C A P I T O L U L 7 
Transmiterea ereditară a
caracterelor monogenice
În Capitolul 1 au fost prezentate şi caracterizate succinct cele
trei categorii principale de boli genetice – monogenice, cro-
mozomiale şi complexe. În cadrul acestui capitol, este
prezentat pe larg modelul tipic de transmitere monogenică,
construit pe noţiunile de transmitere genică şi genomică,
prezentate la modul general în Capitolele 2 şi 3; accentul este
pus pe modelele variate de transmitere genetică în cadrul
familiilor. În Capitolul 8 vor fi detaliate modele complexe de
moştenire, inclusiv tulburările multifactoriale care rezultă
din interacţiunea dintre variantele uneia sau mai multor
gene, inclusiv cu factori de mediu.
PREZENTARE GENERALĂ ȘI CONCEPTE
Genotip și fenotip
Pentru locusurile autozomale (și locusurile legate de X la
femei), genotipul unei persoane este determinat de ambele
alele care ocupă același locus pe cei doi cromozomi omologi
(Fig. 7-1). Genotipul nu trebuie confundat cu haplotipul, care
se referă la setul de alele de pe două sau mai multe locusuri
vecine pe unul dintre cei doi cromozomi omologi. Mai pe larg,
termenul de genotip se poate referi la toate perechile de alele
care împreună formează constituția genetică a unui individ în
întregul său genom. Fenotipul, așa cum este descris inițial în
Capitolul 3, este expresia genotipului ca o trăsătură morfologică,
clinică, celulară sau biochimică, care poate fi observată din
punct de vedere clinic sau poate fi detectată prin testarea de
sânge sau țesuturi. Fenotipul poate fi discret – cum ar fi
prezența sau absența unei boli – sau poate fi o cantitate
măsurată, cum ar fi indicele de masă corporală sau nivelul
glucozei în sânge. Un fenotip poate fi, desigur, normal sau
anormal la un anumit individ, dar în această carte, care
evidențiază tulburările de importanță medicală, accentul se
pune pe fenotipurile patologice – boli genetice.
Atunci când o persoană prezintă o pereche de alele iden-
tice pe un locus codificat în ADN-ul nuclear, se spune că este
homozigot; când alelele sunt diferite și una dintre alele este
alela de tip sălbatic (wild-type), este heterozigot. Termenul
heterozigot compus este utilizat pentru a descrie un genotip
în care sunt prezente două alele mutante diferite ale unei
gene, mai degrabă decât o alelă de tip sălbatic (wild-type) și
o alelă mutantă. Acești termeni (homozigot, heterozigot și
heterozigot compus) pot caracteriza fie o persoană, fie un ge­­
notip. În cazul special în care un bărbat prezintă o alelă anormală
pentru o genă localizată pe cromozomul X și nu există o altă
copie a genei, el nu este nici homozigot, nici heterozigot, ci
este denumit hemizigot. ADN-ul mitocondrial este încă un
caz special. Spre deosebire de cele două copii ale fiecărei gene
per celulă diploidă, moleculele de ADN mitocondrial și
genele codificate de genomul mitocondrial sunt prezente în
zeci sau chiar mii de exemplare pe celulă (vezi Capitolul 2).
Din acest motiv, termenii homozigot, heterozigot și hemizigot
nu sunt utilizați pentru a descrie genotipuri în locii
mitocondriali.
O afecțiune monogenică este determinată, în primul
rând, de alele dintr-un singur locus. Bolile monogenice
cunoscute sunt enumerate în referința clasică a lui Victor A.
McKusick, Mendelian Inheritance in Man, care zeci de ani a
fost o sursă indispensabilă geneticienilor. Aceste boli urmează
un model clasic de transmitere familială (autozomal recesiv,
autozomal dominant, legat de X) și sunt, prin urmare, cunos-
cute ca mendeliene, deoarece, precum caracteristicile boa-
belor de mazăre de grădină studiate de Gregor Mendel, ele
apar între descendenții anumitor tipuri de împerecheri,
într-o proporţie fixă și previzibilă.
O singură genă anormală sau o pereche de gene
generează deseori multiple efecte fenotipice în mai multe
organe și sisteme, cu o varietate de semne și simptome care
apar în diferite momente pe durata vieții. Spre exemplu,
indivizii cu o mutație în gena VHL pot avea hemangioblas-
toame la nivelul creierului, măduvei spinării și retinei; chis-
turi renale; chisturi pancreatice; carcinom cu celule renale;
feocromocitom; și tumori endolimfatice ale urechii interne;
precum și tumori ale epididimului la bărbați sau ale liga-
mentelor largi ale uterului la femei – chiar dacă toate aceste
manifestări ale bolii rezultă din aceeași mutație unică. În
aceste condiții, se spune că afecțiunea prezintă pleiotropie
(din limba greaca pleion și tropos, mai multe răsuciri), iar
expresia defectului genei se spune a fi pleiotropă. În pre­
zent, pentru multe tulburări pleiotrope, legătura dintre
gena mutantă și diferitele manifestări nu este nici evidentă,
nici bine înțeleasă.
Tulburările monogenice afectează copiii în mod dispro­
porționat, dar nu exclusiv. Tulburările monogenice grave
afectează 1 din 300 de nou-născuți și sunt responsabile
pentru aproximativ 7% dintre spitalizările pediatrice. Deși
mai puțin de 10% dintre tulburările monogenice se manifestă
după pubertate și numai 1% după terminarea perioadei de
reproducere, tulburările mendeliene sunt totuși de luat în
considerare în medicina adulților. Există aproape 200 de
tulburări mentale ale căror fenotipuri includ boli comune
adulților cum ar fi bolile de inimă, accidentul vascular cere-
bral, cancerul și diabetul. Deși tulburările mendeliene nu
sunt în nici un caz principalul factor care contribuie la
107
108 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ
Figura 7-1  Noţiunile de genotip şi fenotip. (Stânga) Geno-
tipul se referă la informaţii codificate în genom. Diagrama
unei perechi de cromozomi omologi şi doi loci pe acest
cromozom, Locus 1 şi Locus 2, la o persoană care este hete-
rozigot. El are alele A şi a pe locusul 1, alele B și b pe locusul
2. Genotipul locusului 1 este Aa, iar genotipul locusului 2
este Bb. Cele două haplotipuri pentru acești cromozomi
omologi sunt A-B şi a-b (Dreapta). Fenotipul reprezintă
manifestarea fizică, clinică, celulară sau biochimică a geno-
tipului, după cum este ilustrat de către aspectele morfome-
trice ale feței persoanei.
producerea acestor boli comune în populația largă, ele sunt
importante la pacienți individuali datorită importanței aces-
tora pentru sănătatea celorlalți membri ai familiei și datorită
disponibilității testelor genetice și a conduitei terapeutice
detaliate pentru multe dintre ele.
Penetranță și expresivitate
Pentru anumite afecțiuni genetice, genotipul cauzator de
boală este întotdeauna asociat de la naștere cu un fenotip
anormal. Totuşi, experiența clinică arată că alte tulburări
nu sunt exprimate deloc sau pot varia substanțial ca și
simptomatologie, severitate clinică sau vârsta de debut,
chiar și în rândul membrilor unei familii care au același
genotip ce determină boala. Geneticienii folosesc termeni
distincți pentru a descrie astfel de diferențe ale expresiei
fenotipice.
Penetranța este probabilitatea ca o alelă sau alele mutante
să aibă expresie fenotipică. Când frecvența de exprimare a
unui fenotip este mai mică de 100% – atunci când unii dintre
cei care au genotipul relevant nu prezintă fenotipul pato-
logic – se spune că afecțiunea prezintă o penetranță redusă
sau incompletă. Penetranța este totul sau nimic. Este pro-
centul de persoane de orice vârstă cu genotip predispozant,
ce sunt afectați, indiferent de severitate.
Penetranța unor tulburări depinde de vârstă; poate să
apară oricând, de la începutul dezvoltării intrauterine până
la anii postreproductivi. Unele tulburări sunt letale în
perioada prenatală, în timp ce altele pot fi recunoscute pre-
natal (ex. prin ecografie, vezi Capitolul 17), dar sunt com-
patibile cu viața; altele însă pot fi descoperite doar la naștere
(congenitale).* Alte boli au debutul tipic exclusiv în copilărie
sau la maturitate. Chiar și în aceste cazuri, și uneori chiar în
aceeași familie, doi indivizi cu același genotip patologic pot
dezvolta boala la vârste diferite.
Locus 1 A a
Locus 2 B b
Phenotype
Spre deosebire de penetranță, expresivitatea nu se referă
la prezența sau absența unui fenotip, ci la severitatea expresiei
acelui fenotip la indivizi cu același genotip cauzator de boală.
Atunci când severitatea bolii diferă, în cazul persoanelor care
au același genotip, se spune că fenotipul prezintă expresivi-
tate variabilă. Chiar și în aceeași familie, doi indivizi cu
aceleași gene mutante pot avea unele semne și simptome în
comun, în timp ce alte manifestări ale bolii lor pot fi destul
de diferite, în funcție de natura țesuturilor sau organelor
afectate. Provocarea pentru medicul clinician este să nu
omită semne foarte subtile ale unei tulburări la un membru
al familiei și, ca rezultat, fie să confunde expresivitatea redusă
cu lipsa de penetranță, fie să deducă faptul că individul nu
are genotipul care provoacă boala.
ARBORELE GENEALOGIC
(PEDIGREE-UL)
Tulburările monogenice prezintă modele caracteristice de
transmitere în cadrul familiei. Pentru a stabili modelul de
transmitere, un prim pas obișnuit este de a obține informații
despre istoricul familiei pacientului și de a rezuma detaliile
sub forma unui pedigree, o reprezentare grafică a arborelui
genealogic, folosind simbolurile standard (Fig. 7-2). Familia
extinsă reprezentată într-un astfel de pedigree descrie toate
gradele de înrudire (Fig. 7-3). Un individ afectat, la care
în urma realizării anchetei familiale, se ridică suspiciunea
de afecțiune genetică este denumit proband sau cazul
*Termenii genetic şi congenital sunt deseori confundați. De reținut: o boală
genetică este acea boală determinată de o varianție genică, în timp ce o boală
congenitală este o boală prezentă la naștere care poate avea sau nu determism
genetic.
 CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 109

1 2
Bărbat Căsătorie I Pedigree –
generații și
Femeie Divorț indivizi
1 2 3 numerotați
II
Sex nespicificat Consangvinitate
Proband
3 2 Numărul copiilor
și sexul fiecăruia Gemeni monozigoți

Afectat
Gemeni dizigoți Săgeata indică
consultandul care
Segmente hașurate
solicită consiliere
pentru diferite compo- ? Gemeni cu zigoție genetică
nente ale fenotipului necunoscută
Purtător fără penetranță,
poate manifesta boala Făt născut mort Cuplu fără copii
SB SB (Stillbirth)
Purtător sănătos,
nu manifestă boala
Adoptat 1
Căsătorii multiple
2
Individ decedat
Adoptat în afara familiei

Avort Sarcină cu date exacte Sarcină oprită

spontan P P dacă se cunosc în evoluție
LMP 24 săpt
12/20/14

Figura 7-2  Simbolurile utilizate în mod obişnuit în diagramele unui arbore genealogic. Deşi nu există
niciun sistem uniform de notare, simbolurile folosite aici sunt în concordanță cu recomandările recente
ale profesioniştilor în domeniul consilierii genetice.

1 2 3 4
I 2° 2° 2° 2°

1 2 3 4 5 6
II 2° 1° 1° 2°

1 2 3 4 5 6 7 8 9
III 3° 1° 1° 1° 1° 3°

1 2 3 4 5 6 7 8
IV 4° 4° 1° 1° 1°

2° și 4°
1
V 2°

Figura 7-3  Gradele de înrudire. Probanda, III-5 (săgeată), reprezintă un caz izolat de boală genică. Ea are
patru fraţi, III-3, III-4, III 7 şi III-8. Partenerul/ soţul ei este III-6 și au împreună trei copii (descendenţa
lor F1). Probanda are nouă rude de gradul întâi (părinţi, fraţi şi copii), nouă rude de gradul doi (bunici,
unchi şi mătuşi, nepoate şi nepoţii), două rude de gradul al treilea (veri primari) şi patru rude de gradul
patru (după excluderea verilor primari). IV-3, IV-5 și IV-6 sunt veri de gradul doi ai IV-1 şi IV-2. IV-7 și
IV-8, ai căror părinţi sunt consangvini, sunt puțin probabil rude cu probandul: rude de gradul doi pe linie
paternă şi rude de gradul patru pe linie maternă.

index. Persoana care indică familiei necesitatea unui dacă sunt diagnosticați independent unii de alții. Rudele
consult genetic este numită consultand; consultandul sunt clasificate ca rude de grad unu (părinți, frați și
poate fi un individ afectat sau o rudă neafectată a unui descendenți ai probandului), gradul al doilea (bunicii,
proband. O familie poate avea mai mult de un proband, unchii și mătușile, nepoții și frații vitregi) sau gradul al
110 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ
treilea (ex. verișorii de gradul întâi), și așa mai departe, în
funcție de numărul de pași din pedigree-ul dintre cele două
rude. Descendenții verișorilor de gradul întai sunt verișori
de gradul al doilea, iar un copil al unui verișor de gradul
întâi este nepot de gradul al doilea al verișorilor primari ai
părinților săi. Cuplurile care au în comun unul sau mai
mulți strămoși sunt consangvinizate. Dacă probandul este
singurul membru afectat dintr-o familie, el sau ea este un
caz izolat (vezi Fig. 7-3). Dacă se dovedește că un caz izolat
se datorează unei mutații noi apărute la proband, acesta
este considerat un caz sporadic. Când există un diagnostic
definitiv bazat pe comparații cu alți pacienți, chiar dacă
pacientul este un caz izolat în familie, consilierea genetică
se face conform mode­lelor de transmitere genică raportate
în alte familii ce prezintă aceeași afecțiune. Astfel, chiar
dacă un pacient nu are rude afectate în mod similar, este
posibil să se stabilească faptul că afecțiunea este genetică și
să se determine riscul pentru alți membri ai familiei.
Examinarea unui pedigree este un prim pas esențial în
determinarea modelului de transmitere a unei tulburări
genetice dintr-o familie. Există, totuși, o serie de situații care
pot face ca modelul de transmitere al unui pedigree indi-
vidual să fie dificil de stabilit. Modelul de transmitere al unei
afecțiuni letale care afectează un făt la începutul sarcinii
poate fi greu de stabilit întrucât în aceste situații se observă
doar avorturi recurente sau fertilitate redusă. În schimb,
pentru bolile cu debut variabil, un individ afectat poate avea
membrii de familie neafectați care nu au atins încă vârsta la
care se exprimă fenotipic gena mutantă. În plus, față de
penetranța redusă sau expresivitatea variabilă care poate
masca existența rudelor purtătoare a genotipului mutant,
geneticianul poate pierde informații importante despre
prezența bolii la rude sau despre relațiile de familie. În cele
din urmă, dată fiind mărimea mică a familiei, tipică în
prezent țărilor dezvoltate, pacientul poate fi, din întâmplare,
singurul membru afectat al familiei, făcând dificilă stabilirea
modelului de transmitere genică.
EREDITATEA
MENDELIANĂ
Modelele de transmitere genică specifice bolilor monogenice
sunt influențate de:
• Locusul genei pe un cromozom autozom (cromozomi 1
până la 22), pe un cromozom sexual (cromozomi X şi Y)
sau în genomul mitocondrial
• Dacă fenotipul este dominant (exprimat atunci când doar
un cromozom poartă alela mutantă) sau recesiv (expri-
mat numai când ambii cromozomi ai unei perechi poartă
alele mutante pe locusuri omoloage)
Moștenirea autozomală,
legată de X și mitocondrială
Modelele diferite de transmitere a autozomilor, a cromozo-
milor sexuali și a mitocondriilor în timpul meiozei determină
modele distincte de transmitere a alelelor mutate (vezi Capi-
tolul 2). Deoarece numai un cromozom din fiecare pereche
de autozomi trece într-un gamet în timpul meiozei, bărbații
și femeile heterozigoți pentru o alelă mutantă localizată pe
un autozom au șanse de 50% ca aceasta sa fie moștenită de
orice urmaș, indiferent de sexul copilului. Totuși, alelele
mutante ale unui cromozom X nu sunt distribuite în mod
egal fiilor și fiicelor. Bărbații transmit cromozomul Y
fii­lor lor și cromozomul X fiicelor lor; prin urmare, ei nu
pot transmite o alelă de pe cromozomul X fiilor lor și o
transmit mereu fiicelor lor (dacă nu se află la unul dintre
locusurile pseudoautozomale, vezi Capitolul 6). Deoarece
mitocon­driile sunt moștenite numai de la mamă, indiferent
de sexul copiilor, mutațiile din genomul mitocondrial nu
sunt moștenite conform unui model mendelian. În restul
capitolului vor fi discutate moștenirea autozomală, legată de
X și mitocondrială.
Trăsături dominante și recesive
Locusuri autozomale
Așa cum este definit în mod clasic, un fenotip este recesiv
dacă este exprimat numai în homozigoție, hemizigoție sau
heterozigoție compusă, lipsind alela de tip sălbatic (wild
type) și niciodată în heterozigoție, caz în care există o alelă
de tip normal. În schimb, un model dominant de trans-
mitere apare atunci când un fenotip este exprimat atât în
homozigoție, precum și în heterozigoție (sau heterozigoție
compusă). Pentru marea majoritate a bolilor cu model de
tranmitere dominant, homozigoții sau heterozigoții compuși
pentru alele autozomale mutante sunt mai sever afectați
decât heterozigoții, model de transmitere cunoscut ca fiind
incomplet dominant (sau semidominant). Sunt cunoscute
foarte puține boli în care homozigoții (sau heterozigoții
compuși) prezintă același fenotip ca heterozigoții; în astfel de
cazuri, afecțiunea este considerată o boală dominantă pură.
În cele din urmă, dacă se exprimă fenotipic ambele alele
omoloage, la un heterozigot compus, tranmiterea este
denumită codominantă.
Grupul sanguin ABO. În cadrul sistemului ABO a fost
demonstrată expresia codominantă, sistemul sanguin ABO
fiind important în cazul în care este necesară transfuzia
sângelui și transplantul de țesut. Alelele A, B și O formează
un sistem cu trei alele, dintre acestea, două alele (A și B)
determină expresia antigenelelor A respectiv B pe suprafața
eritrocitelor, ca o trăsătură codominantă; a treia alelă (O) este
recesivă și nu determină antigene de suprafață eritrocitară.
Diferența dintre antigenele A și B este determinată de mole­
cule de glucide ce se regăsesc la nivelul terminal al glicopro-
teinei H de pe suprafața celulelor. Genele sistemului ABO
specifică tipul de glucid ce va fi prezent în antigenul de
suprafață H. Există, prin urmare, patru fenotipuri posibile:
O, A, B și AB (Tabelul 7-1). Persoanele ce prezintă în genotip
gena A au antigenul A pe eritrocite, indivizii cu genotipul B
au antigenul B, indivizii AB au ambele antigene, iar indivizii
de tip O nu au niciunul.
 CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 111
TABELUL 7-1 Genotipurile ABO și reactivitatea serică
Genotip Fenotip eritrocite Reacție cu anticorpii anti A
OO O −
AA sau AO A +
BB sau BO B −
AB AB + +
–, reprezintă nicio reacţie, + reprezintă reacţie.
O caracteristică a sistemului ABO, care nu se regăsește în
cadrul altor sisteme sangvine, este complementaritatea între
antigenele prezente pe eritrocite și anticorpii din ser (vezi
Tabelul 7-1). Când eritrocitele prezintă antigenul A, serul nu
conține anticorpi anti-A; atunci când celulele au antigenul B,
serul nu conține anticorpi anti-B. Formarea anticorpilor
anti-A și anti-B în absența transfuziei anterioare a sângelui
se consideră a fi un răspuns la apariția naturală a antigenelor
asemănătoare A și B în mediu (ex. în bacterii).
Locusuri legate de X
Tulburările legate de X, exprimate numai în hemizigoție și
niciodată în heterozigoție au fost denumite boli recesiv legate
de X, în timp ce un fenotip care este întotdeauna exprimat,
atât în heterozigoție precum și în hemizigoție a fost denumit
dominant legat de X. Datorită reglării epigenetice a expresiei
genelor de pe cromozomul X, la femeile purtătoare, datorită
inactivării cromozomului X (vezi Capitolele 3 și 6), poate fi
dificil de determinat fenotipic dacă o boală ce prezintă un
model de transmitere legat de X este dominantă sau recesivă
și unii geneticieni au ales să nu folosească acești termeni
atunci când descriu transmiterea legată de X.
Strict vorbind, termenii dominant și recesiv se referă la
modelul de transmitere al unui fenotip mai degrabă decât la
alelele responsabile pentru acel fenotip. În mod similar, o
genă nu este dominantă sau recesivă; ci fenotipul produs de
o alelă mutantă particulară în acea genă prezintă transmitere
dominantă sau recesivă.
MODELE AUTOZOMALE
DE TRANSMITERE MENDELIANĂ
Transmiterea autozomal recesivă
Boala recesivă autozomală apare numai la persoanele cu
două alele mutante, la care lipsesc alelele de tip sălbatic. În
aceste cazuri, homozigoții au moștenit o alelă mutantă de la
fiecare părinte, fiecare dintre ei fiind (cu excepția unor cazuri
rare pe care le vom lua în considerare ulterior), un hetero-
zigot pentru acea alelă.
Atunci când o tulburare prezintă transmitere recesivă,
alela mutantă reduce, în general, sau inhibă funcția produ-
sului genetic, o așa-numită mutație cu pierderea funcției.
Reacție cu anticorpii anti B Anticorpi în ser
− Anti-A, anti-B
− Anti-B
+ Anti-A
Niciunul
De exemplu, multe boli recesive sunt cauzate de mutații
care afectează sau anulează funcția unei enzime. Copia
genei normale rămasă la un heterozigot este capabilă să
com­­penseze alela mutantă și să prevină apariția bolii.
Atunci când nu există o alelă normală, în homozigoție sau
heterozigoție compusă, apare boala. Mecanismele de boală
și exemplele de boli recesive sunt discutate în detaliu în
Capitolele 11 și 12.
Trei tipuri de cupluri pot avea urmași homozigoți afectați
de o boala autozomal recesivă. Cea mai comună situație este
cea în care cei doi genitori sunt heterozigoți neafectați,
numiți și purtători. În cazurile în care fiecare părinte are cel
puțin o alelă recesivă poate produce un descendent homozigot
afectat. Convențional se folosesc simbolurile r pentru a nota
alela recesivă și R pentru alela dominantă.
După cum se vede în tabel, atunci când ambii părinți ai
unei persoane afectate sunt purtători, riscul copiilor lor de a
primi o alelă recesivă este de 50% de la fiecare părinte. Riscul
de a moșteni două alele recesive și, prin urmare, de a fi
afectați este astfel de 1 2 × 1 2 sau 1 din 4 la fiecare sarcină.
Riscul de 25% pentru doi heterozigoți de a avea un copil cu
o tulburare autozomal recesivă este independent de numărul
de copii anteriori care sunt afectați sau neafectați. Probandul
poate fi singurul membru afectat al familiei, dar dacă sunt
afectate și alte persoane, acestea sunt, de obicei, în fratrie
(Fig. 7-4).
Tulburările autozomal recesive influențate
de sexul pacientului
Deoarece atât bărbații, cât și femeile au același complement
de autozomi, tulburările autozomal recesive prezintă, în
general, aceeași frecvență și severitate la bărbați și femei.
Cu toate acestea, există excepții. Unele boli recesiv auto-
zomale asociază un fenotip influențat de sex, adică tulburarea
este exprimată la ambele sexe, dar cu frecvență sau severitate
diferită. De exemplu, hemocromatoza ereditară este
determinată autozomal recesiv, dar este de 5 până la 10 ori
mai frecventă la bărbați decât la femei       (Cazul 20). Persoanele
afectate au absorbție crescută de fier alimentar care poate
duce la supraîncărcarea cu fier și la deteriorarea gravă a
inimii, a ficatului și a pancreasului. Incidența scăzută a expre-
siei clinice la femeile homozigote se crede că se datorează
112 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

consumului redus de fier al acestora, consumului redus de un copil afectat depinde parțial de riscul ca partenerul său
alcool și pierderii de fier crescut prin menstruație. să fie și el purtător al unei alele mutante pentru această
afecțiune. Astfel, cunoașterea frecvenței purtătorilor este
Frecvența genică și clinic importantă pentru consilierea genetică.
frecvența purtătorilor Cea mai frecventă tulburare recesiv autozomală la cauca-
zieni este fibroza chistică (FC)       (Cazul 12), cauzată de mutații
Alelele mutante responsabile de o tulburare recesivă sunt, în în gena CFTR (vezi Capitolul 12). În rândul caucazienilor,
general, rare și, prin urmare, majoritatea oamenilor nu vor aproximativ 1 copil din 2000 are ambele alele CFTR mutante
avea nici măcar o copie a alelei mutante. Deoarece o tulbu- și prezintă boala, din care putem deduce că 1 din 23 de
rare autozomal recesivă presupune ca alela mutantă să fie indivizi este un purtător sănătos. (Cum se calculează frec­
moștenită de la ambii părinți, riscul ca un purtător să aibă vențele heterozigoților în bolilele autozomal recesive se va
prezenta în Capitolul 9.) Alelele mutante pot fi transmise de
la purtător la purtător pentru numeroase generații fără a
apărea vreodată în starea homozigotă și fără a determina
Transmiterea autozomal recesivă
boala evidentă. Prezența unor astfel de gene recesive ascunse
nu este identificată decât dacă ambii genitori poartă o alelă
Părinte 2
Genotip R/r
mutantă în același locus și cele două alele dăunătoare sunt
Gameți ambele moștenite de către copil.
Purtător prin
purtător R r Risc pentru boală Se estimează că există 50 până la 200 de alele mutante per
genom, aceste estimări fiind realizate prin analiza genomului
R R/R R/r
sau exomului cu focus doar pe mutațiile în mod clar dău­
Genotip R/r

1
Părinte 1

4 Neafectat (R/R)
Gameți

1
Purtător neafectat (R/r)
nătoare din regiunile codificante ale genomului (vezi Capi-
2
1
4 Afectat (r/r)
tolul 4). Această estimare este totuși imprecisă. Poate fi o
r R/r r/r subestimare, deoarece nu include alele mutante ale căror
Părinte 2 efecte dăunătoare nu sunt evidente dintr-o simplă examinare
Genotip r/r a secvenței ADN. Totuși, poate fi o supraestimare, deoarece
Gameți include mutații în multe gene care nu sunt cunoscute ca
Purtător prin
afectat r r Risc pentru boală provocând boli.
R R/r R/r
Consangvinitate
Genotip R/r
Părinte 1

Gameți

1
2 Purtător neafectat (R/r)
1 Deoarece cele mai multe alele mutante sunt, în general,
2 Afectat (r/r)
puțin frecvente în populație, persoanele cu tulburări recesiv
r r/r r/r
autozomale rare sunt de obicei heterozgoți compuși mai
Părinte 2
degrabă decât homozigoți reali. O excepție bine cunoscută
Genotip r/r
Gameți de la această regulă apare atunci când un individ afectat
Afectat prin
moștenește exact aceeași alelă mutantă de la ambii părinți,
afectat r r Risc pentru boală
deoarece părinții sunt consangvini (aceștia sunt înrudiți și
r r/r r/r
poartă alela mutantă identică moștenită de la un strămoș
Genotip r/r
Părinte 1

Gameți

Toți sunt afectați (r/r) comun). Găsirea consangvinității la părinții unui pacient
cu tulburare genetică este o evidență puternică (deși nu
r r/r r/r dovada) a moștenirii autozomal recesive a acestei afecțiuni.
Alela de tip sălbatic este notată cu majusculă R, alela mutantă cu literă mică r. De exemplu, în Figura 7-5 este ilustrată o trăsătură probabil
autozomal recesivă, chiar dacă alte informații din

II

III

IV

Figura 7-4  Pedigre tipic demonstrând modelul de transmitere autozomal recesiv.

 CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 113
I
II
III
IV
Figura 7-5 Arbore genealogic în care consangvinitatea părinților
sugerează un model de transmitere autozomal recesivă. Săgeata indică
probandul.
genealogie pot părea insuficiente pentru a stabili acest
model de transmitere.
Consangvinitatea se găsește mai frecvent în trecutul
pacienților cu afecțiuni foarte rare decât în cazul celor cu boli
recesive mai frecvente. Acest lucru se datorează faptului că
este mai puțin probabil ca două persoane neînrudite să fie
întâmplător purtătoare ale unei tulburări foarte rare, decât
dacă ambii sunt purtători deoarece au moştenit aceeași alelă
mutantă de la un singur strămoș comun. De exemplu, în
cazul xerodermei pigmentare       (Cazul 48), o condiție foarte
rară autozomal recesivă ce presupune un defect de reparare
a ADN-ului (vezi Capitolul 15), mai mult de 20% dintre
cazuri apar în rândul descendenților cuplurilor în care geni-
torii sunt veri primari. În contrast, în cazul bolilor recesive
comune, cele mai multe rezultă din cupluri în care cei doi
parteneri sunt neînrudiți, fiecare fiind din întâmplare un
purtător. Astfel, persoanele afectate de o tulburare relativ
comună, cum ar fi fibroza chistică, nu sunt rezultatul
consangvinității, deoarece alela mutantă este frecventă în
populația generală. Cum se apreciază consangvinitatea este
descris în Capitolul 9.
Riscul genetic pentru descendenții căsătoriilor dintre per-
soane înrudite nu este la fel de mare precum este uneori
imaginat. Pentru căsătoriile dintre veri primari, riscurile
absolute de a avea descendenți bolnavi, incluzând nu numai
bolile autozomal recesive cunoscute, dar și moartea neo­
natală, și malformația congenitală, sunt de 3%-5%, aproxi-
mativ dublu față de riscul general de 2%-3% pentru urmașii
născuți de orice cuplu neînrudit (vezi Capitolul 16). Con-
sangvinitatea la nivelul verișorilor de gradul 3 sau relațiilor
mai îndepărtate nu este considerată semnificativă din punct
de vedere genetic, iar riscul de a avea descendenți afectați
este neglijabil în astfel de cazuri. Incidența căsătoriilor între
veri primari este scăzută (≈ 1-10 la 1.000 de căsătorii) în
multe populații din societățile occidentale de astăzi. Cu toate
acestea, ea rămâne relativ frecventă în unele grupuri etnice,
de exemplu, în familii din zonele rurale ale subcontinentului
indian, în alte părți ale Asiei și în Orientul Mijlociu, unde
între 20% și 60% dintre toate căsătoriile se realizează
între veri.
CARACTERISTICI ALE TRANSMITERII
AUTOZOMAL RECESIVE
• Un fenotip autozomal recesiv, dacă nu este izolat, este de
obicei observat, numai la frații probandului, și nu la părinți,
descendenți sau alte rude.
• Pentru cele mai multe boli autozomal recesive, bărbații și
femeile sunt afectați în proporții egale.
• Părinții unui copil afectat sunt purtători asimptomatici ai
alelelor mutante.
• Părinții persoanei afectate pot fi, în unele cazuri, consang-
vini. Acest lucru este posibil în special dacă gena
responsabilă de această afecțiune este rară în populație.
• Riscul de recurență pentru fiecare frate al probandului este
de 1 din 4 (25%).
Transmiterea
autozomal dominantă
Mai mult de jumătate din toate tulburările mendeliene
cunoscute sunt moștenite ca trăsături dominant autozomale.
Incidența acestor afecțiuni dominant autozomale poate fi
ridicată. De exemplu, rinichiul polichistic la adulți       (Cazul
37)       apare la 1 din 1.000 de indivizi în SUA. Alte afecțiuni
dominant autozomale prezintă o frecvență ridicată numai în
anumite populații din anumite zone geografice specifice: de
exemplu, frecvența hipercolesterolemiei familiale       (Cazul
16)       este de 1 la 100 pentru populațiile Afrikaner din Africa
de Sud, iar distrofia miotonică are o frecvență de 1 la 550
în Charlevoix și regiunile Saguenay-Lac Saint Jean din nord-
estul Quebecului. Ponderea tulburărilor autozomal domi-
nante este în continuare crescută din cauza naturii lor
ereditare; când sunt transmise prin intermediul familiilor, ele
ridică probleme medicale și chiar sociale, nu numai pentru
persoanele afectate, ci și pentru întreaga familie, adesea de-a
lungul a multor generații.
Riscul și severitatea bolii moștenite dominant depind de
situația în care unul sau ambii părinți sunt afectați și dacă
această trăsătură este pur sau incomplet dominantă. Există
moduri diferite în care o alelă mutantă poate determina o
trăsătură dominantă să se manifeste la un heterozigot în
ciuda prezenței alelei normale. Mecanismele de boală
în diferite boli cu transmitere dominantă sunt prezentate în
Capitolul 12.
Notând cu D alela mutantă și cu d alela de tip sălbatic,
genitorii care au risc de a avea copiii cu o boală dominant
autozomală pot fi: ambii heterozigoți (D/d) pentru mutație
sau, mai frecvent, unul heterozigot pentru mutația (D/D) și
unul homozigot pentru o alelă normală (d/d).
Așa cum se observă în tabel, fiecare copil al unui cuplu
în care un genitor este D/d, iar celălalat genitor este d/d
114 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

are un risc de 50% de a moșteni alela anormală D și o fiecare sarcină este un eveniment independent, care nu
șansă de 50% de a primi alela normală d de la părintele este guvernat de rezultatul sarcinilor anterioare. Astfel, în
afectat. În populația generală, descendenții unui cuplu cadrul unei familii, distribuția copiilor afectați și neafectați
D/d cu d/d sunt aproximativ 50% D/d și 50% d/d. Desigur, poate fi destul de diferită de raportul așteptat teoretic de
1:1, mai ales dacă sunt puțini frați. Tipic moștenirea
Moștenirea autozomal dominantă domi­nant autozomală poate fi văzută în genealogia unei
Părinte 2 familii cu o formă predominantă de surditate ereditară
Genotip d/d (Fig. 7-6A).
Afectat prin
Gameți În practica medicală, homozigoții pentru fenotipurile
neafectat d d Risc pentru boală dominante nu sunt adesea observați, deoarece cuplurile
care pot avea copii homozigoți sunt rare. Din nou, notând
Genotip D/d

D D/d D/d alela anormală cu D și alela de tip sălbatic cu d, cuplurile

Părinte 1

Gameți

1
2 Afectați (D/d) care pot produce un homozigot D/D ar putea fi teoretic D/d
1
2 Neafectați (d/d)
d d/d d/d cu D/d, D/D cu D/d sau D/D cu D/D. În cazul în care cei
doi genitori sunt heterozigoți, trei sferturi dintre descendenți
Părinte 2 vor fi afectați într-o oarecare măsură și un al patrulea va fi
Genotip D/d neafectat.
Gameți
Afectat prin
afectat D d Risc pentru boală Transmiterea pur dominantă
D D/D D/d Strict dominant După cum am menționat mai devreme, foarte puține
3
4 Afectați (D/D și D/d) tulburări umane demonstrează un model pur dominant al
Genotip D/d

1
4 Neafectați (d/d)
transmiterii. Chiar și boala Huntington       (Cazul 24), este
Părinte 1

Gameți

d D/d d/d Incomplet dominant adesea considerată a fi dominantă pură deoarece este în
1
4 Sever afectați (D/D) general similară ca și severitate a simptomelor între hete­
1
2 Afectați (D/d)
1 rozigoți și homozigoți, dar pare să existe o durată mai scurtă
4 Neafectați (d/d)
de supraviețuire la indivizii homozigoți comparativ cu cei
Alela mutantă care provoacă boala dominant autozomală este marcată cu majusculă
D; alela normală sau de tip sălbatic este desemnată prin litera mică d. heterozigoți.

II

III 2 3

IV
A

II I

FGFR3
III II arg248cys
B C
Figura 7-6  A, Arbore ilustrând transmitrea tipică a unei forme de surditate neurosenzorială progresivă cu
debut la vârsta adultă (DFNA1) moștenită ca o trăsătură autozomal dominantă. B, Arbore ilustrând trans-
miterea acondroplaziei, o afecțiune dominantă incompletă (sau semidominantă). C, Arbore care prezintă
un caz sporadic de nanism tanatoforic, o boală genetică letală, în cazul probandului (săgeată).
 CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 115

Transmiterea dominantă incompletă Pentru tulburările în care bărbații afectați sunt infertili,
nu este întotdeauna ușor să se stabilească dacă modelul de
Așa cum este prezentat în Capitolul 4, acondroplazia       (Cazul transmitere este dominant autozomală influențată de sex sau
2)       este o tulburare scheletală dominantă incompletă carac­ transmitere legată de X, deoarece dovezile critice, absența
terizată prin nanism și perimetru cranian mare cauzată de transmiterii de la bărbat la bărbat, nu pot fi furnizate. În acest
mutații în gena receptorului 3 al factorului de creștere a
fibroblastelor (FGFR3). Majoritatea pacienților afectați au
inteligență normală și duc o viața normală în limita capa­
cităților lor fizice. Căsătoriile între doi pacienți cu acondro-
plazie sunt frecvente. Un exemplu de arbore genealogic ce
include două persoane heterozigote pentru cea mai comună
mutație care provoacă acondroplazia este prezentată în
Figura 7-6B. Copilul decedat, III-3, a fost homozigot iar
boala s-a manifestat mult mai sever decât la oricare dintre
părinți, ducând la moarte imediat după naștere.

Fenotipul influențat de sexul pacientului în boala

dominant autozomală
Așa cum am prezentat mai devreme hemocromatoza, boală
recesiv autosomală, și pentru fenotipurile dominant auto-
zomale s-au raportat diferențe semnificative între sexe.
Diferența extremă a fost observată în cazurile în care defectul
este transmis autozomal, dar exprimat la un singur sex. Un
exemplu este pubertatea precoce limitată la bărbați, o tul-
burare dominant autozomală în care băieții afectați dezvoltă
caracteristici sexuale secundare și creșterea specifică adoles­
cenței la vârsta de aproximativ 4 ani (Fig.7-7). În unele
familii, defectul a fost stabilit a fi o mutație în gena LCGR,
care codifică receptorul pentru hormonul luteinizant; aceste
mutații activează în mod constant acțiunea de semnalizare a
receptorului, chiar și în absența hormonului respectiv. Aceste
mutații nu determină niciun efect la femeile heterozigote. Figura 7-7  Pubertatea precoce limitată la sexul masculin, o tulbu-
Arborele genealogic din Figura 7-8 arată că, deși boala poate rare autozomal dominantă exprimată exclusiv la bărbaţi. Acest copil,
la 4 ani, are 120 cm înălţime (peste percentila 97 corespunzătoare
fi transmisă de către femei neafectate (purtătoare nepene- vârstei lui). Reţineţi corpul masiv şi dezvoltarea precoce a organelor
trante), ea poate fi de asemenea transmisă direct de la tată la genitale externe. Fuziunea epifizei are loc la o vârstă fragedă, iar per-
fiu, arătând că aceasta este autozomală, nu legată de X. soanele afectate sunt relativ scunde la vârsta adultă.

II

III

Figura 7-8  O bună parte din arborele genealogic al familiei copilului cu pubertate precoce ilustrat în
Figura 7-7. Această tulburare autozomal dominantă poate fi transmisă de bărbații afectați sau femeile
sănătoase, purtătoare. Moștenirea din tată în fiu arată că transmiterea este autozomală, nu legată de cro-
mozomul X. Moștenirea mutației prin femeile purtătoare arată că transmiterea nu poate fi legată de cro-
mozomul Y. Săgeata indică probandul.
116 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

A B
Figura 7-9  Ectrodactilia, o trăsătură autozomal dominantă, care implică mâinile şi picioarele, la un băiat în
vârstă de 3 luni. A, Partea superioară a corpului. B, Partea inferioară a corpului. A se vedea Surse şi Mulțumiri.

caz, cartografierea genetică este necesară pentru a stabili

I
dacă mutația se regăsește pe cromozomul X sau pe un
autozom (vezi Capitolul 10) și pentru a evalua riscul con-
secvent de reapariție (vezi Cadranul de mai jos).
II

CARACTERISTICILE MOȘTENIRII III

AUTOZOMAL DOMINANTE

• Acest fenotip apare, de obicei, în fiecare generație, fiecare
persoană afectată având, la rândul ei, un părinte afectat.
Excepții sau aparente excepții de la această regulă întâlnite
în genetica clinică sunt (1) cazuri datorate mutațiilor de
novo în gametul părintelui normal din punct de vedere
fenotipic și (2) cazuri în care boala nu este exprimată
(penetranță absentă) sau este exprimată subtil la o persoană
care a moștenit alela mutantă.
• Orice copil al unui părinte afectat prezintă un risc de 50%
pentru moștenirea trăsăturilor. Acest lucru este valabil
pentru majoritatea familiilor în care celălalt părinte este
normal din punct de vedere fenotipic. Deoarece din punct
de vedere statistic fiecare membru al familiei este rezultatul
unui „eveniment independent“, deviații largi de la raportul
de 1:1 se pot întâlni întâmplător într-o singură familie.
• Membrii unei familii normale din punct de vedere feno-
tipic nu vor transmite fenotipul acestora descendenților.
Eșecul penetranței sau expresia subtilă a unui caracter pot
duce la aparente excepții de la această regulă.
• Bărbații și femeile pot transmite în mod egal fenotipul
copiilor, indiferent de sexul acestora. Îndeosebi, se poate
întâlni transmiterea de la tată la fiu, iar bărbații pot avea
fete care nu vor fi afectate.
• O proporție semnificativă de cazuri izolate sunt sporadice
datorită noilor mutații. Cu cât fertilitatea este mai redusă,
cu atât este mai mare proporția cazurilor datorate mutațiilor
de novo.
Figura 7-10  Arborele genealogic într-un caz de ectrodactilie demon­
strează eşecul de penetranță în cazul mamei probandului (săgeată) şi
sora lui, consultandul. Penetranţa redusă trebuie luată în considerare
în consilierea genetică.
Efectul penetranței incomplete, expresivității variabile și a
mutațiilor de novo asupra modelelor de transmitere
autozomal dominante
Unele dificultăți determinate de penetranța incompletă în
înțelegerea deplină a moștenirii unui fenotip dintr-o boală
sunt demonstrate de malformația „mână/ picior despicat“
– un tip de ectrodactilie (Fig. 7-9). Ectrodactilia se dezvoltă
în săptămâna a șasea sau a șaptea de gestație, atunci când are
loc formarea mâinilor și a picioarelor. Eșecul penetranței în
arborele genealogic al malformației numită ectrodactilie
poate duce la o aparentă ocolire a generațiilor, ceea ce
complică sfatul genetic datorită faptului că o persoană aflată
la risc, dar care are mâini normale poate fi purtătoare a
mutației care codifică această boală și, astfel, poate da naștere
unor copii afectați.
Figura 7-10 evidențiază un arbore genealogic al ectrodac-
tiliei în care sora sănătoasă a unui bărbat afectat a apelat la
 CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 117
sfatul genetic. Mama acesteia este purtătoare fără penetranță
pentru ectrodactilie. Literatura de specialitate menționează
o penetranță redusă de aproximativ 70% a ectrodactiliei
(doar 70% din persoanele care au această mutație prezintă și
defectul clinic). Folosind această informație din arborele
genealogic pentru calcularea probabilităților condiționale
(prezentate ulterior în Capitolul 16), se deduce că riscul per-
soanei de a fi purtătoare fără penetranță este de 23%, iar
șansa de a avea un copil cu ectrodactilie este de aproximativ
8% (riscul purtătorului × riscul de a transmite × penetranța,
sau 23% × 50% × 70%).
Modelul transmiterii autozomal dominante poate fi
complicat de expresivitatea variabilă. Neurofibromatoza tip
1 (NF1), o boală comună a sistemului nervos, evidențiază
atât penetranța dependentă de vârstă cât și expresivitatea
variabilă într-o singură familie. Unii adulți pot prezenta
doar multiple leziuni plate, neregulate și hiperpigmentate
ale pielii, cunoscute ca pete café au lait și mici tumori
benigne (hamartoame), numite noduli Lisch, localizate la
nivelul irisului. Alți membri ai familiei pot avea, de aseme-
nea, aceste semne și, în plus, pot prezenta multiple tumori
benigne proeminente (neurofibroame) la nivelul pielii.
Totuși, alți indivizi afectați pot prezenta un fenotip mult
mai sever cu dizabilitate intelectuală, neurofibroame difuze
sau tumori maligne ale sistemului nervos sau muscular, pe
lângă petele café au lait, nodulii Lisch și neurofibroame. Cu
excepția cazului în care se caută în mod specific manifestări
ușoare ale bolii la rudele probandului, purtătorii heterozigoți
pot fi incorect clasificați ca fiind purtători neafectați.
În plus, semnele neurofibromatozei de tip 1 se dezvoltă
pe parcursul mai multor ani. De exemplu, în perioada
neo­natală, mai puțin de jumătate dintre nou-născuții
afectați prezintă cele mai subtile semne ale bolii, adică o
incidență crescută a petelor café au lait. În cele din urmă,
apar totuși atât pete café au lait cât și noduli Lisch astfel
încât, la vârsta adultă, heterozigoții vor prezenta întot-
deauna un semn al bolii. Provocările pentru diagnosti-
carea și consi­lierea genetică în neurofibromatoza tip 1
sunt prezentate în       (Cazul 34).
În cele din urmă, în transmiterea clasică de tip auto-
zomal dominant, fiecare persoană afectată are un părinte
afectat, care are și acesta, la rândul lui, are un părinte afectat
și așa mai departe, în funcție de cât de mult se cunoaște
istoricul familial (vezi Fig. 7-6A). Cu toate acestea, multe
condiții dominante de o mare importanță medicală apar
datorită unei mutații spontane, de novo, într-un gamet
moștenit de la un părinte nepurtător (vezi Fig. 7-6C). Un
individ cu o afecțiune autozomal dominantă determinată
de o nouă mutație va părea un caz izolat, iar părinții,
mătușile, unchii și verișorii săi vor fi sănătoși nepurtători.
El sau ea va prezenta însă riscul de a transmite mutația mai
departe copiilor săi. Odată ce apăre o nouă mutație, aceasta
va fi transmisă generațiilor viitoare conform principiilor
standard de moștenire și, după cum se va prezenta în
secțiunea următoare, supraviețuirea mutației în populație
depinde de capacitatea de procreere a fiecărei persoane
purtătoare.
Relația dintre mutația de novo și fertilitate în afecțiunile
autozomal dominante
Faptul că multe afecțiuni demonstrează un model evident
de transmitere familială depinde în principal de capacitatea
persoanelor afectate de a procrea. Geneticienii au inventat
termenul de fertilitate (fitness genetic) ca măsură a
impactului unei condiții asupra reproducerii. Fertilitatea
(fitness-ul genetic) este definită ca fiind procentul de des­
cendenți ai persoanelor afectate de boală care supraviețuiesc
până la vârsta de reproducere, în comparație cu numărul
de descendenți ai persoanelor care nu poartă alela mutantă.
Fitness-ul genetic variază de la 0 (indivizii afectați nu au
copii care supraviețuiesc până la vârsta de reproducere) la
1 (indivizii afectați au același număr de descendenți ca și
cei sănătoși). Cu toate că vom explora mai detaliat în
Capitolul 9 impactul mutației, selecției și fitness-ului
genetic asupra frecvenței alelelor, vom aborda exemple
care ilustrează principalele concepte și amploarea impactu-
lui fitness-ului genetic asupra condițiilor autozomal
dominante.
La o extremă sunt tulburările care au un fitness genetic 0;
pacienții cu astfel de afecțiuni nu pot procreea, iar tulburarea
este menționată ca fiind letală din punct de vedere genetic.
Un exemplu este sindromul de acondroplazie severă cu
membre scurte cunoscut și sub numele de nanism tanato-
foric care apare la purtătorii heterozigoți pentru mutații în
gena FGFR3 (vezi Fig. 7-6C). Nanismul tanatoforic este letal
în perioada neonatală și, prin urmare, toate cazurile cu
această tulburare se datorează mutațiilor de novo, întrucât
nu pot fi transmise generației următoare.
La cealaltă extremă apar tulburări cu fertilitate normală
datorită debutului târziu sau severității reduse a bolii care,
nu intervine în procesul de reproducere. Dacă fertilitatea
este normală, tulburarea este rareori rezultatul unei mutații
noi; este mai probabil ca un pacient să moștenească
afecțiunea decât să dezvolte o nouă genă mutantă, iar arbo-
rele genealogic evidențiază mai mulți indivizi afectați, cu
transmitere precisă autozomal dominantă. Pierderea pro­
gresivă a auzului cu debut tardiv este un exemplu perfect
al unei astfel de condiții autozomal dominante, cu un
fitness genetic de aproximativ 1 (vezi Fig. 7-6A). Astfel,
există o relație inversă între fitness-ul genetic al unei
afecțiuni date, autozomal dominantă, și proporția tuturor
pacienților cu afecțiunea respectivă care au moștenit gena
mutantă față de cei care au dezvoltat mutația de novo.
Măsurarea frecvenței mutațiilor și a relației dintre frecvența
mutațiilor și fertilitate vor fi prezentate în detaliu în Capi-
tolul 9.
Este important de remarcat faptul că fitness-ul genetic
nu este doar o măsură a dizabilității fizice sau intelectuale.
Unele persoane cu o afecțiune autozomal dominantă pot fi
normali din punct de vedere fenotipic, dar cu fitness genetic
0; iar la cealaltă extremă, indivizii pot avea fitness genetic
normal sau aproape normal, în ciuda afectării de către o
condiție autozomal dominantă, cu un fenotip evident și
sever, cum ar fi boala Alzheimer familială      (Cazul 4).
118 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

Aceste două populații de celule sunt astfel identice din

TRANSMITEREA LEGATĂ DE X punct de vedere genetic, dar distincte din punct de vedere
Spre deosebire de genele de pe autozomi, genele de pe cro- funcțional și ambele populații de celule la femei pot fi ușor
mozomii X și Y sunt distribuite inegal la bărbați și femei, în detectate pentru unele tulburări. De exemplu, în distrofia
familii. Moștenirea paternă a cromozomului Y este simplă. musculară Duchenne       (Cazul 14), purtătoarele de sex
Cu toate acestea, există foarte puține gene strict legate de Y, feminin prezintă o expresie tipică de mozaicism a
aproape toate fiind implicate în determinarea sexuală pri­
mară sau dezvoltarea unor caracteristici masculine secundare,
după cum s-a menționat în Capitolul 6, și nu vor fi luate în
considerare aici. Aproximativ 800 de gene care codifică pro-
teine și 300 de gene necodificante de ARN au fost identificate
pe cromozomul X până în prezent, dintre care peste 300 de
gene sunt în prezent cunoscute ca fiind asociate cu fenotipu-
rile maladiei legate de X. Fenotipurile determinate de genele
pe cromozomul X au o distribuție caracteristică pe sexe și un
model de transmitere care este de obicei ușor de identificat
și ușor de diferențiat de modelele de moștenire autozomală
pe care tocmai le-am discutat.
Deoarece bărbații au un singur cromozom X, iar femeile
au doi cromozomi X, există doar două genotipuri posibile la
bărbați și patru la femei cu privire la alele mutante la un
locus legat de X. Un bărbat cu o alelă mutantă la un locus
A
legat de X este hemizigot pentru acea alelă, în timp ce
femeile pot fi homozigot pentru alela de tip sălbatic (wild
type), homozigot pentru o alelă mutantă, heterozigot compus
pentru două alele mutante diferite sau purtător heterozigot
al unei alele mutante. De exemplu, dacă XH este alela de tip
sălbatic pentru o genă de boală legată de X și o alelă mutantă,
Xh este alela bolii, genotipurile presupuse la bărbați și femei
sunt după cum urmează:

Genotipuri și fenotipuri ale bolii legate de X

Genotipuri Fenotipuri
Bărbați Hemizigot XH Neafectat
Hemizigot Xh Afectat B
Femei Homozigot XH/XH Neafectat
Heterozigot XH/Xh Purtător (poate sau nu
poate fi afectat)
Homozigot (sau Afectat
heterozigot
compus)
Xh/Xh

Inactivarea cromozomului X. Compensarea dozelor și

expresia genelor legate de X
Așa cum a fost introdus în Capitolele 3 și 6, inactivarea cro­­mo­
zomului X este un proces fiziologic normal în care majori-
tatea genelor de pe unul dintre cei doi cromozomi X la
femeile sănătoase, dar nu și genele de pe cromozomul X la
bărbați, sunt inactivate în celulele somatice, egalizând astfel
expresia celor mai multe gene legate de X la cele două sexe.
Relevanța clinică a inactivării cromozomului X în bolile
legate de X este foarte importantă. Aceasta se referă la
femeile care au două populații de celule, care exprimă alele
ale genelor legate de X la unul sau la celălalt cromozom X
(vezi Fig. 3-13 și prezentarea ulterioară din Capitolul 6).
C
Figura 7-11  Imunocolorarea pentru distrofină în probe musculare.
A, O femeie sănătoasă (×480). B, Un bărbat cu distrofia musculară
Duchenne (DMD) (×480). C, O femeie purtătoare (×240). Colorarea
creează semnale luminoase observate când înconjoară fiecare fibră
musculară. Muşchii pacienţilor cu DMD nu se colorează. Muşchi
purtătorilor de DMD prezintă benzi de culoare atât pozitive cât și nega-
tive, ilustrând fibre musculare cu alela normală sau cu alela mutantă pe
cromozomul X activ. Vezi Surse şi mulţumiri.
 CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 119

distrofinei exprimate imunohistochimic (Fig. 7-11). În apariției sale printre descendenții reginei Victoria, care era
funcție de modelul de inactivare aleatorie a cromozomului purtătoare.
X din cei doi cromozomi X, două femei heterozigote pentru Ca și în discuția anterioară, să presupunem că Xh
o boală legată de X pot avea manifestări clinice foarte dife­ reprezintă alela mutantă a factorului VIII care este respon­
rite, deoarece ele diferă în proporția de celule cu alela sabilă de hemofilia A, iar XH reprezintă alela normală. Dacă
mutantă pe cromozomul X activ într-un țesut relevant (așa un bărbat cu hemofilie va avea copii cu o femeie normală,
cum se observă la heterozigoții care au dezvoltat boala toți fiii vor primi un cromozom Y de la tată și un cromozom
fenomen descris ulterior). X de la mamă și nu vor fi afectați, dar toate fiicele vor primi
cromozomul X patern cu alela de hemofilie și vor fi în mod
obligatoriu purtătoare. Dacă o fiică a tatălui afectat va avea
Moștenirea dominantă și recesivă copii cu un bărbat neafectat, sunt posibile patru genotipuri
a bolilor legate de X pentru descendenții acestora, cu următoarele probabilități
Așa cum am menționat mai devreme în acest capitol, uti- egale:
lizarea termenilor dominant și recesiv este oarecum diferită Hemofilia unui bunic afectat, care nu a apărut la niciunul
în bolile legate de X față de tulburările autozomale. Așa- dintre copiii săi, are șanse de 50% să apară la fiecare fiu al
nu­mitele modele de transmitere dominante și recesive
legate de X sunt diferențiate, de obicei, în funcție de feno-
tipului femeilor heterozigote. Unele fenotipuri legate de X
sunt complet evidente clinic, cel puțin într-o oarecare
X-Linked Recessive Inheritance
măsură la purtători și sunt astfel menționate ca fiind domi-
nante, în timp ce altele nu sunt evidente clinic și sunt con- Femeie
Bărbat afectat
Genotip XH/XH
siderate a fi recesive. Dificultatea de clasificare a unei boli de către o
Gameți
legate de X ca fiind dominantă sau recesivă apare deoarece femeie
nepurtătoare XH XH Risc de boală
femeile heterozigote pentru aceeași alelă mutantă dintr-o
familie pot sau nu să manifeste boala, în funcție de modelul Xh XH/Xh XH/Xh Toate femeile sunt purtătoare (XH/Xh)
Genotip Xh/Y

de inactivare aleatorie a cromozomului X și de proporția Gameți

Bărbat

celulelor din țesuturile care au alela mutantă pe cromozo-

mul X activ sau inactiv. Y XH/Y XH/Y Toți bărbații sunt neafectați (XH/Y)
Aproape o treime din bolile legate de X au o penetranță
crescută doar la unele femei heterozigote și nu pot fi clasifi- Femeie
Bărbat
Genotip XH/Xh
cate ca fiind dominante sau recesive. Chiar și pentru tulbu­ neafectat de
Gameți
rările care pot fi clasificate astfel, ele prezintă o penetranță către o femeie
purtătoare XH Xh Risc de boală
incompletă care variază ca o funcție a modelelor de inacti-
vare a cromozomului X, nu a modelelor de moș­tenire. Deo- XH XH/XH XH/Xh 1
4 Femeie nepurtătoare (XH/XH)
Genotip XH/Y

1
arece expresia clinică a unei afecțiuni legate de X nu depinde 4 Femeie purtătoare (XH/Xh)
Gameți
Bărbat

strict de gena implicată sau chiar de mutația particulară din

aceeași familie, unii geneticieni au recomandat renunțarea Y XH/Y Xh/Y 1
4 Bărbat normal (XH/Y)
totală la termenii recesiv și dominant pentru tulburările 1
4 Bărbat afectat (Xh/Y)
legate de X. Chiar și așa, termenii sunt aplicați pe scară largă Alela de tip sălbatic la locusul de hemofilie legată de X este denumită XH cu o
în cazul tulburărilor legate de X și vom continua să îi folosim, majusculă „H“, iar alela mutantă este notată cu Xh cu o literă mică „h“.
recunoscând că descriu extremele unei penetranțe și
expresivități continue la purtătoarele de sex feminin pentru
bolile legate de X.

Transmiterea recesivă legată de X I

Transmiterea fenotipurilor recesive legate de X urmărește un

model bine definit și ușor de recunoscut (Fig. 7-12 și
II
Cadranul de mai jos). O mutație recesivă legată de X este
exprimată fenotipic la toți bărbații care o primesc și, prin
urmare, aceste tulburări sunt în general limitate la bărbați.
III
Hemofilia A este o tulburare clasică recesiv legată de X
în care sângele nu reușește să se coaguleze în mod normal
din cauza unei deficiențe a factorului VIII, o proteină din
IV 3 2 5 3
cascada de coagulare       (Cazul 21). Natura ereditară a hemo-
filiei și chiar modelul său de transmitere au fost recunos- Figura 7-12  Arbore genealogic demonstrând o tulburare recesiv legată
cute încă din cele mai vechi timpuri și boala a devenit de X, cum ar fi hemofilia A, transmisă de la un bărbat afectat cu ajutorul
cunoscută sub denumirea de „hemofilie regală“ din cauza femeilor purtătoare la un nepot și un strănepot afectat.
120 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

fiicelor sale. Nu va reapare însă printre descendenții fiilor săi.
O fiică a unui purtător are șanse de 50% să fie ea însăși o
purtătoare (vezi Fig. 7-12). Dintr-o întâmplare, o alelă rece­
sivă legată de X poate fi transmisă și nedetectată într-o serie
de purtătoare de sex feminin înainte de a fi exprimată la un
descendent de sex masculin.
CARACTERISTICILE TRANSMITERII RECESIVE LEGATE DE X
• Incidența trăsăturii este mult mai mare la bărbați decât la
femei.
• Femeile heterozigote sunt de obicei neafectate, dar unele
pot prezenta manifestări clinice cu severitate variabilă
determinată de modelul de inactivare a cromozomului X.
• Gena responsabilă pentru această afecțiune este transmisă
de la un bărbat afectat la toate fiicele sale. Fii fiicelor lui au
o șansă de 50% să-l moștenească.
• Alela mutantă nu este transmisă direct de la tată la fiu, dar
este transmisă de un bărbat afectat tuturor fiicelor sale.
• Alela mutantă poate fi transmisă printr-o serie de femei
purtătoare; dacă este așa, bărbații înrudiți afectați sunt
înrudiți prin mamele lor.
• O proporție semnificativă de cazuri izolate se datorează
mutațiilor noi.
Femeile afectate în boala recesivă legată de X
Deși bolile legate de X sunt văzute clasic numai la bărbați,
ele pot fi observate la femei în două circumstanțe. Una ar fi
ca femeia să fie homozigotă pentru alela mutantă relevantă,
deși majoritatea bolilor legate de X sunt atât de rare încât
acest scenariu este foarte puțin probabil, doar dacă părinții
ei sunt consangvini. Cu toate acestea, câteva boli legate de X,
cum ar fi daltonismul, sunt suficient de frecvente pentru că
astfel de homozigoți sunt observați la descendenții de sex
feminin ai unui tată afectat și a unei mame purtătoare.
Mai frecvent, o femeie afectată este purtătoare a unei
alele recesive legate de X cu mutație și este denumită
heterozigotă. Riscul ca o purtătoare de sex feminin să
poate fi întâmplătoare, așa cum am văzut și în direcția opusă.
Cu toate acestea, există anumite boli legate de X în care există
o supraviețuire celulară redusă sau un dezavantaj proliferativ
pentru acele celule care inițial aveau alela mutantă pe cro-
mozomul X activ precoce în perioada de dezvoltare, rezultând
un model de inactivare extrem de dezechilibrat care
favorizează dezvoltarea celulelor cu alela normală pe cromo-
zomul X activ. De exemplu, inactivarea dezechilibrată a cro-
mozomului X este obsevată de regulă la femeile purtătoare
ale unor imunodeficiențe legate de X, în care numai acele
celule precursoare timpurii care conțin alela normală, pe
cromozomul lor X activ, pot popula anumite linii ale siste-
mului imunitar.
Transmiterea dominantă X-linkată
După cum s-a prezentat anterior, un fenotip legat de X poate
fi descris ca dominant dacă este exprimat în mod regulat la
heterozigoți. Transmiterea dominant legată de X poate fi
ușor diferențiată de transmiterea dominantă autozomală
prin lipsa transmiterii de la bărbat la bărbat, ceea ce este
imposibil pentru transmitera legată de X, deoarece bărbații
transmit fiilor lor cromozomul Y, nu X.
Astfel, trăsătura distinctivă a unui pedigree ce ilustrează
un model de transmitere dominantă legată de X (Fig.7-13)
este că toate fiicele unui bărbat bolnav sunt bolnave și nici-
unul dintre fii bărbaților afectați nu sunt bolnavi. Dacă
oricare fiică nu este afectată sau dacă oricare fiu este afectat,
moștenirea trebuie să fie autozomală, nu legată de X. Modelul
de moștenire pe linie maternă nu este diferit de modelul
autozomal dominant; deoarece femeile au o pereche de cro-
mozomi X, fiecare copil al unei femei afectate are o șansă de
Transmiterea dominant X-linkată
Femeie
Genotip XD/Xd
Bărbat neafectat
Gameții
din femeie
afectată XD Xd Risc de boală
Xd XD/Xd Xd/Xd 1
4 Femei afectate (XD/Xd)
Genotipul Xd/Y

1
manifeste simpto­mele bolii depinde de o serie de caracter- 4 Femei neafectate (Xd/Xd)
Gameți
Bărbat

istici ale inactivării X. În primul rând, după cum am văzut

1
în Capitolul 3, inactivarea cromozomilor X este aleatorie și Y XD/Y Xd/Y 4Bărbați afectați (XD/Y)
1
apare în perioada embrionară, atunci când există un număr 4 Bărbați neafectați (Xd/Y)
relativ mic de celule în curs de dezvoltare. Ca urmare, prin Femeie
pura întâmplare, poate apărea inactivarea X dezechilibrată Genotip Xd/Xd
Bărbați afetați
Gameții
(vezi Fig. 6-13A). Un purtător de sex feminin poate avea și femei
semne și simptome ale unei tulburări legate de X dacă nepurtătoare Xd Xd Risc de boală
inactivarea dezechilibrată este nefavorabilă (majoritatea
Genotipul XD/Y

XD XD/Xd XD/Xd Toate femeile afectate (XD/Xd)

cromozomilor X activi din țesuturi întâmplător conțin alela
Gameți
Bărbat

cu mutație).
Poate apare, de asemenea, și inactivarea favorabilă deze­ Y Xd/Y Xd/Y Toţi bărbații neafectați (Xd/Y)
chilibrată, în care alela mutantă se găsește, în mod preferen-
tial, pe cromozomul X inactiv, în unele sau în toate țesuturi Alela de tip sălbatic este denumită Xd, iar alela mutantă
la femeile heterozigote. O astfel de inactivare dezechilibrată este denumită XD.
 CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 121
I I
II
III
IV
Figura 7-13  Model de transmitere dominant legat de X.
50% să moștenească gena mutantă, indiferent de sex. În mai
multe familii cu boală dominantă legată de X expresia este,
de obicei, mai blândă la femeile heterozigote, deoarece alela
mutantă este localizată, într-o proporție a celulelor, pe cro-
mozomul X inactiv. Astfel, majoritatea tulburărilor domi-
nante legate de X sunt incomplet dominante, așa cum este
cazul majorității afecțiunilor autozomale dominante (vezi
Cadranul de mai jos).
CARACTERISTICILE TRANSMITERII DOMINANTE LEGATE DE X
• Bărbații afectați, căsătoriți cu femei sănătoase, nu vor avea
fii afectați, dar toate fetele vor fi purtătoare.
• Descendenții unei femei purtătoare, atât fete cât și băieți,
au un risc de 50% de a moșteni alela cu mutație. Modelul
arborelui genealogic este similar cu cel observat pentru
transmiterea autozomală dominantă.
• Afectarea feminină este de două ori mai frecventă decât cea
masculină, totuși femeile au de obicei un fenotip mai puțin
sever (deși variabil).
• Un exemplu de tulburare dominantă legată de X este
rahitis­mul hipofosfatemic legat de X (cunoscut și ca rahi­
tism rezistent la vitamina D), în care capacitatea tubilor
renali de a reabsorbi fosfatul filtrat este afectată. Această
afecțiune se potrivește modelului de transmitere al unei
tulburări dominante legate de X, în care ambele sexe sunt
afectate, deși nivelul fosfatului seric este mai puțin redus și
rahitismul mai puțin sever la femeile heterozigote decât la
bărbații afectați.
Tulburări dominante legate de X
cu letalitate masculină
Deși majoritatea bolilor legate de X sunt de obicei evidente
numai la bărbați, câteva defecte rare legate de X sunt expri-
mate exclusiv sau aproape exclusiv la femei. Aceste condiții
dominante legate de X sunt letale la bărbați înainte de naștere
(Fig. 7-14). Arborele genealogic arată că aceste boli sunt
transmise de femeile afectate, care pot avea fiice afectate, fiice
II
III
Figura 7-14 Mod de transmitere dominant X-linkat în cazul unei
afecțiuni letale la bărbaţi în perioada prenatală.
normale și fii normali în proporți egale (1:1:1); bărbații
afectați nu sunt întâlniți.
Sindromul Rett       (Cazul 40)       este o tulburare care apare
aproape exclusiv la femei și îndeplinește toate criteriile
pentru a fi o tulburare dominantă legată de X, de obicei letală
la bărbații hemizigoți. Sindromul este caracte­ rizat prin
creșterea și dezvoltarea normală prenatală și neonatală,
urmată de apariția rapidă a simptomelor neurologice la fetele
afectate. Se crede că mecanismul bolii reflectă anomalii în
reglarea unui set de gene la nivelul creierului în curs de
dezvoltare; cauza letalității masculine nu este cunoscută, dar
probabil denotă importanța existenței în timpul dezvoltării
timpurii a cel puțin a unei copii funcționale a genei MECP2
pe cromozomul X.
Tulburări dominante legate de X fără letalitate
la sexul masculin
Alte tulburări se manifestă numai la femeile purtătoare,
deoarece bărbații hemizigoți sunt în mare măsură cruțați
de consecințele mutației pe care o poartă. O astfel de tul-
burare este epilepsia și insuficiența cognitivă legată de X
limitată la sexul feminin. Femeile afectate sunt asimptom-
atice la naștere și par să se dezvolte în mod normal, dar
apoi dezvoltă convulsii, în general în al doilea an de viață,
după care achizițiile încep să regreseze. Cele mai multe
femei afectate continuă să aibă întârzieri în dezvoltare, care
pot varia de la ușor la sever. În contrast, bărbații hemizigoți
din aceleași familii sunt complet neafectați (Fig.7-15). Tul-
burarea se datorează mutațiilor cu pierdere de funcție în
gena protocadherin 19, o genă legată de X care codifică o
moleculă de suprafață celulară exprimată de neuroni în
sistemul nervos central.
Explicația acestui model neobișnuit de transmitere nu
este clară. Se presupune că epilepsia apare la femei deoarece
mozaicismul pentru protocadherina 19, care rezultă din
inactivarea aleatorie a cromozomilor X în creier, perturbă
comunicarea între grupurile de neuroni cu și fără proteina
de suprafață celulară. La neuronii bărbaţilor lipseşte în mod
uniform molecula de suprafață celulară, dar creierul lor
este aparent scutit de erorile de comunicare intercelulară
printr-o protocadherină diferită, compensatoare.
122 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ
I
1 2 3 4
II
1 2 3 4 5 6
III
Figura 7-15  Model de arbore în cazul epilepsiei feminine familiale cu tulburări cognitive, demonstrând
transmiterea dominantă legată de X cu cruțarea bărbaților hemizigoți ce prezintă mutaţie în gena
protocaderină 19.
Relația dintre mutatiile noi și fitness-ul genetic în
tulburările legate de X
La fel ca în cazul tulburărilor autozomale dominante,
mutațiile noi constituie o fracție semnificativă a cazurilor
izolate a multor boli legate de X. Bărbații purtători de mutaţii
care provoacă boli legate de X sunt expuși selecției completă
pentru anumite tulburări, parțială pentru unele și absentă
pentru altele, în funcție de fitness-ul genotipului. Bărbații
care poartă alele mutante pentru tulburările legate de X, cum
ar fi distrofia musculară Duchenne       (Cazul 14), o boală a
mușchilor care afectează băieții tineri, nu se reproduc. Fit-
ness-ul acestor bărbați afectați este în prezent 0, deși situația
se poate modifica ca urmare a progreselor în domeniul
cercetării pentru dezvoltarea terapiei pentru băieții afectați
(vezi Capitolul 12). În contrast, pacienții cu hemofilie       (Cazul
21)       au, de asemenea, fitness redus, dar boala nu este letală:
bărbații afectați au în medie aproximativ 70% din numărul
descendentilor comparativ cu bărbații neafectați, iar fitnes-
sul bărbaților afectați este de aproximativ 0,70. Aceast fitness
poate crește, de asemenea, cu îmbunătățiri în tratamentul
acestei boli.
Atunci când fitnessul este redus, alelele mutante pe care
acești bărbați le poartă sunt pierdute din populație. Spre
deosebire de bolile autozomale dominante, totuși alele
mutante pentru bolile legate de X cu fitness redus pot fi
protejate de selecție parțial sau complet, atunci când sunt
prezente la femei. Astfel, chiar și în tulburările legate de X
cu fitness de 0, mai puțin de jumătate din cazurile noi se vor
datora mutațiilor noi. Incidența globală a bolii va fi atunci
determinată atât prin transmiterea unei alele mutante de la
o mamă purtătoare, cât și prin rata mutațiilor de novo la
locusul respectiv. Echilibrul dintre noua mutație și selecție
va fi prezentat mai detaliat din perspectiva geneticii populației
în Capitolul 9.
TRANSMITEREA PSEUDO-AUTOZOMALĂ
Așa cum a fost menționat în Capitolul 2, recombinarea
meiotică între loci de pe cromozomii X apare numai între
cei doi cromozomi X omologi și, prin urmare, este limitată
la femei. Locii de pe cromozomul X nu participă la recom-
binarea meiotică la bărbați, care au un cromozom Y și un
singur cromozom X. Există, totuși, un număr mic de loci
1 2
5 6 7 8 9 10
7 8 9 10 11
I
II
III
IV
Figura 7-16 
Arbore ilustrând transmiterea discondrosteozei
determinată de mutaţii în gena SHOX, o genă pseudoautozomală
localizată pe cromozomii X și Y. Săgeata indică un bărbat care a
moștenit boala de la tatăl său pe cromozomul Y. Tatăl său, cu toate
acestea, a moștenit trăsătura pe cromozomul lui X din partea mamei.
Vezi Surse şi mulţumiri.
contiguui localizaţi la vârfurile brațelor p și q ale cromozo-
milor sexuali care sunt omologi între cromozomii X și Y și
se recombină între ei în timpul meiozei masculine. Ca o
consecință, în timpul spermatogenezei, o alelă mutantă de
pe unul dintre acești loci de pe cromozomul X poate fi trans-
ferat pe cromozomul Y și transmis la descendenți de sex
masculin, demonstrând astfel transmiterea de la bărbat la
bărbat caracteristică transmiterii autozomale. Deoarece
acești loci particulari de pe cromozomii X și Y prezintă
transmitere autozomală, dar nu sunt localizați pe un autozom,
sunt denumiți loci pseudoautozomali, iar segmentele cro-
mozomilor X și Y unde sunt localizați acești loci sunt denu-
mite regiuni pseudoautozomale.
Un exemplu de boală provocată de o mutație pseudo­
autozomală este discondrosteoza, o displazie scheletică
transmisă dominant ce asociază statură mică, dispro­
porționată și deformare a antebrațelor. Deși o prevalență
mai mare a bolii a fost observată la femei comparativ cu
bărbații, s-a sugerat inițial că este o tulburare dominantă
legată de X, prezența transmiterii de la bărbat la bărbat a
exclus în mod clar moștenirea strict legată de X (Fig. 7-16).
Mutațiile din gena SHOX, situate în regiunea pseu­ do­
autosomală pe Xp și Yp, se consideră a fi responsabile
pentru această afecțiune.
 CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 123
Mutation
Mutated cells
MOZAICISMUL
Deși suntem obișnuiți să ne gândim la noi înșine ca fiind
alcătuiți din celule ce conțin exact același complement de
gene și cromozomi, aceasta este, în realitate, o viziune
simplificată. Mozaicismul este prezența la un individ sau în
cadrul unui țesut a cel puțin două linii celulare care diferă
genetic, dar sunt derivate dintr-un singur zigot. Mutațiile
care apar după fecundare, într-o singură celulă, pot da
naștere fie în viața prenatală sau postnatală, unor clone celu-
lare genetic diferite de zigotul inițial deoarece, dată fiind
natura replicării ADN, mutația va persista la descendenții
clonali ai acelei celule (Fig 7-17). Mozaicismul pentru anom-
aliile numerice sau structurale ale cromozomilor este un
fenomen important din punct de vedere clinic (vezi Capi-
tolele 5 și 17), iar mutația somatică este recunoscută ca prin-
cipalul factor care contribuie la apariția majorității tipurilor
de cancer (vezi Capitolul 15).
Mozaicismul poate afecta oricare din celulele sau țesuturile
unui embrion în curs de dezvoltare și poate apare în orice
moment după concepție până la vârsta adultă, fiind de multe
ori greu de estimat gradul de mozaicism. De exemplu,
populația de celule care conțin o mutație într-o sarcină în
mozaic ar putea fi găsită numai în țesutul extraembrionar și
nu în embrionul propriu-zis (mozaicismul limitat la placentă,
vezi Capitolul 17), poate fi prezentă în unele țesuturi ale
embrionului, dar nu și în gameți (mozaicismul somatic pur),
ar putea fi limitat doar la linia de gameți și absent în alte
țesuturi (mozaicismul germinativ pur) sau ar putea fi prezent
atât în ​​liniile somatice cât și în linia germinativă – toate
depinzând de momentul când a survenit mutația, înainte sau
după separarea masei celulare interne, a celulelor germinale
și a celulelor somatice în timpul embriogenezei (vezi Capi-
tolul 17). Deoarece există aproximativ 30 de diviziuni mito-
tice în celulele liniei germinale înaintea meiozei la femei și
câteva sute la bărbat (vezi Capitolul 2), există o șansă mare
Figura 7-17  Reprezentarea schematică a unei
mutaţii care apare după concepţie, în timpul
diviziunii mitotice. O astfel de mutație face ca o
parte din celule să conțină mutația – rezultând
astfel un mozaicism somatic sau germinal, în
funcţie de stadiul dezvoltării embrionare sau
postnatale când s-a produs mutația
de apariție a mutațiilor în celulele germinale după separarea
de celulele somatice, rezultând mozaicismul pur gonadal.
Daca mosaicismul unei mutații este prezent doar în linia
germinală sau doar în celulele somatice, poate fi dificil de
apreciat, întrucât absența mutației într-un set de celule pro-
venite dintr-un țesut ușor accesibil (sânge periferic, piele sau
celule din cavitatea bucala) nu asigură faptul că mutația nu
este prezentă și în altă parte a corpului, inclusiv în linia
germinală.
Mozaicismul segmentar
O mutație care afectează morfogeneza și care apare în cursul
dezvoltării embrionare ar putea să se manifeste ca o anoma-
lie segmentară sau neregulată, în funcție de stadiul la care a
apărut mutația și de originea celulei somatice din care s-a
dezvoltat. De exemplu, neurofibromatoza 1 (NF1)       (Cazul
34)       este uneori segmentară, afectând doar o parte a corpu-
lui. NF1 segmentară este cauzată de mozaicismul somatic al
unei mutații care a apărut după concepție. Deși părinții unui
pacient sunt neafectați, un pacient cu NF1 segmentară are
risc crescut de a avea un copil afectat, a cărui fenotip ar fi
tipic pentru NF1, nu pentru forma segmentară. Pentru a
stabili dacă pacientul prezintă risc de transmitere a bolii la
descendenți trebuie stabilit dacă mutația a avut loc înainte
de separarea celulelor germinale de linia de celule somatice
care conțin mutația.
Mozaicismul germinativ
În familiile cu mozaicism în linia germinativă, indivizii
neafectați care nu prezintă mutația (nu se poate detecta
mutația în ADN extras din celulele albe din sângele periferic)
ar putea fi în continuare în pericol de a avea mai mult de un
copil care a moștenit mutația de la ei (Fig. 7-18). Existența
124 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

No mutation No mutation

FBN1 mutation DMD mutation

A Arg1137Pro B Ala68Asp
Figura 7-18  Arbore genealogic indicând doi fraţi afectați cu sindrom autozomal dominant Marfan
(familia A) şi distrofia musculară Becker, boală legată de X (familia B). În familia A copiii afectaţi au
aceeași mutaţie punctiformă moştenită de la tatăl lor, care este sănătos şi nu este purtător de mutaţie în
ADN-ul analizat din ţesutul somatic. El trebuie să fi prezentat mozaic pentru mutația FBN1 în linia
germinală. În familia B, copiii afectaţi au aceeași mutaţie punctiformă moştenită de la mama lor, care este
sănătoasă şi nu este purtătoare de mutaţie în ADN-ul analizat din ţesuturi somatice. Ea trebuie să fi prezen-
tat mozaic pentru mutația DMD în linia ei germinală.

unui mozaicism al liniei geminative înseamnă că geneticienii
și consilierii genetici trebuie să fie conștienți de inexactitatea
potențială a presupunerii că rezultatele normale ale testării
genetice la părinții unui copil cu boală autozomal dominantă
sau cu un fenotip legat de X înseamnă că acel copil trebuie
să aibă o mutație nouă. Impactul acestei posibilități asupra
evaluării riscului de recurență este detaliat în Capitolul 16.
EFECTELE ORIGINII MUTAȚIEI (MATERNĂ/ PATERNĂ)
ASUPRA MODELELOR DE TRANSMITERE
Modele neobișnuite de transmitere datorate
amprentării genomice
Conform legilor eredității ale lui Mendel, o alelă mutantă a
unei gene autozomale este la fel de probabil să fie transmisă
de la un părinte de orice sex la un copil de orice sex; în mod
similar, o femeie poate transmite o genă mutantă legată de
X copiilor de ambele sexe. Inițial, a fost acordată prea puțină
atenție pentru a stabili dacă sexul părintelui are vreun efect
asupra expresiei genelor transmise de părinții descendenților.
Așa cum a fost prezentat în Capitolul 6, este demonstrat că,
în unele tulburări genetice, cum ar fi sindromul Prader-
Willi       (Cazul 38)      și sindromul Angelman, manifestările
clinice ale bolii sunt influențate de originea parentală a
mutației, fenomen cunoscut sub numele de amprentare
genomică. Semnul distinctiv al amprentării genomice este
că sexul părintelui care transmite anomalia determină dacă
există o expresie a bolii la copil. Acest lucru este foarte diferit
de moștenirea legată de sex (descrisă anterior în acest
capitol), în care expresia bolii depinde de sexul copilului care
moștenește anomalia.
Amprentarea poate provoca modele neobișnuite de trans-
mitere în arborele genealogic, prin faptul că o tulburare
poate să pară transmisă într-o manieră dominantă atunci
când este transmisă de la un părinte, dar nu și de la celălalt.
De exemplu, paraganglioamele ereditare (PGL) sunt un
grup de tulburări autozomale dominante în care apar tumori
multiple în ganglionii simpatici și parasimpatici ai sistemului
nervos autonom. Pacienții cu paragangliom pot, de aseme-
nea, să dezvolte o tumoră producătoare de catecolamină
cunoscută sub numele de feocromocitom, fie în parenchimul
suprarenalei, fie în ganglionii simpatici de-a lungul coloanei
vertebrale. Un pedigree tipic al unei familii cu PGL este
prezentat în Figura 7-19. Observația izbitoare constă în
faptul că, deși atât bărbații cât și femeile pot fi afectate,
aceasta se întâmplă numai dacă au moștenit mutația de la
tatăl lor și nu de la mama lor. Un heterozigot de sex masculin
care a moștenit mutația de la mamă va rămâne neafectat pe
tot parcursul vieții, dar are un risc de 50% de a transmite muta­
ția copiilor săi, care vor avea un risc ridicat să dezvolte boala.
MUTAŢII DINAMICE: EXPANSIUNI INSTABILE
ALE REPETĂRILOR DE NUCLEOTIDE
În toate tipurile de ereditate prezentate până acum în acest
capitol, mutaţia responsabilă, odată ce se produce, este
stabilă atunci când aceasta se transmite de la o generaţie la
alta; toți membrii afectați ai unei familii prezintă exact
aceeași mutaţie. În schimb, a fost descoperită o întreagă
clasă diferită de boli genetice, boli datorate unor mutaţii
dinamice care se schimbă din generaţie în generaţie (vezi
Capitolul 4). Aceste afecțiuni sunt caracterizate de o expan-
siune instabilă a unui segment de ADN în cadrul genei
afectate, constând în repetări de câte trei sau mai multe
nucleotide care apar în tandem. Multe din aceste unităţi
care se repetă sunt formate din trei nucleotide, cum ar fi
CAG sau CCG, prin urmare repetarea va fi de tipul CAG-
CAGCAGCAG sau CCGCCGCCGCCG. În general, toate
genele asociate cu aceste boli au tipuri noi de alele poli-
morfe. Există un număr variabil de unităţi repetitive în
populaţia normală, după cum am văzut în Capitolul 4. Pe
măsură ce gena este transmisă din generaţie în generaţie,
totuși, numărul de repetări poate creşte şi poate suferi
expansiuni, cu mult peste catena normală polimorfă, ceea
ce duce la anomalii în expresia şi funcţia genei. Descoperi-
rea acestui grup neobişnuit de afecțiuni a risipit noţiunile
deja știute despre stabilitatea liniei germinale şi a furnizat
o bază biologică în ceea ce privește particularităţile trans-
miterii familiale, discutată în secţiunea următoare, a căror
mecanism nu era cunoscut până acum.
 CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 125

1 2
I
+

1 2 3 4
II
+ + +

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
III
+ + + + + +

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
IV
+ + + + + + + + + +
Figura 7-19  Arbore genealogic al unei familii cu paragangliom cauzat de o mutație în gena SDHD.
Indivizii II-1, II-2, II-4, III-2, III-3, III-9, III 10, IV-6, IV-7, IV-11 şi IV-14 au moştenit fiecare mutaţia de
la mamele lor, dar sunt purtători sănătoși. Cu toate acestea, atunci când bărbaţii din această familie transmit
mutaţia, copiii pot fi afectați. În plus faţă fenomenul de amprentare genetică, familia demonstrează, de
asemenea, efectul de penetranţă redusă şi dependentă de vârstă în cazul copiilor (III-6, IV-10, IV-17)
părinţilor heterozigoţi. Simbolurile + și – se referă la prezenţa sau absenţa mutaţiei SDHD în această familie.

Mai mult de doisprezece boli sunt cunoscute ca fiind
produse de expansiunile instabile ale repetărilor de nucleo-
tide. Toate aceste boli sunt în principal neurologice. În acest
capitol vom analiza modelele de transmitere a două boli
cauzate de expansiuni instabile, care ilustrează efectele pe
care diferite mutaţii dinamice le pot avea asupra modului de
transmitere. O mai bună descriere a patogenezei tulburărilor
cauzate de repetări instabile este detaliată în Capitolul 12.
Tulburări ale poliglutaminei
Mai multe boli neurologice diferite au în comun faptul că
proteina codificată de gena mutantă se caracterizează printr-un
şir variabil de reziduri glutaminice, codon care prezintă
secvența de trinucleotide CAG. Aceste aşa-numite tulburări
de poliglutamină se produc atunci când o expansiune a
secvenței CAG duce la formarea unei proteine cu mai multe
unități de glutamină, devenind incompatibilă cu funcţia
normală. Boala Huntington (BH) este o afecțiune bine
cunoscută, care ilustrează multe dintre caracteristicile gene­
tice comune ale tulburărilor de poliglutamină cauzate de
expansiunea instabilă a repetărilor de nucleotide       (Cazul 24).
Patologia neurologică este dominată de degenerarea la nivel
de striatum şi cortex cerebral. Simptomele în cazul pacienţilor
cu boală Huntington apar la vârsta mijlocie și constau într-un
tablou caracteristic de tulburări motorii (coree, distonie),
modificări de personalitate, pierderea treptată a cogniţiei şi
deces, în cele din urmă.
Pentru o lungă perioadă de timp, boala Huntington a fost
considerată o afecțiune cu transmitere tipică autozomal
dominantă, cu penetranţă dependentă de vârstă. Boala se
transmite din generaţie în generaţie, cu un risc de 50%
pentru fiecare sarcină, iar pacienţii purtători ai mutației
deopotrivă heterozigoţi şi homozigoți prezintă fenotipuri
similare, cu toate că putătorii homozigoți pot prezenta o
evoluție mai rapidă a bolii. Există, totuşi, particularităţi evi-
dente în modul de trasmitere, care nu pot fi explicate prin
simplul model autozomal dominant. În primul rând, boala
pare să se dezvolte de la o vârstă tot mai tânără pe măsură
ce aceasta este transmisă generațiilor următoare, un fenomen
denumit anticipare. În al doilea rând, anticiparea pare să
apară numai în cazul în care alela mutantă este transmisă de
un tată afectat şi nu de o mamă afectată, situaţie denumită
predispoziție de transmitere parentală.
Particularităţile transmiterii bolii Huntington sunt acum
foarte uşor explicate prin descoperirea că mutaţia este
compusă dintr-o expansiune anormală a secvenței GAG în
regiunea de codificare a genei pentru BH. Persoanele
sănătoase prezintă alele cu repetări CAG între 9 şi 35 în
genele BH, cu o medie de 18 sau 19 repetări. Persoanele
afectate de BH, cu toate acestea, au 40 sau mai multe repetări,
cu o medie în jur de 46. Repetările în intervalul 40-50 de
obicei duc la boală cu debut mai târziu în viaţă, ceea ce
explică penetranța dependentă de vârstă, o manifestare
specifică acestei afectiuni. Un număr limitat de repetări între
36 și 39, de multe ori asociat cu BH, poate fi găsit la anumite
persoane care nu prezintă semne de boală chiar la o vârstă
destul de înaintată. Vârsta de debut variază în funcție de
numărul de repetări CAG (Fig. 7-20).
Aşadar, cum ajunge o persoană să aibă repetări extinse
CAG în gena BH? În primul rând, el sau ea poate moşteni
mutația de la un părinte care are deja un număr mai mare
de repetări, peste limitele normale, dar nu a dezvoltat încă
boala. În al doilea rând, el sau ea poate moşteni o secvență
extinsă de repetări de la un părinte purtător de 35-40 de
repetări, care determină sau nu boala în timpul vieții
126 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

Penetranță redusă
în intervalul 36-39

Interval normal ≤ 35 Penetranță completă ≥ 40

80
Vârsta de debut

60

40

20

20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

Număr de repetări CAG
Figura 7-20  Diagramă corelând vârsta aproximativă de debut a bolii Huntington cu numărul de
repetări CAG găsite în gena BH. Linia continuă reprezintă vârsta medie de debut, iar zona umbrită prezintă
intervalul de vârstă de debut pentru orice număr dat de repetări. A se vedea Surse şi mulţumiri.

urmă, persoanele neafectate pot fi purtătoare ale unor alele

1 2 cu lungimi aflate la limita superioară a intervalului normal
I
37
(29-35 repetări CAG), care se pot extinde în timpul meiozei
la 40 sau mai multe repetări. Alelele cu repetări CAG la
limita superioară normală care nu determină boala, dar sunt
1 2 3 4 5
II capabile de a se extinde devenind alele cauzatoare de boală
42 70 55 103 sunt cunoscute ca premutații.
Expansiunea trinucleotidelor în boala Huntington arată
un mod de transmitere patern şi apare cel mai frecvent în
timpul gametogenezei masculine, tocmai de aceea forma
severă de boală cu debut juvenil, corelată cu cele mai mari
25
expansiuni (de la 70 până la 121 de repetări), este întot-
deauna moştenită pe cale partenă

Figura 7-21  Arbore genealogic al unei familii cu boala Huntington. Sub
schema arborelui este ilustrată analiza southern blot pentru expansiunea
repetărilor CAG în gena BH. Comparativ cu o alelă normală care conţine
25 repetări CAG, I-1 și copiii săi, II-1, II-2, II-4 şi II-5, sunt toți heterozigoţi
pentru alele extinse, fiecare conţinând un număr diferit de repetări CAG.
Numărul de repetări este indicat mai jos de fiecare individ. II-2, II-4 şi II
5 sunt toți afectați; II-1 nu este afectată la vârsta de 50 de ani, dar va dez-
volta boala mai târziu în viață. A se vedea Surse şi mulţumiri.
părinților dar se poate extinde în momentul transmiterii,
rezultând astfel debutul precoce al bolii la generaţiile viitoare
(explicând deci anticiparea). De exemplu, în arborele genea-
logic ilustrat în Figura 7-21, I-1, acum decedat, a fost diag-
nosticat cu boala Huntington la vârsta de 64 de ani şi a fost
purtător heterozigot pentru o alelă extinsă cu 37 de repetări
CAG şi o altă alelă normală, stabilă cu 25 de repetări. Patru
dintre copiii lui au moştenit alela instabilă, cu repetări CAG
variind de la 42 la mai mult de 100 de repetări. În cele din
Sindromul X fragil
Sindromul X fragil       (Cazul 17)       este cea mai comună cauză
ereditară a dizabilităţii intelectuale moderate, una dintre
multele afecțiuni considerate de acum a face parte din
tulburările de spectru autist. Numele X fragil se referă la un
marker citogenetic aflat pe cromozomul X la Xq27.3, un aşa-
numit site fragil indus în celulele de cultură la nivelul căruia
cromatina nu reuşeşte să se condenseze în mod corespunzător
în timpul mitozei. Sindromul este moștenit ca o boală
X-linkată cu penetranță la sexul feminin între 50-60%. Sin-
dromul X fragil are o frecvenţă de 1 din 3.000 până la 4.000
de naşteri de sex masculin şi este atât de comună încât este
demnă de luat în considerare în diagnosticul diferenţial al
dizabilităţii intelectuale sau al autismului deopotrivă în cazul
ambelor sexe. Testarea pentru sindromul X fragil este printre
cele mai frecvente indicații pentru analiza genomului, con-
siliere genetică şi diagnostic prenatal.
 CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 127
E, E/B E, E/B E, E/B E, E/B E, E/B
-5.2
-2.8
Figura 7-22  Analiza southern blot pentru ADN-ul membrilor unei
familii în care sindromul X fragil apare izolat. În familia indicată în
partea de sus, mostre de ADN au fost prelucrate atât cu endonucleaze
EcoRI (E) sau cu o combinaţie de EcoRI şi BssH2 (B), o endonuclează
care va tăia atunci când moleculere de citozină sunt metilate în regiunea
lor de recunoaștere. Asimilarea EcoRI produce, în mod normal, un
fragment de 5,2 kb care conţine regiunea repetărilor, dar dimensiunea
fragmentului creşte proporţional cu extinderea repetărilor de trinucleo-
tide. Asimilarea BssH2 împreună cu EcoRI (E/B) va reduce fragmentul
de 5,2-kb generat de EcoRI la un fragment de 2,8 kb care conţine
repetările dacă aceste repetări CGG nu sunt metilate, asa cum este cazul
la nivelul cromozomului X activ la o femeie sau dacă repetările nu se
extind în intervalul unei mutaţii complete (> 200 repetări). BssH2 nu
poate întrerupe fragmentul de 5,2 kb provenind de la un X inactiv sau
de la o alelă FMR1 complet extinsă. Persoana afectată are un fragment
mare de EcoRI, mult mai mare de 5,2 kb, care conţine repetarea CGG
existinsă şi este rezistent la asimilarea BssH2, pentru că acesta este în
mare parte metilat. Mama sa prezintă două fragmente după EcoRI
asimilate, unul normal ca dimensiune şi altul mai mare cu câteva sute
de perechi de baze, indicând faptul că ea este un purtător de premutație,
la fel ca mama ei, bunica probandului. La asimilarea dublă, sunt obser-
vate două fragmente, cel normal la 2,8 kb şi o alelă cu premutație mai
mare cu câteva sute de perechi de baze. Probandul are doi unchi, unul
(indicat cu albastru), care pare uşor afectat și are o alelă extinsă (bazat
pe asimilarea EcoRI), care este doar parţial metilată (pe baza asimilării
BssH2). Celălalt unchi este sănătos, prezentând alele de dimensiuni
normale, nemetilate. A se vedea Surse și mulțumiri.
Ca și în BH, sindromul X fragil este cauzat de o expansi-
une instabilă a repetărilor de nucleotide. Cu toate acestea, în
acest caz, o expansiune masivă de repetări al unui triplet
diferit, CGG, apare în regiunea netradusă 5′ a genei numită
FMR1 (Fig. 7-22). Numărul normal de repetări este de până
la 55, în timp ce mai mult de 200 de repetări (şi chiar până
la câteva mii) sunt descoperite la pacienţii cu sindrom X
fragil cu mutație „completă“. Sindromul se datorează lipsei
de exprimare a genei FMR1 şi eşecului de a produce proteina
care codifică această genă. Repetările extinse duc la o meti-
lare excesivă a citozinei în promotorul genei FMR1; după
Frecvența expansiunii până la mutație completă (%)
100%
100 94%
80
72%
60 58%
40
20%
20 14%
56-59 60-69 70-79 80-89 90-99 >100
Număr de repetări într-o alelă cu premutație
Figura 7-23  Frecvenţa expansiunii unei premutații cu repetări de
triplete în gena FMR1 până la o mutaţie completă în descursul
oogenezei ca o funcție a lungimii alelei cu premutație la o femeie
purtătoate heterozigotă. Riscul de a transmite sindromul X fragil la
fiii ei este aproximativ jumătate aceasta frecvență, deoarece există o
şansă de 50% ca o fiică să moştenească alela extinsă. Riscul de a trans-
mite sindromul X fiicelor ei este aproximativ un sfert din această
frecvenţă, deoarece există o şansă de 50% ca o fiică să moştenească
mutaţia completă, iar penetranța unei mutaţii complete la o femeie este
de aproximativ 50%. A se vedea Surse și aprecieri.
cum s-a prezentat în Capitolul 3, metilarea ADN la nivelul
insulelor CpG impiedică funcția normală a promotorului şi
duce la inactivarea genei.
Numărul de repetări de trinucleotide cuprins între 56 și
200 constituie o etapă intermediară a premutației în cazul
sindromului X fragil. Expansiunile în acest interval sunt
instabile, atunci când acestea sunt transmise de la mamă la
copil şi au o tendinţă crescută să se supună unei expansiuni
complete până la mai mult de 200 de copii ale sevenței
repetate în timpul gametogenezei feminine (dar aproape
niciodată la sexul masculin), cu riscul de expansiune exa­
gerată o dată cu creşterea dimensiunii premutației (Fig.
7-23). În general, frecvenţa premutațiilor la femei în populaţie
este estimată a fi mai mare de 1 din 200.
Asemănări şi deosebiri în arborele genealogic al bolii
Huntington şi sindromul X fragil
O comparaţie a bolii Huntington cu sindromul X fragil
dezvăluie unele asemănări, dar şi multe diferenţe care de­­
monstrează că majoritatea caracteristicillor acestor afecțiuni
se datorează mutaţiilor dinamice:
• Expansiunile premutațiilor determinând un risc crescut
de a transmite o mutație completă reprezintă regula
generală în ambele afecțiuni şi anticiparea este frecvent
întâlnită în ambele.
• Cu toate acestea, numărul de repetări în alelele premutației
în BH sunt în număr de 29-35, cu mult mai puțin decât
cele 55 până la 200 de repetări în sindromul X fragil.
128 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ
• Purtătorii de premutație în cadrul sindromului fragil X
prezintă risc pentru ataxia cu debut la vârsta adultă (la
bărbați) și insuficiență ovariană (la femei). Purtătorii
premutației în boala Huntington sunt, prin definiţie,
sănătoși.
• Expansiunea alelelor în premutație apare în primul rând
în linia germinală feminină în sindromul X fragil; în
schimb, cele mai mari expansiuni cauzatoare de boală
Huntington cu debut juvenil apar în linia germinală
masculină.
AFECȚIUNI CU TRANSMITERE MATERNĂ CAUZATE
DE MUTAŢII ÎN GENOMUL MITOCONDRIAL
Toate modelele de transmitere descrise până acum sunt
explicate de mutaţii în genomul nuclear, în gene autozomale
sau X-linkate. Cu toate acestea, originea anumitor boli
moștenite care nu respectă modele tipice de transmitere
mendeliană sunt cauzate de mutaţii în genomul mitocon-
drial și manifestă strict moștenirea maternă. Tulburările
cauzate de mutații la nivelul ADN-ului mitocondrial
(ADNmt) prezintă o serie de trăsături neobișnuite rezultate
din caracteristicile unice ale biologiei și funcției
mitocondriale.
După cum am menționat în Capitolul 2, nu tot ARN-ul
şi proteinele sintetizate într-o celulă sunt codate în ADN-ul
nuclear; o porțiune mică, dar importantă, este codificată de
către genele ADNmt. Genomul mitocondrial este format din
37 de gene care codifică 13 subunităţi de enzime implicate
în fosforilarea oxidativă, precum și ARN-ul ribozomal şi de
transfer necesar în transcripția și translația polipeptidelor
codificate în mitocondrii. Întrucât mitocondriile sunt
esenţiale pentru funcţionarea normală a aproape tuturor
celulelor, întreruperea producţiei de energie în mutaţiile
ADNmt determină frecvent forme severe de boală, cu afec-
tare multiplă a diferitelor ţesuturi. Astfel, pleiotropismul este
regula, și nu excepţia, în bolile mitocondriale.
Mai mult de 100 de rearanjamente diferite şi 100 de
mutaţii punctiforme au fost identificate în ADN-ul mitocon-
drial care pot provoca o serie de boli, implicând adesea
II
III
Figura 7-24  Arbore în cazul neuropatiei optice ereditare Leber, o formă de orbire la vârsta adultă cauzată
de un defect în ADN-ul mitocondrial. Moștenirea este doar pe linia maternă, după regulile cunoscute ale
transmiterii materne a ADN-ul mitocondrial. Reţineţi că niciun bărbat afectat nu transmite boala.
sistemul nervos central și sistemele musculo-scheletale, cum
ar fi epilepsia mioclonică cu fibre „ragged-red“       (Cazul
33). În această secţiune ne vom concentra atenția asupra
modelului distinctiv de transmitere datorat celor trei trăsături
neobișnuite ale mitocondriilor: transmiterea maternă,
segre­garea replicativă, şi homoplasmia şi heteroplasmia.
Mecanismele care stau la baza bolilor mitocondriale sunt
prezentate în detaliu în Capitolul 12.
Transmiterea maternă a ADN-ului mitrocondrial
Prima caracteristică definitorie a ADNmt este transmiterea
maternă. Mitocondriile din spermă nu sunt prezente în
general, în zigot, astfel că numai ADN-ul mitocondrial al
mamei se transmite la generaţia următoare. Astfel, copiii unei
femei purtătoare de mutaţie în ADNmt vor moşteni mutaţia,
pe când niciunul dintre copiii unui bărbat purtător al aceleiași
mutații nu va moşteni ADN-ul defect. Arborele genealogic al
unor astfel de afecțiuni este destul de specific, aşa cum arată
transmiterea strict maternă a unei mutaţii în ADNmt cauza-
toare de Neuropatie optică ereditară ilustrată în Figura 7-24.
Deși ne așteptăm în general la transmiterea maternă, cel puţin
un exemplu de transmitere paternă de ADNmt a apărut la un
pacient cu miopatie mitocondrială. Prin urmare, la pacienţii
cu mutații ADNmt sporadice, întâmplarea rară a transmiterii
paterne a ADN-ului mitocondrial trebuie luată în considerare
(vezi Cadranul de mai jos).
Segregare replicativă
O a doua caracteristică a genomului mitocondrial este natura
aleatorie a segregării în timpul mitozei și meiozei. În timpul
diviziunii celulare, copii multiple ale ADNmt din fiecare
mitocondrie a fiecărei celule se multiplică și se amestecă
aleatoriu cu noile mitocondrii sintetizate, spre deosebire de
segregarea programată și previzibilă a celor 46 de cromo-
zomi nucleari. Mitocondriile însele, sunt distribuite apoi
alternativ și aleatoriu în cele două celule fiice. Acest proces
este cunoscut ca segregare replicativă și poate duce la o
variabilitate semnificativă a manifestărilor în bolile mitocon-
driale, în diferite țesuturi și/ sau pacienți.
 CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 129

rând, numărul de molecule ADNmt din ovocitele în curs de

Homoplasmie și heteroplasmie
În sfârșit, o caracteristică distinctivă a geneticii ADN-ului
mitocondrial este observată atunci când segregarea replicativă
apare în mitocondria care conține atât genom mutant cât și
genom sălbatic. Când o mutație apare prima dată în ADNmt,
ea este prezentă numai într-una din moleculele ADNmt,
într-o mitocondrie. O dată cu diviziunea celulară, toate
mole­ culele ADNmt se replică, mitocondriile suferă un
proces de fisiune prin care ADN-ul mutant și cel sălbatic
sunt distribuite aleator în organitele celulelor fiice, care –
întâmplător – pot conține proporții diferite de genom mito-
condrial mutant sau sălbatic. Celula, acum cu mitocondrii
cu conținut mixt de ADNmt normal și mutant, distribuie
alternativ acele mitocondrii la celulele fiice.
Celulele fiice pot primi astfel un amestec de mitocondrii,
cu și fără mutație (situație cunoscută ca heteroplasmie; Fig.
7-25). Ocazional, o celulă fiică, poate primi, din nou
întâmplător, mitocondrii care conțin doar ADNmt normal
sau doar ADNmt mutant (situație cunoscută ca homoplas-
mie). Întrucât expresia fenotipică a unei mutații în ADN-ul
mitocondrial depinde de proporția între ADN-ul mutant și
cel normal la nivelul celulelor care formează diferite țesuturi,
penetranța redusă și expresivitatea variabilă sunt trăsături
tipice ale tulburărilor mitocondriale (Cazul 33).
Transmiterea maternă în prezența heteroplasmiei la
mamă este asociată cu caracteristici suplimentare ale geneti-
cii ADNmt cu semnificație medicală importantă. În primul
dezvoltare este redus înainte de a fi ulterior amplificat până
la numărul total semnificativ al ovocitelor mature. Această
restricție și amplificare ulterioară a ADN-ului mitocondrial
în timpul ovogenezei este denumită gâtuire genetică
mitocondrială. În consecință, variația proporției de mole-
cule mutante de ADNmt observată la copiii unei mame cu
heteroplasmie pentru o mutație ADNmt apare, cel puțin
CARACTERISTICILE TRANSMITERII MITOCONDRIALE
• Toți copiii femeilor homoplasmice pentru o mutație vor
moșteni mutația; copiii bărbaților purtători ai unei mutații
similare, nu vor moșteni aproape niciodată mutația.
• Femeile heteroplasmice pentru mutații punctiforme și
duplicații le vor transmite tuturor copiilor lor. Cu toate
acestea, la descendenți, fracțiunea mitocondriei mutante și,
prin urmare, riscul și severitatea bolii, poate varia conside­
rabil, în funcție de fracțiunea de mitocondrie mutantă la
mamă, precum și de mutațiile care influențează un număr
mic de mitocondrii pe celulă în cadrul fenomenului de
gâtuire. Delețile heteroplasmice nu sunt ereditare, în
general.
• Fracțiunea de mitocondrie mutantă în diferite țesuturi ale
unei persoane heteroplasmice pentru o mutație poate varia
enorm, rezultând astfel un spectru de boală printre
membrii unei familii în care există heteroplasmie pentru o
mutație mitocondrială. Pleiotropismul și expresivitatea
variabilă la membrii afectați din familie sunt frecvente,
de asemenea.

Mitocondrie
mutantă
N
Mitocondrie
normală

Proliferare clonală
a ADNmt

Segregare Aleatorie

N N N
N N

Fenotip de boală Fenotip normal

Limita
expresiei fenotipice
Figura 7-25  Segregarea replicativă a unei mutaţii heteroplasmice mitocondrială. Separarea aleatorile a
mitocondriilor mutante şi cele de altă natură prin mai multe runde de mitoză produce o colecţie de celule
fiice cu variaţie largă în proporţia de mitocondrii mutante şi ale tipuri, cu fiecare celulă. Disfuncția celulelor
şi a țesuturilor se produce atunci când doar o parte din mitocondrii care transportă o mutaţie depăşeşte
un anumit prag.
130 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ
parțial, din prelevarea unei submulțimi reduse a moleculelor
de ADNmt după gâtuirea mitocondrială care apare în
ovogeneză. Așa cum ne așteptăm, mamele cu o proporție
mare de molecule mutante de ADNmt sunt mai susceptibile
să producă ovocite cu o proporție mai mare de mtDNA
mutant și, prin urmare, este mult mai probabil să aibă copii
afectați, decât mamele cu o proporție mai redusă de ADNmt
mutant.
CORELAȚII GENOTIP – FENOTIP
O componentă importantă a geneticii medicale este identi-
ficarea și caracterizarea genotipurilor responsabile de diferite
fenotipuri ale bolii. În acest sens, este important să nu se
adere la o viziune prea simplistă, și anume că fiecare fenotip
al unei boli este provocat în mod unic de o mutație specifică
într-o anumită genă sau că mutațiile dintr-o anumită genă
determină întotdeauna același fenotip. De fapt, există adesea
o heterogenitate substanțială în relațiile complexe dintre
fenotipul de boală, genele care conțin mutații în aceste boli
și natura mutațiilor găsite în aceste gene. Se disting trei tipuri
principale de heterogenitate, explicate în detaliu în Capi-
tolele 11 și 12. Mai jos sunt prezentate și evidențiate carac-
teristicile distinctive.
• Heterogenitate alelică, în care diferite mutații în aceeați
genă pot determina același fenotip.
• Heterogenitate de locus, în care mutațiile în diferite gene
pot determina același fenotip.
• Heterogenitate clinică sau fenotipică, în care diferite
mu­­tații în aceeași genă pot avea ca rezultat fenotipuri
diferite.
Heterogenitate alelică
Multe locusuri posedă mai mult de o alelă mutantă; de fapt,
într-un anumit locus, pot exista mai multe mutații în
populație. Heterogenitatea alelică poate fi responsabilă
pentru diferențele în severitatea sau gradul de pleiotropism
demonstrat pentru o anumită afecțiune. De exemplu, mai
mult de 1.000 de mutații diferite au fost găsite la nivel
mondial în gena CFTR (cystic fibrosis transmembrane con-
ductance regulator gene) la pacienții cu fibroză chistică       (Cazul
12). Uneori, aceste mutații diferite au ca rezultat manifestări
clinice nediferențiabile. În alte cazuri, alele mutante diferite
pe același locus determină un fenotip similar, cu diferențe în
severitatea bolii. În tulburările autozomal recesive, în special,
faptul că mulți pacienți sunt heterozigoți compuși pentru
două alele diferite, contribuie suplimentar la variabilitatea
fenotipică a bolii. De exemplu, purtătorii homozigoții sau
heterozigoții compuși pentru mai multe mutații CFTR
dezvoltă fibroză chistică clasică cu insuficiență pancreatică,
boală pulmonară progresivă severă și absența congenitală a
vaselor deferente la bărbați, în timp ce alți pacienți prezentând
combinații ale altor alele mutante pot dezvolta boală
pulmonară, dar funcția pancreatică rămâne normală, iar
alții vor avea numai malformația tractului reproducător
masculin.
Heterogenitatea alelică se poate exprima, de asemenea,
prin modelul de transmitere demonstrat pentru o anumită
afecțiune. De exemplu, în retinita pigmentară, o cauză
comună a afectării ereditare a vederii datorată degenerării
fotoreceptorilor, unele mutații în gena ORP1, care codifică
o proteină fotoreceptor reglatoare de oxigen, cauzează o
formă autozomal recesivă a bolii, în timp ce alte mutații în
aceeași genă determină o formă autozomal dominantă de
boală.
Heterogenitate
de locus
Heterogenitatea de locus descrie situația în care pot apărea
afecțiuni clinice similare și chiar nediferențiabile din
mutații în diferite locusuri la diferiți pacienți. Pentru unele
fenotipuri, analiza arborelui genealogic a fost suficientă
pentru a demonstra heterogenitatea locusului. Luând în
considerare din nou retinita pigmentară, a fost recunoscut
acum mulți ani că boala apare atât în forma autozomală,
cât și legată de X. Acum, analiza arborelui genealogic
combinată cu analiza genelor a demonstrat că această enti-
tate clinică unică poate fi cauzată de mutații în cel puțin 56
de gene diferite, dintre care 54 sunt autozomale și 2 dintre
acestea sunt legate de X!
Heterogenitate clinică
Diferitele mutații din aceeași genă pot produce fenotipuri
foarte diferite în diverse familii, un fenomen cunoscut ca
heterogenitate clinică sau fenotipică. Această situație
apare atunci când se produc mutații în gena LMNA, care
codifică o proteină membrană nucleară. Diferitele mutații
LMNA au fost asociate cu cel puțin șase tulburări fenotipice
distincte, incluzând o formă de distrofie musculară, o formă
de cardiomiopatie dilatativă ereditară, o formă a neuropa-
tiei periferice Charcot-Marie-Tooth, o tulburare a țesutului
adipos numită lipodistrofie și sindromul de îmbătrânire
prematură cunoscut sub numele de progeria
Hutchinson-Gilford.
IMPORTANȚA ISTORICULUI FAMILIAL ÎN
PRACTICA MEDICALĂ
Dintre specialitățile medicale, genetica medicală este
distinctivă prin faptul că se concentrează nu numai asupra
pacientului, ci asupra întregii familii. Un istoric familial
cuprinzător este primul pas în analiza oricărei afecțiuni,
indiferent dacă este cunoscută a fi de cauza genetică sau nu.
Barton Childs afirma: „a nu face un istoric familial bun
înseamnă a nu fi un bun doctor“. În ciuda posibilității testării
elaborate citogenetice, moleculare și genomice, disponibile
acum pentru geneticieni, un istoric familial bun (inclusiv
arborele genealogic al familiei) rămâne în continuare un
instrument fundamental pentru toți medicii și consilierii
 CAPITOLUL 7 — Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice 131
genetici, folosit pentru a determina modelul de transmitere
al unei afecțiuni în cadrul familiei, conturând astfel un diag-
nostic diferențial, determinând testul genetic necesar și
alcătuind un plan individual de conduită terapeutică și trata-
ment pentru pacienți. În plus, recunoașterea unei compo-
nente familiale în cazul unei afecțiuni medicale permite
evaluarea riscului la ceilalți membri ai familiei, astfel încât
să se poată oferi pacientului și familiei o bună gestionare,
prevenire și consiliere, așa cum vom detalia în multe dintre
capitolele care urmează.
PROBLEME
1. Cathy este însărcinată a doua oară. Primul copil, Donald, a fost
diagnosticat cu fibroză chistică. Cathy are doi fraţi, Charles şi
Colin, şi o soră, Cindy. Colin şi Cindy sunt necăsătoriţi.
Charles este căsătorit cu Carolyn, cu care nu are nici un grad
de rudenie, şi au împreună o fiică, Debbie, în vârstă de 2 ani.
Părinţii lui Cathy sunt Bob şi Betty. Sora lui Betty, Barbara este
mama soţului lui Cathy, Calvin, de 25 ani. Nu există istoric
familial de fibroză chistică.
a. Realizaţi arborele genealogic, folosind simbolurile standard.
b. Care este modul de transmitere a fibrozei chistice şi care este
riscul ca al doilea copil a lui Cathy să aibă fibroză chistică?
c. Ce persoane din această familie sunt în mod obligatoriu
heterozigoţi?
2. George şi Grace prezintă auz normal şi au împreună opt copii;
două din cele cinci fiice şi doi dintre cei trei fii au surditate
congenitală. Un alt cuplu, Harry şi Helen, de asemenea cu auz
normal şi opt copii; două din cele şase fiice şi unul din cei doi
fii sunt surzi. Al treilea cuplu, Gilbert şi Gisele, ambii cu sur-
ditate congenitală, au patru copii, de asemenea cu surditate.
Fiica lor Hedy este căsătorită cu Horace, unul dintre fii cu
surditate al lui George şi Grace, Hedy şi Horace având
împreună patru copii diagnosticaţi cu surditate. Fiul lor cel
mai mare Isaac este căsătorit cu Ingrid, una din fiicele lui
Harry şi Helen; deşi Isaac şi Ingrid suferă amândoi de surdi-
tate, cei şase băieţi ai lor au auzul normal. Realizaţi arborele
genealogic şi răspundeţi la întrebările de mai jos. (Sugestie:
Câte tipuri de surditate congenitală sunt segregate în acest
arbore genealogic?)
a. Stabiliți genotipurile probabile ale copiilor din ultima
generaţie.
b. Explicaţi de ce toţi copiii lui Gilbert şi Gisele şi ai lui Hedy
şi Horace suferă de surditate.
3. Se dă următoarea situație:
a. Retinita pigmentară apare prin transmitere autozomală și
X-linkată.
b. Doi părinți prezintă fiecare un caz tipic de hipercolesterole­
mie familială diagnosticată pe baza hipercolesterolemiei,
corneei arcului, xantomelor tendinoase și a deficienței
demonstrate a receptorilor cu densitate scăzută a lipopro-
teinei (LDL), la care se adaugă un istoric familial al bolii;
BIBLIOGRAFIE GENERALĂ
Bennett RL, French KS, Resta RG, Doyle DL: Standardized human pedigree
nomenclature: update and assessment of the recommendations of the
National Society of Genetic Counselors, J Genet Counsel 17:424–433, 2008.
Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM, Baltimore, Johns Hopkins
University. Updated online at: http://omim.org/.
Rimoin DL, Pyeritz RE, Korf BR, editors: Emery and Rimoin’s essential
medical genetics, Oxford, 2013, Academic Press.
Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al, editors: The metabolic and molecular
bases of inherited disease, ed 8, New York, 2000, McGraw-Hill.
Updated online version available at: http://genetics
.accessmedicine.com/.
au un copil care prezintă un nivel foarte ridicat de coles-
terol în plasmă la naștere și care, în câțiva ani dezvoltă
xantoame și ateroscleroză generalizată.
c. Un cuplu cu vedere normală, dintr-o comunitate izolată,
are un copil diagnosticat cu atrofie retiniană cu transmitere
autozomal recesivă. Copilul creste, se căsătorește cu un alt
membru (cu vedere normala) din aceeași comunitate şi
împreună au un copil cu aceeași tulburare oculară.
d. Un copil are neurofibromatoză tip 1 (NF1), forma severă.
Tatăl ei este fenotipic normal; mama ei pare sănătoasă din
punct de vedere clinic, dar are câteva pete cafenii mari și
zone de hipopigmentare, iar la examinarea cu lampă cu
fante se observă câțiva noduli Lisch (creșteri hamartoma-
toase pe iris).
e. Părinți de statură normală au un copil cu acondroplazie.
f. Un bărbat adult cu distrofie miotonică prezintă, în plus
cataractă, calviție frontală și hipogonadism.
g. Un om cu rahitism rezistent la vitamina D transmite
afecțiunea tuturor fiicelor sale, care au o formă mai ușoară
a bolii decât tatăl lor; nici unul dintre fiii lui nu este afectat.
Fiicele au un număr aproximativ egal de fii neafectați, fii
afectați, fiice neafectate și fiice afectate, fiii afectați fiind mai
afectați decât surorile lor afectate.
h. Un băiat are distrofie musculară progresivă cu debut în
copilărie, folosind scaunul cu rotile de la vârsta de 12 ani.
Un bărbat neînrudit are, de asemenea, distrofie musculară
progresivă, dar este capabil să meargă la vârsta de 30 de
ani. Analiza moleculară arată că ambii pacienți au deleții
mari în gena distrofiei, care codifică proteina, deficitară sau
nefuncțională în tipurile de distrofie musculară Duchenne
și Becker.
i. Un pacient cu afecțiune autozomal recesivă moștenește
ambele copii ale unui cromozom de la același părinte și
niciunul de la celălalt părinte.
j. Părinții unui copil cu cetoacidurie sunt veri primari.
Care dintre conceptele enumerate mai jos sunt ilustrate de
situațiile de la a la j?
• Expresivitate variabilă
• Disomie uniparentală
• Cosangvinitate
• Încrucișare
132 THOMPSON & THOMPSON GENETICĂ MEDICALĂ

• Transmitere dominant X-linkată moștenind mutația unei tulburări recesive de la unul dintre cei
• Mutație de novo doi strămoși comuni din generația I (coeficientul de consang-
• Heterogenitate alelică vinizare)? (Indiciu: mutația ar putea fi pe oricare dintre cei doi
• Heterogenitatea de locus cromozomi la oricare dintre cei doi strămoși comuni.)
• Caracteristică autozomal dominantă
incompletă
• Pleiotropism I

4. Don şi bunicul lui matern Barry suferă amândoi de hemofilia

A. Soţia lui Don, Diane este fiica mătuşii lui materne. Don şi
Diane au un băiat, Edward, şi două fete, Elis şi Emily, toţi II
având hemofilia A. Ei au şi o fiică sănătoasă, Enid.
a. Desenaţi arborele genealogic
b. Explicaţi de ce Elise şi Emily sunt afectate.
III
c. Care este probabilitatea ca un băiat de al lui Elise să aibă
hemofilie? Care este probabilitatea ca o fată de al lui Elise
să aibă hemofilie?
d. Care este probabilitatea ca un băiat de al lui Enid să aibă IV
hemofilie? Care este probabilitatea ca o fată de al lui Enid
să aibă hemofilie?

5. Un băiat se naște cu multiple malformații, dar nu are un 8. Conform arborelui de mai jos, care sunt cele mai probabile
sindrom cunoscut. Părinții sunt fără grad de rudenie și nu modele de transmitere; posibile, dar mai puţin probabile;
există istoric familial al unei afecțiuni similare. Care dintre modele incompatibile de transmitere? Modele sunt: autozomal
următoarele afecțiuni ar putea explica această situație? Care recesive, autozomal dominante, recesiv X-linkat, dominant
este cel mai puțin probabilă? De ce? X-linkat, mitocondrial. Motivați alegerile.
a. Transmitere autozomal dominantă cu mutație de novo
b. Transmitere autozomal dominantă cu penetranță redusă
c. Transmitere autozomal dominantă cu expresivitate
variabilă
d. Transmitere autozomal recesivă I
e. Transmitere recesiv X-linkată
f. Transmitere autozomal dominantă, paternitate biologică
eronată II
g. Ingestia maternă a unui medicament teratogen în stadiul
sensibil al dezvoltării embrionare

6. Un cuplu are un copil cu neurofibromatoză tip 1 (NF1). Ambii III

părinți sunt clinic sănătoși și niciuna dintre familiile lor nu
prezintă istoric pozitiv de boală.
a. Care este explicația probabilă pentru NF1 la copilul lor?
b. Care este riscul de recurență la alți copii ai acestui
cuplu?
c. Dacă soțul are un alt copil cu o altă femeie, care ar fi riscul
pentru NF1?
d. Care este riscul ca orice descendent al copilului afectat să
aibă și NF1?
7. Consultandul (săgeată) dorește să-și cunoască riscul de a avea
un copil cu malformație congenitală înainte de a-și începe
familia, deoarece ea și soțul ei sunt înrudiți (vezi arborele
genealogic). Istoricul familiei nu dezvăluie nicio boală recesivă
cunoscută. Care este șansa copilului ei să fie homozigot,
9. Atunci când un copil este afectat de o boală autozomal recesivă,
ipoteza este că ambii părinţi sunt purtători heterozigoţi ai
aceleiași boli. Cu toate acestea, noi mutaţii apar tot timpul în
formarea gameţilor (vezi Capitolul 4). Ar putea un individ să
aibă două alele mutante pentru o boală autozomal recesivă, în
virtutea moştenirii unei alele mutante de la un părinte purtător,
întrucât cealaltă alelă mutantă a aparut de novo într-un gamet
provenit de la un părinte sănătos? Luaţi în considerare un copil
cu fibroza chistica. Calculați șansele (raportul de probabilitate)
ca ambii părinţi să fie purtători comparativ cu probabilitatea
ca doar mama să fie purtătoare şi tatăl a contribuit cu o mutație
nouă. Presupuneți o rată medie a mutațiilor de aproximativ
1 × 10−6 pe gamet masculin pe generaţie.