BOLI GENICE

Sunt boli induse de modificari cromozomiale (vezi cursul Cromozomii umani)

sau sunt boli induse de mutatia unei singure gene (se identifica prin aplicarea
legilor mendeliene - vezi lucrari practice) sau sunt boli care se coreleaza cu un
numar mai mare de gene (boli poligenice sau multifactoriale). Acestea pot fi situate
pe cromozomi diferiti, dar influenteaza expresia, ori functionarea genei care se
asociaza cu patologia.

Din categoria bolilor genice sunt prezentate mai multe categorii de boli,
clasificate dupa localizarea genei, respectiv a produsului de expresie (proteina
afectata).

BOLI PRODUSE PRIN ANOMALII ALE PROTEINELOR DE TRANSPORT

Deplasarea eficientă a moleculelor spre interiorul celulelor, între diversele lor

compartimente, precum și între celule, necesită adeseori intervenția unor
macromolecule care mediază transportul lor.

Circa 1/3 din totalul proteinelor care intră în structura diverselor membrane,
sunt implicate în procese de transport. Sunt câteva categorii de bază:

1- proteine de transport transmembranar (proteine implicate în difuziunea

facilitată, transport activ)

2- proteine de transport intracitoplasmatic (implicate în procese precum

transportul oxigenului (hemoglobina), transportul asociat microtubulilor (dineina,
dinactina, kinezina) sau procese de trafic al structurilor membranare (clatrinele,
miozinele, proteinele RAB)

3- Proteine de transport citoplasmatic asigură deplasarea a diverși

compuși între compartimentele organismului. Așa sunt apolipoproteinele,
transtiretina, ceruloplasmina.

Mutațiile ale genelor implicate în sinteza proteinelor de transport generează

producerea unor boli ce pot însemna fie pierdere de funcție, fie câștig de funcție
pentru gena respectivă.
 Mutațiile cu pierderea funcției determină boli recesive, cum sunt fibroza
chistică sau sindromul Bartter. În cazul proteinelor care formează complexe
multimerice, pot avea efecte dominant negative. În funcție de prezența sau absența
efectelor dominant negative, mutații diferite la nivelul aceleiași gene pot determina fie
boli recesive, fie boli dominante.

De exemplu, în cazul mutațiilor genei CLCNI (care codifică canalul de clor de

la nivelul mușchilor scheletici) unele mutații determină forma recesivă (Tip Becker)
de miotonie congenitală, alte mutații produc forma dominantă ( Tip Thomsen).

Mutațiie cu câștig de funcție vor produce de obicei boli transmise dominant. Un

exemplu îl constituie mutațiile subunităților beta sau gamma ale canalului renal
epitelial de sodiu implicate în producerea sindromului Liddle.

Dintre bolile genetice cu transmitere autozomal recesivă, una dintre cele mai
frecvente, este fibroza chistică sau mucoviscidoza (OMIM 219700). Prevalența
estimata din populația caucaziană este de 1:2.500, iar incidența purtătorilor sănătoși
este de 1:25.

Simptomatologie: principalele manifestări clinice ale bolii sunt determinate de

afectarea plămânilor și a pancreasului exocrin. Afectarea acestor organe este
rezultatul secrețiilor vâscoase ale glandelor exocrine care determină obstrucția
structurilor canaliculare. La nivel pulmonar, aceasta determină infectii recurente cu
evoluție spre insuficiență pulmonară, iar obstrucția canalelor pancreatice are drept
consecință deficiența enzimelor pancreatice, cu afectarea digestiei.

Genetica : gena responsabilă de producerea bolii a fost identificată prin

clonare în 1989 și denumită CF (cystic fibrosis). Analizele funcționale au demonstrat
că proteina codificată de gena CF acționează ca un canal de clor localizat la nivelul
polului apical al celulelor epiteliale afectate în cadrul acestei boli.

Tratament: circa 50 % din pacienți depășesc vârsta de 26 de ani. Tratamentul

se face intensiv pentru bolile pulmonare și prin suplimentare a enzimelor
pancreatice.

BOLI PRIN ANOMALII ALE PROTEINELOR STRUCTURALE

 Proteinele structurale asigură forma și organizarea caracteristice celulelor și
țesuturilor. Mutațiile genelor care codifică proteinele structurale determină boli
genetice ce pot afecta toate organele și sistemele. Printre clasele cele mai frecvente
pot aminti colagenozele, keratinopatiile, fibrilinopatiile, distrofiile musculare.

Întrucât multe dintre proteinele de structură formează homo-sau

heteropolimeri, mutațiile lor vor avea efecte dominant negative, ceea ce va duce la o
transmitere dominantă a bolilor. Dată fiind asemănarea structurală și funcțională a
proteinelor din anumite familii, mutațiile la nivelul unor gene diferite pot produce boli
genetice identice clinic.

Distrofia musculară Duchenne (DMD)

Este o boală transmisă legat de X cu o incidență de circa 1:3.300 de nou

născuți de sex masculin. Gena a cărei mutații determină distrofia musculară
Duchenne a fost identificată în 1986, fiind una dintre primele descoperiri majore ce
au evidențiat potențial ce care il are medicina moleculară.

Simptomatologie: pacienții se dezvoltă normal până la vârsta de 3-5 ani, când

încep să apară semne de hipotrofie (distrofie) musculară, manifestată predominant
prin hipotonie musculară.

Acesta debutează la nivelul musculaturii membrelor inferioare și evoluează

ascendent, până ce afectează musculatura respiratorie și determină decesul
pacienților în jurul vârstei de 20 de ani, la acest fenomen se asociază și retardul
mintal moderat.

Majoritatea femeilor purtătoare nu prezintă manifestări clinice, deși 70 % au

niveluri crescute de creatinkinazei serice.

Gena DMD este cea mai mare genă umană (peste 2 Mb), adică 1,5 % din
lungimea cromozomului X. Aceasta explică rata crescută a mutațiilor /locus
comparativ cu alte gene.

Tratament : cel simptomatic

BOLI PRIN ANOMALII ALE PROTEINELOR IMPLICATE ÎN

COMUNICAREA INTERCELULARĂ ȘI CONTROLUL DEZVOLTĂRII
 Semnalizare acelulară este o componentă esențială a vieții organismelor
multicelulare, având un rol esențial în cursul dezvoltării embrionare, precum și în
coordonarea activității tuturor celulelor pe tot parcursul vieții.

Mutațiile genelor ce codifică proteine implicate în semnalizarea intercelulară și

în controlul dezvoltării sunt extrem de numeroase în patologia umană.

Categoriile: - boli produse prin anomalii ale unor proteine implicate în

semnalizarea intercelulară directă

- Boli produse prin anomalii ale unor hormoni și factori de creștere

- Boli produse prin anomalii ale unor receptori
- Boli produse prin anomalii ale unor proteine implicate în transducția
semnalului
- Boli produse prin anomalii ale unor factori de transcripție.

Cele mai frecvente sunt:

1- hipercolesterolemia familială, determinată de mutații ale receptorului LDL

(low density lipid)

2- neurofibromatoza

3- boala polichistică renală

Neurofibromatozele sunt boli genetice având ca numitor comun predispoziția

pentru dezvoltarea unor tumori benigne și maligne , cu origine în celule ale sistemului
nervos. Neurofibromatoza 1 și 2 sunt boli distincte clinic și genetic.

Neurobibromatoza 1 este o boală transmisă autozomal dominant cu o

incidentă de 1: 3000 de indivizi în populația generală.

Neurofibromatoza tip1 (NF1)

Definiţie clinică
Neurofibromatoza tip 1 (NF1), numită şi boala von Recklinghausen este una din cele
mai frecvente boli genetice. Manifestările constante ale bolii sunt petele tegumentare de
culoarea cafelei cu lapte (numite, obişnuit, pete café-au-lait) şi tumorile cutanate situate de-a
lungul nervilor periferici numite neurofibroame. Manifestările bolii sunt foarte variabile de la
un bolnav la altul atât ca diversitate (de la forme monosimptomatice la forme cu manifestări
plurisistemice) cât şi ca severitate (de la forme minore la forme extrem de severe).
Boala este cunoscută de foarte mult timp fiind descrisă prima oară de către Tiselius în
1793 şi apoi de către von Recklinghausen în 1882.
În afara acestui tip clasic de neurofibromatoză s-au mai descris în ultimii ani şi alte 6
tipuri „atipice” de boală.
Frecvenţa bolii în populaţie (prevalenţa) este de 1 la 3000-4000 de persoane. Sunt afectate
toate populaţiile indiferent de rasă şi sex.
Aspecte genetice
Este o boală autozomal dominantă cu un grad mare de variabilitate în expresia
clinică. Tabloul clinic este diferit în interiorul aceleeaşi familii, de la o familie la alta şi chiar la
acelaşi individ în perioade diferite de viaţă. Peste 50% din cazurile de NF se datorează unei
mutaţii noi (de novo).
Gena NF1 a fost clonată la nivelul braţului lung al regiunii centromerice a
cromozomului 17 (17q11.2) şi caracterizată ca şi proteină Ras-GAP (GTPase-activating
protein); produsul genei este neurofibromina, un peptid care stimulează hidroliza intrinsecă
a guanozinei trifosfat şi care acţionează ca şi supresor tumoral (pierderea completă a
neurofibrominei prin mutaţii somatice se observă în forma tumorală a NF1).
Semnele clinice esenţiale pentru diagnostic sunt: neurofibroame multiple;
pete café-au-lait; noduli Lisch.

Tabloul clinic: rareori debut de la naştere; petele apar în 80% din cazuri la vârsta de 1 an
iar până la vârsta de 4 ani apar la 100% din cazuri; diagnosticul este susţinut de prezenţa a
cel puţin 6 sau mai multe pete de cel puţin 1,5 cm. diametru (la copil, 5 pete de cel puţin 0,5
cm.); pistruii axilari (mai rar inghinali şi perineali) sunt deseori un semn cheie pentru
diagnostic; ei apar, de regulă, după vârsta de 3 ani

Criterii de diagnostic pentru NF1 stabilite de NIH (National Institute of Health ):

Pentru diagnostic se cere prezenţa a două din următoarele 7 semne:
1) minimum 6 pete café-au-lait de cel puţin 0,5 cm înainte de pubertate şi 1,5 cm. după
pubertate;
2) pistrui axilari sau inghinali;
3) cel puţin 2 neurofibroame cutanate sau unul plexiform;
4) cel puţin 2 noduli Lisch (la iris);
5) o leziune scheletică specifică;
6) un gliom optic;
7) un părinte sau un frate afectat;
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Diagnosticul se face, de regulă, exclusiv pe baza semnelor clinice; sunt utile, în unele
cazuri: CT sau RMNcranian; audiometria; EEG;
Diagnosticul molecular este uşor de efectuat din punct de vedere tehnologic dar
practic nu se face deoarece există o largă varietate de mutaţii (gena neurofibrominei este
„largă”). În cazul în care este necesar diagnosticul prenatal, sunt de ajutor fie analiza linkage
fie analiza mutaţiei genice. Pentru familiile cu unul sau mai mulţi afectaţi, analiza linkage este
utilă pentru identificarea purtătorilor genei NF1 anormale. Cazurile sporadice se pretează la
analiza directă a mutaţiei.
Sfat genetic
Gena NF1 se transmite după modelul autozomal dominant, având expresivitate
extrem de variabilă. Gradul crescut de expresivitate variabilă al mutaţiei şi natura progresivă
a NF1 trebuie luate în consideraţie atât pentru a utiliza schema patogenetică
corespunzătoare cât şi pentru acordarea sfatului genetic.
În situaţia în care un părinte este afectat riscul de recurenţă este de 50% pentru fiecare
descendent.
Mai mult de jumătate din cazurile de NF se datorează unei mutaţii noi (de novo)
situaţie în care părinţii copilului afectat sunt sănătoşi dar copilul va transmite boala urmaşilor
lui după modelul autozomal dominant.
În cazul identificării prenatale a mutaţiei, având în vedere variablitata intrafamilială
crescută a bolii, adesea este dificilă consilierea întreruperii sarcinii (mai mult de jumătate din
feţii care prezintă gena NF1 nu vor avea nici o expresie cutanată a bolii, chiar dacă în familie
există cazuri severe).
Diagnostic prenatal
În formele familiale, după ce mutaţia familiei a fost pusă în evidenţă prin metode de
biologie moleculară, studiul ADN fetal este posibil, teoretic, fie prin metoda indirectă (analiza
linkage), fie prin analiza mutaţiei genice. În familiile cu unul sau mai mulţi afectaţi, analiza
linkage este utilă pentru identificarea purtătorilor genei NF1 anormale şi stabilirea
diagnosticului predictiv.
Evoluţie şi prognostic
Majoritatea indivizilor afectaţi au o evoluţie benignă. Neurofibroamele apar
foarte rar în copilărie şi mai rar la cei sub 6 ani. Acestea pot creşte în număr la
pubertate, în timpul gravidităţii, şi între 50-70 de ani.

Complicaţiile neurofibromatozei se împart în:

• structurale: macrocefalie, hipertrofie segmentară, scolioză, pseudoartroză, defecte
cardiace;
• funcţionale: convulsii, tulburări în vorbire şi în procesul de învăţare, hipertensiune arterială,
deficit intelectual;
• neoplazii.
Screeningul pentru complicaţiile structurale şi funcţionale poate fi efectuat prin control clinic
bianual.
Modificările maligne pot apărea în toate tipurile de neurofibroame. Riscul pentru
neurofibrosarcom este de 5%. Durerea, creşterea dimensiunii tumorale, deficitul local
neurologic sunt semne de transformare malignă.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire
Posibilităţile de tratament sunt reduse; s-a încercat tratament cu ketotifen pentru rata de
apariţie şi descreştere a neurofibroamelor dar cu rezultate slabe.
• Tratament chirurgical în cazul tumorilor.
• Tratament ortopedic al fracturilor
• Tratamentul hipertensiunii arteriale (aceasta apare în 3 situaţii: boala reno-vasculară,
tumori secretante de compuşi vasoactivi, coarctaţie de aortă)
• Educaţie specială
Nu sunt semne de laborator, nici detalii histologice şi ultrastructurale în leziunile primare care
să poată fi utilizate ca şi criterii de diagnostic.
Neurofibromatoza tip 2 este de asemenea transmisă autozomal dominat, cu
o incidență de 1: 35.000. Majoritatea mutațiilor determină trunchierea proteinei
numită merlină, asociată cu simptome foarte severe.

Diagnosticul clinic necesită fie prezența unor tumori vestibulare bilaterale fie
prezența unei rude cu fibroză de tip 2 în familie. Boala este determinată de mutațiile
genei NF2, localizată pe cromozomul 22 .

Circa 50 % din pacienți nu au istoric familial pozitiv, iar aceste cazuri sunt
considerate a fi consecința fie a unor mutații de novo, fie a mozaicismului germinal.

Boala polichistică renală autozomal dominantă (polichistoza renala)

ADPKD

Este o boală multisistemică ereditară, produsă de mutații dominante ale unor

gene autozomale, manifestată de obicei la adult. Este una dintre cele mai frecvente
boli ereditare la om, având o prevalență de 1: 1.000
 Boala este caracterizata prin prezenta a numeroase chisturi, pline cu lichid, in
cortexul (partea periferica) celor doi rinichi, compromitand pe termen mai lung sau
mai scurt buna lor functionare. Boala polichistica a rinichilor poate atinge adultul sau,
mult mai rar, copilul.

Boala polichistica a rinichilor adultului - Multa vreme, boala nu se manifesta

prin nici un semn. Acestea debutează, în general, între 25 si 30 ani: dureri lombare,
prezența de calculi în căile urinare, infecții urinare, prezența sângelui în urină și mai
ales hipertensiune arterială.

Chisturile rinichilor, numeroase si multiple, sunt asociate adesea cu chisturi

ale ficatului, chiar ale pancreasului. Nu exista tratament specific al acestei boli.

Chisturile, microscopice la nasterea individului, cresc progresiv in volum

concomitent cu inaintarea in varsta si termina prin distrugerea ansamblului tesutului
renal functional, antrenand o insuficienta renala care necesita recurgerea la
hemodializa. Grefa renala constituie, in final, singura speranta.

Boala polichistica a rinichilor copilului - Boala polichistica se poate declara

inca de la nastere sau, mai des, catre varsta de sase luni, chiar si mai tarziu. La copil
este autozomal recesivă.

Boala polichistica a rinichilor este mult mai grava la copil decat la adult,
deoarece in cazul copilului ea este asociata cu o fibroza hepatica (ingrosarea
patologica a tesutului hepatic), aflata la originea a numeroase complicatii
(hipertensiune portala, hemoragii digestive). Grefa rinichi-ficat constituie singurul
tratament eficace.

Testarea genetică este indicată în două situații : stabilirea statusului genetic la

tineri peste 18 ani cu risc de 50% , când ecografia nu poate evidenția totdeauna
chisturile, în funcție de rezultat pot fi luate deciziile în planningul familial și evaluarea
unui donator sănătos înrudit cu pacientul care va beneficia de transplant.

BOLILE MITOCONDRIALE (CITOPATII MITOCONDRIALE)

Trăsătura comună a celor peste 120 de fenotipuri patologice atribuite alterării

genetice a funcției mitocondriale o constituie deficitul balanței energetice.
 În marea lor majoritate, defectele genetice ale mitocondriilor se manifestă prin
deteriorarea funcțiilor sistemului nervos și a celui muscular, a căror activitate este
dependentă prevalent de energia rezultată din procesul fosforilării oxidative.

Prevalența bolilor mitocondriale depășește cifra de 1: 4.000 de indivizi ceea

ce implică necesitatea recunoașterii și diagnosticării corecte a patologiei
mitocondriale.

Transmiterea la descendenți a mutațiilor ADN mt este realizată exclusiv pe

linie maternă. Cele aproximativ 200.000 de mitocondrii din citoplasma zigotului
aparțin ovulului, și ca atare, celulele viitorului organism vor fi echipate numai cu
mitocondrii materne. Consecința este aceea că doar fetele vor fi transmițătoarele
mutațiilor de acest gen de la mamă.

Principalele elemente care sugerează implicarea alterării funcțiilor

mitocondriilor în etiopatologia unor boli sunt:

- Caracterul necoerent al asocierii semnalelor și simptomelor clinice

- Debutul precoce și evoluția rapidă și progresivă
- Afectarea concomitentă a cel puțin 3 organe care nu au în comun nici
originea embriologică și nici funcțiile biologice
- Modificările recurente survenite în tabloul clinic cu ocazia unor infecții
(ameliorări, agravări)
- Prezența în tabloul clinic a unor combinații de trăsături atipice, inexplicabile

Perturbările procesului fosforilării oxidative antrenează – virtual – disfuncţii ale

oricărui organ sau ţesut. Ele pot afecta ţesuturile individual sau în diferite combinaţii.
În plus, mutaţii diferite ale ADNmt pot produce manifestări clinice similare, iar o
aceeaşi mutaţie poate imprima fenotipuri morbide variate.
Studii efectuate pe familii în care s-au decelat mutaţii heteroplasmice ale
ADNmt demonstrează că, pe măsura creşterii proporţiei de ADNmt mutant, are loc o
reducere a producţiei de energie, iar când este atins un anumit prag, variabil în
funcţie de ţesut, criza energetică determină declanşarea  manifestărilor patologice.
Valoarea pragului  depinde de mai mulţi factori: declinul producţiei de energie;
creşterea producţiei speciilor reactive de oxigen; iniţierea apoptozei care, depletând
ţesuturile, compromite funcţionalitatea acestora. Diferenţa între celulele normale şi
cele defective în ce priveşte funcţia mitocondrială este minimă, instalarea bolii 
producându-se atunci când proporţia de ADNmt mutant atinge 85%.

Semnele de debut  pot apărea în orice moment al ontogeniei – din perioada

antenatală, până la vârsta adultă – iar spectrul simptomelor de debut ale bolilor
mitocondriale este foarte larg.

După un interval relativ scurt de timp, semnelor iniţiale li se adaugă – invariabil

– cele ale afectării neuromusculare. În general, semnele prezente la debut persistă şi
se agravează gradual. Uneori însă, ele pot regresa, chiar până la dispariţie, o dată
cu  dezvoltarea unei simptomatologii care exprimă suferinţa altor organe.

Astfel, diareea, pancitopenia sau insuficienţa hepatică se pot remite atunci

când în prim-planul manifestărilor clinice se plasează semnele deficitului
neuromuscular. De notat că, urmare a acumulării de ADNmt mutant şi a segregării
replicative, în fenotipul unui bolnav se pot înregistra variaţii importante, mergând de
la înrăutăţirea dramatică a manifestărilor clinice până la completa conversie a
afecţiunii.

  Un exemplu îl constituie sindromul Pearson (produs de deleţii ale ADNmt din

celulele sanguine), caracterizat prin anemie sideroblastică şi insuficienţă pancreatică
exocrină. Bolnavii care supravieţuiesc până în a doua decadă a vieţii dezvoltă
adesea sindromul Kearns-Sayre (produs de acumularea de deleţii ale ADNmt în
muşchi şi alte ţesuturi), în ale cărui simptome nu se includ anemia şi deficitul
enzimelor pancreatice.

Cel mai adesea, manifestările clinice iniţiale ale citopatiilor mitocondriale

exprimă suferinţa unui singur organ. Nici una dintre manifestările de debut nu este de
natură să orienteze asupra implicării în patogenia bolii a unui defect mitocondrial.
Asocierea ulterioară a semnelor afectării altor aparate şi sisteme impune efectuarea
unor examene paraclinice ale căror rezultate pot documenta posibila disfuncţie
mitocondrială. Testul decisiv de diagnostic îl constituie însă analiza moleculară a
ADNmt.

Tratamentul bolilor mitocondriale

                 Tratamentele convenţionale conduc uneori la ameliorarea temporară a
simptomatologiei clinice a bolilor mitocondriale şi la restaurarea, cel puţin parţială, a
parametrilor biochimici alteraţi. Aceste tratamente comportă administrarea agenţilor
antioxidanţi (ascorbat, alfa-tocoferol, menadionă, glutation, acid lipoic, seleniu), a
unor cofactori ai enzimelor lanţului respirator (riboflavina), a vitaminelor complexului
B (tiamină, niacină, B6, B12, biotină, acid pantotenic), a L-carnitinei (o substanţă
alimentară necesară transportului acizilor graşi prin membranele mitocondriale) şi a
coenzimei Q10, aceasta din urmă participând la generarea de energie şi acţionând
ca antioxidant cu rol de protecţie a celulelor împotriva  injuriei produse de speciile
reactive de oxigen.

Trebuie specificat că tratamentele convenţionale nu reuşesc să stabilizeze

boala şi, cu atât mai puţin, să o vindece. La unii pacienţi severitatea simptomelor
poate să decline, iar progresia bolii poate fi întârziată. Se impune, însă ca
tratamentul să fie condus de un specialist în boli metabolice deoarece administrarea
fără prescripţie a medicaţiei se poate solda cu întârzierea sau eşecul stabilirii unui
diagnostic corect.

           Elaborarea unor strategii alternative reprezintă o cerinţă obligatorie, aceste

strategii nu pot fi altele decât cele ale terapiei genice.

            Până în prezent au fost imaginate trei abordări diferite care vizează suplinirea
sau corectarea prin metodele geneticii moleculare a defectelor structurale ale
ADNmt:

1- înlocuirea genelor mitocondriale mutante cu gene normale inserate în

genomul nuclear. Procedura presupune convertirea prin mutageneză dirijată a
codonilor eretici în cuvinte ale codului universal. Gena este apoi amplasată într-
un vector şi transferată prin intermediul acestuia în genomul nuclear. Produsul
proteic sintetizat în citoplasă este cuplat cu o secvenţă de sortare care îl
introduce în mitocondrii unde va funcţiona compensând deficitul creat de
mutaţia patologică;

2- introducerea în mitocondrii a unei proteine cuplate cu secvenţa de ADNmt

care codifică lanţuri polipeptidice sau molecule de ARNt şi ARNr. Importul în
mitocondrii este asigurat prin ataşarea semnalului de sortare. Prin această
 tehnică s-a reuşit transferul în mitocondrii al unor segmente de ADN cu lungimi
cuprinse între 0,3 şi 3 Kb;

3 -eliminarea moleculelor ADNmt mutante prin blocarea specifică a replicării: se

utilizează oligonucleotide antisens care, fixându-se pe secvenţa alterată, fac
imposibilă replicarea moleculei în care se află mutaţia, fără a afecta replicarea
moleculelor normale.

                În laboratoarele de cercetare aceste strategii şi-au dovedit eficienţa.

Introducerea lor în practică este însă condiţionată de rezolvarea multiplelor probleme
de ordin tehnic cu care se confruntă, în general, terapia genică.

BOLI ENZIMATICE (ENZIMOPATII)

Au fost descrise peste 350 boli metabolice înnăscute. Sunt determinate de
mutații cu pierderea funcției și ca urmare sunt transmise recesiv, autozomal sau
legate de X.
Numai indivizii care sunt purtători a 2 alele mutante vor fi afectati.
Galactozemia = boală autozomal recesivă determinată de mutații ale genei
care codifică galactozo 1-fosfat-uridil-transferaza.
Incidenta= cea mai frecventă boală monogenică care interesează metabolismul
carbohidraților
Manifestări clinice= incapacitatea de hrănire la sugar, hepatomegali,
insuficiență hepatică, turbulări neurologice, retard mintal.
Deficitul enzimatic de galactozo 1-fosfat-uridil-transferază duce la acumularea
galactozo 1-fosfatului și galactiolului primul metabolit este toxic pentru ficat, creier,
rinichi, iar al doilea se depune în cristalin.
Genetica – gena GALT este alcătuită din 11 exoni, mutațiile identificate în
populația caucaziană sunt reprezentate de o singură mutație punctiformă la nivelul
exonului 6, care determină substituția unei glutamine cu arginină.

Fenilcetonuria
Este o boală autozomal recesivă a metabolismului fenilalaninei, determinată de
mutații alei genei PAH (localizată pe cromozomul 12q 24.1) care codifică fenilalanina
hidroxilaza, enzimă care transformă fenilalanina în tirozină.
Incidența= 1:50.000 nou născuți
 Manifestări clinice = se instalează după primul trimestru de viață. Pigmentația
este redusă din cauza deficitului de tirozină, precursor al melaninei.
-tulburări neurologice, retard somatic și mintal
- miros caracteristic al urinei
-dermatită cronică descuamativă
Se acumulează fenilalanina și metaboliți ai acesteia care determină leziuni ale
sistemului nervos central , în primii ani de viață.

Bolile lizozomale
Sunt determinate de deficitul unor enzime (hidrolaze) sau al altor proteine
lizozomale funcționale care determină acumularea substartului nemetabolizat în
lizozomi, la nivelul sistemului nervos central, al viscerelor sau miocardului.
Au fost descrise 40 de boli lizozomale cu o frecvență de 1: 5.000-1:10.000 de
nou născuți.
În funcție de substratul acumulat se grupează în:
1- sfingolipidozele –constau în acumularea sfingolipidelor neutre sau a
gangliozidelor, sau a unor produși de metabolism ai acestora predominant la nivelul
substanței albe sau al substanței cenușii din SNC. De aceea sfingilipidozele
determină modificări neurologice. Dintre cele mai comune: boala Gaucher , Fabry,
gangliozidaza, etc.
2- mucopolizaharidoze sunt boli cu evoluție progresivă, cauzate de
acumularea intralizozomală în exces a mucopolizaharidelor acide
(glicozaminoglicanii).
3- mucolipidozele se prezintă sub 4 tipuri:
- sialidoza (deficit de glicoprotein-sialidaza)
- mucolipidoza tip II (boala cu celule 1, secundară deficitului de N-acetil –
glucozamino-fosfotransferază)
- mucolipidoza III (forma mai puțin severă)
- galactosialidoza

Boli peroxizomale
 1- Bolile sunt produse de tulburări de biogeneză a peroxizomilor – Boala
Zellweger- boală letală transmisă autozomal recesiv
Se manifestă prin dismorfie cranio- facială, anomalii ale pavilioanelor
auriculare, disfuncție neurologică gravă, chisturi renale, retard somatic. Deces în
primul an de viață.

2- Bolile pot fi cauzate prin deficiența unor enzime peroxizomale:

adrenoleucodistrofia – cauzată de mutația unei gene localizate pe cromozomul X
(Xq 28) care determină sinteza unei enzime peroxizomale ALDP –implicată în
metabolismul acizilor grași saturați cu lanț foarte lung.
Boala se transmite recesiv legat de X și debutează de obicei după vârsta de
10 ani, prin
- scăderea performanțelor scolare,
- tulburări de comportament,
- convulsii, insuficiență corticosuprarenală
- pierderea progresivă a vederii, vorbirii, demență
- suferință neurologică severă
- proces progresiv de demielinizare cerebrală, determinat de efectul citotoxic al
acizilor grași saturați cu lanț foarte lung.
Diagnosticul este confirmat prin demostrarea valorilor crescute ale acizilor
grași cu lanț foarte lung în plasmă sau fibrobaști.