei gene: PKD1 (prezentă la circa 85% din bolnavi), PKD2 (15% bolnavi) şi
PKD3 (în câteva familii).
Diagnostic. Localizarea şi identificarea genelor PKD1 şi PKD2 au deschis drumul
diagnosticului genotipic al ADPKD, care poate se poate face la orice vârstă (inclusiv la făt), şi
evident atunci când imagistica nu o poate face (absenţa unor chişti renali detectabili sau imagini
incerte). Metodele de analiză moleculară permit diagnosticul ADPKD fie prin analiza directă a
genei, fie prin identificarea unor markeri ADN polimorfici situaţi în vecinătatea genei şi
transmişi împreună cu aceasta (“tehnici de înlănţuire genică”). Testarea genetică este indicată în
două situaţii: stabilirea statusului genetic la tinerii peste 18 ani, cu risc de 50% (când ecografia
nu poate evidenţia totdeauna chiştii); evaluarea unui donator sănătos înrudit cu pacientul care va
fi transplantat.

Hemofilia A

Hemofilia A este o tulburare a coagulării transmisă legat de X, determinată de o

deficienţă a factorului VIII plasmatic al coagulării. Factorul VIII al coagulării are rolul de
cofactor al factorului IX, o protează care reglează activarea factorului X.
Incidenţa. Hemofilia A are o incidenţă de aproximativ 1 la 5.000-10.000 de nou născuţi
de sex masculin.
Simptomatologie. Manifestările clinice sunt prezente de regulă la indivizi de sex
masculin, deşi există şi cazuri rare în care apar manifestări clinice la femei care au inactivare
 GENETICĂ

preferenţială a cromosomului X fără mutaţie. Boala este caracterizată prin hemoragii la

traumatisme minime care pot persista pe durata a câtorva ore sau zile şi care conduc la formarea
de hematoame la nivelul ţesuturilor moi şi muşchilor, precum şi a hemoragiilor intraarticulare
care evoluează spre artroza. Formele severe de boală sunt diagnosticate în perioada neonatală
datorită prezenţei unor hematoame cefalice excesive sau a hemoragiei prelungite la nivelul
cordonului ombilical. Formele moderate dezvoltă hematoame şi hemartroze o dată cu începutul
mersului, în timp ce în formele minore diagnosticul poate fi pus cu ocazia unor intervenţii
chirurgicale sau a unor traumatisme.
Diagnostic. Diagnosticul se bazează în mod curent pe măsurarea activităţii factorului
VIII al coagulării. Diferenţierea trebuie făcută în primul rând de hemofilia B, determinată de
mutaţii ale genei pentru factorul IX al coagulării. Această boală este identică din punct de vedere
clinic, dar incidenţa este mai redusă (1 la 100.000). In funcţie de nivelul activităţii factorului VIII
hemofilia A poate fi clasificată în forma uşoară (activitate restanta de 5-25%), forma moderată
(activitate restantă de 1-5%) şi forma severă (activitate restantă sub 1%).
Genetică. Hemofilia A este determinată de mutaţii ale genei F8C localizată la nivelul
cromozomului Xq28. Mutaţiile sunt extrem de variate şi includ deleţii, inserţii, inversii şi mutaţii
punctiforme. Cea mai frecventă mutaţie - care este responsabilă de aproximativ 25% din cazurile
de boală şi circa 40-50% din formele severe - este o inversie ce asociază şi o deleţie a porţiunii
carboxiterminale a factorului VIII.
Tratamentul standard actual constă în înlocuirea intravenoasă a factorului VIII. Acest
tratament a permis prelungirea speranţei de viaţă de la sub 2 ani la începutul secolului XX la
circa 65 de ani în prezent. Transplantul hepatic (locul de sinteza al factorului VIII) este o metoda
utilizată în situaţii rare. Există mari speranţe pentru implementarea în viitor a unor metode de
terapie genică.
Sfat genetic. Dacă o femeie are istoric familial de hemofilie, statusul sau purtător poate fi
determinat prin analize de înlănţuire sau prin screening-ul mutaţiei F8C atunci când mutaţia a
fost identificată deja la o rudă. Există şi teste care pot fi utilizate pentru analiza prezentei celei
mai frecvente mutaţii, inversia mai sus amintită. Determinarea statusului de purtător prin metode
enzimatice este dificilă. Dacă femeia este purtătoare, ea are un risc de 50% de a da naştere unor
băieti bolnavi şi un risc egal de a da naştere unor fete purtătoare. Având în vedere frecvenţa
inactivării preferenţiale a cromosomului X există şi un risc mic de a se naşte o fată cu simptome
de hemofilie. In cazurile în care mama are un băiat cu hemofilie dar nu există istoric familial
pozitiv trebuie luata în calcul posibilitatea unor mutaţii de novo care sunt responsabile pentru
circa 1/3 din cazurile de boală. In acest caz riscul de recurenţă a bolii este în general mai mic
(posibilitatea unui mozaicism germinal).

Osteogeneza imperfectă

Osteogeneza imperfectă reuneşte un grup de boli transmise autozomal dominant, produse

prin mutaţii ale colagenului tip I, ce determină predispoziţie la deformaţii scheletice şi fracturi
osoase în urma unor traumatisme minime. Incidenţa lor cumulată este de circa 1/10.000 în
populaţia generală.
Simptomatologie. Din punct de vedere clinic se deosebesc patru tipuri majore de boală.
Tipul I de boală (forma uşoară) se caracterizează prin asocierea fragilităţii osoase cu sclere
albastre şi eventual surditate presenilă; deformaţiile scheletice sunt absente. Tipul II (sever) este
letal în perioada neonatală şi asociază fracturi osoase, deformaţii scheletice şi sclere de culoare
închisă. Tipul III asociază adeseori fracturi prezente la naştere cu deformaţii osoase progresive,
hipostatură, sclere albastre, tulburări ale dentiţiei şi surditate. In tipul IV, sclerele au aspect
normal, deformaţiile osoase sunt uşoare sau moderate dar persistă susceptibilitatea la fracturi,
surditate şi anomalii ale dentiţiei.
 GENETICĂ

Genetică. Au fost descrise peste 200 de mutaţii diferite ce afectează genele pentru
colagenul I. Colagenul tip I este principala proteină structurală la nivelul osului şi altor ţesuturi
fibroase. Moleculele de procolagen tip I sunt alcătuite din două lanţuri alfa1(I), codificate de o
genă de pe cromosomul 17, şi un lanţ alfa2(I) codificat de o genă de pe cromosomul 7.
Asamblarea acestor lanţuri într-un triplu helix în cursul maturării procolagenului începe la
nivelul capătului C-terminal şi evoluează către capătul N-terminal. Ca urmare, mutaţiile în
porţiunea C-terminală au efecte mai severe. De asemenea, mutaţiile la nivelul procolagenului
alfa1(I) tind să aibă efecte mai severe decât mutaţiile la nivelul procolagenului alfa2(I), datorită
efectelor dominant negative.
Se pot deosebi două tipuri majore de mutaţii implicate în etiologia osteogenezei
imperfectă: mutaţii ce determină reducerea producţiei de colagen tip I şi mutaţii care determină
sinteza unor molecule anormale structural.
Diagnostic prenatal şi sfat genetic. Este posibilă într-o oarecare măsură predicţia
istoricului natural al bolii atunci când este identificată o mutaţie în cadrul activităţilor de
diagnostic prenatal. In plus, asocierea care există între mutaţii şi tipul de transmitere (dominant
sau recesiv), permite o apreciere corectă a riscului de recurenţă a bolii.
Tratamentul bolii consta, până nu de mult, în simpla corecţie chirurgicală a efectelor
fracturilor osoase. In prezent se asociază cu succes biofosfonaţii, o clasă de compuşi care reduce
resorbţia osoasă, crescând densitatea şi conţinutul mineral al acestora la pacienţii cu forme
severe de boală.
 GENETICĂ

CANCERUL

Sunt cunoscute peste 200 de tipuri de cancere umane, care afectează cele mai diverse
ţesuturi şi organe şi care diseminează în organism. Din tumoarea primară, localizată într-un
anumit organ, migrează celule care se fixează în alte organe, uneori foarte îndepărtate topografic,
şi care dau naştere unor tumori secundare (metastaze).
Cancerul este în fapt un termen generic care defineşte o gamă extrem de largă de boli
caracterizate prin alterarea proceselor de creştere şi proliferare celulară. În prezent, cancerul este
a doua cauză de deces după bolile cardiovasculare (circa 25%) dar, o dată cu creşterea duratei
medii de viaţă, se estimează că peste jumătate din populaţie ar putea fi diagnosticată cu o formă
de cancer într-un anumit moment al vieţii.
Cu puţine excepţii, cancerele se dezvoltă dintr-o singură celulă somatică şi din urmaşii
acesteia. În cursul evoluţiei neoplazice, clona acumulează o serie de modificări genetice şi
epigenetice care determină modificări fenotipice majore, în final dând naştere la o populaţie de
celule care scapă mecanismelor de control al creşterii şi proliferării celulare, rezultatul find
dezvoltarea unui cancer.
Conform modelului Weinberg, transformarea unei celule normale într-o celulă canceroasă
necesită 6-7 mutaţii succesive. Rata tipică a mutaţiilor este de 10-7 per genă şi per celulă. Ca
urmare, probabilitatea apariţiei a 7 mutaţii successive într-o singură celulă din cele circa 1013 ale
unui organism uman ar fi extrem de redusă: 1013 × 10-42 = 10-29.
Frecvenţa crescută a cancerelor poate fi explicată prin intervenţia a două mecanisme:
1) unele mutaţii exacerbează capacitatea de proliferare celulară, determinând naşterea
unei populaţii mari de celule-ţintă;
2) alte mutaţii determină instabilitatea întregului genom, crescând rata globală a
mutaţiilor.
Exarcerbarea capacităţii proliferativă este consecinţa mutaţiilor protooncogenelor sau a
genelor supresoare a creşterii tumorale (subclasa gatekeeper) care permit: a) producerea
autosuficientă a semnalelor necesare creşterii celulare; b) insensibilitatea la stimuli care se opun
creşterii; c) sustragerea de sub controlul mecanismelor apoptozei; d) un potenţial replicativ
nelimitat.
Instabilitatea genetică îmbracă două forme majore: a) instabilitatea microsateliţilor
(MIN) determinată de mutaţii ale genelor implicate în reparaea erorilor de împerechere; b)
instabilitatea cromozomială (CIN) determinată de mutaţii ale genelor care controlează diverse
componente ale aparatului mitotic;
În cadrul evoluţiei multistadiale a cancerelor, unele evenimente sunt întâlnite aproape
obligatoriu. Acestea sunt: imortalizarea (dobândirea capacităţii de proliferare nelimitată), apariţia
unor modificări epigenetice, mutaţii ale genomului mitocondrial, angiogeneza, invazia şi
metastazarea.
Diversele tipuri de cancerele sunt clasificate după celulele şi ţesutul din care provin:

a) carcinom (epiteliom) = tumoare malignă care se dezvoltă pe seama ţesutului epitelial;

reprezintă 80% din cancere; exemplu: canceul de sân, prostată, plămân, colon, piele,
organe digestive, organe urinare, tract reproductiv, cavitate bucală, etc.
b) limfom = tumoare malignă care ia naştere în ţesutul limfoid şi în particular în
ganglionii limfatici; de exemplu: boala lui Hodgkin, limfomul malign nehodgkinian,
leucemiile (leucemia mieloidă cronică, leucemia mieloidă acută, leucemia limfoidă
cronică, leucemia limfoidă acută).
 GENETICĂ

c) sarcom = tumoare malignă care se dezvoltă pe seama ţesutului conjunctiv; este de

două tipuri:
1) sarcomul ţesutului conjunctiv obişnuit;
2) sarcomul ţesutului conjunctiv specializat (angiosarcoamele, condrosarcoamele,
liomiosarcoamele, liposarcoamele, osteosarcoamele, rabdosarcoamele, sarcomul
lui Kaposi).
d) mezoteliom = tumoare benignă sau malignă care se dezvoltă pe seama mezoteliului.
e) gliom = varietate de tumoare a sistemului nervos central (encefal sau măduva
spinării) dezvoltate pe seama celulelor gliale; sunt cele mai frecvente dintre tumorile
primitive ale sistemului nervos central la adult; ele grupează diferite tipuri de tumori
cerebrale, begnine (astrocitom, oligodendrogliom) sau maligne (glioblastom).
f) tumorile celulelor germinale = tumori derivate din celulele germinale care se găsesc
în testicule şi ovare; exemplu: cancer al ovarului şi al testicului.
g) coriocarcinom (corioepiteliom) = tumori maligne rare, derivate din placentă

Pentru a desemna proliferarea anarhică a celulelor sunt folosiţi următorii termeni:

tumoare = proliferare excesivă de celule anormale care seamănă mai mult sau mai puţin
cu ţesutul în care se dezvoltă şi sfârşesc prin a dobândi autonomie biologică. Tumorile pot fi:
benigne (evoluează în mod simplu şi fără consecinţe grave spre vindecare, adică atâta timp cât
celulele neoplastice rămân împreună într-o singură masă tumoarea este benignă şi poate fi
eliminată chirurgical); maligne (tumoare canceroasă susceptibilă de a infiltra ţesuturile
învecinate şi de a se generaliza adică de a forma tumori secundare sau metastaze).
cancer = boală care are ca mecanism o proliferare anarhică, necontrolată, neîntreruptă.
neoplazie = ţesut nou format al unei tumori benigne sau maligne.

Etiologia bolii canceroase este multifactorială implicând factori de mediu (fumatul,

alimentaţia, diferiţi cancerigeni chimici, unele infecţii virale ş.a) care produc mutaţii somatice,
precum şi factori genetici care determină susceptibilitatea la unele forme de cancer.
Cele mai multe cazuri de cancer (circa 80%) se produc sporadic. Totuşi, este bine stabilit
că multe din formele principale de cancer (de sân, colon, prostată, ovarian) pot avea o agregare
familială şi riscul de recurenţă este de 2-3 ori mai mare la rudele de gradul I ale bolnavilor
(comparativ cu populaţia generală); el creşte cu numărul de bolnavi din familie şi atunci când
cancerul apare la o vârstă mai tânără. În majoritatea cancerelor s-au identificat gene specifice
care, uneori (de exemplu în cancerul de colon sau de sân), determină şi forme ereditare,
monogenice.
Cancerul de sân afectează 10-12% din femeile care trăiesc până la 85 de ani. Poate
prezenta o agregare familială rudele de gradul I având un risc dublu de a dezvolta un cancer de
sân. Au fost identificate mai multe gene ce predispun femeile la apariţia unui cancer de sân; cele
mai importante sunt BRCA1 şi BRCA2, două gene implicate în repararea ADN, gena p53, gena
PTEN şi altele. Totuşi, mai mult de 90% din toate cancerele de sân nu sunt ereditare, fiind
produse de mutaţii somatice multiple.
Cancerul colorectal (CCR) afectează circa 5% din populaţie şi prezintă deseori un
caracter familial. Formele familiale (10%) rezultă – cel mai frecvent – prin mutaţii ale genei
supresoare a creşterii tumorale APC (pentru CCR polipozic) sau în genele de reparare a erorilor
de împerechere a ADN (pentru CCR nonpolipozic ereditar sau HNPCC). Formele neereditare de
cancer de colon (90%) sunt produse de mutaţii somatice multiple, determinate de factori de
mediu, deseori în aceleaşi gene implicate în formele ereditare.
Cancerul de prostată este unul din cele mai frecvente tipuri de cancer diagnosticate la
bărbat. Intervenţia unor factori genetici este susţinută de existenţa unor forme ereditare,
monogenice (5-10% din toate cancerele de prostată), precum şi de polimorfismul unor gene
situate pe cromozomul 1q sau pierderea heterozigozităţii pentru alte regiuni genomice.
 GENETICĂ

Proliferarea celulară necontrolată are ca rezultat formarea unei mase celulare numite
tumoră sau neoplasm. Procesul de formare a unei tumori este denumit tumorigeneză.
Neoplasmele maligne invadează ţesuturile învecinate şi adesea metastazează (diseminează)
colonizând teritorii aflate la distanţă, trăsături care le disting pe acestea de tumorile benigne.
Celulele care formează o tumoră au originea într-o singură celulă precursoare, care se
multiplică activ şi formează o clonă. Celulele din clona neoplazică în formare acumulează o serie
de modificări genetice şi epigenetice care conduc la schimbări în activitatea unor gene şi, datorită
acestora, la modificări fenotipice. Celulele sunt supuse selecţiei şi, în final, o populaţie a
celulelor clonale acumulează suficiente modificări fenotipice pentru ca acel teritoriu să devină un
cancer. Aceste trăsături sunt:
- autosuficienţa factorilor de creştere,
- insensibilitatea la semnalele care blochează creşterea,
- capacitatea de proliferare necontrolată,
- sustragerea de sub controlul mecanismelor apoptotice,
- capacitatea de invazie,
- metastazare şi angiogeneza susţinută.
Cauzele care conduc la apariţia cancerelor sunt numeroase şi variate şi includ factorii de
mediu, predispoziţia genetică şi vârsta. Aceşti factori determină sau contribuie la transformarea
celulelor normale în celule canceroase prin perturbarea unui spectru larg de căi fiziologice.
Această complexitate a mecanismelor fiziopatologice este principala piedică în dezvoltarea unor
mijloace terapeutice specifice şi eficiente.
Factorii de mediu sunt consideraţi a fi principala cauză în dezvoltarea cancerelor
(aproximativ 75% din cazuri). Indiferent de etiologie însă, toate cancerele apar ca urmare a unor
evenimente genetice şi epigenetice. Majoritatea acestor evenimente se produc în cursul vieţii
individului, la nivelul celulelor somatice. În absenţa reparării lor, aceste mutaţii somatice sau
dobândite se vor transmite la celulele fiice, conducând la formarea unei clone. Deoarece apar la
nivelul celulelor somatice, asemenea mutaţii nu pot fi însă transmise în succesiunea generaţiilor
de organisme; ele nu sunt ereditare.
Uneori, anumite mutaţii care predispun la apariţia cancerului apar la nivelul celulelor
germinale. Asemenea mutaţii germinale se transmit de la o generaţie la alta şi au ca rezultat
agregarea familială a unor cancere specifice.
Indiferent dacă un cancer apare spontan la un singur individ sau se produce la mai multe
persoane dintr-o familie, ca un caracter ereditar – cancerul este considerat o boală genetică
deoarece iniţierea şi dezvoltarea unei tumori implică producerea în cascadă a unor mutaţii
multiple, în diferite gene care controlează proliferarea celulară, repararea ADN, ciclul mitotic şi
moartea celulară.
Cancerul se dezvoltă ca urmare a mutaţiilor la nivelul genelor care controlează
proliferarea şi moartea celulară. Aceste gene pot fi separate în două categorii majore:
1) oncogenele;
2) genele supresoare de tumori.
Oncogenele reprezintă variantele mutante (activate) ale unei clase de gene normale
numite protooncogene. Activarea acestor gene este rezultatul unor mutaţii cu câştig de funcţie.
Oncogenele au efect dominant la nivel celular; ca atare, o singură alelă mutantă (activată) este
suficientă pentru modificarea fenotipului celular.
Genele supresoare de tumori sunt gene care blochează dezvoltarea neoplaziilor maligne
prin reglarea creşterii şi proliferarii celulare. Mutaţii cu pierderea funcţiei acestor gene conduc la
proliferare şi creştere celulară necontrolate şi la apoptoza ineficientă. Genele supresoare de
 GENETICĂ

tumori se manifestă ca gene recesive la nivel celular, pentru convertirea fenotipului fiind
necesară pierderea sau mutaţia ambelor alele (inactivarea alelică).
Activarea oncogenelor în celulele somatice se poate realiza prin mai multe mecanisme:
1) prin mutaţii punctiforme;
2) prin translocaţii cromozomiale;
3) prin amplificare genică

Uneori protooncogenele pot fi activate prin mutaţii cromozomiale, cel mai adesea
translocaţii. Au fost descrise peste 40 asemenea translocaţii cu potenţial activator al unor
oncogene, în special în leucemii şi limfoame, dar şi în unele sarcoame.
Există două mecanisme prin care translocaţiile cromozomiale pot conduce la activarea
oncogenelor. În unele cazuri punctele de ruptură sunt localizate la nivelul intronilor a două gene,
rezultatul rearanjării cromozomice fiind producerea unei proteine himerice, cu proprietăţi noi
(mutaţie cu câştig de funcţie). Cel mai cunoscut exemplu este translocaţia între cromozomii 9 şi
22, întâlnită în leucemia mieloidă cronică. Alterori translocaţia activează o oncogenă prin
plasarea acesteia în apropierea unui promotor puternic din structura altei gene. Un asemenea
exemplu îl constituie activarea oncogenei MYC în limfomul Burkitt prin plasarea acesteia din
poziţia sa normală (8q24) în proximitatea promotorului genei pentru lanţul greu al
imunoglobulinelor (14q32), foarte activ în celulele B care sintetizează Ig.

ANOMALII CITOGENETICE IN CANCER

Anomaliile citogenetice sunt consecinţa instabilităţii genomice - caracteristică tuturor

cancerelor şi responsabilă de creşterea numărului mutaţiilor care conduc la dezvoltarea
neoplaziilor. Există trei categorii majore de anomalii cromozomice care pot fi întâlnite în cancer:
anomalii numerice, anomalii structurale şi amplificări genice.

ANOMALII CROMOZOMIALE NUMERICE

Anomaliile cromozomice numerice implică pierderea sau câştigul unor cromozomi în

întregime – aneuploidie. Numărul cromozomilor poate fi redus – hipoploidie, crescut –
hiperploidie sau aparent normal – pseudodiploidie. Asemenea modificări sunt întâlnite în
majoritatea tipurilor tumorale. In general nu există anomalii numerice specifice pentru un anumit
tip tumoral, deşi unele variante pot fi întâlnite mai frecvent în unele forme de cancer. Asemenea
exemple sunt pierderea cromozomului 10 în glioblastoame (reflectând adesea inactivarea genei
supresoare de tumori PTEN), ori adiţia unui cromozom 7 în carcinoamele renale papilare
(reflectând duplicaţia oncogenei MET).

ANOMALII CROMOZOMIALE STRUCTURALE

Cea mai frecventă categorie de anomalii cromozomiale structurale întâlnite în cancerele

umane este cea a translocaţiilor. Pot fi evidenţiate două categorii majore de anomalii structurale:
tipul complex şi tipul simplu.
Tipul complex este observat în special în tumorile solide şi constă în rearanjări
complicate ce interesează mai mulţi cromozomi. Caracterizarea lor este posibilă adeseori numai
prin metode bazate pe hibridizarea fluorescentă in situ (FISH), sau hibridizarea genomică
comparativă (CGH). O consecinţă frecventă a unor asemenea rearanjări complexe este apariţia
cromozomilor marker, întâlniţi frecvent în tumorile solide. De asemeni, pot rezulta adeseori
pierderi ale unor fragmente cromozomiale mari, câştiguri de material genetic, ori generarea unor
noi produşi genici.
 GENETICĂ

Tipul simplu de anomalii cromozomiale de structură este caracterizat prin apariţia unor
rearanjări care implică segmente cromozomiale adeseori specifice pentru anumite tipuri de
neoplazii. Ele apar mai frecvent în leucemii şi limfoame ca şi în unele tipuri de sarcoame sau
forme rare de cancer. Datorită specificităţii lor, identificarea acestor forme de anomalii
cromozomiale poate fi utilizată pentru clasificarea neoplasmelor şi pentru predicţia răspunsului
lor terapeutic.

PREDISPOZIŢIA GENETICĂ ÎN CANCER

Principala trăsătură care permite recunoaşterea clinică a existenţei unei predispoziţii

genetice este istoricul familial pozitiv. Cancerul este însă o afecţiune frecventă şi, ca urmare, în
unele familii se pot înregistra câteva cazuri, aparenta agregare familială fiind întâmplătoare.
Predispoziţia genetică poate îmbrăca un spectru larg, de la existenţa unor forme rare de cancere
ereditare până la cancere cu predispoziţie genetică, dar fără istoric familial sugestiv.
In mod paradoxal cea mai largă categorie de cancere cu predispoziţie genetică în ceea ce
priveşte incidenţa globală este cea fără agregare familială evidentă. De exemplu, în cazul
cancerelor de sân şi ovar, formele ereditare asociate mutaţiilor genelor BRCA1 şi BRCA2 (care
induc un risc de 60-80% până la vârsta de 70 de ani) reprezintă sub 5% din total. În schimb, o
alelă care ar induce un risc relativ egal cu 2 faţă de populaţia generală şi care ar avea o frecvenţa
de circa 20% în populaţie ar putea fi răspunzătoare de până la 20% din incidenţa acestor cancere.

CANCERELE EREDITARE

Cancerul de sân şi ovar ereditar

Circa 40% din cazurile de cancer de sân si ovar au istoric familial pozitiv. Acestea au
transmitere autozomal dominantă şi sunt determinate de mutaţiile germinale ale genelor BRCA1
(cromozomul 17q21) şi BRCA2 (cromozomul 13q12.3), ambele gene având funcţii de gene
supresoare de tumori. Mutaţiile genei BRCA1 au o frecvenţă de circa 1/500 - 1/1.000 în
populaţia generală (una dintre cele mai frecvente boli genetice), în timp ce mutaţiile genei
BRCA2 au o frecvenţă încă imprecis apreciată.
Riscul dezvoltării unui cancer de sân la femeile purtătoare ale unor asemenea mutaţii este
de 85-90% pe parcursul întregii vieţi şi de 50% până la vârsta de 50 de ani. Riscul dezvoltării
unui cancer ovarian este diferit pentru cele două gene: 60% pentru BRCA1 şi 20% pentru gena
BRCA2. La ambele sexe este crescut uşor riscul dezvoltării cancerelor colorectale. Bărbaţii
purtători ai unei mutaţii BRCA1 sau BRCA2 au un risc de circa 8% de dezvoltare a unui cancer
de prostată. În plus, mutaţiile BRCA2 generează la bărbaţi un risc de 6% de dezvoltare a unui
cancer mamar (ceea ce reprezintă o creştere de peste 100 ori a riscului faţă de populaţia
generală). În sfârşit, mutaţiile germinale ale genei BRCA2 cresc riscul dezvoltării cancerelor de
pancreas, cap şi gât, vezica urinară, tract biliar, stomac şi a melanoamelor.
Proteinele codificate de aceste gene intervin în două procese majore: 1) repararea
rupturilor ADN bicatenare; 2) reglarea transcripţiei.
Persoanele din familiile cu cazuri multiple de cancer de sân si/sau de ovar trebuie să
beneficieze de consult şi teste genetice şi, în cazul confirmării prezenţei unor mutaţii germinale
BRCA1 ori BRCA2, trebuie incluse în programe de supraveghere sau de utilizare a unor măsuri
profilactice.
Pentru bărbaţii purtători ai unei mutaţii BRCA2 trebuie recomandate autoexaminarea
sânilor, precum şi examinarea clinică şi mamografia, efectuate anual. De asemenea, trebuie
efectuat screening-ul pentru cancerul de prostată.
 GENETICĂ

BOLILE NEURODEGENERATIVE

Bolile neurodegenerative sunt afecţiuni neurologice cronice produse prin pierderea

progresivă a neuronilor. În funcţie de regiunea SNC afectată şi de prezenţa unor markeri celulari
şi moleculari se deosebesc mai multe tipuri, care au o etiologie multifactorială şi/sau
monogenică. Cele mai frecvente afecţiuni sunt boala Alzheimer şi boala Parkinson; alte forme
mai rare sunt boala Huntington, ataxiile spinocerebeloase, scleroza laterală amiotrofică, atrofia
musculară spinală, etc.

BOALA ALZHEIMER

Boala Alzheimer (5% din persoanele peste 65 de ani) se caracterizează prin atrofie
corticală (pierderea neuronilor) şi deteriorare intelectuală lentă dar progresivă (pierderea
memoriei, afazie, agnozie, dezorientare temporo-spaţială), până la demenţă. Aceste fenomene se
asociază cu o disfuncţie a neurotransmiţătorilor (în special o deficienţă marcată de acetilcolină).
Modificările anatomopatologice specifice sunt plăcile senile de amiloid extra-neuronale şi
agregatele neurofibrilare. Amiloidul din plăcile senile se formează prin clivarea unei proteine
mai mari (precursoare proteina a β-amiloidului - APP).
Boala Alzheimer este o afecţiune cu heterogenitate genetică. Circa 6-10% din cazuri
debutează precoce, înainte de 65 de ani, şi sunt familiale; o parte dintre ele sunt determinate de
mutaţii (transmise autozomal dominant) în genele APP – de pe cromozomul 21, presenilină 1
(PSEN1) – de pe cromozomul 14 şi presenilină 2 (PSEN2) – de pe cromozomul 1.
Majoritatea pacienţilor cu boală Alzheimer sunt însă cazuri sporadice, cu determinism
multifactorial; paradoxal, nu s-au identificat mutaţii ale genelor APP, PSEN sau TAU (decât în
cazuri rare), deşi mecanismul patogenic pare acelaşi ca şi în formele precoce. În schimb s-a pus
în evidenţă un alt factor de risc: APOE 4 – o alelă a genei pentru apolipoproteina E (constituent
al LDL); aceasta este prezentă la 50-60% din bolnavi şi dublează riscul purtătorilor de a face
boală Alzheimer; printr-un mecanism necunoscut, APOE 4 modifică vârsta de debut cu 5-10 ani
mai devreme (la heterozigoţi) şi 10-20 de ani (la homozigoţi).

BOALA PARKINSON.

Boala Parkinson (0,5-1% din persoanele peste 65 de ani) este, ca frecvenţă, a doua boală
neurodegenerativă după boala Alzheimer. Se caracterizează prin distrugerea progresivă a
neuronilor din sistemul extrapiramidal (în special substanţa neagră şi corpii striaţi), asociată cu
prezenţa unor depozite de proteine ubicuitinate în citoplasma neuronilor (corpi Lewy) sau
prelungirile lor (neurite Lewy) şi depleţie de dopamină. Boala Parkinson se manifestă clinic prin:
tremurături lente, caracteristice, ale mâinilor şi capului (persistând în repaus), hipertonie
extrapiramidală, bradikinezie, rigiditate, instabilitate posturală, etc.
Studiul unor forme familiale cu debut precoce (autosomal dominante) a permis
identificarea unor mutaţii în gena sinucleinei, o proteină cu funcţie necunoscută, care se
acumulează în corpii Lewy. Alte studii în sindromul arkinsonismului juvenil (autosomal recesiv)
au pus în evidenţă mutaţii în gena parkinei (6q25), o proteină (din familia E3 ubicuitin-ligazei)
sintetizată în SNC şi implicată în metabolismul sinucleinei. În alte forme familiale rare s-au
evidenţiat mutaţii în alte gene (de ex., ubicuitin-C-hidrolaza)
Studiul acestor forme rare, monogenice, de boală Parkinson a adus date interesante
pentru descifrarea etiopatogeniei formelor adultului; astfel, la circa 5% din aceste cazuri s-au
identificat mutaţii în gena parkinei.
 GENETICĂ

SINDROMUL X FRAGIL

Sindromul X fragil, o afecțiune cu transmitere dominantă legată de X, este una dintre cele
mai comune forme de retardare mentală ereditară. Fenotipul cognitiv, comportamental și fizic
variază dependent de sex, persoanele de sex masculin fiind afectate mai sever din cauza eredității
legate de X a mutației ce cauzează sindromul.
Sindromul X fragil este cauzat de inactivarea prin mutație a genei FMR1, care se găsește
pe cromozomul X. Această mutație afectează modul în care organismul produce anumite
proteine necesare pentru desfășurarea normală a proceselor mentale și este asociată cu
manifestări cu gravitate variabilă de la caz la caz, printre care s-ar putea număra dificultățile de
învățare, cognitive, sau problemele de comportament.
Gena FMR1 (Fra X Mental Retardation) este situată pe braţul lung al cromozomului X în
poziţia Xq27.3. FMR1 este amplu exprimată în viaţa embrionară; postnatal, gena rămâne intens
activă transcripţional în doar câteva organe, cu precădere în uter, testicule şi creier.
Produsul de transcripție al genei FMR1 este proteina FMRP, localizată în citoplasmă.
Absenţa FMRP consecutivă inactivării genei FMR1 determină alterările morfofuncţionale
considerate a fi răspunzătoare de imprimarea fenotipului X fragil.
În sindromul X fragil, inactivarea genei FMR1 este rezultatul hiper-metilării repetițiilor
trinucleotidice CGG, ceea ce se soldează cu sistarea activităţii transcripţionale.
S-a stabilit că procesul metilării se inţiază când numărul repetărilor CGG depăşeşte 230.
Rata transcrierii alelelor conţinând între 60 şi 230 de repetări nu este modificată. Caracterizate
exclusiv prin instabilitate, aceste alele sunt denumite premutaţii. Tranziţia la mutaţia completă
(peste 230 de repetări) se produce în cursul ovogenezei.
Când numărul repetărilor în exces este de ordinul sutelor, metilarea devine completă, iar
nivelul transcripţiei scade la zero. Întrucât expansiunea unităţilor repetitive poate avea loc şi în
mitoză, celulele unora dintre bolnavii cu sindrom X fragil – şi anume ale celor care moştenesc
mutaţii de dimensiuni mici – diferă între ele în ce priveşte numărul repetărilor, gradul metilării
şi, implicit, nivelul expresiei genice. Această situaţie este desemnată prin termenul de mozaic.
Incidența și prevalența sindromului X fragil. Datele statistice arată că prevalența
sindromului X fragil este de circa 1/3.600 - 1/4.000 la indivizii (persoanele) de sex masculin și
respectiv de 1/4.000 - 1/6.000 la cei de sex feminin. Explicația diferențelor existente între cele
două sexe din punct de vedere al prevalenței acestui sindrom constă în faptul că în timp ce toți
băieții/bărbații cu o mutație deplină (full mutation) a genei FMR1 manifestă simptomele
sindromului X fragil, unele dintre fetele/ femeile cu mutație FMR1 deplină nu vor manifesta
trăsăturile comportamentale, cognitive sau fizice ale sindromului.
Conform rezultatelor unui studiu realizat în anul 2012, prevalența premutațiilor genei
FMR1 este de 1/151 la persoanele de sex feminin și respectiv de 1/468 la persoanele de sex
masculin.
Deși nu există date statistice privind prevalența sindromului X fragil în România, se
consideră că aceasta este similară celei globale (1/3.600 în cazul bărbaţilor şi între 1/4.000 -
1/6.000 în cazul femeilor.
Simptomatologia sindromului X fragil. Persoanele cu sindrom X fragil nu au toate
aceleași semne și simptome, dar unele pot fi întâlnite în toate cazurile. In general, manifestările
sunt mai blânde la femei decât la bărbați.
La bărbați, simptomele includ: întârzierea dezvoltării sau dizabilitate intelectuală (în 96%
din cazuri); probleme de atenție (84%); anxietate (70%); hiperactivitate (66%); autism (46%);
tendința de autorănire / mutilare (41%); agresivitate (38%); atacuri de apoplexie (18%); depresie
(12%).
La femei, simptomele includ: probleme de atenție (67%); întârzierea dezvoltării sau
dizabilitate intelectuală (în 64% din cazuri); anxietate (56%); hiperactivitate (30%); depresie
 GENETICĂ

(22%); autism (16%); agresivitate (14%); tendința de autorănire / mutilare (10%); atacuri de
apoplexie (7%).
Pacienții cu sindrom X fragil prezintă dizabilități intelectuale care pot varia de la minore
la severe. De asemenea, sindromul poate afecta capacitatea persoanei de a gândi, de a fi motivată
și de a învăța. Mulți dintre bolnavi sunt diagnosticați cu tulburări de atenție, hiperactivitate,
anxietate și probleme de procesare a limbajului. Totuși, o persoană cu acest sindrom poate avea
mai multe abilități decât sugerează scorul obținut la testul de inteligență. De asemenea, printre
problemele mentale s-ar mai putea număra și comportamentele de tip autist.
De regulă, sugarii și copiii cu sindrom X fragil nu prezintă caracteristici fizice particulare
pentru acest sindrom. Când ajung la pubertate, indivizii afectați vor avea fața îngustă, cap mare,
urechi mari, articulații flexibile, platfus, bărbie și frunte proeminente. Aceste semne fizice devin
mai evidente o dată cu înaintarea în vârstă. Băieții vor avea testicule mai mari. Fetele vor avea
mai puține semne fizice ale bolii, comparativ cu băieții.
Majoritatea copiilor diagnosticați cu sindromul X fragil au unele probleme de
comportament, pot experimenta frica sau anxietate în situații noi, pot avea dificultăți în a avea
contact vizual cu anumite persoane. Băieții (mai ales) pot înregistra deficit de atenție și
agresivitate, iar fetele vor suferi de timiditate accentuată, dar și de tulburări de atenție și
hiperactivitate.
Cei mai mulți dintre băieții cu sindrom X fragil au tulburări de vorbire și limbaj. Aceștia
pot întâmpina dificultăți în a vorbi clar, se vor bâlbâi sau vor folosi doar anumite părți din
cuvinte. De asemenea, nu vor putea diferenția inflexiunile vocale ale unei persoane și nici nu vor
putea descifra limbajul corpului. De obicei, fetele nu vor avea probleme grave de vorbire sau
limbaj. Unii dintre copiii cu sindrom X fragil vor începe să vorbească mai târziu decât ceilalți
copii, iar alții vor folosi doar limbajul non-verbal pe parcursul vieții lor.
Mulți dintre copiii cu sindrom X fragil sunt deranjați de anumite senzații, cum ar fi
lumina puternică, zgomotele puternice sau modul în care simt anumite haine pe corpul lor.
Aceste probleme senzoriale îi pot face să manifeste unele probleme de comportament.
Transmiterea ereditară a sindromului X fragil. Modelul transmiterii la descendenţi a
alterărilor mutaţionale ale genei FMR1 se particularizează prin câteva trăsături distinctive.
Studiile privind segregarea în familii a sindromului X fragil au arătat că bărbaţii aparent sănătoşi,
dar care – prin poziţia în pedigree – apar a fi purtători obligaţi, transmit mutaţia moştenită de la
mame tuturor fiicelor lor; aproximativ 40% dintre descendenţii de sex masculin ai fiicelor –
obligatoriu heterozigote deoarece unul dintre cromozomii X provine de la tată – şi care sunt, de
asemenea, clinic normale, prezintă forme uşoare sau medii ale bolii. În generaţia următoare
proporţia afectaţilor creşte la 50%, prevalente fiind formele severe. În ce priveşte fraţii bărbaţilor
transmiţători, riscul acestora de a fi afectaţi este de numai 9%. Analizele moleculare au relevat că
bărbaţii transmiţători, clinic normali, sunt, de fapt, vectorii unor alterări premutaţionale (alele
conţinand între 60 şi 230 de repetări CCG). Ei transmit fiicelor un număr de repetări
trinucleotidice similar cu cel pe care îl primesc de la mame. Astfel spus, alela premutaţională a
genei FMR1 îşi menţine stabilitatea pe întregul parcurs al spermatogenezei.
Autismul asociat sindromului X fragil. Sindromul X fragil (sau Martin-Bell) este cea
mai frecventă cauză de retard mintal ereditar și principala formă genetică de autism.
Pe brațul lung al cromozomului X, la nivelul benzii q27.3, se găsește gena FMR1
(Fragile Mental Retardation 1). In mod normal, în regiunea 5’ netranslată, promotoare, a genei
FMR1, există o secvență de maxim 44 repetări CGG; repetarea de un număr mai mare de 200 ori
a acestei trinucleotide determină un grad de metilare a porțiunii respective a ADN. Aceasta
produce un aspect particular al cromozomului X, cu o mică ruptură la capătul brațului lung (de la
care derivă denumirea de cromozom X fragil). Din punct de vedere fenotipic, această mutație are
două exprimări clinice: sindromul X fragil și autismul. De la acestea derivă denumirea FRAXA a
situsului fragil de pe cromozomul X (Fragile X and Autism).
 GENETICĂ

Diagnosticul sindromului X fragil. Analiza citogenetică pentru diagnosticul

sindromului X fragil s-a folosit încă din anii 1970, aceasta bazându-se pe cultivarea celulelor
într-un mediu deficient în folat și analiza ulterioară a situsurilor fragile (discontinuități de
colorare în regiunea repetițiilor trinucleotidice) pe brațul lung al cromozomului X. In timp,
această metodă s-a dovedit a avea precizie redusă, deoarece adesea situsul fragil putea fi văzut în
mai puțin de 40% din celulele unui individ. Aceasta nu era o problemă mare la bărbați, ci la
femeile purtătoare, la care, în general, situsul fragil poate fi văzut doar în 10% din celule, ceea ce
face ca adesea mutația să nu poată fi vizualizată.
Testele citogenetice nu au fost abandonate nici după descoperirea bazei moleculare a
sindromului X fragil (FXS), însă sunt folosite pe o scară mai redusă pentru diagnosticare. De
altfel, dintre testele de diagnostic folosite în present, se afirmă că analiza citogenetică se
caracterizează prin cea mai ridicată rată de rezultate false. Au fost raportate cazuri în care
anomaliile cromozomiale structurale nu au putut fi confirmate prin diagnosticul molecular, de
exemplu pentru mutaţia FRAXA.
Este un fapt binecunoscut că analiza citogenetică nu permite detectarea tuturor femeilor
purtătoare, şi nici a tuturor bărbaţilor purtători, deoarece doar o mică proporţie din celulele lor
vor exprima fra(X). In schimb, această metodă prezintă avantajul de a face posibilă detectarea
altor anomalii cromozomiale, inclusiv a altor situsuri fragile, cu un singur test.
Tehnica Southern blotting este în prezent cea mai folosită metodă de laborator pentru
diagnosticarea sindromului X fragil (FXS), chiar dacă în ultimul deceniu au fost propuse câteva
abordări alternative. Acestea includ PCR cu probe marcate radioactiv sau cu argint, RT-PCR
(PCR cu transcripţie inversă), MS-PCR (PCR cu sensibilitate la metilare), sau analizele imuno-
histochimice.
Testarea prenatală pentru sindromul X fragil. Analiza cariotipului în celulele fetale
recoltate prin biopsia de vilozități coriale sau amniocenteză a fost metoda standard pentru
diagnosticul citogenetic prenatal începând din anii 1970. Deși prezintă un nivel ridicat de
încredere, această metodă prezintă o serie de limitări, ce includ: necesitatea culturilor de celule, o
durată de timp de 10-14 zile între recoltarea materialului biologic și obținerea rezultatelor,
rezoluția limitată, o interpretare bazată pe analiza subiectivă, capacitatea limitată de a detecta
delețiile, duplicațiile și alte rearanjări submicroscopice. Această categorie de variante structurale
genomice este recunoscută din ce în ce mai mult ca fiind asociată cu circa 17% din cazurile de
retard mental sindromic și non-sindromic.
Testele ADN care determină mărimea situsului X fragil (numărul de repetiții CGG) sunt
considerate în prezent cele mai adecvate teste de diagnostic, având o sensibilitate de 99% și fiind
100% specifice. Aceste teste sunt aplicabile și pentru diagnosticul prenatal, folosind celule din
lichidul amniotic (recoltate prin amniocenteză) și din vilozitățile coriale (recoltate prin biopsie).