Curs 6 (2018-2019)

BOLILE GENETICE

Termenul de boli genetice este rezervat cu precadere aiectiunilor determinate de

mutatii genice ~i anomalii cromozomiale, dar genetica medicala include in sfera sa de
actiune ~i bolile multifactoriale, conditionate genetic sau cu predispozitie genetica
(majoritatea malformatiilor izolate, bolile comune ale adultului ~i numeroase fonne de
cancer). lndiferent de terminologie ~i incadrare, se poate afirma justificat ca mutatiile
reprezintii o cauza majora de boala sau predispozitie la boala.
Factorii genetici ~i de mediu pot contribui in proportii diferite in orice punct al
triunghiului de mai jos.

Clasificarea bolilor genetice se face in funqie de tipul modificarii genetice, de

localizare ~i de actiunea asupra fenotipului. Astfel sunt recunoscute 5 categorii de boli
genetice:
1. boli cromozomiale
2. boli monogenice
3. boli mitocondriale
4. bolile multifactoriale
5. boli ale genomului celulelor somatice

1. Bolile cromozomiale
Apar in um1a modificarilor de numar ~i/sau de structura ale cromozomilor
vizibile la microscop, inclusiv prin tehnicile de hibridizare fluorescenta. Frecventa
anomaliilor cromozomiale este estimata la aproximativ 6%0 pentru nou-nascutii vii,
dar aceasta valoare se pare ca estc subestimata deoarece exclude diagnosticul
microdeletiilor ~i a microduplicatiilor, evidentiate prin tehnici moleculare. Astfel
frecventa reala a anomaliilor cromozomiale la nou-nascutii vii este de 9-10%o.
Anomaliile cromozomiale neechilibrate vor determina sindroame
plurimalformative, iar cele echilibrate, de~i nu modifica fenotipul, vor produce
tulburari ale functiei reproductive. Majoritatca embrionilor care au anomalii
cromozomiale se elimina spontan precoce in viata intrauterina.
Anomaliile cromozomiale reprezinta principala cauza pentru anomaliile
congenitale multiple, retardul mental ~i pcntru tulburari ale func1iei de reproducere -
infertilitate, avorturi spontane repetate si nou nascuti morti . Ex.: Trisomia 21
2. Bolile monogenice
Sunt boli prod use de mutatia unei singure gene (o pereche de gene alele din
genomul nuclear ~i cu efect major asupra fenotipului). 0 astfel de gena codifica o
proteina de structura sau o enzima. Aceste mutatii ~i implicit bolile monogenice se
transmit conform legilor lui Mendel : dominant sau recesiv, autozomal sau gonozomal.
Se cunosc peste 14 .000 de caractere mendeliene normale sau patologice, dintre care
9.000 sunt boli monogenice care realizcaza o incidenta la nou nascuti de 10%0. Dupa
alti autori incidenta reala a acestor boli ar fi de 20%0, iar aceasta valoare cre~te treptat
odata cu descoperirea unor noi mutatii.
Cand gena mutanta a fost localizata pe cromozom ~i a fost identificat si defectul
primar (proteina anormala sintetizata) se folose~te termenul de boli moleculare. Ex.:
erorile innascutc de metabolism, hemofilia, boala polichistica rena:la, etc.
3. Bolile mitocondriale

1
 Reprezinta un tip particular de boli monogenice care sunt produse de mutatii 7n
genomul mitocondrial ~i care afecteaza in final producerca de cncrgic in mu~chi ~i
nervi. Mutatiile din AON mitocondrial au rot ~i in imbatranirea celulara. Acestea se
transmit pe cale matema pentru ca mitocondriile zigotului provin exclusiv din ovul.
Se cunosc aproximativ 60 de boli mitocondriale, in principal miopatii ~i neuropatii.
4. Bolile multifactoriale
Acestea pot prezenta agregare forniliala, dar nu se transmit mendelian. Aceast:a
caracteristica demonstreaza implicarea a doua categorii de factori cauzali: factori
genetici care constituie heritabilitatea ~i care determina o predispozitie genetica ~i
factorii de mediu sau de rise care pot actiona asupra predispozitiei, transforrnand-o in
boala. Nu toti indivizii predispu~i se imbolnavesc, pentm ca este necesara interventia
factorilor de rise pentru a declan~a clinic boala.
Aceste boli sunt relativ complexe ~i frecvente ~i sunt reprezentate de:
- malformatiile congenitale izolate: malformatii congenitale de cord,
hidrocefalia, despicatura labio-palatina, piciorul stramb congenital, spina bifida;
- bolile comune ale adultului cu predispozitie genetica: diabetul zaharat,
hipertensiunea arteriala esentiala, ulcerul gastric si/sau duodenal, boala coronariana,
unele forme de cancer, boala Alzheimer, Parkinson, schizofrenia, astmul bron~ic.
Factorii de rise care actioneaza asupra predispozitiei sw1t: consumul exagerat de
sare, fumatul, alcoolul, stresul, emotii putemice, traume psihice care pot declan~a
boala. Incidenta bolilor multifactoriale depa~e~te 50 %0.
5. Bolile genomului celulelor somatice
Rezulta in urma cumularii mai multor mutatii succesive in gene diferite in
celulele somatice. in aceasta categorie sunt incluse majoritatea formelor de cancer,
bolile autoimune ~i procesul de imbatranire. Aceste boli se produc dupa momentul
conceptiei, sunt !imitate la celulele somaticc ~i nu sc transmit la descendenti. Foarte
rar o mutatie initiala se poate mo~tenii de la unul dintre parinti producand o
predispozitie genetica la boala. Frecventa acestor boli este de 25% raportat la
populatia adulta.

Caracterele generale ale bolilor genetice:

- sw1t determinate prenatal ~i sunt prezente in momentul na~terii, dar se pot
manifesta clinic in perioada neonatala sau mai tarziu i'n alte perioade ale vietii, avand
debut inclusiv la varsta adulta. Caracterul congenital este important pentru natura
genetica a unei boli (congenitus = nascut cu malformatie), dar nu este egal cu
termenul de genetic, deoarece exista anomalii congenitale negenetice, precum sifilisul
neonatal. De asemenca mutatiile somatice nu au caracter congenital.
- sunt deseori famil.iale, fiind prezente la mai multi membrii ai aceia~i familii .
Aceasta nu este o regula generala pentru ca, exista boli genetice sporadice, in care
pacientul care a suferit o mutatie noua este singurul membru afectat din familie, sau
exista boli negenetice care au agregare fam iliala, afectand mai multi membrii din
farnilie, care au acela~i mod de viata sau acclca~i conditii de viata. De cxemplu:
tuberculoza
- o parte din bolile genetice sunt ereditare, in sensul ca se transmit de-a lungul
gcneratiilor, dupa tipul mendclian. Nu toate bolile gcnetice sunt ereditare, deoarcce
exista boli cromozomiale ~i monogenice 'in care modificarile fenotipice consecutive
mutatiilor fie sunt letale inainte de varsta adulta, fie detennina incapacitate de
procreere.

2
 - bolile determinate sau conditionate genetic se caracterizeaza prin concordanta
lor mai mare la gcmenii monozigoti comparativ cu gcmcnii dizigoti. Bolile genetice
pot prezenta o distributie specifica in amunite grupuri etnice sau populationale.

EREDITATEA MONOGENICA.
Mendel a observat ca transmiterea caracterelor ereditare este un proces statistic
ce poate fi descris in termeni de probabilitate, ~i a formulat legile care guvemeaza
acest proces: legea segregarii ~i legea asortarii independente; ele stau la baza geneticii
ca ~tiinta.

PRIMA LEGE A LUI MENDEL: LEG EA SEGREGARII

Prima lege a lui Mendel sau legea segregarii a fo st stabilita ~i poate fi
demonstrata prin unnarirea rezultatelor incmci~arilor intre indivizi care difera printr-
un singur caracter (monohibridare).
Se va analiza transmiterea caracterului gustator la feniltiocarbamida (PTC).
PTC-ul este o substanta alba cristalina, solubila in apa ~i care in solutie, pentm unele
persoane are gust amar, ace~tia sunt gustatorii la PTC (~75%), iar pentru alte persoane
este insipida sau u~or salcie, ace~tia sunt negustatorii la PTC (~25%). Ambele
caractere (gustator ~i negustator) sunt normale ~i 100% ereditare.
Din casatoria unui parinte gustator cu un negustator, in generatia parentala,
rezulta in generatia F 1 numai descendenti gustatori 100%.
Prin incmci~area descendentilor din Fl intre ei, in a doua generatie, F2 rezulta
descendenti gustatori ~i negustiitori.
Caracterul parental gustator care se manifesta in Fl ~i F2 este dominant, iar eel
negustator, care apare numai in F2 este recesiv. [n F2, propoqia celor 2 fenotipuri este
3: 1, gustator: negustator.
Descendentii din Fl au gene alele diferite, deci sunt heterozigoti, iar fenotipic
sunt identici sau uniformi. Aceasta este o regula generala, denumita ,,principiul
uniformitatii gametilor sau hibrizilor din Fl": cand se incruci~eaza indivizi
homozigoti sau puri dpdv genetic, in generatia parentala ~i care difera 111tre ei printr-
un singur caracter, atunci, in generatia F 1, toti descendentii sunt uniformi sau identici.
Prin incmci~area descendentilor din Fl intre ei, in F2 se obtin fenotipic doua
tipuri de descendenti: unii dintre ei se aseamana cu fenotipul dominant din generatia
parentala ~i din F 1, iar altii se aseamana cu fenotipul rccesiv parental. Proportia este
de 3:1.
Se observa astfel ca in generatia F2, alaturi de caracterul dominant, gustator,
reapare caracterul recesiv, negustator, parental care nus-a exprimat in Fl , de~i gena
corespunz.atoare acestuia (g) era prezenta. Rezulta astfel ca factorii ereditari sau
genele care determina.caracterul recesiv i~i mentin neschimbata identitatea, chiar daca
nu se manifesta fenotipic in Fl.
Gena recesiva devine manifesta in momentul in care in F2 se realizeaza starea
homozigota gg.

Parinti Gustator Negustator

Genotip GG X gg
Garneti G X g
Fl Gg (gustatori) 100%
FlxFl Gg X Gg
Genotip GG, Gg, gg
1 2: 1

3
 Concluziile legii I a lui Mendel:
1. Orice individ prime~te in mod egal material genetic sau gene de la
ambii parin\i;
2. Gencle parcntale sebrrega in cursul gametogenezei;
3. Gametii parentali vor fi puri dpdv genetic, adica au o singura gena din
perechea de alele;
4. Prin combinarea intamplatoare a gametilor in generatia F2 se produce
o disjunctie a caracterelor parentale in proportia de 3 dominanti la 1 recesiv.

LEGEA A II-A: LEGEA ASORTARII INDEPENDENTE A

CARACTERELOR
A doua lege a lui Mendel sau legea asortarii independente poate fi demonstratii
prin incruci~ari intre organisme, care se deosebesc prin doua sau mai multe caractere
(dihibridare). Aceste caractere se transmit independent unul de celalalt ~i ereditatea
primului caracter nu intluenteaza ereditatea celui de-al doilea caracter.
Explicatia acestui fenomen consta in faptul ca gencle care detennina aceste
caractere distincte sunt neinlanµiite, nu se transmit 'impreuna ~i sunt situate pe
cromozomi omologi diferiti. Aceste doua caractere se pot combina liber intre ele,
rezultand genotipuri ~i fenotipuri noi, diferite de cele parentale.
Pentru exemplificare, se incruci~eaza un parinte care are caracter gustator la
PTC ~i grup sanguin A, cu genotipurile GG ~i AA cu un parinte care este negustator la
PTC, gg ~i cu gmp sanguin 0, cu genotip oo.
Gametii parentali pentru parintele dominant vor ti: G ~i A, pentru parintele
recesiv: g ~i o. Din combinarea lor in F 1 vor rezulta descendenti gustatori Gg ~i cu
grup sanguin A, Ao.
Mai departe, se incruci~eaza descendentii din Fl intre ei, rezultand in generatia
F2, patru tipuri de descendenti:
- gustator cu grup sanguin A
- gustator cu grup 0
- negustiitor cu A
- negustator cu 0

Proportie - 9:3:3:1

Piirinti b7l1Stator + grup A X ncgustator + grup 0

Gt GG, AA X gg.oo
Gameti G, A X g, o

Fl Gg gustiHori; Ao grup A

FlxFl (Gg; Ao) x Gg; Ao

Gameti G;A G;o g;A g;o
G;A GG;AA GG;Ao Gg;AA Gg;Ao
G;o GG;AoGG;oo Gg;Ao Gg:oo
g:A Gg:AAGg:Ao gg:AA gg:Ao
g:o Gg:Ao Gg:oo gg:Ao gg:oo

4
 ln F2, alaturi de fenotipurile parentale (gustator cu grup A ~i negustator cu grup
0) apar doua fenotipuri noi, care rezulta prin recombinarea caracterelor din gencratia
parentala: gustator cu grup O ~i negustator cu grup A.

Concluzii:
1. genele care determina un caracter segrega independent de genele care
determina alt caracter;
2. genele care alcatuiesc diferite perechi de alele se asorteaza independent
una de alta atunci cand se formeaza gametii;
3. in cazul a doua perechi de caractere ereditare, raportul de scgregare
fenotipica in generatia F2 este de 9:3:3:1.

TRANSI\UTEREA ANOMALIILOR MONOGENICE

Anomaliile monogenice sunt detem1inate de mutatia unei singure gene. Acestea

pot fi dominante sau recesive, situate pe autozomi sau gonozomi. Deci sunt patru
tipuri de anomalii monogenice:
- dominante autozomale ;
- dominante gonozomale ;
- recesive autozomale;
- recesive gonozomale.

Bolile autozomale dominante

Bolile autozomale dominante sunt detenninate de mutatia 1mei singure gene
dominante. De obicei, fiecare bolnav are un singur parinte afectat. Afectiunile
dominantc autozomalc tind sa apara in fiecare gencratic a unci familii.
Exemple de aceste tipuri de afeqiuni sunt: neurofibromatoza tip 1, sindromul
Marfan, boala Huntington, acondroplazia, etc.

Afeqiunile autozomal-dominante (AD) se manifesta 111 stare heterozigota.

Efoctul alelei mutante este atat de profunda incat alela nom1ala nu poate compensa, ;;i
rezulta boala.
Retineti ca transmiterea bolii apare vertical, cu fiecare generatie. Deoarece
numai una dintre cele doua alele este anonnala ~i alelclc segrega in timpul meiozei,
un individ are ~ansa de transmitere a mutafiei de 50% la fiecare descendent. Aceasta
mo~tenire este independenta de sexul parintelui care transmite mutatia ~i de sexul
descendentilor, care au o ~ansc egale de a fi afectate. Parintii de multe ori cred ca daca
au un copil care este afectat, copilul urmator este mult mai probabil sa fie sanatos;
ace~tia trebuie sa fie atent educati sa infeleaga ca fiecare copil are, in mod
independent o ~ansa de 50% de a mo~tenii mutatia.

Daca cxista eel pufin un exemplu de transmiterc tata-fiu, cste eel mai probabil sa
fie TAD. Pentru unele boli AD, cum ar fi achondroplasia, exista o rata mare de
mutatii spontane, care poate duce la un caz izolat intr-o familie. De~i fratii, evident,
nu vor transmite boala, individul afectat cu achondroplasia are un rise de 50% de
transmitere a mutafiei copilului sau. Mutatii noi sunt mai frecvente 111 celulele
germinale masculine, deoarece acestea sunt supuse unui numar mai mare de diviziuni
celulare decat celulele germinale de sex feminin, ~i tulburari, cum ar fi achondroplasia
sunt adesea observate cu varsta avansata paterna.

5
 in c.azul in care homozigotii prezinta un fenotip mai sever, a~a cum se intampla
in achondroplasie, atunci afecfiunea cste de fapt scmidominanta. Tulburari
semidominante sunt adesea percepute ca dominante datorita raritatii starii de
homozigot. Doua persoane cu achondroplasie au un rise de 25% de a avea un fiu sau o
fiica homozigota pentru mutatia in gena receptornlui factorului de cre~terc a
fibroblastelor (FGFR3).
De obicei mutafiile apar mai frecvent in diviziunile celulare gem1inale tardiv,
dar ele pot aparea ~i in diviziunile anterioare ce due la o serie de gamefi cu aceea~i
mutatie intr-un fenomen cunoscut sub numele de mozaicism al liniei germinale.
Osteogeneza imperfecta de tip II (01), o tulburare schclctica letala cu intarzierea
osificarii ~i nanism sever, este un exemplu clasic de astfel de conditie. Posibilitatea de
mozaicism al liniei gem1inale este motivul pentru care un rise de reaparitie empiric de
6% este citat la parintii cu un copil afectat anterior, de~i studii mai recente au dus la
identificarea unor forme 01 recesive.
Penetranta ~i expresivitatea
Pentm afectiuni, cum ar fi achondroplasia, toate persoanele heterozigote au un
fenotip la fol de sever. Multe alte afectiuni AD pot avea diferite grade de severitate
sau variabilitatc in fenotip, chiar ~i la persoanele care poseda mutatii identice. De
exemplu, diferiti membri ai unei familii cu retinita pigmentara AD pot avea diferite
grade de disfunctie vizuala. Acestii expresivitate variabila poate fi cauzata de in:fluenta
factorilor de mediu ~i / sau functia unor gene de pe alfi loci, numite gene
modificatoare.
Penetranta reprezintii proportia persoanelor heterozigote care prezinta
manifestarile fenotipice ale unei anumite mutatii. Reducerea sau penetranfa
incompleta inseamna ca o mutatie este evidenta in doar un anumit procent de
persoane din toate. De exemplu, 80% penetranta inseamna ca o anumita mutatie se va
manifesta la aproximativ 80% de persoane. Celelalte 20% de persoanele care poarta
mutatia nu se vor manifesta clinic. Astfel, penetranta este un fenomen "totul-sau-
nimic".
Exprcsivitatca
Persoanele cu acela~i genotip pot prezenta manifestari clinice diferite.
Expresivitatea este gradul in care difera exprimarea caracterelor intre indivizi. Spre
deosebire de penetranta, expresivitatea descrie variabilitatii individuale, nu o
variabilitate statistica intr - o populatie de genotipuri. De cxemplu, semnele clinice din
sindromul Marfan variaza foarte mult; unii au doar semne u~oare, cum ar fi talia Inalta
~i subtire, c-u degete lungi, subtiri, in timp ce altii prezinta complicatii cardiovasculare
ce pun viata in pericol. Toate persoanele cu aceasta afectiunc au o mutatie dominanta
a genei care codifica fibrilina 1 FBNl. Se pare ca pozitia mutatiei In gena FBNl este
corelata cu severitatea fenotipului Marian.
Unele dintre dificultatile ridicate de penetranta dependenta de varsta ~i de
expresivitatea variabila in intelegerea mo~tenirii unui fenotip al bolii sunt demonstrate
de neurofibromatoza tip 1 boala dominanta autozomala (NF 1)
NFl este o tulburare obi~nuita a sistemului nervos, a ochiului ~i a pielii care
apare la aproximativ I la 3500 de na~teri. Nu exista varia!ii semnificative in frecventa
bolilor in randul diferitelor grupuri ctnicc.
NFl se caracterizeaza prin cre~terea tumorilor benigne in piele, neurofibroame;
prezenta mai multor leziuni cutanate neregulate, pigmentate, cunoscute sub denumirea
de cafe au lait spots; cre~terea tumorilor mici benigne (hamaitoame) numite noduli
Lisch pe irisul ochiului ; ~i mai pufin frecvent retard mintal, tumori ale sistemului

6
 nervos central, neurofibroame plexifonne dituze ~i dezvoltarea cancerului sistemului
nervos sau a mu~chiului. Astfel, afectiunca are tm fcnotip pleiotropic.
NFl a fost descrisa de catre medicul von Recklinghausen in 1882, dar boala a
fost probabil cunoscutii inca din cele mai vechi timpuri. De~i heterozigofii adulii
demonstreaza aproape intotdeatma un scmn al bolii (penetrarca estc, deci, 100% la
adulti), unii pot avea doar pete de cafea au lait, pistrui pe pielea axi Iara ~i noduli
Lisch, in timp ce altii au tumori benigne ce pot pune viata in pericol care implica
maduva spinarii sau sarcoame maligne ale unei extremitati.
Astfel, exista expresivitate variabila; chiar ~i intre rude, unii indivizi sunt grav
afectati ~i altii doar u~or. Diagnosticul este mai complicat la copii, deoarece semncle
se dezvolta treptat in copilarie. De exemplu, in perioada nou-nascutului, mai putin de
jumiitate din toate nou-nascutii afectati prezinta chiar ~i semnul eel mai subtil al bolii,
o incidenta crescuta a petelor cafc au lait. Prin unnare, penetranta este dependenta de
varsta.
Au fost gasite numeroase mutatii in gena NF 1, toate aces tea par a cauza
pierderea functiei genei, ce codifica neurofibromina. Aproximativ jumatate din
cazurile de NFl rezulta dintr-o mutatie nouii, nu dintr-o mutatie mo~tenitii.
Principala problema genetica in consilierea familiilor pacicntilor cu NF 1 este
aceea de a decide tntre doua posibilitati la fel de probabile: Este boala sporadica,
adica din c.auza unei noi mutatii sau dacii pacientul a mo~tenit o forma semnificativa
clinic a tulburarii de la un parinte la care gena este prezcnta, dar exprimata doar u~or?
Daca probandul a mo~tenit defectul, riscul ca oricare dintre frati sa-1 mo~tcneasca este
de 50%; dar daca proband are o noua gena mutanta, exista foarte putine riscuri ca
orice frate sa fie afectat.
in mod semnificativ, 111 oricare dintre cazuri, riscul ca pacientul sa transmitii
gena pe oricare dintre descendentii sai este de 50%. A vand in vedere aceste
incertitudini, fanliliile pacienfilor cu NFl trebuie sa ~tie ca tulburarea poate fi
detectata presimptomatic ~i chiar prenatal prin analiza moleculara genetica.
Din pacate, testarea moleculara poate, in general, sa raspw1da nwnai daca exista
afectiunea ~i nu cat de grava va fi aceasta. Cu excepfia asocierii deletiei complete de
gene cu caracterislici dismorfice, a retardului mintal ~i a numarului crescut de
neurofibroame la o varsta frageda, nu exista o corelaiie intre severitatea fenotipului ~i
alelele NFI mutante particulare.

Bolile autozomale recesive

Bolile autozomale recesive sunt determinate de mutatia a doua gene recesive.
De obicei, fiecare bolnav are parinti sanato~i, dar purtatori ai unei gene recesive
mutante. Afectiunile recesive autozomale nu apar in fiecare generatie a unei familii .

in anomaliile AR, ambele sexe sunt afectate, iar arborele genealogic prezinta un
model orizontal de mo~tenire (de exemplu, frafi afectait). Fiecare parinte este purtator,
iar riscul de recurenta a bolii pentru fiecare vii tor copil este de 25%, 1n timp cc riscul
unui copil a deveni un purtator ca parinfi este de 50%. in cazul in care gena recesiva
este foarte rara, un individ afectat este posibil sa fi fosL nascut dupa o imperechere
consanguina. in arborii gencalogici cu consat1brvinitate extinse, persoanele afectate se
pot ca.satori cu purtatori heterozigofi ~i au copii bolnavi, rezultand un arbore care
seamana cu eel dominant (pseudodominanta).

Exemple de aceste tipuri de afectiuni: fibroza chistica, siclemia, boala Tay-

Sachs, boala Niemann-Pick, atrofia musculari:i spinala, sindromul Roberts.

7
 Fibroza chistica (muco\·iscidoza) cste o afcctiunc transmisa autozomal recesiv,
care afecteaza in principal plamanii, pancreasul, ficatul ~i intestinele. Se
caracterizeaza prin transportul anonnal de dor ~i sodiu la nivelul epiteliului glandelor
exocrine determinand o secretie vascoasa.
Dispneea este principalul simptom, care apare 111 urma infectiilor respiratorii
frecvente, tratate de obicei cu antibiotice ~i simptomatice. Alte simptome, precum
sinuzite, diaree, scadere in greutate ~i infe11ilitatea pot insotii fenomenele respiratorii.
FC este cauz.ata de mutatia genei CF pentru proteina (CFTR), care este un canal
transmembranar de clor localizat la polul apical al celulelor epiteliale.
De~i exista doua gene alele, una este suficienta pentru a prevenii fibroza
chistica. Boala apare daca nici una din gene nu este functionala, deci se transmite
recesiv autozomal.
FC este mai frecventa la caucazieni, 1 din 25 de persoane sunt purtatoare a unei
mutatii pentru fibroza chistica. Prevalenta sa este estimata la~ I: 2500. OMS afinna
ca 1 din 2000-3000 de nou nascuti sunt afectati.
Fibroza chistica poate fi diagnosticata prenatal prin teste genetice ~i in copi larie
prin testul sudorii. Deseori, este necesar transplantul pulmonar.
Specific pentru fibroza chistica este cre~terea concentratiei de sodiu ~i clor 111
sudoare, intarzierea in cre~tere ~i greut:ate, in ciuda unui apart alimentar obi~nuit,
acumularea unui mucus gros, lipicios, care duce la infectii respiratorii frecvente, cu
tuse ~i dispnee. Barbatii pot fi infertili, datorita absentei congenitale a vaselor
deferente.

Simptomele pot aparea la nou nascut prin ileus meconial ~i pe masura ce cresc
se acwnuleaza mucusul in alveole, pentru ca proteina mutanta de la nivelul celulelor
epiteliale ciliate duce la secretia unui mucus anormal de vascos.
Gena CF este localizata pe 7q3 l .2, cu o lungime de 230,000 p.b., ~i sintetizeaza
proteina CFTR cu 1,480 aminoacizi. Din punct de vedere strnctural, CF este o gena
din famiJia genelor transportorilor ABC (cu casetii de legare a ATP). Proteina CFTR
este un canal de ioni de clor important in compozilia sudorii, sucului digestiv ~i
mucusului.

FC este cauzata de mutatia a doua gene alcle reccsivc CF pentru proteina CFTR
(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Cea mai frecventa mutatie este
deletia (fl.) a 3 nucleotide, cu pierderea unui aminoacid, fenilalanina, din pozitia 508
(~F508) a proteinei. Aceasta mutatie cste intalnita la 2/3 din bolnavii din populatia
caucaziana (66-70%) ~i 90% din cazurile din USA. Cu toate acestea, exista peste 1500
de alte mutatii care pot produce fibroza chistica.
S-au descris 6 clase de mutatii ale genei ABCC7:
- mutatiile de clasa .1conduc la defecte in productia proteinei; astfel de mutatii
sunt cele care detennina aparitia unor codoni stop sau a unor specii instabile de
ARNm;
- mutaliile de clasa II (cum este, de exemplu, ~f508) au ca rezultat producerea
unor dcfecte ale procesarii proteinei (defecte de plicaturare);
- mutatiile de clasa J11 care produc dereglari ale activitatii proteinei;
- mutatiile de clasa IV care altereaza capacitatea de lrnnsport a clorulu;
- mutatii de clasa a V-a care produc prin matisare alternativa molecule de ARN
mesager diferite.
- mutafii de clasa a VI-a care reduc stabilitatca ARNm

8
 Gradul crescut de heterogenitatc clinica observat in cadrul bolii estc deterrninat
de heterogenitatea alelica, dar ~i de interventia unor gene modificatoare sau a unor
factori de mediu. S-a stabilit existenta unei corelatii intre tipul mutatiilor ~i functia
pancreatica. Astfel, mutatiile nonsens care produc alcle nule sau homozigozitatea
pentru mutatia !),, F508 tind sa se asocieze cu insuficienta pancreatica, in timp ce
mutatiile care pem1it sinteza unei proteine partial functionale - ca, de exemplu,
R334W - nu altereaza functia pancreatica. In schimb, la purtatorii aceleea~i mutatii
exista un grad crescut de variabilitate a alterarii pulmonare. Pana in prezent nu a fost
identificata nici o gena modificatoare a fenotipului pulmonar, insa o gena
modificatoare care influenteaza aparitia ileusului meconial a fost localizata pe
cromosomul l 9q 13. In sfiir~it, la pacientii homozigoti pentru alele care altereaza doar
intr-o masura redusa functia CFTR singuml senm al bolii ii poate reprezenta doar
absenta congenitala bi laterala a vaselor deferente. Recent s-a constatat ca heterozigotii
pentru mutatii CF pot avea o incidenta crescuta a pancreatitei ~i bronsiectaziei.

Diagnostic ~i monitorizare
Fibroza chistica poate fi diagnosticata prin difcrite metode: screening neonatal,
testul sudorii, ~i teste genetice. Majoritatea tarilor nu au screening neonatal pentm FC
(nu este clar daca detectarea prin screening a pacientilor imbunatate~te semnificativ
supraviep.iirea lor) ~i de aceea, majoritatea cazurilor sunt diagnosticate clinic
(afectarea pulmonara ~i gastro-intestinala) ~i prin testul sudorii (> 60 mEq/L), eel mai
frecvent. Bolnavii prezinta concentratii crescute de sodiu ~i clor in sudoare.
Mutatiile genei CFTR pot fi descoperite prenatal prin teste din lichid amniotic.
Colegiul American de Obstetrica ~i Ginecologie recomanda testarea tuturor cuplurilor
caucaziene cu istoric familial ~i personal ~i posibilitatea de testare pentru celelalte
etnii.
Deorece testarea este scumpa si pentru declan~area bolii este necesara cate o
mutatie de la fiecare parinte, atunci mai intai cste testat un parinte ~i apoi celalalt,
daca primul este purtator. Apoi se calculeaza riscul copilului lor de a avea FC.
Din pacate sunt peste 1500 de mutatii. Aproximativ 32 de muta\ii, inclusiv cea
mai frecventa, deletia F508 sunt disponibile pentm testare, fiind comercializate.
Daca intr-o familie exista o anumita mutatie, screeningul poate ft efectuat pentru
toti membrii.
Deoarece nu toate mutatiile pot ti detectate, screeningul negativ, nu garanteaza
absenta afectiunii la viitorul copil.

Tratament
in prezent 50% dintre pacienti depa~esc varsta de 26 de ani. Un rol important in
prelungirea vietii il au tratamentul intensiv al bolii pulmonare ~i suplimentarea
enzimelor pancreatice. lncercarile de terapie genica sunt inca putin eficiente, in
special datorita eficientei reduse de transfcctic a celulelor pulmonare.
In SUA, a fost aprobat in 201 2 de catre Food and Drugs Administration 1m
medicament numit Kalydeco util in cazul pacientilor cu fibroza chistica determinata
de mutatia O551D in gena CF. Aceasta mutatie este intalnita la aproximativ 4% dintre
cazurile de mucoviscidoza.

Transmiterea legata de cromozomul X

9
 Deoarece genele responsabile pentru afectiunile legate de X (XL) sunt situate pe
cromozomul X, riscul de transmitere ~i severitatea clinica a acestor boli difera pentru
barbati ~i femei . Femeile au doi cromozomi X ~i, prin urmare, pot ti heterozigote sau
homozigote pentru o alela sau mutatie XL. Deoarece barbatii nu sunt heterozigoli, cu
exceptia acelor gene care au un omolog functional pe Y (regiunea pseudoautosomala),
ei manifesta invariabil sindromul complet pentru ca sunt hemizigoti pentru gena
mutanta XL.
Caracteristic pentru afectiunile XL este absenta transmiterii din tata in fiu. 0
femeie heterozigota are o ~anse de 50% de transmitere a mutatiei la un fiu sau o fiica,
in timp ce un barbat hemizigot transmite mutatia la toate fiiccle lui, dar nu la fiii sai.
Afeqiunile transmise legat de X pot ti dominante sau recesive, dar distinqia nu
este intotdeauna clara.

Bolile dominante legate de X

Sunt cauzate de mutatii in genele dominante de pe cromozomul X. Transmiterea
in succesiunea generatiilor este diferita pentm cele doua sexe. Femeile sunt mai
frecvent afectate decat barbatii.
Exemplu: sindromul X fragil

Bolile recesive legate de X

Sunt cauzate de mutatii 'in genelc rcccsive de pc cromozomul X. Transmiterea 'in
succesiunea generatiilor este diferita pentru cele doua sexe. Barbatii sunt mai frecvent
afectati deeat femeile.
Exemplu: hemofilia, boala Fabry

in arborele XL-dominant (vezi Fig. 120a), atat barbatii cat ~i femeile sunt
afectati, dar fenotipul barbafilor este de obicei mai sever decat eel al femeilor
heterozigote.
Cand mutatia detem1ina picrderea functici unei gene esentiale, poate apare
moartea prenatala pentru sexul masculin, ~i nu vedem cazuri de sex masculin (vezi
Fig 120b. ); in aceasta situatie, femeile afectate pot suferi mai multe pierderi de
sarcinidecat na~teri de feti masculini.
In arborele XL-recesiv, femeile heterozigote sunt de obicei numai u~or afectate,
iar barbatii hemizigoti au fcnotipul complet.
Figura nr. : arbore genealogic tipie pentm transmiterea legata de X. De remarcat
absent:a transmiterii din tata in fiu. A. arbore genealogic XL-dominant cu cazuri de
sex masculin. B. arbore genealogic XL-dominant fara cazmi de sex masculin. C.
arbore genealogic XL-recesiv

Consilierea pentm afectiunile XL-recesive, cu un caz izolat intr-o fan1ilie este

dificila, deoarece acestea pot sa apara fie dintr-o noua mutatie in linia germinala a
bunicului pacientului sau in linia gcnninala a mamei sale. in accasta din unna situatie,
riscul de recurenta ar fi similar cu riscul populatiei, daca nu a existat un mozaicism al
liniei germinale.
Prcsupunand ca exista o rata cgala a mutatiei spontane in gan1etii masculini ~i
feminini ~i harbatii afectati nu se reproduc, aceasta ar avea loc 1n aproximativ o treime
din cazuri, iar doua treimi din mame sunt pu11atoare.
Cu toate acestea, pentru anumite afectiuni, cum ar fi hemofilia A, rata de noi
mutatii in gametii masculini pare a fi mai mare ~i posibilitatea ca mama pacientului sa
fie purtatoarc este mai mare de doua treimi.

10
 Hemofilia A este o afectiune detenninata de deficienta ereditara a factorului de
coagulare VIII, care se manifesta clinic prin diverse hemoragii. . .
Deoarece este o afectiune transmisa recesiv legat de X, apare la barbat1 ~1 la
femeile homozigote. Cu toate acestca, hemofilia u~oara A (~i B) se poate intalnii ~i la
femeile heterozigote, la cares-a inactivat preferential un cromozom X ~i de aceea se
recomanda masurarea nivelului factorului VIII ~i IX la toate persoanele cunoscute ca
fiind purtatoare, 1nainte de interventii chimrgicale sau in caz de hemoragii severe.
Hemofilia apare la aproximativ I din 5,000 de nou nascuti de sex masculin.
Dintre ace~tia, 85% au hemofilia A ~i 15% au hemofilia B . 5-10% dintre pacientii cu
hemofilia A prezinta o varianta a proteinei factomlui VIII nefunctionala (deficienta
calitativa) iar restul de 90-95% au o cantitate insuficienta de proteinii (disfunctie
cantitativii).
Hemofilia severa se define~te prin scaderea activitiitii factomlui de coagulare
sub l %, hemofilia moderatii are o activitate restanta intre 1-5% a factorului de
coagulare ~i cea u~oara intre 5-40% din nivelul normal al activitatii factomlui de
coagulare.
Deoarece ambele forme de hemofilie sunt cauzate de o varietate de mutatii
(deletii, insertii, inversii ~i mutatii punctiforme), diagnosticul initial ~i clasificarea
bolii se face pe baza masurarii activitatii proteinei ~i apoi prin testarea genetica a
membrilor familiei unui individ cu hemofilic. Aproximativ 30% dintre pacienti nu au
istoric familial, deci sunt mutatii noi.
45-50% dintre cei care au o deficienta severa au cea mai frecventa mutatie, o
inversie ce asociaza ~i o deletie a genei factomlui VIII, ce are ca rezultat absenta
sintezei proteice.
Simptomul caracteristic cste hemoragia ~i aceasta este direct proportionalii cu
severitatea bolii.
in hemofilie hemoragiile sunt prelungite dupa traumatisme minore sau pot fi
spontane ~i apar oriw1de in organism. Cele mai grave stmt celc de la nivelul
articulatiilor ~i mu~chilor, la nivelul tractului digestiv ~i la nivel cerebral.
Diagnostic
Diagnosticul este suspectat atunci cand testele de coagulare arata o cre~tere a
PTT in contextul unor valori normale ale PT ~i timpului de sangerare. De~i PTT este
primul test indicat, pentru confirmarea diagnosticului este necesar ~i nivelul foane
scazut (< l 0 IU) a l factorului VIII de coagulare. Istoricul familial este frecvent
prezent, dar nu este esential.
Mutatii autosomale cu expresie diferita In functie de sex pot imita transmiterea
XL pentm case manifesta doar la femei sau barbati. Prezenta transmiterii din tata 1n
fiu arata adevaratul model de mo~tenire. Genele implicate au adesea functii distincte
la barbati ~i femei , cum ar fi genele autozomale care afecteaza dezvoltarea normala ~i
functia organelor de reproducere masculine sau feminine. ·
De exemplu, deficitul de 21-hidroxilaza cauzat de mutatii ale genei (AR)
CYP21 cauzeaza excesul de androgeni (hiperplazie suprarenala congenitala), care
poate duce la ambiguitatea organelor genitale ~i virilizare la femei sau pubertatea
precoce la barbafi.
Un alt exemplu de exprimare In functie de sex este ca:nceml ovarian ~i de san
familial. Chiar daca susceptibilitatea crescuta este transmisa ca o trasatura AD,
fenotipul cancemlui ovarian este limitat la femei, ~i barbatii sunt mai putin predispu~i
de a avea cancer (cancer de san sau cancer al altor organe).

11
 Transmiterea legata de cromozomul Y

Afectiunile transmise legat de cromozomul Y sunt rare, deoarece exista doar un

numar mic de gene pe Y m afara regiunii pseudoautosomale sau fara un omolog
functional pe X. Transmiterea este numai din tata In fiu ~i de accea nu vor fi cazuri de
femei afectate. Cel mai cunoscut exemplu al unei afectiuni transmisa legat de Y este
infertilitatea masculina determinata de deletia genelor de pe cromozomul Y (in
azoospennie). De obicei, aceasta conditie, rezulta din mutatii noi, pentm ca
infertilitatea completa exclude orice transmitere, dar sunt ~i rare situatii 111 care exista
o fertilitate redusa cu posibilitatea de a transmite mutatia prezenta.

Heterogenitatea genetica
Mutatiile in gene diferite, uneori mo~tenite prin diferite modele de transmitere,
pot provoca fenotipuri identice. Surditate ereditara este un bun exernplu de astfel de
heterogenitate genetica; exista numero~i loci cu posibilitatea de transmitere AD, AR,
sau XL. (0 serie de mutatii diferite la un singur locus sunt numite heterogenitate
alelica.)
~ Nu este neobi~nuit ca doi indivizi cu surditate sa se casatoreasca ~i sa aiba copii.
(ln termeni genetici, acest lucru este mentionat ca imperechere asortata.) Consilierea
genetica in aceste situatii poate fi o provocare, deoarece este de multe ori imposibil de
prezis ce rise de recurenta va fi, cu exceptia cazului in care este cunoscuta mutatia
genei de la unul dintre parinti.
In plus, pot exista fenocopii, ca in cazul de surditate aparut In urma rubeolei
congenitale, care, in lipsa altor stigmate ale afectiunilor dobandite, se poate prezenta
ca o posibi la surditate ereditara.
Mutafiile somatice
Mutatiile genelor apar la fiecare ciclu de diviziune celulara ~i replicare a ADN-
ului. Cele mai mult:e sunt corectate prin mecanisme eficiente de reparare a ADN-ului,
dar uneori o mutatie scapa de corectie ~i devine pennanenta in diviziunea celulelor
somatice. Aceasta este originea multor sindroame de cancer familial. In aceste
conditii (de exemplu, cancerul de sful ~i ovarian familial din cauza mutatiilor genelor
BRCA 1 si BRCA2), persoanele cu rise in familiile au o mutatie de linie germinativa
intr-o alela care este transmisa in mod AD ~i le cre~te predispozi{ia de a dezvolta
aceste tipuri de cancer. In celulele primordiale tumorii, a doua alela este inactivata
printr-o varietate de mecanisme, iar la nivel celular transmiterea este AR; aceasta este
originea ipotezei .,doua lovituri" descrisa pentru prima data de catre Knudson in
retinoblastomul familial.

EXCEPTII DE LA LEGILE LUI MENDEL

Mutatiile dinamice
0 ipoteza a geneticii mendcliene clasicc cstc ca mutatiilc sunt transmise in mod
stabil (adica sunt trecute neschimbate de la man1a la descendenti). Fenotipul mai sever
~i debutul mai devreme al bolii in fiecare genera~ie in familiile cu sindrom X fragil
(FX) sau distrofie miotonica (OM) erau neclare. Accasta a~a-numita anticipare a fost
chiar considerata particulara pana cand a fost descoperit 'in 1991 ca genele pentru
atrofia musculara spinobulbara ~i FX confine secvente repetate trinucleotidice
instabile care pot deveni mai mari odata cu transmiterea pe linie germinala, iar in
unele cazuri, prin diviziunea celulelor somatice, numite mutatii dinamice.
Secventele repetate trinucleotidice sunt CGG, CAG, CTG, AGA, sau COG.

12
 Repetarea tripletului poate ti de dimensiune intermediara (premutatie) care nu
produce bola, dar exista o predispozitie de trecerc la o mutafic completa in ti11:1pul
transmiterii Ia generafia unnatoare, ceea ce duce la afectarea descendentilor.
Probabilitatea ~i gradul de extindere poate depinde de sexul parintelui care transmite:
expansimtile sm1t mult mai probabile in timpul transmiterii maternc in FX, DM ~i in
timpul transmiterii paterne 111 boala Huntington. Repetitiile trinucleotidice instabile
apar in S'UTR, 3'UTR, sau regiuni de codificare ale genelor respective. Repetitiile ~u
efecte diferite ~i sm1t incomplet intelese cu privire la functia proteinelor mutante. In
FX, repetitiile extinse in 5'UTR due Ia scaderea transcrierii ~i absenta proteinei, in
timp ce premutatia cauzeaza o patologie mediata de ARN.

Amprentarea genomica
0 ipoteza a legilor ereditafii lui Mendel este ca genele materne ~i pateme sunt
exprimate in mod egal la descendenti. ln unele tulburari, cu toate acestea, cum ar fi
sindromul Beckwith-Wiedemann, sindromul Prader-Willi (PWS) ~i sindromul
Angelman (AS), sexul parintelui care transmite gena joaca un rol important in
expresia fenotipului descendentilor afectati. Acest lucru a dus la descoperirea ca
pentru uncle gene, numai alela mo~tenita de la un anumit parinte este exprimata la
descendenti.
0 gena care este exprimata numai pe cromozomul patem are amprentata alela
matema (alela matema este inactivata); o gena care este exp1imata doar pe
cromozomul matem are amprentata alela paterna (alela paterna este inactivata).
Atunci cand o astfel de gena este mutanta, nurnai persoanele la care alela mutanta este
exprirnata vor avea boala, in timp ce persoanele a caror copie mutanta este amprentata
vor fi sanato~i. Figura 128 prezinta un pedigree caracteristic pentru o tulburare de
amprentare matema: ori de cate ori rnutatia trece prin linia germinala rnatema,
descendentii sunt purtatori. Fiii ei vor avea copii afectati, in timp ce fiicele ei vor
transmite mutatia in generatia urmatoare. in general, ar trebui sa existe un numar egal
de persoane afectate ~i purtatori in fiecare generatie.
Prin urmare, astfel de gene, trebuie sa porute o amprenta reversibi la, care
perrnite schimbarea atunci cand trece prin linia germinala m functie de sex. in
general, odata ce aceasta a trecut la descendenri, gena amprentata ramane stabila ~i
este propagata in toate diviziunile celulare ulterioare, dar exista unele cazuri de
amprentare specific tesutului. Accst lucru necesita ca amprentarea parentala anterioara
sa fie ~tearsa ~i noua ampentare sa inactiveze transcrierea genei amprentate.
Mecanismul molecular pentru acest fenomen este complex, care implica diferite
rnodificari ale ADN ~i proteinelor histonicc. Metilarea reziduurilor de citozina la
regiuni specifice (insule CPG) "regiuni de control de amprentare"din promotorii de
astfel de gene (Fig. 129), de obicei pe una dintre cele doua alele ~i alela metilata este
silentiata.
Numarul de gene amprentate descoperite este Tn cre~tere Cele mai multe, dar nu
toate, sunt grupate in anumite regiuni ale genomului (clustere) care contin, de obicei,
ambele gene amprentate matern ~i patern intercalate cu gene care sunt exprimate
biallelic. Acest lucru sugereaza ca exista un mecanism comun care regleaza expresia
parental-specifica a accstor grupuri de gene.

Disomia uniparentala
Amprentarea genelor este responsabila pentru fenotipul din bolile datorate
disomiei uniparentale (UPD). Descendenfii au mo~tenit ambele copii ale unei perechi
de cromozorni de la mama (UPD matema atunci cand ambcle copii sunt mo~tenite de

13
la mama, iar UPD paterna atunci cand ambele copii sunt mo~tenite de la tata). Diferite
mecanisme genetice pot duce la UPD. Nondisjunctia cromozomilor, ceea ce duce la o
trisomie este urmata uneori de pierderea unui cromozom sau "salvare trisomiei" ~i
este mecanismul eel mai frecvent observat. Cand sal varea este incompleta, poate duce
la mozaicismul placentar (adica prezenta ambelor linii celularc disomice ~i trisomice
1n acee~i placenta); acest lucru este uneori asociat cu mozaicismul fetal ~i, teoretic,
sunt ~anse de 30% din UPD pentru cromozomului implicat in cazul in care cromozom
de la parintele care contribuie doar unul din cele trei se pierde (fig. 130). Mecanisme
alternative, cum ar fi dublarea cromozomiala in monosomie ~i complementarea de
gan1eti (gameti diploizi de la un parinte este fertilizat de un garnet lipsit de acela~i
cromozom), pot aparea. UPD nu are niciun fel de consecinte notabile atunci cand
implica cromozomii fara gene amprentate. in schimb, daca ace~tia contin gene
amprentate, UPD poate duce la exces sau lipsa de exprimare a acestor gene. De
exemplu, pana la 30% din cazurile de AS rezulta din UPD paterna.
Figura nr. 130: Mecanisme care stau la baza disomiei uniparentale. A.
Heterodisomia uniparentala. Nondisjunctia unui cromozom in meioza I conduce la
gameti heterodisomici. Dupa fertilizare rezulta un zigot trisomic, iar prin pierderea
unui omolog se salveaza trisomia. in cazul in care omologul de la parintele care
contribuie doar cu un singur cromozom se pierde, rezulta heterodisomie uniparentala.
B. Isodisomia uniparentala rezulta, de obicei, din nondisjunctie in meioza II, ceea ce
duce la gameti isodisomici, precum ~i la gameti nulisomici (absenta omologului). in
cazul in care un garnet normal fertilizeaza un garnet nulisomic, duplicarea
cromozomului poate sa apara (C). Re!ineti ca acest mecanism poate functiona, de
asemenea, ~i dupa nondisjunctia meiozei I. Fertilizarea a doi gan1eti nulisomic ~i
disomic are ca rezultat isodisomia uniparentala (D).

Transmiterea mitocondriala
Bolile mitocondriale urmeaza doua modele de transmitere: mutatii ale genelor
nucleare se transmit (AD, AR, XL), in timp ce mutatii ale genelor mitocondriale se
transmit tipic matern. Diviziunile mitocondriilor ~i replicarea asincrona a ADN-ului
lor in diviziunile de celule meiotice ~i mitotice, due la un numar variabil al acestora in
fiecare celula. in general, toate mitocondriile ale unui individ au acela~i genom
(homoplasmie). Mutatiile 1n genele mitocondriale poate afecta toate mitocondriile
(mutatii homoplasmice) sau un subset al mitocondriilor din fiecare celula (mutatii
heteroplasmice); acesta din urma duce la variatii 1n fenotipul dintre indivizi 111 cadml
acelei~i familii. in timpul ovogenezei ~i / sau in primele diviziuni celulare dupa
fecundare, un subset de mitocondrii prezent in ovocit este selectiv amplificat, ceea ce
duce la o ,,strangulare mitocondriala".
Fractiunea mitocondriilor mutante din aceste populatii amplificate au ca rezultat
diferite niveluri de heteroplasmie la urma~i.
Bolile mitocondriale sunt impartite 1n trei clase. Cele de clasa I (de exemplu,
sindromul Leigh) sunt cauzate de mutatii in gene nucleare ~i respecta legile lui
Mendel. Cele de clasa a II-a rezulta din mutatii punctiforme Tn gene mitocondriale;
sunt de obicei mo~tenite pe linie materna; ~i de multe ori cauza, unor fenotipuri
neurologice, ~i unor manifestari ocularc (de exemplu, epilepsie mioclonica cu acidoza
lactica ~i accident va-;cular cerebral , ataxic, retinita pigmentara, epilepsie mioclonica
cu fibre musculare ro~ii neregulate). Clasa a III-a de mutatii sunt in mare parte
sporadice, sub forma de deletii ~i duplicatii in ADN-ul mitocondrial care pot provoca
un spectru de boli (de exemplu, diabet si surditate, sindromul Pearson, sindromul
Keams - Sayre).

14