Sunteți pe pagina 1din 26

C A P I T O L U L 7 

Transmiterea ereditară a
caracterelor monogenice
În Capitolul 1 au fost prezentate şi caracterizate succinct cele caz special. Spre deosebire de cele două copii ale fiecărei gene
trei categorii principale de boli genetice – monogenice, cro- per celulă diploidă, moleculele de ADN mitocondrial și
mozomiale şi complexe. În cadrul acestui capitol, este genele codificate de genomul mitocondrial sunt prezente în
prezentat pe larg modelul tipic de transmitere monogenică, zeci sau chiar mii de exemplare pe celulă (vezi Capitolul 2).
construit pe noţiunile de transmitere genică şi genomică, Din acest motiv, termenii homozigot, heterozigot și hemizigot
prezentate la modul general în Capitolele 2 şi 3; accentul este nu sunt utilizați pentru a descrie genotipuri în locii
pus pe modelele variate de transmitere genetică în cadrul mitocondriali.
familiilor. În Capitolul 8 vor fi detaliate modele complexe de O afecțiune monogenică este determinată, în primul
moştenire, inclusiv tulburările multifactoriale care rezultă rând, de alele dintr-un singur locus. Bolile monogenice
din interacţiunea dintre variantele uneia sau mai multor cunoscute sunt enumerate în referința clasică a lui Victor A.
gene, inclusiv cu factori de mediu. McKusick, Mendelian Inheritance in Man, care zeci de ani a
fost o sursă indispensabilă geneticienilor. Aceste boli urmează
PREZENTARE GENERALĂ ȘI CONCEPTE un model clasic de transmitere familială (autozomal recesiv,
autozomal dominant, legat de X) și sunt, prin urmare, cunos-
Genotip și fenotip cute ca mendeliene, deoarece, precum caracteristicile boa-
Pentru locusurile autozomale (și locusurile legate de X la belor de mazăre de grădină studiate de Gregor Mendel, ele
femei), genotipul unei persoane este determinat de ambele apar între descendenții anumitor tipuri de împerecheri,
alele care ocupă același locus pe cei doi cromozomi omologi într-o proporţie fixă și previzibilă.
(Fig. 7-1). Genotipul nu trebuie confundat cu haplotipul, care O singură genă anormală sau o pereche de gene
se referă la setul de alele de pe două sau mai multe locusuri generează deseori multiple efecte fenotipice în mai multe
vecine pe unul dintre cei doi cromozomi omologi. Mai pe larg, organe și sisteme, cu o varietate de semne și simptome care
termenul de genotip se poate referi la toate perechile de alele apar în diferite momente pe durata vieții. Spre exemplu,
care împreună formează constituția genetică a unui individ în indivizii cu o mutație în gena VHL pot avea hemangioblas-
întregul său genom. Fenotipul, așa cum este descris inițial în toame la nivelul creierului, măduvei spinării și retinei; chis-
Capitolul 3, este expresia genotipului ca o trăsătură morfologică, turi renale; chisturi pancreatice; carcinom cu celule renale;
clinică, celulară sau biochimică, care poate fi observată din feocromocitom; și tumori endolimfatice ale urechii interne;
punct de vedere clinic sau poate fi detectată prin testarea de precum și tumori ale epididimului la bărbați sau ale liga-
sânge sau țesuturi. Fenotipul poate fi discret – cum ar fi mentelor largi ale uterului la femei – chiar dacă toate aceste
prezența sau absența unei boli – sau poate fi o cantitate manifestări ale bolii rezultă din aceeași mutație unică. În
măsurată, cum ar fi indicele de masă corporală sau nivelul aceste condiții, se spune că afecțiunea prezintă pleiotropie
glucozei în sânge. Un fenotip poate fi, desigur, normal sau (din limba greaca pleion și tropos, mai multe răsuciri), iar
anormal la un anumit individ, dar în această carte, care expresia defectului genei se spune a fi pleiotropă. În pre­
evidențiază tulburările de importanță medicală, accentul se zent, pentru multe tulburări pleiotrope, legătura dintre
pune pe fenotipurile patologice – boli genetice. gena mutantă și diferitele manifestări nu este nici evidentă,
Atunci când o persoană prezintă o pereche de alele iden- nici bine înțeleasă.
tice pe un locus codificat în ADN-ul nuclear, se spune că este Tulburările monogenice afectează copiii în mod dispro­
homozigot; când alelele sunt diferite și una dintre alele este porționat, dar nu exclusiv. Tulburările monogenice grave
alela de tip sălbatic (wild-type), este heterozigot. Termenul afectează 1 din 300 de nou-născuți și sunt responsabile
heterozigot compus este utilizat pentru a descrie un genotip pentru aproximativ 7% dintre spitalizările pediatrice. Deși
în care sunt prezente două alele mutante diferite ale unei mai puțin de 10% dintre tulburările monogenice se manifestă
gene, mai degrabă decât o alelă de tip sălbatic (wild-type) și după pubertate și numai 1% după terminarea perioadei de
o alelă mutantă. Acești termeni (homozigot, heterozigot și reproducere, tulburările mendeliene sunt totuși de luat în
heterozigot compus) pot caracteriza fie o persoană, fie un ge­­ considerare în medicina adulților. Există aproape 200 de
notip. În cazul special în care un bărbat prezintă o alelă anormală tulburări mentale ale căror fenotipuri includ boli comune
pentru o genă localizată pe cromozomul X și nu există o altă adulților cum ar fi bolile de inimă, accidentul vascular cere-
copie a genei, el nu este nici homozigot, nici heterozigot, ci bral, cancerul și diabetul. Deși tulburările mendeliene nu
este denumit hemizigot. ADN-ul mitocondrial este încă un sunt în nici un caz principalul factor care contribuie la
107
108 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

Locus 1 A a

Figura 7-1  Noţiunile de genotip şi fenotip. (Stânga) Geno- Locus 2 B b


tipul se referă la informaţii codificate în genom. Diagrama
unei perechi de cromozomi omologi şi doi loci pe acest
cromozom, Locus 1 şi Locus 2, la o persoană care este hete-
rozigot. El are alele A şi a pe locusul 1, alele B și b pe locusul
2. Genotipul locusului 1 este Aa, iar genotipul locusului 2
este Bb. Cele două haplotipuri pentru acești cromozomi
omologi sunt A-B şi a-b (Dreapta). Fenotipul reprezintă
manifestarea fizică, clinică, celulară sau biochimică a geno-
tipului, după cum este ilustrat de către aspectele morfome-
trice ale feței persoanei.
Phenotype

producerea acestor boli comune în populația largă, ele sunt Spre deosebire de penetranță, expresivitatea nu se referă
importante la pacienți individuali datorită importanței aces- la prezența sau absența unui fenotip, ci la severitatea expresiei
tora pentru sănătatea celorlalți membri ai familiei și datorită acelui fenotip la indivizi cu același genotip cauzator de boală.
disponibilității testelor genetice și a conduitei terapeutice Atunci când severitatea bolii diferă, în cazul persoanelor care
detaliate pentru multe dintre ele. au același genotip, se spune că fenotipul prezintă expresivi-
tate variabilă. Chiar și în aceeași familie, doi indivizi cu
aceleași gene mutante pot avea unele semne și simptome în
Penetranță și expresivitate comun, în timp ce alte manifestări ale bolii lor pot fi destul
Pentru anumite afecțiuni genetice, genotipul cauzator de de diferite, în funcție de natura țesuturilor sau organelor
boală este întotdeauna asociat de la naștere cu un fenotip afectate. Provocarea pentru medicul clinician este să nu
anormal. Totuşi, experiența clinică arată că alte tulburări omită semne foarte subtile ale unei tulburări la un membru
nu sunt exprimate deloc sau pot varia substanțial ca și al familiei și, ca rezultat, fie să confunde expresivitatea redusă
simptomatologie, severitate clinică sau vârsta de debut, cu lipsa de penetranță, fie să deducă faptul că individul nu
chiar și în rândul membrilor unei familii care au același are genotipul care provoacă boala.
genotip ce determină boala. Geneticienii folosesc termeni
distincți pentru a descrie astfel de diferențe ale expresiei
fenotipice.
Penetranța este probabilitatea ca o alelă sau alele mutante ARBORELE GENEALOGIC
să aibă expresie fenotipică. Când frecvența de exprimare a (PEDIGREE-UL)
unui fenotip este mai mică de 100% – atunci când unii dintre
cei care au genotipul relevant nu prezintă fenotipul pato- Tulburările monogenice prezintă modele caracteristice de
logic – se spune că afecțiunea prezintă o penetranță redusă transmitere în cadrul familiei. Pentru a stabili modelul de
sau incompletă. Penetranța este totul sau nimic. Este pro- transmitere, un prim pas obișnuit este de a obține informații
centul de persoane de orice vârstă cu genotip predispozant, despre istoricul familiei pacientului și de a rezuma detaliile
ce sunt afectați, indiferent de severitate. sub forma unui pedigree, o reprezentare grafică a arborelui
Penetranța unor tulburări depinde de vârstă; poate să genealogic, folosind simbolurile standard (Fig. 7-2). Familia
apară oricând, de la începutul dezvoltării intrauterine până extinsă reprezentată într-un astfel de pedigree descrie toate
la anii postreproductivi. Unele tulburări sunt letale în gradele de înrudire (Fig. 7-3). Un individ afectat, la care
perioada prenatală, în timp ce altele pot fi recunoscute pre- în urma realizării anchetei familiale, se ridică suspiciunea
natal (ex. prin ecografie, vezi Capitolul 17), dar sunt com- de afecțiune genetică este denumit proband sau cazul
patibile cu viața; altele însă pot fi descoperite doar la naștere
(congenitale).* Alte boli au debutul tipic exclusiv în copilărie
sau la maturitate. Chiar și în aceste cazuri, și uneori chiar în *Termenii genetic şi congenital sunt deseori confundați. De reținut: o boală
genetică este acea boală determinată de o varianție genică, în timp ce o boală
aceeași familie, doi indivizi cu același genotip patologic pot congenitală este o boală prezentă la naștere care poate avea sau nu determism
dezvolta boala la vârste diferite. genetic.
CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 109

1 2
Bărbat Căsătorie I Pedigree –
generații și
Femeie Divorț indivizi
1 2 3 numerotați
II
Sex nespicificat Consangvinitate
Proband
3 2 Numărul copiilor
și sexul fiecăruia Gemeni monozigoți

Afectat
Gemeni dizigoți Săgeata indică
consultandul care
Segmente hașurate
solicită consiliere
pentru diferite compo- ? Gemeni cu zigoție genetică
nente ale fenotipului necunoscută
Purtător fără penetranță,
poate manifesta boala Făt născut mort Cuplu fără copii
SB SB (Stillbirth)
Purtător sănătos,
nu manifestă boala
Adoptat 1
Căsătorii multiple
2
Individ decedat
Adoptat în afara familiei

Avort Sarcină cu date exacte Sarcină oprită


spontan P P dacă se cunosc în evoluție
LMP 24 săpt
12/20/14

Figura 7-2  Simbolurile utilizate în mod obişnuit în diagramele unui arbore genealogic. Deşi nu există
niciun sistem uniform de notare, simbolurile folosite aici sunt în concordanță cu recomandările recente
ale profesioniştilor în domeniul consilierii genetice.

1 2 3 4
I 2° 2° 2° 2°

1 2 3 4 5 6
II 2° 1° 1° 2°

1 2 3 4 5 6 7 8 9
III 3° 1° 1° 1° 1° 3°

1 2 3 4 5 6 7 8
IV 4° 4° 1° 1° 1°

2° și 4°
1
V 2°

Figura 7-3  Gradele de înrudire. Probanda, III-5 (săgeată), reprezintă un caz izolat de boală genică. Ea are
patru fraţi, III-3, III-4, III 7 şi III-8. Partenerul/ soţul ei este III-6 și au împreună trei copii (descendenţa
lor F1). Probanda are nouă rude de gradul întâi (părinţi, fraţi şi copii), nouă rude de gradul doi (bunici,
unchi şi mătuşi, nepoate şi nepoţii), două rude de gradul al treilea (veri primari) şi patru rude de gradul
patru (după excluderea verilor primari). IV-3, IV-5 și IV-6 sunt veri de gradul doi ai IV-1 şi IV-2. IV-7 și
IV-8, ai căror părinţi sunt consangvini, sunt puțin probabil rude cu probandul: rude de gradul doi pe linie
paternă şi rude de gradul patru pe linie maternă.

index. Persoana care indică familiei necesitatea unui dacă sunt diagnosticați independent unii de alții. Rudele
consult genetic este numită consultand; consultandul sunt clasificate ca rude de grad unu (părinți, frați și
poate fi un individ afectat sau o rudă neafectată a unui descendenți ai probandului), gradul al doilea (bunicii,
proband. O familie poate avea mai mult de un proband, unchii și mătușile, nepoții și frații vitregi) sau gradul al
110 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

treilea (ex. verișorii de gradul întâi), și așa mai departe, în modele distincte de transmitere a alelelor mutate (vezi Capi-
funcție de numărul de pași din pedigree-ul dintre cele două tolul 2). Deoarece numai un cromozom din fiecare pereche
rude. Descendenții verișorilor de gradul întai sunt verișori de autozomi trece într-un gamet în timpul meiozei, bărbații
de gradul al doilea, iar un copil al unui verișor de gradul și femeile heterozigoți pentru o alelă mutantă localizată pe
întâi este nepot de gradul al doilea al verișorilor primari ai un autozom au șanse de 50% ca aceasta sa fie moștenită de
părinților săi. Cuplurile care au în comun unul sau mai orice urmaș, indiferent de sexul copilului. Totuși, alelele
mulți strămoși sunt consangvinizate. Dacă probandul este mutante ale unui cromozom X nu sunt distribuite în mod
singurul membru afectat dintr-o familie, el sau ea este un egal fiilor și fiicelor. Bărbații transmit cromozomul Y
caz izolat (vezi Fig. 7-3). Dacă se dovedește că un caz izolat fii­lor lor și cromozomul X fiicelor lor; prin urmare, ei nu
se datorează unei mutații noi apărute la proband, acesta pot transmite o alelă de pe cromozomul X fiilor lor și o
este considerat un caz sporadic. Când există un diagnostic transmit mereu fiicelor lor (dacă nu se află la unul dintre
definitiv bazat pe comparații cu alți pacienți, chiar dacă locusurile pseudoautozomale, vezi Capitolul 6). Deoarece
pacientul este un caz izolat în familie, consilierea genetică mitocon­driile sunt moștenite numai de la mamă, indiferent
se face conform mode­lelor de transmitere genică raportate de sexul copiilor, mutațiile din genomul mitocondrial nu
în alte familii ce prezintă aceeași afecțiune. Astfel, chiar sunt moștenite conform unui model mendelian. În restul
dacă un pacient nu are rude afectate în mod similar, este capitolului vor fi discutate moștenirea autozomală, legată de
posibil să se stabilească faptul că afecțiunea este genetică și X și mitocondrială.
să se determine riscul pentru alți membri ai familiei.
Examinarea unui pedigree este un prim pas esențial în
determinarea modelului de transmitere a unei tulburări
Trăsături dominante și recesive
genetice dintr-o familie. Există, totuși, o serie de situații care Locusuri autozomale
pot face ca modelul de transmitere al unui pedigree indi- Așa cum este definit în mod clasic, un fenotip este recesiv
vidual să fie dificil de stabilit. Modelul de transmitere al unei dacă este exprimat numai în homozigoție, hemizigoție sau
afecțiuni letale care afectează un făt la începutul sarcinii heterozigoție compusă, lipsind alela de tip sălbatic (wild
poate fi greu de stabilit întrucât în aceste situații se observă type) și niciodată în heterozigoție, caz în care există o alelă
doar avorturi recurente sau fertilitate redusă. În schimb, de tip normal. În schimb, un model dominant de trans-
pentru bolile cu debut variabil, un individ afectat poate avea mitere apare atunci când un fenotip este exprimat atât în
membrii de familie neafectați care nu au atins încă vârsta la homozigoție, precum și în heterozigoție (sau heterozigoție
care se exprimă fenotipic gena mutantă. În plus, față de compusă). Pentru marea majoritate a bolilor cu model de
penetranța redusă sau expresivitatea variabilă care poate tranmitere dominant, homozigoții sau heterozigoții compuși
masca existența rudelor purtătoare a genotipului mutant, pentru alele autozomale mutante sunt mai sever afectați
geneticianul poate pierde informații importante despre decât heterozigoții, model de transmitere cunoscut ca fiind
prezența bolii la rude sau despre relațiile de familie. În cele incomplet dominant (sau semidominant). Sunt cunoscute
din urmă, dată fiind mărimea mică a familiei, tipică în foarte puține boli în care homozigoții (sau heterozigoții
prezent țărilor dezvoltate, pacientul poate fi, din întâmplare, compuși) prezintă același fenotip ca heterozigoții; în astfel de
singurul membru afectat al familiei, făcând dificilă stabilirea cazuri, afecțiunea este considerată o boală dominantă pură.
modelului de transmitere genică. În cele din urmă, dacă se exprimă fenotipic ambele alele
omoloage, la un heterozigot compus, tranmiterea este
denumită codominantă.
EREDITATEA
MENDELIANĂ Grupul sanguin ABO. În cadrul sistemului ABO a fost
demonstrată expresia codominantă, sistemul sanguin ABO
Modelele de transmitere genică specifice bolilor monogenice fiind important în cazul în care este necesară transfuzia
sunt influențate de: sângelui și transplantul de țesut. Alelele A, B și O formează
• Locusul genei pe un cromozom autozom (cromozomi 1 un sistem cu trei alele, dintre acestea, două alele (A și B)
până la 22), pe un cromozom sexual (cromozomi X şi Y) determină expresia antigenelelor A respectiv B pe suprafața
sau în genomul mitocondrial eritrocitelor, ca o trăsătură codominantă; a treia alelă (O) este
• Dacă fenotipul este dominant (exprimat atunci când doar recesivă și nu determină antigene de suprafață eritrocitară.
un cromozom poartă alela mutantă) sau recesiv (expri- Diferența dintre antigenele A și B este determinată de mole­
mat numai când ambii cromozomi ai unei perechi poartă cule de glucide ce se regăsesc la nivelul terminal al glicopro-
alele mutante pe locusuri omoloage) teinei H de pe suprafața celulelor. Genele sistemului ABO
specifică tipul de glucid ce va fi prezent în antigenul de
suprafață H. Există, prin urmare, patru fenotipuri posibile:
Moștenirea autozomală, O, A, B și AB (Tabelul 7-1). Persoanele ce prezintă în genotip
legată de X și mitocondrială gena A au antigenul A pe eritrocite, indivizii cu genotipul B
Modelele diferite de transmitere a autozomilor, a cromozo- au antigenul B, indivizii AB au ambele antigene, iar indivizii
milor sexuali și a mitocondriilor în timpul meiozei determină de tip O nu au niciunul.
CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 111

TABELUL 7-1 Genotipurile ABO și reactivitatea serică


Genotip Fenotip eritrocite Reacție cu anticorpii anti A Reacție cu anticorpii anti B Anticorpi în ser
OO O − − Anti-A, anti-B
AA sau AO A + − Anti-B
BB sau BO B − + Anti-A
AB AB + + Niciunul
–, reprezintă nicio reacţie, + reprezintă reacţie.

O caracteristică a sistemului ABO, care nu se regăsește în De exemplu, multe boli recesive sunt cauzate de mutații
cadrul altor sisteme sangvine, este complementaritatea între care afectează sau anulează funcția unei enzime. Copia
antigenele prezente pe eritrocite și anticorpii din ser (vezi genei normale rămasă la un heterozigot este capabilă să
Tabelul 7-1). Când eritrocitele prezintă antigenul A, serul nu com­­penseze alela mutantă și să prevină apariția bolii.
conține anticorpi anti-A; atunci când celulele au antigenul B, Atunci când nu există o alelă normală, în homozigoție sau
serul nu conține anticorpi anti-B. Formarea anticorpilor heterozigoție compusă, apare boala. Mecanismele de boală
anti-A și anti-B în absența transfuziei anterioare a sângelui și exemplele de boli recesive sunt discutate în detaliu în
se consideră a fi un răspuns la apariția naturală a antigenelor Capitolele 11 și 12.
asemănătoare A și B în mediu (ex. în bacterii). Trei tipuri de cupluri pot avea urmași homozigoți afectați
de o boala autozomal recesivă. Cea mai comună situație este
cea în care cei doi genitori sunt heterozigoți neafectați,
Locusuri legate de X numiți și purtători. În cazurile în care fiecare părinte are cel
Tulburările legate de X, exprimate numai în hemizigoție și puțin o alelă recesivă poate produce un descendent homozigot
niciodată în heterozigoție au fost denumite boli recesiv legate afectat. Convențional se folosesc simbolurile r pentru a nota
de X, în timp ce un fenotip care este întotdeauna exprimat, alela recesivă și R pentru alela dominantă.
atât în heterozigoție precum și în hemizigoție a fost denumit După cum se vede în tabel, atunci când ambii părinți ai
dominant legat de X. Datorită reglării epigenetice a expresiei unei persoane afectate sunt purtători, riscul copiilor lor de a
genelor de pe cromozomul X, la femeile purtătoare, datorită primi o alelă recesivă este de 50% de la fiecare părinte. Riscul
inactivării cromozomului X (vezi Capitolele 3 și 6), poate fi de a moșteni două alele recesive și, prin urmare, de a fi
dificil de determinat fenotipic dacă o boală ce prezintă un afectați este astfel de 1 2 × 1 2 sau 1 din 4 la fiecare sarcină.
model de transmitere legat de X este dominantă sau recesivă Riscul de 25% pentru doi heterozigoți de a avea un copil cu
și unii geneticieni au ales să nu folosească acești termeni o tulburare autozomal recesivă este independent de numărul
atunci când descriu transmiterea legată de X. de copii anteriori care sunt afectați sau neafectați. Probandul
Strict vorbind, termenii dominant și recesiv se referă la poate fi singurul membru afectat al familiei, dar dacă sunt
modelul de transmitere al unui fenotip mai degrabă decât la afectate și alte persoane, acestea sunt, de obicei, în fratrie
alelele responsabile pentru acel fenotip. În mod similar, o (Fig. 7-4).
genă nu este dominantă sau recesivă; ci fenotipul produs de
o alelă mutantă particulară în acea genă prezintă transmitere
dominantă sau recesivă. Tulburările autozomal recesive influențate
de sexul pacientului
MODELE AUTOZOMALE Deoarece atât bărbații, cât și femeile au același complement
DE TRANSMITERE MENDELIANĂ de autozomi, tulburările autozomal recesive prezintă, în
general, aceeași frecvență și severitate la bărbați și femei.
Transmiterea autozomal recesivă Cu toate acestea, există excepții. Unele boli recesiv auto-
Boala recesivă autozomală apare numai la persoanele cu zomale asociază un fenotip influențat de sex, adică tulburarea
două alele mutante, la care lipsesc alelele de tip sălbatic. În este exprimată la ambele sexe, dar cu frecvență sau severitate
aceste cazuri, homozigoții au moștenit o alelă mutantă de la diferită. De exemplu, hemocromatoza ereditară este
fiecare părinte, fiecare dintre ei fiind (cu excepția unor cazuri determinată autozomal recesiv, dar este de 5 până la 10 ori
rare pe care le vom lua în considerare ulterior), un hetero- mai frecventă la bărbați decât la femei       (Cazul 20). Persoanele
zigot pentru acea alelă. afectate au absorbție crescută de fier alimentar care poate
Atunci când o tulburare prezintă transmitere recesivă, duce la supraîncărcarea cu fier și la deteriorarea gravă a
alela mutantă reduce, în general, sau inhibă funcția produ- inimii, a ficatului și a pancreasului. Incidența scăzută a expre-
sului genetic, o așa-numită mutație cu pierderea funcției. siei clinice la femeile homozigote se crede că se datorează
112 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

consumului redus de fier al acestora, consumului redus de un copil afectat depinde parțial de riscul ca partenerul său
alcool și pierderii de fier crescut prin menstruație. să fie și el purtător al unei alele mutante pentru această
afecțiune. Astfel, cunoașterea frecvenței purtătorilor este
Frecvența genică și clinic importantă pentru consilierea genetică.
frecvența purtătorilor Cea mai frecventă tulburare recesiv autozomală la cauca-
zieni este fibroza chistică (FC)       (Cazul 12), cauzată de mutații
Alelele mutante responsabile de o tulburare recesivă sunt, în în gena CFTR (vezi Capitolul 12). În rândul caucazienilor,
general, rare și, prin urmare, majoritatea oamenilor nu vor aproximativ 1 copil din 2000 are ambele alele CFTR mutante
avea nici măcar o copie a alelei mutante. Deoarece o tulbu- și prezintă boala, din care putem deduce că 1 din 23 de
rare autozomal recesivă presupune ca alela mutantă să fie indivizi este un purtător sănătos. (Cum se calculează frec­
moștenită de la ambii părinți, riscul ca un purtător să aibă vențele heterozigoților în bolilele autozomal recesive se va
prezenta în Capitolul 9.) Alelele mutante pot fi transmise de
la purtător la purtător pentru numeroase generații fără a
apărea vreodată în starea homozigotă și fără a determina
Transmiterea autozomal recesivă
boala evidentă. Prezența unor astfel de gene recesive ascunse
nu este identificată decât dacă ambii genitori poartă o alelă
Părinte 2
Genotip R/r
mutantă în același locus și cele două alele dăunătoare sunt
Gameți ambele moștenite de către copil.
Purtător prin
purtător R r Risc pentru boală Se estimează că există 50 până la 200 de alele mutante per
genom, aceste estimări fiind realizate prin analiza genomului
R R/R R/r
sau exomului cu focus doar pe mutațiile în mod clar dău­
Genotip R/r

1
Părinte 1

4 Neafectat (R/R)
Gameți

1
Purtător neafectat (R/r)
nătoare din regiunile codificante ale genomului (vezi Capi-
2
1
4 Afectat (r/r)
tolul 4). Această estimare este totuși imprecisă. Poate fi o
r R/r r/r subestimare, deoarece nu include alele mutante ale căror
Părinte 2 efecte dăunătoare nu sunt evidente dintr-o simplă examinare
Genotip r/r a secvenței ADN. Totuși, poate fi o supraestimare, deoarece
Gameți include mutații în multe gene care nu sunt cunoscute ca
Purtător prin
afectat r r Risc pentru boală provocând boli.
R R/r R/r
Consangvinitate
Genotip R/r
Părinte 1

Gameți

1
2 Purtător neafectat (R/r)
1 Deoarece cele mai multe alele mutante sunt, în general,
2 Afectat (r/r)
puțin frecvente în populație, persoanele cu tulburări recesiv
r r/r r/r
autozomale rare sunt de obicei heterozgoți compuși mai
Părinte 2
degrabă decât homozigoți reali. O excepție bine cunoscută
Genotip r/r
Gameți de la această regulă apare atunci când un individ afectat
Afectat prin
moștenește exact aceeași alelă mutantă de la ambii părinți,
afectat r r Risc pentru boală
deoarece părinții sunt consangvini (aceștia sunt înrudiți și
r r/r r/r
poartă alela mutantă identică moștenită de la un strămoș
Genotip r/r
Părinte 1

Gameți

Toți sunt afectați (r/r) comun). Găsirea consangvinității la părinții unui pacient
cu tulburare genetică este o evidență puternică (deși nu
r r/r r/r dovada) a moștenirii autozomal recesive a acestei afecțiuni.
Alela de tip sălbatic este notată cu majusculă R, alela mutantă cu literă mică r. De exemplu, în Figura 7-5 este ilustrată o trăsătură probabil
autozomal recesivă, chiar dacă alte informații din

II

III

IV

Figura 7-4  Pedigre tipic demonstrând modelul de transmitere autozomal recesiv.


CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 113

indian, în alte părți ale Asiei și în Orientul Mijlociu, unde


I
între 20% și 60% dintre toate căsătoriile se realizează
între veri.
II

CARACTERISTICI ALE TRANSMITERII


AUTOZOMAL RECESIVE
III
• Un fenotip autozomal recesiv, dacă nu este izolat, este de
obicei observat, numai la frații probandului, și nu la părinți,
IV
descendenți sau alte rude.
• Pentru cele mai multe boli autozomal recesive, bărbații și
femeile sunt afectați în proporții egale.
Figura 7-5 Arbore genealogic în care consangvinitatea părinților • Părinții unui copil afectat sunt purtători asimptomatici ai
sugerează un model de transmitere autozomal recesivă. Săgeata indică alelelor mutante.
probandul.
• Părinții persoanei afectate pot fi, în unele cazuri, consang-
vini. Acest lucru este posibil în special dacă gena
responsabilă de această afecțiune este rară în populație.
• Riscul de recurență pentru fiecare frate al probandului este
de 1 din 4 (25%).

genealogie pot părea insuficiente pentru a stabili acest


model de transmitere.
Consangvinitatea se găsește mai frecvent în trecutul
Transmiterea
pacienților cu afecțiuni foarte rare decât în cazul celor cu boli
recesive mai frecvente. Acest lucru se datorează faptului că
autozomal dominantă
este mai puțin probabil ca două persoane neînrudite să fie Mai mult de jumătate din toate tulburările mendeliene
întâmplător purtătoare ale unei tulburări foarte rare, decât cunoscute sunt moștenite ca trăsături dominant autozomale.
dacă ambii sunt purtători deoarece au moştenit aceeași alelă Incidența acestor afecțiuni dominant autozomale poate fi
mutantă de la un singur strămoș comun. De exemplu, în ridicată. De exemplu, rinichiul polichistic la adulți       (Cazul
cazul xerodermei pigmentare       (Cazul 48), o condiție foarte 37)       apare la 1 din 1.000 de indivizi în SUA. Alte afecțiuni
rară autozomal recesivă ce presupune un defect de reparare dominant autozomale prezintă o frecvență ridicată numai în
a ADN-ului (vezi Capitolul 15), mai mult de 20% dintre anumite populații din anumite zone geografice specifice: de
cazuri apar în rândul descendenților cuplurilor în care geni- exemplu, frecvența hipercolesterolemiei familiale       (Cazul
torii sunt veri primari. În contrast, în cazul bolilor recesive 16)       este de 1 la 100 pentru populațiile Afrikaner din Africa
comune, cele mai multe rezultă din cupluri în care cei doi de Sud, iar distrofia miotonică are o frecvență de 1 la 550
parteneri sunt neînrudiți, fiecare fiind din întâmplare un în Charlevoix și regiunile Saguenay-Lac Saint Jean din nord-
purtător. Astfel, persoanele afectate de o tulburare relativ estul Quebecului. Ponderea tulburărilor autozomal domi-
comună, cum ar fi fibroza chistică, nu sunt rezultatul nante este în continuare crescută din cauza naturii lor
consangvinității, deoarece alela mutantă este frecventă în ereditare; când sunt transmise prin intermediul familiilor, ele
populația generală. Cum se apreciază consangvinitatea este ridică probleme medicale și chiar sociale, nu numai pentru
descris în Capitolul 9. persoanele afectate, ci și pentru întreaga familie, adesea de-a
Riscul genetic pentru descendenții căsătoriilor dintre per- lungul a multor generații.
soane înrudite nu este la fel de mare precum este uneori Riscul și severitatea bolii moștenite dominant depind de
imaginat. Pentru căsătoriile dintre veri primari, riscurile situația în care unul sau ambii părinți sunt afectați și dacă
absolute de a avea descendenți bolnavi, incluzând nu numai această trăsătură este pur sau incomplet dominantă. Există
bolile autozomal recesive cunoscute, dar și moartea neo­ moduri diferite în care o alelă mutantă poate determina o
natală, și malformația congenitală, sunt de 3%-5%, aproxi- trăsătură dominantă să se manifeste la un heterozigot în
mativ dublu față de riscul general de 2%-3% pentru urmașii ciuda prezenței alelei normale. Mecanismele de boală
născuți de orice cuplu neînrudit (vezi Capitolul 16). Con- în diferite boli cu transmitere dominantă sunt prezentate în
sangvinitatea la nivelul verișorilor de gradul 3 sau relațiilor Capitolul 12.
mai îndepărtate nu este considerată semnificativă din punct Notând cu D alela mutantă și cu d alela de tip sălbatic,
de vedere genetic, iar riscul de a avea descendenți afectați genitorii care au risc de a avea copiii cu o boală dominant
este neglijabil în astfel de cazuri. Incidența căsătoriilor între autozomală pot fi: ambii heterozigoți (D/d) pentru mutație
veri primari este scăzută (≈ 1-10 la 1.000 de căsătorii) în sau, mai frecvent, unul heterozigot pentru mutația (D/D) și
multe populații din societățile occidentale de astăzi. Cu toate unul homozigot pentru o alelă normală (d/d).
acestea, ea rămâne relativ frecventă în unele grupuri etnice, Așa cum se observă în tabel, fiecare copil al unui cuplu
de exemplu, în familii din zonele rurale ale subcontinentului în care un genitor este D/d, iar celălalat genitor este d/d
114 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

are un risc de 50% de a moșteni alela anormală D și o fiecare sarcină este un eveniment independent, care nu
șansă de 50% de a primi alela normală d de la părintele este guvernat de rezultatul sarcinilor anterioare. Astfel, în
afectat. În populația generală, descendenții unui cuplu cadrul unei familii, distribuția copiilor afectați și neafectați
D/d cu d/d sunt aproximativ 50% D/d și 50% d/d. Desigur, poate fi destul de diferită de raportul așteptat teoretic de
1:1, mai ales dacă sunt puțini frați. Tipic moștenirea
Moștenirea autozomal dominantă domi­nant autozomală poate fi văzută în genealogia unei
Părinte 2 familii cu o formă predominantă de surditate ereditară
Genotip d/d (Fig. 7-6A).
Afectat prin
Gameți În practica medicală, homozigoții pentru fenotipurile
neafectat d d Risc pentru boală dominante nu sunt adesea observați, deoarece cuplurile
care pot avea copii homozigoți sunt rare. Din nou, notând
Genotip D/d

D D/d D/d alela anormală cu D și alela de tip sălbatic cu d, cuplurile


Părinte 1

Gameți

1
2 Afectați (D/d) care pot produce un homozigot D/D ar putea fi teoretic D/d
1
2 Neafectați (d/d)
d d/d d/d cu D/d, D/D cu D/d sau D/D cu D/D. În cazul în care cei
doi genitori sunt heterozigoți, trei sferturi dintre descendenți
Părinte 2 vor fi afectați într-o oarecare măsură și un al patrulea va fi
Genotip D/d neafectat.
Gameți
Afectat prin
afectat D d Risc pentru boală Transmiterea pur dominantă
D D/D D/d Strict dominant După cum am menționat mai devreme, foarte puține
3
4 Afectați (D/D și D/d) tulburări umane demonstrează un model pur dominant al
Genotip D/d

1
4 Neafectați (d/d)
transmiterii. Chiar și boala Huntington       (Cazul 24), este
Părinte 1

Gameți

d D/d d/d Incomplet dominant adesea considerată a fi dominantă pură deoarece este în
1
4 Sever afectați (D/D) general similară ca și severitate a simptomelor între hete­
1
2 Afectați (D/d)
1 rozigoți și homozigoți, dar pare să existe o durată mai scurtă
4 Neafectați (d/d)
de supraviețuire la indivizii homozigoți comparativ cu cei
Alela mutantă care provoacă boala dominant autozomală este marcată cu majusculă
D; alela normală sau de tip sălbatic este desemnată prin litera mică d. heterozigoți.

II

III 2 3

IV
A

II I

FGFR3
III II arg248cys
B C
Figura 7-6  A, Arbore ilustrând transmitrea tipică a unei forme de surditate neurosenzorială progresivă cu
debut la vârsta adultă (DFNA1) moștenită ca o trăsătură autozomal dominantă. B, Arbore ilustrând trans-
miterea acondroplaziei, o afecțiune dominantă incompletă (sau semidominantă). C, Arbore care prezintă
un caz sporadic de nanism tanatoforic, o boală genetică letală, în cazul probandului (săgeată).
CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 115

Transmiterea dominantă incompletă Pentru tulburările în care bărbații afectați sunt infertili,
nu este întotdeauna ușor să se stabilească dacă modelul de
Așa cum este prezentat în Capitolul 4, acondroplazia       (Cazul transmitere este dominant autozomală influențată de sex sau
2)       este o tulburare scheletală dominantă incompletă carac­ transmitere legată de X, deoarece dovezile critice, absența
terizată prin nanism și perimetru cranian mare cauzată de transmiterii de la bărbat la bărbat, nu pot fi furnizate. În acest
mutații în gena receptorului 3 al factorului de creștere a
fibroblastelor (FGFR3). Majoritatea pacienților afectați au
inteligență normală și duc o viața normală în limita capa­
cităților lor fizice. Căsătoriile între doi pacienți cu acondro-
plazie sunt frecvente. Un exemplu de arbore genealogic ce
include două persoane heterozigote pentru cea mai comună
mutație care provoacă acondroplazia este prezentată în
Figura 7-6B. Copilul decedat, III-3, a fost homozigot iar
boala s-a manifestat mult mai sever decât la oricare dintre
părinți, ducând la moarte imediat după naștere.

Fenotipul influențat de sexul pacientului în boala


dominant autozomală
Așa cum am prezentat mai devreme hemocromatoza, boală
recesiv autosomală, și pentru fenotipurile dominant auto-
zomale s-au raportat diferențe semnificative între sexe.
Diferența extremă a fost observată în cazurile în care defectul
este transmis autozomal, dar exprimat la un singur sex. Un
exemplu este pubertatea precoce limitată la bărbați, o tul-
burare dominant autozomală în care băieții afectați dezvoltă
caracteristici sexuale secundare și creșterea specifică adoles­
cenței la vârsta de aproximativ 4 ani (Fig.7-7). În unele
familii, defectul a fost stabilit a fi o mutație în gena LCGR,
care codifică receptorul pentru hormonul luteinizant; aceste
mutații activează în mod constant acțiunea de semnalizare a
receptorului, chiar și în absența hormonului respectiv. Aceste
mutații nu determină niciun efect la femeile heterozigote. Figura 7-7  Pubertatea precoce limitată la sexul masculin, o tulbu-
Arborele genealogic din Figura 7-8 arată că, deși boala poate rare autozomal dominantă exprimată exclusiv la bărbaţi. Acest copil,
la 4 ani, are 120 cm înălţime (peste percentila 97 corespunzătoare
fi transmisă de către femei neafectate (purtătoare nepene- vârstei lui). Reţineţi corpul masiv şi dezvoltarea precoce a organelor
trante), ea poate fi de asemenea transmisă direct de la tată la genitale externe. Fuziunea epifizei are loc la o vârstă fragedă, iar per-
fiu, arătând că aceasta este autozomală, nu legată de X. soanele afectate sunt relativ scunde la vârsta adultă.

II

III

Figura 7-8  O bună parte din arborele genealogic al familiei copilului cu pubertate precoce ilustrat în
Figura 7-7. Această tulburare autozomal dominantă poate fi transmisă de bărbații afectați sau femeile
sănătoase, purtătoare. Moștenirea din tată în fiu arată că transmiterea este autozomală, nu legată de cro-
mozomul X. Moștenirea mutației prin femeile purtătoare arată că transmiterea nu poate fi legată de cro-
mozomul Y. Săgeata indică probandul.
116 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

A B
Figura 7-9  Ectrodactilia, o trăsătură autozomal dominantă, care implică mâinile şi picioarele, la un băiat în
vârstă de 3 luni. A, Partea superioară a corpului. B, Partea inferioară a corpului. A se vedea Surse şi Mulțumiri.

caz, cartografierea genetică este necesară pentru a stabili


I
dacă mutația se regăsește pe cromozomul X sau pe un
autozom (vezi Capitolul 10) și pentru a evalua riscul con-
secvent de reapariție (vezi Cadranul de mai jos).
II

CARACTERISTICILE MOȘTENIRII III


AUTOZOMAL DOMINANTE

• Acest fenotip apare, de obicei, în fiecare generație, fiecare Figura 7-10  Arborele genealogic într-un caz de ectrodactilie demon­
persoană afectată având, la rândul ei, un părinte afectat. strează eşecul de penetranță în cazul mamei probandului (săgeată) şi
Excepții sau aparente excepții de la această regulă întâlnite sora lui, consultandul. Penetranţa redusă trebuie luată în considerare
în genetica clinică sunt (1) cazuri datorate mutațiilor de în consilierea genetică.
novo în gametul părintelui normal din punct de vedere
fenotipic și (2) cazuri în care boala nu este exprimată
(penetranță absentă) sau este exprimată subtil la o persoană
care a moștenit alela mutantă. Efectul penetranței incomplete, expresivității variabile și a
• Orice copil al unui părinte afectat prezintă un risc de 50% mutațiilor de novo asupra modelelor de transmitere
pentru moștenirea trăsăturilor. Acest lucru este valabil
pentru majoritatea familiilor în care celălalt părinte este autozomal dominante
normal din punct de vedere fenotipic. Deoarece din punct Unele dificultăți determinate de penetranța incompletă în
de vedere statistic fiecare membru al familiei este rezultatul înțelegerea deplină a moștenirii unui fenotip dintr-o boală
unui „eveniment independent“, deviații largi de la raportul
de 1:1 se pot întâlni întâmplător într-o singură familie.
sunt demonstrate de malformația „mână/ picior despicat“
• Membrii unei familii normale din punct de vedere feno- – un tip de ectrodactilie (Fig. 7-9). Ectrodactilia se dezvoltă
tipic nu vor transmite fenotipul acestora descendenților. în săptămâna a șasea sau a șaptea de gestație, atunci când are
Eșecul penetranței sau expresia subtilă a unui caracter pot loc formarea mâinilor și a picioarelor. Eșecul penetranței în
duce la aparente excepții de la această regulă. arborele genealogic al malformației numită ectrodactilie
• Bărbații și femeile pot transmite în mod egal fenotipul
copiilor, indiferent de sexul acestora. Îndeosebi, se poate
poate duce la o aparentă ocolire a generațiilor, ceea ce
întâlni transmiterea de la tată la fiu, iar bărbații pot avea complică sfatul genetic datorită faptului că o persoană aflată
fete care nu vor fi afectate. la risc, dar care are mâini normale poate fi purtătoare a
• O proporție semnificativă de cazuri izolate sunt sporadice mutației care codifică această boală și, astfel, poate da naștere
datorită noilor mutații. Cu cât fertilitatea este mai redusă, unor copii afectați.
cu atât este mai mare proporția cazurilor datorate mutațiilor
de novo.
Figura 7-10 evidențiază un arbore genealogic al ectrodac-
tiliei în care sora sănătoasă a unui bărbat afectat a apelat la
CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 117

sfatul genetic. Mama acesteia este purtătoare fără penetranță


pentru ectrodactilie. Literatura de specialitate menționează Relația dintre mutația de novo și fertilitate în afecțiunile
o penetranță redusă de aproximativ 70% a ectrodactiliei autozomal dominante
(doar 70% din persoanele care au această mutație prezintă și Faptul că multe afecțiuni demonstrează un model evident
defectul clinic). Folosind această informație din arborele de transmitere familială depinde în principal de capacitatea
genealogic pentru calcularea probabilităților condiționale persoanelor afectate de a procrea. Geneticienii au inventat
(prezentate ulterior în Capitolul 16), se deduce că riscul per- termenul de fertilitate (fitness genetic) ca măsură a
soanei de a fi purtătoare fără penetranță este de 23%, iar impactului unei condiții asupra reproducerii. Fertilitatea
șansa de a avea un copil cu ectrodactilie este de aproximativ (fitness-ul genetic) este definită ca fiind procentul de des­
8% (riscul purtătorului × riscul de a transmite × penetranța, cendenți ai persoanelor afectate de boală care supraviețuiesc
sau 23% × 50% × 70%). până la vârsta de reproducere, în comparație cu numărul
Modelul transmiterii autozomal dominante poate fi de descendenți ai persoanelor care nu poartă alela mutantă.
complicat de expresivitatea variabilă. Neurofibromatoza tip Fitness-ul genetic variază de la 0 (indivizii afectați nu au
1 (NF1), o boală comună a sistemului nervos, evidențiază copii care supraviețuiesc până la vârsta de reproducere) la
atât penetranța dependentă de vârstă cât și expresivitatea 1 (indivizii afectați au același număr de descendenți ca și
variabilă într-o singură familie. Unii adulți pot prezenta cei sănătoși). Cu toate că vom explora mai detaliat în
doar multiple leziuni plate, neregulate și hiperpigmentate Capitolul 9 impactul mutației, selecției și fitness-ului
ale pielii, cunoscute ca pete café au lait și mici tumori genetic asupra frecvenței alelelor, vom aborda exemple
benigne (hamartoame), numite noduli Lisch, localizate la care ilustrează principalele concepte și amploarea impactu-
nivelul irisului. Alți membri ai familiei pot avea, de aseme- lui fitness-ului genetic asupra condițiilor autozomal
nea, aceste semne și, în plus, pot prezenta multiple tumori dominante.
benigne proeminente (neurofibroame) la nivelul pielii. La o extremă sunt tulburările care au un fitness genetic 0;
Totuși, alți indivizi afectați pot prezenta un fenotip mult pacienții cu astfel de afecțiuni nu pot procreea, iar tulburarea
mai sever cu dizabilitate intelectuală, neurofibroame difuze este menționată ca fiind letală din punct de vedere genetic.
sau tumori maligne ale sistemului nervos sau muscular, pe Un exemplu este sindromul de acondroplazie severă cu
lângă petele café au lait, nodulii Lisch și neurofibroame. Cu membre scurte cunoscut și sub numele de nanism tanato-
excepția cazului în care se caută în mod specific manifestări foric care apare la purtătorii heterozigoți pentru mutații în
ușoare ale bolii la rudele probandului, purtătorii heterozigoți gena FGFR3 (vezi Fig. 7-6C). Nanismul tanatoforic este letal
pot fi incorect clasificați ca fiind purtători neafectați. în perioada neonatală și, prin urmare, toate cazurile cu
În plus, semnele neurofibromatozei de tip 1 se dezvoltă această tulburare se datorează mutațiilor de novo, întrucât
pe parcursul mai multor ani. De exemplu, în perioada nu pot fi transmise generației următoare.
neo­natală, mai puțin de jumătate dintre nou-născuții La cealaltă extremă apar tulburări cu fertilitate normală
afectați prezintă cele mai subtile semne ale bolii, adică o datorită debutului târziu sau severității reduse a bolii care,
incidență crescută a petelor café au lait. În cele din urmă, nu intervine în procesul de reproducere. Dacă fertilitatea
apar totuși atât pete café au lait cât și noduli Lisch astfel este normală, tulburarea este rareori rezultatul unei mutații
încât, la vârsta adultă, heterozigoții vor prezenta întot- noi; este mai probabil ca un pacient să moștenească
deauna un semn al bolii. Provocările pentru diagnosti- afecțiunea decât să dezvolte o nouă genă mutantă, iar arbo-
carea și consi­lierea genetică în neurofibromatoza tip 1 rele genealogic evidențiază mai mulți indivizi afectați, cu
sunt prezentate în       (Cazul 34). transmitere precisă autozomal dominantă. Pierderea pro­
În cele din urmă, în transmiterea clasică de tip auto- gresivă a auzului cu debut tardiv este un exemplu perfect
zomal dominant, fiecare persoană afectată are un părinte al unei astfel de condiții autozomal dominante, cu un
afectat, care are și acesta, la rândul lui, are un părinte afectat fitness genetic de aproximativ 1 (vezi Fig. 7-6A). Astfel,
și așa mai departe, în funcție de cât de mult se cunoaște există o relație inversă între fitness-ul genetic al unei
istoricul familial (vezi Fig. 7-6A). Cu toate acestea, multe afecțiuni date, autozomal dominantă, și proporția tuturor
condiții dominante de o mare importanță medicală apar pacienților cu afecțiunea respectivă care au moștenit gena
datorită unei mutații spontane, de novo, într-un gamet mutantă față de cei care au dezvoltat mutația de novo.
moștenit de la un părinte nepurtător (vezi Fig. 7-6C). Un Măsurarea frecvenței mutațiilor și a relației dintre frecvența
individ cu o afecțiune autozomal dominantă determinată mutațiilor și fertilitate vor fi prezentate în detaliu în Capi-
de o nouă mutație va părea un caz izolat, iar părinții, tolul 9.
mătușile, unchii și verișorii săi vor fi sănătoși nepurtători. Este important de remarcat faptul că fitness-ul genetic
El sau ea va prezenta însă riscul de a transmite mutația mai nu este doar o măsură a dizabilității fizice sau intelectuale.
departe copiilor săi. Odată ce apăre o nouă mutație, aceasta Unele persoane cu o afecțiune autozomal dominantă pot fi
va fi transmisă generațiilor viitoare conform principiilor normali din punct de vedere fenotipic, dar cu fitness genetic
standard de moștenire și, după cum se va prezenta în 0; iar la cealaltă extremă, indivizii pot avea fitness genetic
secțiunea următoare, supraviețuirea mutației în populație normal sau aproape normal, în ciuda afectării de către o
depinde de capacitatea de procreere a fiecărei persoane condiție autozomal dominantă, cu un fenotip evident și
purtătoare. sever, cum ar fi boala Alzheimer familială      (Cazul 4).
118 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

Aceste două populații de celule sunt astfel identice din


TRANSMITEREA LEGATĂ DE X punct de vedere genetic, dar distincte din punct de vedere
Spre deosebire de genele de pe autozomi, genele de pe cro- funcțional și ambele populații de celule la femei pot fi ușor
mozomii X și Y sunt distribuite inegal la bărbați și femei, în detectate pentru unele tulburări. De exemplu, în distrofia
familii. Moștenirea paternă a cromozomului Y este simplă. musculară Duchenne       (Cazul 14), purtătoarele de sex
Cu toate acestea, există foarte puține gene strict legate de Y, feminin prezintă o expresie tipică de mozaicism a
aproape toate fiind implicate în determinarea sexuală pri­
mară sau dezvoltarea unor caracteristici masculine secundare,
după cum s-a menționat în Capitolul 6, și nu vor fi luate în
considerare aici. Aproximativ 800 de gene care codifică pro-
teine și 300 de gene necodificante de ARN au fost identificate
pe cromozomul X până în prezent, dintre care peste 300 de
gene sunt în prezent cunoscute ca fiind asociate cu fenotipu-
rile maladiei legate de X. Fenotipurile determinate de genele
pe cromozomul X au o distribuție caracteristică pe sexe și un
model de transmitere care este de obicei ușor de identificat
și ușor de diferențiat de modelele de moștenire autozomală
pe care tocmai le-am discutat.
Deoarece bărbații au un singur cromozom X, iar femeile
au doi cromozomi X, există doar două genotipuri posibile la
bărbați și patru la femei cu privire la alele mutante la un
locus legat de X. Un bărbat cu o alelă mutantă la un locus
A
legat de X este hemizigot pentru acea alelă, în timp ce
femeile pot fi homozigot pentru alela de tip sălbatic (wild
type), homozigot pentru o alelă mutantă, heterozigot compus
pentru două alele mutante diferite sau purtător heterozigot
al unei alele mutante. De exemplu, dacă XH este alela de tip
sălbatic pentru o genă de boală legată de X și o alelă mutantă,
Xh este alela bolii, genotipurile presupuse la bărbați și femei
sunt după cum urmează:

Genotipuri și fenotipuri ale bolii legate de X


Genotipuri Fenotipuri
Bărbați Hemizigot XH Neafectat
Hemizigot Xh Afectat B
Femei Homozigot XH/XH Neafectat
Heterozigot XH/Xh Purtător (poate sau nu
poate fi afectat)
Homozigot (sau Afectat
heterozigot
compus)
Xh/Xh

Inactivarea cromozomului X. Compensarea dozelor și


expresia genelor legate de X
Așa cum a fost introdus în Capitolele 3 și 6, inactivarea cro­­mo­
zomului X este un proces fiziologic normal în care majori-
tatea genelor de pe unul dintre cei doi cromozomi X la C
femeile sănătoase, dar nu și genele de pe cromozomul X la Figura 7-11  Imunocolorarea pentru distrofină în probe musculare.
bărbați, sunt inactivate în celulele somatice, egalizând astfel A, O femeie sănătoasă (×480). B, Un bărbat cu distrofia musculară
expresia celor mai multe gene legate de X la cele două sexe. Duchenne (DMD) (×480). C, O femeie purtătoare (×240). Colorarea
Relevanța clinică a inactivării cromozomului X în bolile creează semnale luminoase observate când înconjoară fiecare fibră
musculară. Muşchii pacienţilor cu DMD nu se colorează. Muşchi
legate de X este foarte importantă. Aceasta se referă la
purtătorilor de DMD prezintă benzi de culoare atât pozitive cât și nega-
femeile care au două populații de celule, care exprimă alele tive, ilustrând fibre musculare cu alela normală sau cu alela mutantă pe
ale genelor legate de X la unul sau la celălalt cromozom X cromozomul X activ. Vezi Surse şi mulţumiri.
(vezi Fig. 3-13 și prezentarea ulterioară din Capitolul 6).
CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 119

distrofinei exprimate imunohistochimic (Fig. 7-11). În apariției sale printre descendenții reginei Victoria, care era
funcție de modelul de inactivare aleatorie a cromozomului purtătoare.
X din cei doi cromozomi X, două femei heterozigote pentru Ca și în discuția anterioară, să presupunem că Xh
o boală legată de X pot avea manifestări clinice foarte dife­ reprezintă alela mutantă a factorului VIII care este respon­
rite, deoarece ele diferă în proporția de celule cu alela sabilă de hemofilia A, iar XH reprezintă alela normală. Dacă
mutantă pe cromozomul X activ într-un țesut relevant (așa un bărbat cu hemofilie va avea copii cu o femeie normală,
cum se observă la heterozigoții care au dezvoltat boala toți fiii vor primi un cromozom Y de la tată și un cromozom
fenomen descris ulterior). X de la mamă și nu vor fi afectați, dar toate fiicele vor primi
cromozomul X patern cu alela de hemofilie și vor fi în mod
obligatoriu purtătoare. Dacă o fiică a tatălui afectat va avea
Moștenirea dominantă și recesivă copii cu un bărbat neafectat, sunt posibile patru genotipuri
a bolilor legate de X pentru descendenții acestora, cu următoarele probabilități
Așa cum am menționat mai devreme în acest capitol, uti- egale:
lizarea termenilor dominant și recesiv este oarecum diferită Hemofilia unui bunic afectat, care nu a apărut la niciunul
în bolile legate de X față de tulburările autozomale. Așa- dintre copiii săi, are șanse de 50% să apară la fiecare fiu al
nu­mitele modele de transmitere dominante și recesive
legate de X sunt diferențiate, de obicei, în funcție de feno-
tipului femeilor heterozigote. Unele fenotipuri legate de X
sunt complet evidente clinic, cel puțin într-o oarecare
X-Linked Recessive Inheritance
măsură la purtători și sunt astfel menționate ca fiind domi-
nante, în timp ce altele nu sunt evidente clinic și sunt con- Femeie
Bărbat afectat
Genotip XH/XH
siderate a fi recesive. Dificultatea de clasificare a unei boli de către o
Gameți
legate de X ca fiind dominantă sau recesivă apare deoarece femeie
nepurtătoare XH XH Risc de boală
femeile heterozigote pentru aceeași alelă mutantă dintr-o
familie pot sau nu să manifeste boala, în funcție de modelul Xh XH/Xh XH/Xh Toate femeile sunt purtătoare (XH/Xh)
Genotip Xh/Y

de inactivare aleatorie a cromozomului X și de proporția Gameți


Bărbat

celulelor din țesuturile care au alela mutantă pe cromozo-


mul X activ sau inactiv. Y XH/Y XH/Y Toți bărbații sunt neafectați (XH/Y)
Aproape o treime din bolile legate de X au o penetranță
crescută doar la unele femei heterozigote și nu pot fi clasifi- Femeie
Bărbat
Genotip XH/Xh
cate ca fiind dominante sau recesive. Chiar și pentru tulbu­ neafectat de
Gameți
rările care pot fi clasificate astfel, ele prezintă o penetranță către o femeie
purtătoare XH Xh Risc de boală
incompletă care variază ca o funcție a modelelor de inacti-
vare a cromozomului X, nu a modelelor de moș­tenire. Deo- XH XH/XH XH/Xh 1
4 Femeie nepurtătoare (XH/XH)
Genotip XH/Y

1
arece expresia clinică a unei afecțiuni legate de X nu depinde 4 Femeie purtătoare (XH/Xh)
Gameți
Bărbat

strict de gena implicată sau chiar de mutația particulară din


aceeași familie, unii geneticieni au recomandat renunțarea Y XH/Y Xh/Y 1
4 Bărbat normal (XH/Y)
totală la termenii recesiv și dominant pentru tulburările 1
4 Bărbat afectat (Xh/Y)
legate de X. Chiar și așa, termenii sunt aplicați pe scară largă Alela de tip sălbatic la locusul de hemofilie legată de X este denumită XH cu o
în cazul tulburărilor legate de X și vom continua să îi folosim, majusculă „H“, iar alela mutantă este notată cu Xh cu o literă mică „h“.
recunoscând că descriu extremele unei penetranțe și
expresivități continue la purtătoarele de sex feminin pentru
bolile legate de X.

Transmiterea recesivă legată de X I

Transmiterea fenotipurilor recesive legate de X urmărește un


model bine definit și ușor de recunoscut (Fig. 7-12 și
II
Cadranul de mai jos). O mutație recesivă legată de X este
exprimată fenotipic la toți bărbații care o primesc și, prin
urmare, aceste tulburări sunt în general limitate la bărbați.
III
Hemofilia A este o tulburare clasică recesiv legată de X
în care sângele nu reușește să se coaguleze în mod normal
din cauza unei deficiențe a factorului VIII, o proteină din
IV 3 2 5 3
cascada de coagulare       (Cazul 21). Natura ereditară a hemo-
filiei și chiar modelul său de transmitere au fost recunos- Figura 7-12  Arbore genealogic demonstrând o tulburare recesiv legată
cute încă din cele mai vechi timpuri și boala a devenit de X, cum ar fi hemofilia A, transmisă de la un bărbat afectat cu ajutorul
cunoscută sub denumirea de „hemofilie regală“ din cauza femeilor purtătoare la un nepot și un strănepot afectat.
120 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

fiicelor sale. Nu va reapare însă printre descendenții fiilor săi. poate fi întâmplătoare, așa cum am văzut și în direcția opusă.
O fiică a unui purtător are șanse de 50% să fie ea însăși o Cu toate acestea, există anumite boli legate de X în care există
purtătoare (vezi Fig. 7-12). Dintr-o întâmplare, o alelă rece­ o supraviețuire celulară redusă sau un dezavantaj proliferativ
sivă legată de X poate fi transmisă și nedetectată într-o serie pentru acele celule care inițial aveau alela mutantă pe cro-
de purtătoare de sex feminin înainte de a fi exprimată la un mozomul X activ precoce în perioada de dezvoltare, rezultând
descendent de sex masculin. un model de inactivare extrem de dezechilibrat care
favorizează dezvoltarea celulelor cu alela normală pe cromo-
zomul X activ. De exemplu, inactivarea dezechilibrată a cro-
CARACTERISTICILE TRANSMITERII RECESIVE LEGATE DE X mozomului X este obsevată de regulă la femeile purtătoare
ale unor imunodeficiențe legate de X, în care numai acele
• Incidența trăsăturii este mult mai mare la bărbați decât la celule precursoare timpurii care conțin alela normală, pe
femei. cromozomul lor X activ, pot popula anumite linii ale siste-
• Femeile heterozigote sunt de obicei neafectate, dar unele mului imunitar.
pot prezenta manifestări clinice cu severitate variabilă
determinată de modelul de inactivare a cromozomului X.
Transmiterea dominantă X-linkată
• Gena responsabilă pentru această afecțiune este transmisă
de la un bărbat afectat la toate fiicele sale. Fii fiicelor lui au După cum s-a prezentat anterior, un fenotip legat de X poate
o șansă de 50% să-l moștenească. fi descris ca dominant dacă este exprimat în mod regulat la
• Alela mutantă nu este transmisă direct de la tată la fiu, dar heterozigoți. Transmiterea dominant legată de X poate fi
este transmisă de un bărbat afectat tuturor fiicelor sale. ușor diferențiată de transmiterea dominantă autozomală
• Alela mutantă poate fi transmisă printr-o serie de femei prin lipsa transmiterii de la bărbat la bărbat, ceea ce este
purtătoare; dacă este așa, bărbații înrudiți afectați sunt imposibil pentru transmitera legată de X, deoarece bărbații
înrudiți prin mamele lor.
transmit fiilor lor cromozomul Y, nu X.
• O proporție semnificativă de cazuri izolate se datorează
mutațiilor noi.
Astfel, trăsătura distinctivă a unui pedigree ce ilustrează
un model de transmitere dominantă legată de X (Fig.7-13)
este că toate fiicele unui bărbat bolnav sunt bolnave și nici-
unul dintre fii bărbaților afectați nu sunt bolnavi. Dacă
oricare fiică nu este afectată sau dacă oricare fiu este afectat,
moștenirea trebuie să fie autozomală, nu legată de X. Modelul
Femeile afectate în boala recesivă legată de X de moștenire pe linie maternă nu este diferit de modelul
autozomal dominant; deoarece femeile au o pereche de cro-
Deși bolile legate de X sunt văzute clasic numai la bărbați, mozomi X, fiecare copil al unei femei afectate are o șansă de
ele pot fi observate la femei în două circumstanțe. Una ar fi
ca femeia să fie homozigotă pentru alela mutantă relevantă,
deși majoritatea bolilor legate de X sunt atât de rare încât
acest scenariu este foarte puțin probabil, doar dacă părinții
ei sunt consangvini. Cu toate acestea, câteva boli legate de X,
cum ar fi daltonismul, sunt suficient de frecvente pentru că Transmiterea dominant X-linkată
astfel de homozigoți sunt observați la descendenții de sex Femeie
feminin ai unui tată afectat și a unei mame purtătoare. Genotip XD/Xd
Bărbat neafectat
Gameții
Mai frecvent, o femeie afectată este purtătoare a unei din femeie
alele recesive legate de X cu mutație și este denumită afectată XD Xd Risc de boală
heterozigotă. Riscul ca o purtătoare de sex feminin să Xd XD/Xd Xd/Xd 1
4 Femei afectate (XD/Xd)
Genotipul Xd/Y

1
manifeste simpto­mele bolii depinde de o serie de caracter- 4 Femei neafectate (Xd/Xd)
Gameți
Bărbat

istici ale inactivării X. În primul rând, după cum am văzut


1
în Capitolul 3, inactivarea cromozomilor X este aleatorie și Y XD/Y Xd/Y 4Bărbați afectați (XD/Y)
1
apare în perioada embrionară, atunci când există un număr 4 Bărbați neafectați (Xd/Y)
relativ mic de celule în curs de dezvoltare. Ca urmare, prin Femeie
pura întâmplare, poate apărea inactivarea X dezechilibrată Genotip Xd/Xd
Bărbați afetați
Gameții
(vezi Fig. 6-13A). Un purtător de sex feminin poate avea și femei
semne și simptome ale unei tulburări legate de X dacă nepurtătoare Xd Xd Risc de boală
inactivarea dezechilibrată este nefavorabilă (majoritatea
Genotipul XD/Y

XD XD/Xd XD/Xd Toate femeile afectate (XD/Xd)


cromozomilor X activi din țesuturi întâmplător conțin alela
Gameți
Bărbat

cu mutație).
Poate apare, de asemenea, și inactivarea favorabilă deze­ Y Xd/Y Xd/Y Toţi bărbații neafectați (Xd/Y)
chilibrată, în care alela mutantă se găsește, în mod preferen-
tial, pe cromozomul X inactiv, în unele sau în toate țesuturi Alela de tip sălbatic este denumită Xd, iar alela mutantă
la femeile heterozigote. O astfel de inactivare dezechilibrată este denumită XD.
CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 121

I I

II II

III III

Figura 7-14 Mod de transmitere dominant X-linkat în cazul unei


afecțiuni letale la bărbaţi în perioada prenatală.
IV

Figura 7-13  Model de transmitere dominant legat de X.

50% să moștenească gena mutantă, indiferent de sex. În mai normale și fii normali în proporți egale (1:1:1); bărbații
multe familii cu boală dominantă legată de X expresia este, afectați nu sunt întâlniți.
de obicei, mai blândă la femeile heterozigote, deoarece alela Sindromul Rett       (Cazul 40)       este o tulburare care apare
mutantă este localizată, într-o proporție a celulelor, pe cro- aproape exclusiv la femei și îndeplinește toate criteriile
mozomul X inactiv. Astfel, majoritatea tulburărilor domi- pentru a fi o tulburare dominantă legată de X, de obicei letală
nante legate de X sunt incomplet dominante, așa cum este la bărbații hemizigoți. Sindromul este caracte­ rizat prin
cazul majorității afecțiunilor autozomale dominante (vezi creșterea și dezvoltarea normală prenatală și neonatală,
Cadranul de mai jos). urmată de apariția rapidă a simptomelor neurologice la fetele
afectate. Se crede că mecanismul bolii reflectă anomalii în
reglarea unui set de gene la nivelul creierului în curs de
dezvoltare; cauza letalității masculine nu este cunoscută, dar
CARACTERISTICILE TRANSMITERII DOMINANTE LEGATE DE X
probabil denotă importanța existenței în timpul dezvoltării
• Bărbații afectați, căsătoriți cu femei sănătoase, nu vor avea timpurii a cel puțin a unei copii funcționale a genei MECP2
fii afectați, dar toate fetele vor fi purtătoare. pe cromozomul X.
• Descendenții unei femei purtătoare, atât fete cât și băieți,
au un risc de 50% de a moșteni alela cu mutație. Modelul Tulburări dominante legate de X fără letalitate
arborelui genealogic este similar cu cel observat pentru la sexul masculin
transmiterea autozomală dominantă.
• Afectarea feminină este de două ori mai frecventă decât cea Alte tulburări se manifestă numai la femeile purtătoare,
masculină, totuși femeile au de obicei un fenotip mai puțin deoarece bărbații hemizigoți sunt în mare măsură cruțați
sever (deși variabil). de consecințele mutației pe care o poartă. O astfel de tul-
• Un exemplu de tulburare dominantă legată de X este burare este epilepsia și insuficiența cognitivă legată de X
rahitis­mul hipofosfatemic legat de X (cunoscut și ca rahi­ limitată la sexul feminin. Femeile afectate sunt asimptom-
tism rezistent la vitamina D), în care capacitatea tubilor
renali de a reabsorbi fosfatul filtrat este afectată. Această
atice la naștere și par să se dezvolte în mod normal, dar
afecțiune se potrivește modelului de transmitere al unei apoi dezvoltă convulsii, în general în al doilea an de viață,
tulburări dominante legate de X, în care ambele sexe sunt după care achizițiile încep să regreseze. Cele mai multe
afectate, deși nivelul fosfatului seric este mai puțin redus și femei afectate continuă să aibă întârzieri în dezvoltare, care
rahitismul mai puțin sever la femeile heterozigote decât la pot varia de la ușor la sever. În contrast, bărbații hemizigoți
bărbații afectați.
din aceleași familii sunt complet neafectați (Fig.7-15). Tul-
burarea se datorează mutațiilor cu pierdere de funcție în
gena protocadherin 19, o genă legată de X care codifică o
moleculă de suprafață celulară exprimată de neuroni în
sistemul nervos central.
Explicația acestui model neobișnuit de transmitere nu
Tulburări dominante legate de X este clară. Se presupune că epilepsia apare la femei deoarece
cu letalitate masculină mozaicismul pentru protocadherina 19, care rezultă din
Deși majoritatea bolilor legate de X sunt de obicei evidente inactivarea aleatorie a cromozomilor X în creier, perturbă
numai la bărbați, câteva defecte rare legate de X sunt expri- comunicarea între grupurile de neuroni cu și fără proteina
mate exclusiv sau aproape exclusiv la femei. Aceste condiții de suprafață celulară. La neuronii bărbaţilor lipseşte în mod
dominante legate de X sunt letale la bărbați înainte de naștere uniform molecula de suprafață celulară, dar creierul lor
(Fig. 7-14). Arborele genealogic arată că aceste boli sunt este aparent scutit de erorile de comunicare intercelulară
transmise de femeile afectate, care pot avea fiice afectate, fiice printr-o protocadherină diferită, compensatoare.
122 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

1 2
I

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
II

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
III

Figura 7-15  Model de arbore în cazul epilepsiei feminine familiale cu tulburări cognitive, demonstrând
transmiterea dominantă legată de X cu cruțarea bărbaților hemizigoți ce prezintă mutaţie în gena
protocaderină 19.

Relația dintre mutatiile noi și fitness-ul genetic în I


tulburările legate de X
La fel ca în cazul tulburărilor autozomale dominante,
mutațiile noi constituie o fracție semnificativă a cazurilor II
izolate a multor boli legate de X. Bărbații purtători de mutaţii
care provoacă boli legate de X sunt expuși selecției completă
pentru anumite tulburări, parțială pentru unele și absentă III
pentru altele, în funcție de fitness-ul genotipului. Bărbații
care poartă alele mutante pentru tulburările legate de X, cum
ar fi distrofia musculară Duchenne       (Cazul 14), o boală a IV
mușchilor care afectează băieții tineri, nu se reproduc. Fit-
Figura 7-16 
Arbore ilustrând transmiterea discondrosteozei
ness-ul acestor bărbați afectați este în prezent 0, deși situația determinată de mutaţii în gena SHOX, o genă pseudoautozomală
se poate modifica ca urmare a progreselor în domeniul localizată pe cromozomii X și Y. Săgeata indică un bărbat care a
cercetării pentru dezvoltarea terapiei pentru băieții afectați moștenit boala de la tatăl său pe cromozomul Y. Tatăl său, cu toate
(vezi Capitolul 12). În contrast, pacienții cu hemofilie       (Cazul acestea, a moștenit trăsătura pe cromozomul lui X din partea mamei.
21)       au, de asemenea, fitness redus, dar boala nu este letală: Vezi Surse şi mulţumiri.
bărbații afectați au în medie aproximativ 70% din numărul
descendentilor comparativ cu bărbații neafectați, iar fitnes-
sul bărbaților afectați este de aproximativ 0,70. Aceast fitness
poate crește, de asemenea, cu îmbunătățiri în tratamentul contiguui localizaţi la vârfurile brațelor p și q ale cromozo-
acestei boli. milor sexuali care sunt omologi între cromozomii X și Y și
Atunci când fitnessul este redus, alelele mutante pe care se recombină între ei în timpul meiozei masculine. Ca o
acești bărbați le poartă sunt pierdute din populație. Spre consecință, în timpul spermatogenezei, o alelă mutantă de
deosebire de bolile autozomale dominante, totuși alele pe unul dintre acești loci de pe cromozomul X poate fi trans-
mutante pentru bolile legate de X cu fitness redus pot fi ferat pe cromozomul Y și transmis la descendenți de sex
protejate de selecție parțial sau complet, atunci când sunt masculin, demonstrând astfel transmiterea de la bărbat la
prezente la femei. Astfel, chiar și în tulburările legate de X bărbat caracteristică transmiterii autozomale. Deoarece
cu fitness de 0, mai puțin de jumătate din cazurile noi se vor acești loci particulari de pe cromozomii X și Y prezintă
datora mutațiilor noi. Incidența globală a bolii va fi atunci transmitere autozomală, dar nu sunt localizați pe un autozom,
determinată atât prin transmiterea unei alele mutante de la sunt denumiți loci pseudoautozomali, iar segmentele cro-
o mamă purtătoare, cât și prin rata mutațiilor de novo la mozomilor X și Y unde sunt localizați acești loci sunt denu-
locusul respectiv. Echilibrul dintre noua mutație și selecție mite regiuni pseudoautozomale.
va fi prezentat mai detaliat din perspectiva geneticii populației Un exemplu de boală provocată de o mutație pseudo­
în Capitolul 9. autozomală este discondrosteoza, o displazie scheletică
transmisă dominant ce asociază statură mică, dispro­
porționată și deformare a antebrațelor. Deși o prevalență
TRANSMITEREA PSEUDO-AUTOZOMALĂ mai mare a bolii a fost observată la femei comparativ cu
Așa cum a fost menționat în Capitolul 2, recombinarea bărbații, s-a sugerat inițial că este o tulburare dominantă
meiotică între loci de pe cromozomii X apare numai între legată de X, prezența transmiterii de la bărbat la bărbat a
cei doi cromozomi X omologi și, prin urmare, este limitată exclus în mod clar moștenirea strict legată de X (Fig. 7-16).
la femei. Locii de pe cromozomul X nu participă la recom- Mutațiile din gena SHOX, situate în regiunea pseu­ do­
binarea meiotică la bărbați, care au un cromozom Y și un autosomală pe Xp și Yp, se consideră a fi responsabile
singur cromozom X. Există, totuși, un număr mic de loci pentru această afecțiune.
CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 123

Mutation

Figura 7-17  Reprezentarea schematică a unei


mutaţii care apare după concepţie, în timpul
diviziunii mitotice. O astfel de mutație face ca o
parte din celule să conțină mutația – rezultând
astfel un mozaicism somatic sau germinal, în
funcţie de stadiul dezvoltării embrionare sau
postnatale când s-a produs mutația
Mutated cells

MOZAICISMUL
de apariție a mutațiilor în celulele germinale după separarea
Deși suntem obișnuiți să ne gândim la noi înșine ca fiind de celulele somatice, rezultând mozaicismul pur gonadal.
alcătuiți din celule ce conțin exact același complement de Daca mosaicismul unei mutații este prezent doar în linia
gene și cromozomi, aceasta este, în realitate, o viziune germinală sau doar în celulele somatice, poate fi dificil de
simplificată. Mozaicismul este prezența la un individ sau în apreciat, întrucât absența mutației într-un set de celule pro-
cadrul unui țesut a cel puțin două linii celulare care diferă venite dintr-un țesut ușor accesibil (sânge periferic, piele sau
genetic, dar sunt derivate dintr-un singur zigot. Mutațiile celule din cavitatea bucala) nu asigură faptul că mutația nu
care apar după fecundare, într-o singură celulă, pot da este prezentă și în altă parte a corpului, inclusiv în linia
naștere fie în viața prenatală sau postnatală, unor clone celu- germinală.
lare genetic diferite de zigotul inițial deoarece, dată fiind
natura replicării ADN, mutația va persista la descendenții
clonali ai acelei celule (Fig 7-17). Mozaicismul pentru anom-
Mozaicismul segmentar
aliile numerice sau structurale ale cromozomilor este un O mutație care afectează morfogeneza și care apare în cursul
fenomen important din punct de vedere clinic (vezi Capi- dezvoltării embrionare ar putea să se manifeste ca o anoma-
tolele 5 și 17), iar mutația somatică este recunoscută ca prin- lie segmentară sau neregulată, în funcție de stadiul la care a
cipalul factor care contribuie la apariția majorității tipurilor apărut mutația și de originea celulei somatice din care s-a
de cancer (vezi Capitolul 15). dezvoltat. De exemplu, neurofibromatoza 1 (NF1)       (Cazul
Mozaicismul poate afecta oricare din celulele sau țesuturile 34)       este uneori segmentară, afectând doar o parte a corpu-
unui embrion în curs de dezvoltare și poate apare în orice lui. NF1 segmentară este cauzată de mozaicismul somatic al
moment după concepție până la vârsta adultă, fiind de multe unei mutații care a apărut după concepție. Deși părinții unui
ori greu de estimat gradul de mozaicism. De exemplu, pacient sunt neafectați, un pacient cu NF1 segmentară are
populația de celule care conțin o mutație într-o sarcină în risc crescut de a avea un copil afectat, a cărui fenotip ar fi
mozaic ar putea fi găsită numai în țesutul extraembrionar și tipic pentru NF1, nu pentru forma segmentară. Pentru a
nu în embrionul propriu-zis (mozaicismul limitat la placentă, stabili dacă pacientul prezintă risc de transmitere a bolii la
vezi Capitolul 17), poate fi prezentă în unele țesuturi ale descendenți trebuie stabilit dacă mutația a avut loc înainte
embrionului, dar nu și în gameți (mozaicismul somatic pur), de separarea celulelor germinale de linia de celule somatice
ar putea fi limitat doar la linia de gameți și absent în alte care conțin mutația.
țesuturi (mozaicismul germinativ pur) sau ar putea fi prezent
atât în ​​liniile somatice cât și în linia germinativă – toate
depinzând de momentul când a survenit mutația, înainte sau
Mozaicismul germinativ
după separarea masei celulare interne, a celulelor germinale În familiile cu mozaicism în linia germinativă, indivizii
și a celulelor somatice în timpul embriogenezei (vezi Capi- neafectați care nu prezintă mutația (nu se poate detecta
tolul 17). Deoarece există aproximativ 30 de diviziuni mito- mutația în ADN extras din celulele albe din sângele periferic)
tice în celulele liniei germinale înaintea meiozei la femei și ar putea fi în continuare în pericol de a avea mai mult de un
câteva sute la bărbat (vezi Capitolul 2), există o șansă mare copil care a moștenit mutația de la ei (Fig. 7-18). Existența
124 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

No mutation No mutation

FBN1 mutation DMD mutation


A Arg1137Pro B Ala68Asp
Figura 7-18  Arbore genealogic indicând doi fraţi afectați cu sindrom autozomal dominant Marfan
(familia A) şi distrofia musculară Becker, boală legată de X (familia B). În familia A copiii afectaţi au
aceeași mutaţie punctiformă moştenită de la tatăl lor, care este sănătos şi nu este purtător de mutaţie în
ADN-ul analizat din ţesutul somatic. El trebuie să fi prezentat mozaic pentru mutația FBN1 în linia
germinală. În familia B, copiii afectaţi au aceeași mutaţie punctiformă moştenită de la mama lor, care este
sănătoasă şi nu este purtătoare de mutaţie în ADN-ul analizat din ţesuturi somatice. Ea trebuie să fi prezen-
tat mozaic pentru mutația DMD în linia ei germinală.

unui mozaicism al liniei geminative înseamnă că geneticienii cunoscută sub numele de feocromocitom, fie în parenchimul
și consilierii genetici trebuie să fie conștienți de inexactitatea suprarenalei, fie în ganglionii simpatici de-a lungul coloanei
potențială a presupunerii că rezultatele normale ale testării vertebrale. Un pedigree tipic al unei familii cu PGL este
genetice la părinții unui copil cu boală autozomal dominantă prezentat în Figura 7-19. Observația izbitoare constă în
sau cu un fenotip legat de X înseamnă că acel copil trebuie faptul că, deși atât bărbații cât și femeile pot fi afectate,
să aibă o mutație nouă. Impactul acestei posibilități asupra aceasta se întâmplă numai dacă au moștenit mutația de la
evaluării riscului de recurență este detaliat în Capitolul 16. tatăl lor și nu de la mama lor. Un heterozigot de sex masculin
care a moștenit mutația de la mamă va rămâne neafectat pe
EFECTELE ORIGINII MUTAȚIEI (MATERNĂ/ PATERNĂ) tot parcursul vieții, dar are un risc de 50% de a transmite muta­
ASUPRA MODELELOR DE TRANSMITERE ția copiilor săi, care vor avea un risc ridicat să dezvolte boala.
Modele neobișnuite de transmitere datorate
amprentării genomice MUTAŢII DINAMICE: EXPANSIUNI INSTABILE
Conform legilor eredității ale lui Mendel, o alelă mutantă a ALE REPETĂRILOR DE NUCLEOTIDE
unei gene autozomale este la fel de probabil să fie transmisă În toate tipurile de ereditate prezentate până acum în acest
de la un părinte de orice sex la un copil de orice sex; în mod capitol, mutaţia responsabilă, odată ce se produce, este
similar, o femeie poate transmite o genă mutantă legată de stabilă atunci când aceasta se transmite de la o generaţie la
X copiilor de ambele sexe. Inițial, a fost acordată prea puțină alta; toți membrii afectați ai unei familii prezintă exact
atenție pentru a stabili dacă sexul părintelui are vreun efect aceeași mutaţie. În schimb, a fost descoperită o întreagă
asupra expresiei genelor transmise de părinții descendenților. clasă diferită de boli genetice, boli datorate unor mutaţii
Așa cum a fost prezentat în Capitolul 6, este demonstrat că, dinamice care se schimbă din generaţie în generaţie (vezi
în unele tulburări genetice, cum ar fi sindromul Prader- Capitolul 4). Aceste afecțiuni sunt caracterizate de o expan-
Willi       (Cazul 38)      și sindromul Angelman, manifestările siune instabilă a unui segment de ADN în cadrul genei
clinice ale bolii sunt influențate de originea parentală a afectate, constând în repetări de câte trei sau mai multe
mutației, fenomen cunoscut sub numele de amprentare nucleotide care apar în tandem. Multe din aceste unităţi
genomică. Semnul distinctiv al amprentării genomice este care se repetă sunt formate din trei nucleotide, cum ar fi
că sexul părintelui care transmite anomalia determină dacă CAG sau CCG, prin urmare repetarea va fi de tipul CAG-
există o expresie a bolii la copil. Acest lucru este foarte diferit CAGCAGCAG sau CCGCCGCCGCCG. În general, toate
de moștenirea legată de sex (descrisă anterior în acest genele asociate cu aceste boli au tipuri noi de alele poli-
capitol), în care expresia bolii depinde de sexul copilului care morfe. Există un număr variabil de unităţi repetitive în
moștenește anomalia. populaţia normală, după cum am văzut în Capitolul 4. Pe
Amprentarea poate provoca modele neobișnuite de trans- măsură ce gena este transmisă din generaţie în generaţie,
mitere în arborele genealogic, prin faptul că o tulburare totuși, numărul de repetări poate creşte şi poate suferi
poate să pară transmisă într-o manieră dominantă atunci expansiuni, cu mult peste catena normală polimorfă, ceea
când este transmisă de la un părinte, dar nu și de la celălalt. ce duce la anomalii în expresia şi funcţia genei. Descoperi-
De exemplu, paraganglioamele ereditare (PGL) sunt un rea acestui grup neobişnuit de afecțiuni a risipit noţiunile
grup de tulburări autozomale dominante în care apar tumori deja știute despre stabilitatea liniei germinale şi a furnizat
multiple în ganglionii simpatici și parasimpatici ai sistemului o bază biologică în ceea ce privește particularităţile trans-
nervos autonom. Pacienții cu paragangliom pot, de aseme- miterii familiale, discutată în secţiunea următoare, a căror
nea, să dezvolte o tumoră producătoare de catecolamină mecanism nu era cunoscut până acum.
CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 125

1 2
I
+

1 2 3 4
II
+ + +

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
III
+ + + + + +

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
IV
+ + + + + + + + + +
Figura 7-19  Arbore genealogic al unei familii cu paragangliom cauzat de o mutație în gena SDHD.
Indivizii II-1, II-2, II-4, III-2, III-3, III-9, III 10, IV-6, IV-7, IV-11 şi IV-14 au moştenit fiecare mutaţia de
la mamele lor, dar sunt purtători sănătoși. Cu toate acestea, atunci când bărbaţii din această familie transmit
mutaţia, copiii pot fi afectați. În plus faţă fenomenul de amprentare genetică, familia demonstrează, de
asemenea, efectul de penetranţă redusă şi dependentă de vârstă în cazul copiilor (III-6, IV-10, IV-17)
părinţilor heterozigoţi. Simbolurile + și – se referă la prezenţa sau absenţa mutaţiei SDHD în această familie.

Mai mult de doisprezece boli sunt cunoscute ca fiind deopotrivă heterozigoţi şi homozigoți prezintă fenotipuri
produse de expansiunile instabile ale repetărilor de nucleo- similare, cu toate că putătorii homozigoți pot prezenta o
tide. Toate aceste boli sunt în principal neurologice. În acest evoluție mai rapidă a bolii. Există, totuşi, particularităţi evi-
capitol vom analiza modelele de transmitere a două boli dente în modul de trasmitere, care nu pot fi explicate prin
cauzate de expansiuni instabile, care ilustrează efectele pe simplul model autozomal dominant. În primul rând, boala
care diferite mutaţii dinamice le pot avea asupra modului de pare să se dezvolte de la o vârstă tot mai tânără pe măsură
transmitere. O mai bună descriere a patogenezei tulburărilor ce aceasta este transmisă generațiilor următoare, un fenomen
cauzate de repetări instabile este detaliată în Capitolul 12. denumit anticipare. În al doilea rând, anticiparea pare să
apară numai în cazul în care alela mutantă este transmisă de
un tată afectat şi nu de o mamă afectată, situaţie denumită
Tulburări ale poliglutaminei predispoziție de transmitere parentală.
Mai multe boli neurologice diferite au în comun faptul că Particularităţile transmiterii bolii Huntington sunt acum
proteina codificată de gena mutantă se caracterizează printr-un foarte uşor explicate prin descoperirea că mutaţia este
şir variabil de reziduri glutaminice, codon care prezintă compusă dintr-o expansiune anormală a secvenței GAG în
secvența de trinucleotide CAG. Aceste aşa-numite tulburări regiunea de codificare a genei pentru BH. Persoanele
de poliglutamină se produc atunci când o expansiune a sănătoase prezintă alele cu repetări CAG între 9 şi 35 în
secvenței CAG duce la formarea unei proteine cu mai multe genele BH, cu o medie de 18 sau 19 repetări. Persoanele
unități de glutamină, devenind incompatibilă cu funcţia afectate de BH, cu toate acestea, au 40 sau mai multe repetări,
normală. Boala Huntington (BH) este o afecțiune bine cu o medie în jur de 46. Repetările în intervalul 40-50 de
cunoscută, care ilustrează multe dintre caracteristicile gene­ obicei duc la boală cu debut mai târziu în viaţă, ceea ce
tice comune ale tulburărilor de poliglutamină cauzate de explică penetranța dependentă de vârstă, o manifestare
expansiunea instabilă a repetărilor de nucleotide       (Cazul 24). specifică acestei afectiuni. Un număr limitat de repetări între
Patologia neurologică este dominată de degenerarea la nivel 36 și 39, de multe ori asociat cu BH, poate fi găsit la anumite
de striatum şi cortex cerebral. Simptomele în cazul pacienţilor persoane care nu prezintă semne de boală chiar la o vârstă
cu boală Huntington apar la vârsta mijlocie și constau într-un destul de înaintată. Vârsta de debut variază în funcție de
tablou caracteristic de tulburări motorii (coree, distonie), numărul de repetări CAG (Fig. 7-20).
modificări de personalitate, pierderea treptată a cogniţiei şi Aşadar, cum ajunge o persoană să aibă repetări extinse
deces, în cele din urmă. CAG în gena BH? În primul rând, el sau ea poate moşteni
Pentru o lungă perioadă de timp, boala Huntington a fost mutația de la un părinte care are deja un număr mai mare
considerată o afecțiune cu transmitere tipică autozomal de repetări, peste limitele normale, dar nu a dezvoltat încă
dominantă, cu penetranţă dependentă de vârstă. Boala se boala. În al doilea rând, el sau ea poate moşteni o secvență
transmite din generaţie în generaţie, cu un risc de 50% extinsă de repetări de la un părinte purtător de 35-40 de
pentru fiecare sarcină, iar pacienţii purtători ai mutației repetări, care determină sau nu boala în timpul vieții
126 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

Penetranță redusă
în intervalul 36-39

Interval normal ≤ 35 Penetranță completă ≥ 40

80
Vârsta de debut

60

40

20

20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120


Număr de repetări CAG
Figura 7-20  Diagramă corelând vârsta aproximativă de debut a bolii Huntington cu numărul de
repetări CAG găsite în gena BH. Linia continuă reprezintă vârsta medie de debut, iar zona umbrită prezintă
intervalul de vârstă de debut pentru orice număr dat de repetări. A se vedea Surse şi mulţumiri.

urmă, persoanele neafectate pot fi purtătoare ale unor alele


1 2 cu lungimi aflate la limita superioară a intervalului normal
I
37
(29-35 repetări CAG), care se pot extinde în timpul meiozei
la 40 sau mai multe repetări. Alelele cu repetări CAG la
limita superioară normală care nu determină boala, dar sunt
1 2 3 4 5
II capabile de a se extinde devenind alele cauzatoare de boală
42 70 55 103 sunt cunoscute ca premutații.
Expansiunea trinucleotidelor în boala Huntington arată
un mod de transmitere patern şi apare cel mai frecvent în
timpul gametogenezei masculine, tocmai de aceea forma
severă de boală cu debut juvenil, corelată cu cele mai mari
25
expansiuni (de la 70 până la 121 de repetări), este întot-
deauna moştenită pe cale partenă

Figura 7-21  Arbore genealogic al unei familii cu boala Huntington. Sub Sindromul X fragil
schema arborelui este ilustrată analiza southern blot pentru expansiunea
repetărilor CAG în gena BH. Comparativ cu o alelă normală care conţine Sindromul X fragil       (Cazul 17)       este cea mai comună cauză
25 repetări CAG, I-1 și copiii săi, II-1, II-2, II-4 şi II-5, sunt toți heterozigoţi ereditară a dizabilităţii intelectuale moderate, una dintre
pentru alele extinse, fiecare conţinând un număr diferit de repetări CAG. multele afecțiuni considerate de acum a face parte din
Numărul de repetări este indicat mai jos de fiecare individ. II-2, II-4 şi II tulburările de spectru autist. Numele X fragil se referă la un
5 sunt toți afectați; II-1 nu este afectată la vârsta de 50 de ani, dar va dez-
volta boala mai târziu în viață. A se vedea Surse şi mulţumiri.
marker citogenetic aflat pe cromozomul X la Xq27.3, un aşa-
numit site fragil indus în celulele de cultură la nivelul căruia
cromatina nu reuşeşte să se condenseze în mod corespunzător
părinților dar se poate extinde în momentul transmiterii, în timpul mitozei. Sindromul este moștenit ca o boală
rezultând astfel debutul precoce al bolii la generaţiile viitoare X-linkată cu penetranță la sexul feminin între 50-60%. Sin-
(explicând deci anticiparea). De exemplu, în arborele genea- dromul X fragil are o frecvenţă de 1 din 3.000 până la 4.000
logic ilustrat în Figura 7-21, I-1, acum decedat, a fost diag- de naşteri de sex masculin şi este atât de comună încât este
nosticat cu boala Huntington la vârsta de 64 de ani şi a fost demnă de luat în considerare în diagnosticul diferenţial al
purtător heterozigot pentru o alelă extinsă cu 37 de repetări dizabilităţii intelectuale sau al autismului deopotrivă în cazul
CAG şi o altă alelă normală, stabilă cu 25 de repetări. Patru ambelor sexe. Testarea pentru sindromul X fragil este printre
dintre copiii lui au moştenit alela instabilă, cu repetări CAG cele mai frecvente indicații pentru analiza genomului, con-
variind de la 42 la mai mult de 100 de repetări. În cele din siliere genetică şi diagnostic prenatal.
CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 127

Frecvența expansiunii până la mutație completă (%)


100%
100 94%

80
72%

60 58%
E, E/B E, E/B E, E/B E, E/B E, E/B

40

20%
-5.2 20 14%

56-59 60-69 70-79 80-89 90-99 >100


Număr de repetări într-o alelă cu premutație
Figura 7-23  Frecvenţa expansiunii unei premutații cu repetări de
triplete în gena FMR1 până la o mutaţie completă în descursul
-2.8 oogenezei ca o funcție a lungimii alelei cu premutație la o femeie
purtătoate heterozigotă. Riscul de a transmite sindromul X fragil la
fiii ei este aproximativ jumătate aceasta frecvență, deoarece există o
Figura 7-22  Analiza southern blot pentru ADN-ul membrilor unei şansă de 50% ca o fiică să moştenească alela extinsă. Riscul de a trans-
familii în care sindromul X fragil apare izolat. În familia indicată în mite sindromul X fiicelor ei este aproximativ un sfert din această
partea de sus, mostre de ADN au fost prelucrate atât cu endonucleaze frecvenţă, deoarece există o şansă de 50% ca o fiică să moştenească
EcoRI (E) sau cu o combinaţie de EcoRI şi BssH2 (B), o endonuclează mutaţia completă, iar penetranța unei mutaţii complete la o femeie este
care va tăia atunci când moleculere de citozină sunt metilate în regiunea de aproximativ 50%. A se vedea Surse și aprecieri.
lor de recunoaștere. Asimilarea EcoRI produce, în mod normal, un
fragment de 5,2 kb care conţine regiunea repetărilor, dar dimensiunea
fragmentului creşte proporţional cu extinderea repetărilor de trinucleo-
tide. Asimilarea BssH2 împreună cu EcoRI (E/B) va reduce fragmentul
de 5,2-kb generat de EcoRI la un fragment de 2,8 kb care conţine cum s-a prezentat în Capitolul 3, metilarea ADN la nivelul
repetările dacă aceste repetări CGG nu sunt metilate, asa cum este cazul insulelor CpG impiedică funcția normală a promotorului şi
la nivelul cromozomului X activ la o femeie sau dacă repetările nu se duce la inactivarea genei.
extind în intervalul unei mutaţii complete (> 200 repetări). BssH2 nu Numărul de repetări de trinucleotide cuprins între 56 și
poate întrerupe fragmentul de 5,2 kb provenind de la un X inactiv sau
de la o alelă FMR1 complet extinsă. Persoana afectată are un fragment 200 constituie o etapă intermediară a premutației în cazul
mare de EcoRI, mult mai mare de 5,2 kb, care conţine repetarea CGG sindromului X fragil. Expansiunile în acest interval sunt
existinsă şi este rezistent la asimilarea BssH2, pentru că acesta este în instabile, atunci când acestea sunt transmise de la mamă la
mare parte metilat. Mama sa prezintă două fragmente după EcoRI copil şi au o tendinţă crescută să se supună unei expansiuni
asimilate, unul normal ca dimensiune şi altul mai mare cu câteva sute complete până la mai mult de 200 de copii ale sevenței
de perechi de baze, indicând faptul că ea este un purtător de premutație,
la fel ca mama ei, bunica probandului. La asimilarea dublă, sunt obser- repetate în timpul gametogenezei feminine (dar aproape
vate două fragmente, cel normal la 2,8 kb şi o alelă cu premutație mai niciodată la sexul masculin), cu riscul de expansiune exa­
mare cu câteva sute de perechi de baze. Probandul are doi unchi, unul gerată o dată cu creşterea dimensiunii premutației (Fig.
(indicat cu albastru), care pare uşor afectat și are o alelă extinsă (bazat 7-23). În general, frecvenţa premutațiilor la femei în populaţie
pe asimilarea EcoRI), care este doar parţial metilată (pe baza asimilării este estimată a fi mai mare de 1 din 200.
BssH2). Celălalt unchi este sănătos, prezentând alele de dimensiuni
normale, nemetilate. A se vedea Surse și mulțumiri.
Asemănări şi deosebiri în arborele genealogic al bolii
Huntington şi sindromul X fragil
Ca și în BH, sindromul X fragil este cauzat de o expansi- O comparaţie a bolii Huntington cu sindromul X fragil
une instabilă a repetărilor de nucleotide. Cu toate acestea, în dezvăluie unele asemănări, dar şi multe diferenţe care de­­
acest caz, o expansiune masivă de repetări al unui triplet monstrează că majoritatea caracteristicillor acestor afecțiuni
diferit, CGG, apare în regiunea netradusă 5′ a genei numită se datorează mutaţiilor dinamice:
FMR1 (Fig. 7-22). Numărul normal de repetări este de până • Expansiunile premutațiilor determinând un risc crescut
la 55, în timp ce mai mult de 200 de repetări (şi chiar până de a transmite o mutație completă reprezintă regula
la câteva mii) sunt descoperite la pacienţii cu sindrom X generală în ambele afecțiuni şi anticiparea este frecvent
fragil cu mutație „completă“. Sindromul se datorează lipsei întâlnită în ambele.
de exprimare a genei FMR1 şi eşecului de a produce proteina • Cu toate acestea, numărul de repetări în alelele premutației
care codifică această genă. Repetările extinse duc la o meti- în BH sunt în număr de 29-35, cu mult mai puțin decât
lare excesivă a citozinei în promotorul genei FMR1; după cele 55 până la 200 de repetări în sindromul X fragil.
128 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

• Purtătorii de premutație în cadrul sindromului fragil X sistemul nervos central și sistemele musculo-scheletale, cum
prezintă risc pentru ataxia cu debut la vârsta adultă (la ar fi epilepsia mioclonică cu fibre „ragged-red“       (Cazul
bărbați) și insuficiență ovariană (la femei). Purtătorii 33). În această secţiune ne vom concentra atenția asupra
premutației în boala Huntington sunt, prin definiţie, modelului distinctiv de transmitere datorat celor trei trăsături
sănătoși. neobișnuite ale mitocondriilor: transmiterea maternă,
• Expansiunea alelelor în premutație apare în primul rând segre­garea replicativă, şi homoplasmia şi heteroplasmia.
în linia germinală feminină în sindromul X fragil; în Mecanismele care stau la baza bolilor mitocondriale sunt
schimb, cele mai mari expansiuni cauzatoare de boală prezentate în detaliu în Capitolul 12.
Huntington cu debut juvenil apar în linia germinală
masculină.
Transmiterea maternă a ADN-ului mitrocondrial
Prima caracteristică definitorie a ADNmt este transmiterea
AFECȚIUNI CU TRANSMITERE MATERNĂ CAUZATE maternă. Mitocondriile din spermă nu sunt prezente în
general, în zigot, astfel că numai ADN-ul mitocondrial al
DE MUTAŢII ÎN GENOMUL MITOCONDRIAL
mamei se transmite la generaţia următoare. Astfel, copiii unei
Toate modelele de transmitere descrise până acum sunt femei purtătoare de mutaţie în ADNmt vor moşteni mutaţia,
explicate de mutaţii în genomul nuclear, în gene autozomale pe când niciunul dintre copiii unui bărbat purtător al aceleiași
sau X-linkate. Cu toate acestea, originea anumitor boli mutații nu va moşteni ADN-ul defect. Arborele genealogic al
moștenite care nu respectă modele tipice de transmitere unor astfel de afecțiuni este destul de specific, aşa cum arată
mendeliană sunt cauzate de mutaţii în genomul mitocon- transmiterea strict maternă a unei mutaţii în ADNmt cauza-
drial și manifestă strict moștenirea maternă. Tulburările toare de Neuropatie optică ereditară ilustrată în Figura 7-24.
cauzate de mutații la nivelul ADN-ului mitocondrial Deși ne așteptăm în general la transmiterea maternă, cel puţin
(ADNmt) prezintă o serie de trăsături neobișnuite rezultate un exemplu de transmitere paternă de ADNmt a apărut la un
din caracteristicile unice ale biologiei și funcției pacient cu miopatie mitocondrială. Prin urmare, la pacienţii
mitocondriale. cu mutații ADNmt sporadice, întâmplarea rară a transmiterii
După cum am menționat în Capitolul 2, nu tot ARN-ul paterne a ADN-ului mitocondrial trebuie luată în considerare
şi proteinele sintetizate într-o celulă sunt codate în ADN-ul (vezi Cadranul de mai jos).
nuclear; o porțiune mică, dar importantă, este codificată de
către genele ADNmt. Genomul mitocondrial este format din
37 de gene care codifică 13 subunităţi de enzime implicate Segregare replicativă
în fosforilarea oxidativă, precum și ARN-ul ribozomal şi de O a doua caracteristică a genomului mitocondrial este natura
transfer necesar în transcripția și translația polipeptidelor aleatorie a segregării în timpul mitozei și meiozei. În timpul
codificate în mitocondrii. Întrucât mitocondriile sunt diviziunii celulare, copii multiple ale ADNmt din fiecare
esenţiale pentru funcţionarea normală a aproape tuturor mitocondrie a fiecărei celule se multiplică și se amestecă
celulelor, întreruperea producţiei de energie în mutaţiile aleatoriu cu noile mitocondrii sintetizate, spre deosebire de
ADNmt determină frecvent forme severe de boală, cu afec- segregarea programată și previzibilă a celor 46 de cromo-
tare multiplă a diferitelor ţesuturi. Astfel, pleiotropismul este zomi nucleari. Mitocondriile însele, sunt distribuite apoi
regula, și nu excepţia, în bolile mitocondriale. alternativ și aleatoriu în cele două celule fiice. Acest proces
Mai mult de 100 de rearanjamente diferite şi 100 de este cunoscut ca segregare replicativă și poate duce la o
mutaţii punctiforme au fost identificate în ADN-ul mitocon- variabilitate semnificativă a manifestărilor în bolile mitocon-
drial care pot provoca o serie de boli, implicând adesea driale, în diferite țesuturi și/ sau pacienți.

II

III

Figura 7-24  Arbore în cazul neuropatiei optice ereditare Leber, o formă de orbire la vârsta adultă cauzată
de un defect în ADN-ul mitocondrial. Moștenirea este doar pe linia maternă, după regulile cunoscute ale
transmiterii materne a ADN-ul mitocondrial. Reţineţi că niciun bărbat afectat nu transmite boala.
CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 129

rând, numărul de molecule ADNmt din ovocitele în curs de


Homoplasmie și heteroplasmie dezvoltare este redus înainte de a fi ulterior amplificat până
În sfârșit, o caracteristică distinctivă a geneticii ADN-ului la numărul total semnificativ al ovocitelor mature. Această
mitocondrial este observată atunci când segregarea replicativă restricție și amplificare ulterioară a ADN-ului mitocondrial
apare în mitocondria care conține atât genom mutant cât și în timpul ovogenezei este denumită gâtuire genetică
genom sălbatic. Când o mutație apare prima dată în ADNmt, mitocondrială. În consecință, variația proporției de mole-
ea este prezentă numai într-una din moleculele ADNmt, cule mutante de ADNmt observată la copiii unei mame cu
într-o mitocondrie. O dată cu diviziunea celulară, toate heteroplasmie pentru o mutație ADNmt apare, cel puțin
mole­ culele ADNmt se replică, mitocondriile suferă un
proces de fisiune prin care ADN-ul mutant și cel sălbatic
sunt distribuite aleator în organitele celulelor fiice, care – CARACTERISTICILE TRANSMITERII MITOCONDRIALE
întâmplător – pot conține proporții diferite de genom mito- • Toți copiii femeilor homoplasmice pentru o mutație vor
condrial mutant sau sălbatic. Celula, acum cu mitocondrii moșteni mutația; copiii bărbaților purtători ai unei mutații
cu conținut mixt de ADNmt normal și mutant, distribuie similare, nu vor moșteni aproape niciodată mutația.
alternativ acele mitocondrii la celulele fiice. • Femeile heteroplasmice pentru mutații punctiforme și
Celulele fiice pot primi astfel un amestec de mitocondrii, duplicații le vor transmite tuturor copiilor lor. Cu toate
acestea, la descendenți, fracțiunea mitocondriei mutante și,
cu și fără mutație (situație cunoscută ca heteroplasmie; Fig. prin urmare, riscul și severitatea bolii, poate varia conside­
7-25). Ocazional, o celulă fiică, poate primi, din nou rabil, în funcție de fracțiunea de mitocondrie mutantă la
întâmplător, mitocondrii care conțin doar ADNmt normal mamă, precum și de mutațiile care influențează un număr
sau doar ADNmt mutant (situație cunoscută ca homoplas- mic de mitocondrii pe celulă în cadrul fenomenului de
mie). Întrucât expresia fenotipică a unei mutații în ADN-ul gâtuire. Delețile heteroplasmice nu sunt ereditare, în
general.
mitocondrial depinde de proporția între ADN-ul mutant și • Fracțiunea de mitocondrie mutantă în diferite țesuturi ale
cel normal la nivelul celulelor care formează diferite țesuturi, unei persoane heteroplasmice pentru o mutație poate varia
penetranța redusă și expresivitatea variabilă sunt trăsături enorm, rezultând astfel un spectru de boală printre
tipice ale tulburărilor mitocondriale (Cazul 33). membrii unei familii în care există heteroplasmie pentru o
Transmiterea maternă în prezența heteroplasmiei la mutație mitocondrială. Pleiotropismul și expresivitatea
variabilă la membrii afectați din familie sunt frecvente,
mamă este asociată cu caracteristici suplimentare ale geneti- de asemenea.
cii ADNmt cu semnificație medicală importantă. În primul

Mitocondrie
mutantă
N
Mitocondrie
normală

Proliferare clonală
a ADNmt

Segregare Aleatorie

N N N
N N

Fenotip de boală Fenotip normal


Limita
expresiei fenotipice
Figura 7-25  Segregarea replicativă a unei mutaţii heteroplasmice mitocondrială. Separarea aleatorile a
mitocondriilor mutante şi cele de altă natură prin mai multe runde de mitoză produce o colecţie de celule
fiice cu variaţie largă în proporţia de mitocondrii mutante şi ale tipuri, cu fiecare celulă. Disfuncția celulelor
şi a țesuturilor se produce atunci când doar o parte din mitocondrii care transportă o mutaţie depăşeşte
un anumit prag.
130 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

parțial, din prelevarea unei submulțimi reduse a moleculelor Heterogenitatea alelică se poate exprima, de asemenea,
de ADNmt după gâtuirea mitocondrială care apare în prin modelul de transmitere demonstrat pentru o anumită
ovogeneză. Așa cum ne așteptăm, mamele cu o proporție afecțiune. De exemplu, în retinita pigmentară, o cauză
mare de molecule mutante de ADNmt sunt mai susceptibile comună a afectării ereditare a vederii datorată degenerării
să producă ovocite cu o proporție mai mare de mtDNA fotoreceptorilor, unele mutații în gena ORP1, care codifică
mutant și, prin urmare, este mult mai probabil să aibă copii o proteină fotoreceptor reglatoare de oxigen, cauzează o
afectați, decât mamele cu o proporție mai redusă de ADNmt formă autozomal recesivă a bolii, în timp ce alte mutații în
mutant. aceeași genă determină o formă autozomal dominantă de
boală.
CORELAȚII GENOTIP – FENOTIP
O componentă importantă a geneticii medicale este identi- Heterogenitate
ficarea și caracterizarea genotipurilor responsabile de diferite de locus
fenotipuri ale bolii. În acest sens, este important să nu se
adere la o viziune prea simplistă, și anume că fiecare fenotip Heterogenitatea de locus descrie situația în care pot apărea
al unei boli este provocat în mod unic de o mutație specifică afecțiuni clinice similare și chiar nediferențiabile din
într-o anumită genă sau că mutațiile dintr-o anumită genă mutații în diferite locusuri la diferiți pacienți. Pentru unele
determină întotdeauna același fenotip. De fapt, există adesea fenotipuri, analiza arborelui genealogic a fost suficientă
o heterogenitate substanțială în relațiile complexe dintre pentru a demonstra heterogenitatea locusului. Luând în
fenotipul de boală, genele care conțin mutații în aceste boli considerare din nou retinita pigmentară, a fost recunoscut
și natura mutațiilor găsite în aceste gene. Se disting trei tipuri acum mulți ani că boala apare atât în forma autozomală,
principale de heterogenitate, explicate în detaliu în Capi- cât și legată de X. Acum, analiza arborelui genealogic
tolele 11 și 12. Mai jos sunt prezentate și evidențiate carac- combinată cu analiza genelor a demonstrat că această enti-
teristicile distinctive. tate clinică unică poate fi cauzată de mutații în cel puțin 56
• Heterogenitate alelică, în care diferite mutații în aceeați de gene diferite, dintre care 54 sunt autozomale și 2 dintre
genă pot determina același fenotip. acestea sunt legate de X!
• Heterogenitate de locus, în care mutațiile în diferite gene
pot determina același fenotip.
• Heterogenitate clinică sau fenotipică, în care diferite Heterogenitate clinică
mu­­tații în aceeași genă pot avea ca rezultat fenotipuri Diferitele mutații din aceeași genă pot produce fenotipuri
diferite. foarte diferite în diverse familii, un fenomen cunoscut ca
heterogenitate clinică sau fenotipică. Această situație
apare atunci când se produc mutații în gena LMNA, care
Heterogenitate alelică codifică o proteină membrană nucleară. Diferitele mutații
Multe locusuri posedă mai mult de o alelă mutantă; de fapt, LMNA au fost asociate cu cel puțin șase tulburări fenotipice
într-un anumit locus, pot exista mai multe mutații în distincte, incluzând o formă de distrofie musculară, o formă
populație. Heterogenitatea alelică poate fi responsabilă de cardiomiopatie dilatativă ereditară, o formă a neuropa-
pentru diferențele în severitatea sau gradul de pleiotropism tiei periferice Charcot-Marie-Tooth, o tulburare a țesutului
demonstrat pentru o anumită afecțiune. De exemplu, mai adipos numită lipodistrofie și sindromul de îmbătrânire
mult de 1.000 de mutații diferite au fost găsite la nivel prematură cunoscut sub numele de progeria
mondial în gena CFTR (cystic fibrosis transmembrane con- Hutchinson-Gilford.
ductance regulator gene) la pacienții cu fibroză chistică       (Cazul
12). Uneori, aceste mutații diferite au ca rezultat manifestări
clinice nediferențiabile. În alte cazuri, alele mutante diferite IMPORTANȚA ISTORICULUI FAMILIAL ÎN
pe același locus determină un fenotip similar, cu diferențe în
severitatea bolii. În tulburările autozomal recesive, în special, PRACTICA MEDICALĂ
faptul că mulți pacienți sunt heterozigoți compuși pentru Dintre specialitățile medicale, genetica medicală este
două alele diferite, contribuie suplimentar la variabilitatea distinctivă prin faptul că se concentrează nu numai asupra
fenotipică a bolii. De exemplu, purtătorii homozigoții sau pacientului, ci asupra întregii familii. Un istoric familial
heterozigoții compuși pentru mai multe mutații CFTR cuprinzător este primul pas în analiza oricărei afecțiuni,
dezvoltă fibroză chistică clasică cu insuficiență pancreatică, indiferent dacă este cunoscută a fi de cauza genetică sau nu.
boală pulmonară progresivă severă și absența congenitală a Barton Childs afirma: „a nu face un istoric familial bun
vaselor deferente la bărbați, în timp ce alți pacienți prezentând înseamnă a nu fi un bun doctor“. În ciuda posibilității testării
combinații ale altor alele mutante pot dezvolta boală elaborate citogenetice, moleculare și genomice, disponibile
pulmonară, dar funcția pancreatică rămâne normală, iar acum pentru geneticieni, un istoric familial bun (inclusiv
alții vor avea numai malformația tractului reproducător arborele genealogic al familiei) rămâne în continuare un
masculin. instrument fundamental pentru toți medicii și consilierii
CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 131

genetici, folosit pentru a determina modelul de transmitere BIBLIOGRAFIE GENERALĂ


al unei afecțiuni în cadrul familiei, conturând astfel un diag- Bennett RL, French KS, Resta RG, Doyle DL: Standardized human pedigree
nostic diferențial, determinând testul genetic necesar și nomenclature: update and assessment of the recommendations of the
alcătuind un plan individual de conduită terapeutică și trata- National Society of Genetic Counselors, J Genet Counsel 17:424–433, 2008.
Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM, Baltimore, Johns Hopkins
ment pentru pacienți. În plus, recunoașterea unei compo- University. Updated online at: http://omim.org/.
nente familiale în cazul unei afecțiuni medicale permite Rimoin DL, Pyeritz RE, Korf BR, editors: Emery and Rimoin’s essential
evaluarea riscului la ceilalți membri ai familiei, astfel încât medical genetics, Oxford, 2013, Academic Press.
Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al, editors: The metabolic and molecular
să se poată oferi pacientului și familiei o bună gestionare, bases of inherited disease, ed 8, New York, 2000, McGraw-Hill.
prevenire și consiliere, așa cum vom detalia în multe dintre Updated online version available at: http://genetics
capitolele care urmează. .accessmedicine.com/.

PROBLEME
1. Cathy este însărcinată a doua oară. Primul copil, Donald, a fost au un copil care prezintă un nivel foarte ridicat de coles-
diagnosticat cu fibroză chistică. Cathy are doi fraţi, Charles şi terol în plasmă la naștere și care, în câțiva ani dezvoltă
Colin, şi o soră, Cindy. Colin şi Cindy sunt necăsătoriţi. xantoame și ateroscleroză generalizată.
Charles este căsătorit cu Carolyn, cu care nu are nici un grad c. Un cuplu cu vedere normală, dintr-o comunitate izolată,
de rudenie, şi au împreună o fiică, Debbie, în vârstă de 2 ani. are un copil diagnosticat cu atrofie retiniană cu transmitere
Părinţii lui Cathy sunt Bob şi Betty. Sora lui Betty, Barbara este autozomal recesivă. Copilul creste, se căsătorește cu un alt
mama soţului lui Cathy, Calvin, de 25 ani. Nu există istoric membru (cu vedere normala) din aceeași comunitate şi
familial de fibroză chistică. împreună au un copil cu aceeași tulburare oculară.
a. Realizaţi arborele genealogic, folosind simbolurile standard. d. Un copil are neurofibromatoză tip 1 (NF1), forma severă.
b. Care este modul de transmitere a fibrozei chistice şi care este Tatăl ei este fenotipic normal; mama ei pare sănătoasă din
riscul ca al doilea copil a lui Cathy să aibă fibroză chistică? punct de vedere clinic, dar are câteva pete cafenii mari și
c. Ce persoane din această familie sunt în mod obligatoriu zone de hipopigmentare, iar la examinarea cu lampă cu
heterozigoţi? fante se observă câțiva noduli Lisch (creșteri hamartoma-
toase pe iris).
2. George şi Grace prezintă auz normal şi au împreună opt copii; e. Părinți de statură normală au un copil cu acondroplazie.
două din cele cinci fiice şi doi dintre cei trei fii au surditate f. Un bărbat adult cu distrofie miotonică prezintă, în plus
congenitală. Un alt cuplu, Harry şi Helen, de asemenea cu auz cataractă, calviție frontală și hipogonadism.
normal şi opt copii; două din cele şase fiice şi unul din cei doi g. Un om cu rahitism rezistent la vitamina D transmite
fii sunt surzi. Al treilea cuplu, Gilbert şi Gisele, ambii cu sur- afecțiunea tuturor fiicelor sale, care au o formă mai ușoară
ditate congenitală, au patru copii, de asemenea cu surditate. a bolii decât tatăl lor; nici unul dintre fiii lui nu este afectat.
Fiica lor Hedy este căsătorită cu Horace, unul dintre fii cu Fiicele au un număr aproximativ egal de fii neafectați, fii
surditate al lui George şi Grace, Hedy şi Horace având afectați, fiice neafectate și fiice afectate, fiii afectați fiind mai
împreună patru copii diagnosticaţi cu surditate. Fiul lor cel afectați decât surorile lor afectate.
mai mare Isaac este căsătorit cu Ingrid, una din fiicele lui h. Un băiat are distrofie musculară progresivă cu debut în
Harry şi Helen; deşi Isaac şi Ingrid suferă amândoi de surdi- copilărie, folosind scaunul cu rotile de la vârsta de 12 ani.
tate, cei şase băieţi ai lor au auzul normal. Realizaţi arborele Un bărbat neînrudit are, de asemenea, distrofie musculară
genealogic şi răspundeţi la întrebările de mai jos. (Sugestie: progresivă, dar este capabil să meargă la vârsta de 30 de
Câte tipuri de surditate congenitală sunt segregate în acest ani. Analiza moleculară arată că ambii pacienți au deleții
arbore genealogic?) mari în gena distrofiei, care codifică proteina, deficitară sau
a. Stabiliți genotipurile probabile ale copiilor din ultima nefuncțională în tipurile de distrofie musculară Duchenne
generaţie. și Becker.
b. Explicaţi de ce toţi copiii lui Gilbert şi Gisele şi ai lui Hedy i. Un pacient cu afecțiune autozomal recesivă moștenește
şi Horace suferă de surditate. ambele copii ale unui cromozom de la același părinte și
niciunul de la celălalt părinte.
3. Se dă următoarea situație: j. Părinții unui copil cu cetoacidurie sunt veri primari.
a. Retinita pigmentară apare prin transmitere autozomală și
X-linkată. Care dintre conceptele enumerate mai jos sunt ilustrate de
b. Doi părinți prezintă fiecare un caz tipic de hipercolesterole­ situațiile de la a la j?
mie familială diagnosticată pe baza hipercolesterolemiei, • Expresivitate variabilă
corneei arcului, xantomelor tendinoase și a deficienței • Disomie uniparentală
demonstrate a receptorilor cu densitate scăzută a lipopro- • Cosangvinitate
teinei (LDL), la care se adaugă un istoric familial al bolii; • Încrucișare
132 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

• Transmitere dominant X-linkată moștenind mutația unei tulburări recesive de la unul dintre cei
• Mutație de novo doi strămoși comuni din generația I (coeficientul de consang-
• Heterogenitate alelică vinizare)? (Indiciu: mutația ar putea fi pe oricare dintre cei doi
• Heterogenitatea de locus cromozomi la oricare dintre cei doi strămoși comuni.)
• Caracteristică autozomal dominantă
incompletă
• Pleiotropism I

4. Don şi bunicul lui matern Barry suferă amândoi de hemofilia


A. Soţia lui Don, Diane este fiica mătuşii lui materne. Don şi
Diane au un băiat, Edward, şi două fete, Elis şi Emily, toţi II
având hemofilia A. Ei au şi o fiică sănătoasă, Enid.
a. Desenaţi arborele genealogic
b. Explicaţi de ce Elise şi Emily sunt afectate.
III
c. Care este probabilitatea ca un băiat de al lui Elise să aibă
hemofilie? Care este probabilitatea ca o fată de al lui Elise
să aibă hemofilie?
d. Care este probabilitatea ca un băiat de al lui Enid să aibă IV
hemofilie? Care este probabilitatea ca o fată de al lui Enid
să aibă hemofilie?

5. Un băiat se naște cu multiple malformații, dar nu are un 8. Conform arborelui de mai jos, care sunt cele mai probabile
sindrom cunoscut. Părinții sunt fără grad de rudenie și nu modele de transmitere; posibile, dar mai puţin probabile;
există istoric familial al unei afecțiuni similare. Care dintre modele incompatibile de transmitere? Modele sunt: autozomal
următoarele afecțiuni ar putea explica această situație? Care recesive, autozomal dominante, recesiv X-linkat, dominant
este cel mai puțin probabilă? De ce? X-linkat, mitocondrial. Motivați alegerile.
a. Transmitere autozomal dominantă cu mutație de novo
b. Transmitere autozomal dominantă cu penetranță redusă
c. Transmitere autozomal dominantă cu expresivitate
variabilă
d. Transmitere autozomal recesivă I
e. Transmitere recesiv X-linkată
f. Transmitere autozomal dominantă, paternitate biologică
eronată II
g. Ingestia maternă a unui medicament teratogen în stadiul
sensibil al dezvoltării embrionare

6. Un cuplu are un copil cu neurofibromatoză tip 1 (NF1). Ambii III


părinți sunt clinic sănătoși și niciuna dintre familiile lor nu
prezintă istoric pozitiv de boală.
a. Care este explicația probabilă pentru NF1 la copilul lor? 9. Atunci când un copil este afectat de o boală autozomal recesivă,
b. Care este riscul de recurență la alți copii ai acestui ipoteza este că ambii părinţi sunt purtători heterozigoţi ai
cuplu? aceleiași boli. Cu toate acestea, noi mutaţii apar tot timpul în
c. Dacă soțul are un alt copil cu o altă femeie, care ar fi riscul formarea gameţilor (vezi Capitolul 4). Ar putea un individ să
pentru NF1? aibă două alele mutante pentru o boală autozomal recesivă, în
d. Care este riscul ca orice descendent al copilului afectat să virtutea moştenirii unei alele mutante de la un părinte purtător,
aibă și NF1? întrucât cealaltă alelă mutantă a aparut de novo într-un gamet
provenit de la un părinte sănătos? Luaţi în considerare un copil
7. Consultandul (săgeată) dorește să-și cunoască riscul de a avea cu fibroza chistica. Calculați șansele (raportul de probabilitate)
un copil cu malformație congenitală înainte de a-și începe ca ambii părinţi să fie purtători comparativ cu probabilitatea
familia, deoarece ea și soțul ei sunt înrudiți (vezi arborele ca doar mama să fie purtătoare şi tatăl a contribuit cu o mutație
genealogic). Istoricul familiei nu dezvăluie nicio boală recesivă nouă. Presupuneți o rată medie a mutațiilor de aproximativ
cunoscută. Care este șansa copilului ei să fie homozigot, 1 × 10−6 pe gamet masculin pe generaţie.