MEN

Dr. Ionela Baciu

Disciplina de Endocrinologie – Inst ”CI Parhon”
UMF ”C Davila”, Bucuresti
Febr 2024
 MEN
Multiple Endocrine Neoplasia
Mutatii germinale in gene cu transmitere AD
Moştenite într-o manieră AD sau pot să apară sporadic - fără
un istoric familial evident
Criterii dg:
- > 2 tum asociate MEN
- > 1 tum asoc MEN la o ruda de grd I a unui pacient diagn
cu MEN
- mutatie germinala in gena implicata cu sau fara modificari
clinice/biochimice/imagistice
Clasic MEN1 si MEN 2
 CLASIFICARE

MEN 3
 MEN1 - ISTORIC

Descris pentru prima data de Erdheim- 1903 - raporta adenom

hipofizar eozinofil asociat cu hipertrofie paratiroidiana

1954 -Werner descrie hiperparatiroidism transmis autosomal dominant,

asociat cu sindrom Zollinger–Ellison si adenom hipofizar

1997 – mecanismul molecular caracteristic MEN1- pierderea functiei

genei MEN 1: gena constituita din 10 exoni, codeaza o proteina cu 610
aminoacizi, menina care regleaza transcriptia, stabilitatea genomului,
diviziunea celulara si proliferarea celulara
MEN1

• Sd. genetic autosomal dominant,

datorat mutatiilor inactivatoare
ale genei supresor tumoral MEN1
(cz 11q13)

• MEN 1= Asocierea de formatiuni

tumorale in 2 din cele 3 tesuturi
principal afectate

• MEN 1 familial = MEN 1+ o ruda

de grad I cu tumora in unul din
cele trei tesuturi
 Ghiduri MEN 1

J Clin Endocrinol Metab, September 2012,

97(9):2990–3011

Clin Endocrinol (Oxf). 2022 Oct;97(4):409-423.

doi: 10.1111/cen.14727. Epub 2022 Apr 1.
 MEN 1 - Epidemiologie

● Rar:

● Incidenta 1–18% in HPTP, 16–38% in gastrinoame,

<3% in tumorile hipofizare

● Prevalenta estimata: 1/10000-1/30000 in populatia

generala

● Sindromul are o penetranta clinica > 95%

 Etio & Fizio
patogenie
Cel mai frecvent sunt tumori benigne cu evolutie histologica
progresiva: hiperplazie→adenom(atoza)→transformare
maligna cu prezenta de metastaze

Dezvoltarea hiperplaziei este un proces multicentric cu origine

policlonala in focare tumorale multiple:
1. Mai multe organe
2. Intr-un singur organ –localizari multiple, dispersat ( ex.
gastrinoamele)

Prezinta probabilitatea mare de recurenta sau recidiva tumorala

Genetica MEN 1

Defectul genetic este localizat la nivelul braţului lung al

cromozomului 11 (11q13) unde este localizată gena MEN1,
genă supresor-tumoral, care codifică MENINA - proteină
cu 610 aminoacizi.

În MEN1 se întâlnesc mutaţii inactivatoare

heterozigote (la nivel germinal există o alelă mutantă şi
una wild-type care la nivel somatic poate suferii o mutaţie
– ipoteza two-hit)

Pierderea activităţii acestei gene supresor-tumoral

determină proliferarea aberantă a celulelor care prezintă
mutaţia somatică şi apariţia tumorilor la acest nivel.
KNUDSON TWO-HIT HYPOTHESIS
Mostenirea unei mutatii MEN 1 in linia germinala predispune individul la
dezvoltarea tumorilor dupa ce o mutatie somatica a aparut (mutatie
punctiforma/ deletie) ducand la pierderea heterozigozitatii in ADN ul
tumoral
Celulele nontumorale ale pacientului (ex leucocitele) vor fi heterozigote, in
timp ce celulele tumorale vor avea doar alela MEN 1 mutanta
Cele mai frecvente mutatii in linie germinala la 56 familii
cu MEN 1 si mutatii somatice din 24 tumori endocrine
(>500 mutatii diferite descrise)
Fara corelatii genotip / fenotip
 SCREENING GENETIC
Screening ul genetic pentru mutatii germinale gena meninei –
indicatii:

- cazului index cu diagnostic clinic de sindrom MEN1

- rudelor de gradul I ale unui pacient MEN1 identificat deja cu o
mutaţie germinală
- pacienţilor cu suspiciune de sindrom MEN1 atipic
(hiperparatirodism izolat cu debut sub 30 de ani sau lezare
multiglandulară, gastrinoame sau cu mai multe tumori pancreatice, etc).

Screeningul genetic trebuie efectuat cât mai devreme în viaţă şi să

fie însoţit de sfat genetic de specialitate.

Scop – confirmare diagn & mutatie, identificare purtatori inca

sanatosi, excluderea din screening biochimic a celor wt
SCREENING GENETIC
SCREENING-ul in MEN1
CLINICA MEN 1
 HIPERPARATIROIDISMUL
Cea mai frecventă entitate în MEN1 frecv prima care apare în evoluţia
bolii (90% îl dezvoltă până la 40 de ani şi 95% sfârşitul vieţii)
Diagnosticul si conduita similar cu forme sporadice
Hipercalcemia - adesea uşoară - pacienţii pot fi fecvent asimptomatici.
La pacienţii tineri cu HPP şi MEN1 - frecvent urolitiaza şi pierdere
importantă DMO cu recuperare mai redusă a DMO după operatie

Comparativ cu formele sporadice, hiperparatiroidismul din MEN1 apare

- la vârstă mai tânără (20-25 ani versus 55 ani)
- raport egal femei/bărbaţi,
- afectare frecvent multiglandulară: adenoame paratirodiene multiple/
hiperplazie multiglandulară.

Subiect cu mutaţie germinală menina → începând cu vârsta de

8 ani -anual screening biochimic pentru hiperparatiroidism prin
determinarea calcemiei şi a PTH seric. Screeningul imagistic este necesar
doar după diagnosticul biochimic cert.
HIPERPARATIROIDISM
Evaluarea imagistică preoperatorie (ecografică, scintigrafie cu Tc99m-
sestamibi, CT) nu este recomandată de toate ghidurile actual - rolul acesteia
fiind de a localiza posibile glande paratiroide ectopice.

Tratamentul de elecţie- chirurgical, indicaţiile = cu cele din formele

sporadice.
Indicaţie suplimentară - asocierea cu Sindromul Zollinger-Ellison din
gastrinoamele cu ulcere peptice severe, care nu pot fi controlate medicamentos
deoarece hipercalcemia agravează hipergastrinemia.

Presupune explorare bilaterală a gâtului şi paratiroidectomie subtotală cu

rezecţia a 3 plus jumătate / 4 glande paratiroide sau paratiroidectomie totală cu
auto-transplant de ţesut paratirodian normal la nivel antebraţ sau cervical.

!!monitorizarea intraop. a PTH pentru certificarea rezecţiei complete.

 NEOPLAZIILE
NEUROENDOCRINE IN MEN1
10% din toate PanNEN pancreatice apar în MEN1.
Incidenta Pan NEN 30-80% din pac cu MEN1

Acestea pot fi non-funcţionale sau pot secreta autonom gastrină(40%),

insulină (10%), VIP (Polipeptid Vasoactiv Intestinal) (<1%), glucagon (<1%) sau
somatostatină cu simptomatologie clinică tipică.

Debutul - mai devreme in MEN 1 comparativ cu formele sporadice iar

tumorile sunt adesea multiple.
Diagnosticul (clinic, biochimic şi imagistic) este similar cu cel din formele
sporadice

Supravieţuirea pacienţilor cu MEN1 este influenţată de evoluţia neoplaziilor

neuroendocrine, potenţialul malign al tumorilor enteropancreatice (mai ales
nefuncţionale) fiind principala cauză de deces la aceşti pacienţi.
Prezenta metastazelor – dp cu dimensiunea :
- 25– 40% X PanNEN>4cm au meta hep
- 50 –70% X PanNEN 2–3 cm au det sec ggl
GASTRINOAMELE IN MEN1
Debutează în medie cu 10 ani mai devreme la MEN1 vs formele
sporadice şi duc la apariţia sindromului Zollinger-Ellison – hipergastrinemie
şi ulcere peptice recurente.

20% din gastrinoame apar in context de MEN1.

Localizarea este în > 80% în duoden, fiind adesea tumori mici şi

multiple secretante de gastrină.
Supravieţuirea este influenţată de dimensiunea tumorii, de prezenţa
metastazelor hepatice si de severitatea ulcerelor.
- tumori < 2.5 cm suprav 100% la 15 ani fara meta
52% daca au meta (prezenta metastazelor ggl
nu influenteaza negativ supravietuirea)
GASTRINOAMELE IN MEN1
Tratamentul de primă linie al gastrinoamelor în MEN1 este cel
medical (inhibitori de pompă de protoni, analogi de somatostatină).

Tratamentul chirurgical este controversat la aceşti pacienţi

deoarece adesea sunt tumori multiple, ceea ce determină arareori
vindecarea fără rezecţii agresive asociate cu multiple complicaţii.

Screeningul pentru gastinoame la pacienţii cu MEN1 trebuie

început la vârsta de 20 de ani şi presupune determinarea anuală a
gastrinei, cu sau fără măsurarea pH-ului gastric.
 INSULINOAMELE IN MEN1
Al doilea cel mai frecvent tip de neoplazie enteropancreatică funcţională
în MEN1.

Debut frecvent sub 20 de ani.

Sunt tumori pancreatice solitare în 85% din cazuri, mici, dar se pot
asocia cu alte tipuri de neoplazii pancreatice la 10% din cazuri.

Insulinoamele în MEN1 sunt mai frecvent maligne > cele sporadice.

Diagnosticul şi tratamentul sunt similare cu cel din formele sporadice.

Screeningul pentru insulinom, la un subiect având identificată mutaţie

germinală MEN1, se relizează de la vârsta de 5 ani prin determinarea
glicemiei bazale şi a insulinemiei.
TUMORILE PANCREATICE
NEFUNCTIONALE IN MEN1
Adesea multiple la pacienţii cu MEN1

Diagnosticul - imagistic la screeningul de rutină.

Nu există un consens privind indicaţia şi tipul intervenţiei chirurgicale,

principala atenţie fiind acordată dimensiunii tumorii, ratei ei de creştere,
prezenţa metastazelor şi histologiei tumorii.

Majoritatea expertilor nu recomandă rezecţia tumorilor cu dimensiuni

sub 2cm.

Fact de progneostic neg / asoc indep cu risc de metastaze la distanta si

deces : dimens >2cm si varsta > 40 ani
TUMORILE HIPOFIZARE
Majoritatea (60%) secretă PRL, 25% GH, 5% ACTH restul – NFPA.

Diagnosticul & metodele terapeutice = similare cu formele sporadice

Tumorile hipofizare din MEN1 sunt mai mari şi mai rezistente la

tratamentul clasic, adesea imunohistochimic pot fi plurihormonale dar tumori
multiple hipofizare sunt rare în MEN1 şi nu există o incidenţă mai mare a
tumorilor maligne hipofizare comparativ cu formele sporadice.

Screeningul pentru adenoame hipofizare, la pacienţii cu mutaţii MEN1,

trebuie început de la vârsta de 5 ani, prin

- determinarea anuală a prolactinei si a IGF1

- evaluare imagistică prin RMN la fiecare trei ani.
 FORMELE FAMIALE DE AH

Sporadic
 MEN1 VARIANTA BURIN
Familii cu penetranta mare pentru HPP si prolactinom, insa penetranta scazuta
pentru gastrinom (tipic 90%, 50%, si respectiv 5%)

Prezinta asociat tumori carcinoide de foregut

Nu pare sa asocieze o mutatie specifica a genelor MEN 1

Au fost raportate 3 familii, fiecare cu 8 sau mai multi membrii

afectati; Cea mai mare familie are mai mult de 100 membrii afectati

Stramosii lor au colonizat peninsula Burin, Newfoundland, Canada

Angiofibroame faciale multiple

Colagenoame
 TRATAMENT MEN 1

Echipă multidisciplinară - endocrinolog, gastroenterolog, oncolog, chirurg,

anatomopatolog, radiolog (cu experienţă în medicina nucleară) şi genetician
clinician.
Tratamentul fiecărei tumori este similar cu cel din formele sporadice

Cu toate acestea rezultatele terapiilor sunt inferioare în formele familiale

comparativ cu cele sporadice din mai multe motive :
- exceptând AH, restul sunt frecvent multifocale - scade rata lor de vindecare
chirurgicală.
- tumorile din MEN1 prezintă mai des la diagnostic determinări secundare
comparativ cu cele care apar sporadic.
- tumorile în MEN1 sunt mai mari, mai agresive şi mai rezistente la
tratament. Ex AH din MEN1 - 85% macroadenoame cu invazie perisellară, şi
45% au secreţie tumorală persistentă după tratament maximal medical,
chirurgical şi radioterapie.
 SUPRAVEGHERE MEN 1

2014 - Cohorta Olandeza - femeile cu MEN1 au un risc de 2.8X> populatia

generala pentru cancerul de san si acesta apare in medie cu 15 ani mai devreme

Acest risc nu e influentat de fact generali de risc si AHC + pt cancerul de san

Olanda - screening la 40 ani pt san la pacMEN1 poz> pop generala dupa 50

 MEN 2
Descris prima dată de către Steiner şi colaboratorii în 1968 la un pacient
prezentând CMT, feocromocitom, HPP şi sindrom Cushing.
 ETIOPATOGENIA MEN2
RET (REarranged during Transfection) - receptor tirozin
kinazic membranar - 10q11.2 = proto-oncogena AD
21 de exoni – frecv implicati exonii 10, 11, 13, 14, 15, 16

Ex 10 11
 ETIOPATOGENIA MEN2
RET este exprimat de o varietate de celule de origine neuroendocrină,
fiind exprimat în timpul dezvoltării embrionului în celulele crestei neurale care
migrează şi dau naştere celulelor parafoliculare C, celulelor medulei
adrenale, ganglioni simpatici şi parasimpatici din periferie.

RET - rol în controlul creşterii celulare, mutaţiile sale ducând la activarea

unor căi mitogene potente.

Transmiterea este AD cu o penentranţă înaltă a bolii şi corelaţii clare

genotip-fenotip care permit tratamentul individualizat, inclusiv profilactic şi
monitorizarea ţintită a subiecţilor.

Tipul de mutaţie germinală a genei RET se corelează cu varianta clinică

de sindrom MEN2/3, cu penetranţa diverselor entităţi ale acestui sindrom şi,
foarte important, cu vârsta debutului şi agresivitatea CMT care reprezintă
principala cauză de mortalitate în acest sindrom.
 SCREENING GENETIC RET
Screening ul genetic pentru mutatii germnale gena RET– indicatii:

- cazului index cu diagnostic clinic de sindrom MEN2

- tuturor pacientilor cu CMT
- rudelor de gradul I ale unui pacient MEN2 identificat deja cu o mutaţie
germinală (tintit pe codon)
 SCREENING GENETIC RET
Screeningul genetic trebuie efectuat cât mai devreme în viaţă şi să
fie însoţit de sfat genetic de specialitate.

Scop – confirmare diagn & mutatie, identificare purtatori inca

sanatosi, excluderea din screening biochimic a celor wt

Corelaţiile clare genotip-fenotip orientează prognosticul şi

posibilele asocieri cu diverse entităţi ale MEN2 dar şi momentul
tirodectomiei profilactice.
 CLASIFICARE
• Doua subtipuri de sindrom MEN2
MEN2A - 95% din totalul MEN2 – patru variante:

MEN2A clasic (prezenta universala a MTC si mai

putin frecvent -50% a PHEO si/sau HPTH - 10-20%),

MEN2A cu CLA (majorit cu

mut codon 634, un singur caz cu 804),

MEN2A cu HD (majorit cu mutatii exon 10),

FMTC (familii sau indivizi cu mutatie germinala

RET care au MTC dar nu si PHEOs sau HPTH)

MEN2B 55% - mutaţii exoi 16, codon 918 (M918T) restul exon
15, codon 883 (A883F). = MEN3
 CMT in MEN2
- 75-80% CMT sporadic >50% au mutatii somatice
RET sub 10% au mutatii germinale de novo RET

- 20-25% forme familiale – frecvent multifocale ,

bilat, transmitere AD, mutatii germinale la nivelul RET
cele mai
CMT familial (subtip MEN2A =MEN3 ATA 2015) 65% putin
agresive

MEN 2=MEN2A (Sdr Sipple) 30% : CMT, feocromocitom,

hiperparatirodism, amiloidoza lichen cutanata

MEN 3=MEN 2B 5% - cele mai agresive

CMT, feocromocitom,
neuroame mucoase, aspect marfanoid
 CMT in MEN2

Macroscopic frecvent
multifocale
Afect frev ambii lobi
Coloratie pentru amiloid –
+/- hiperplazie celule C Rosu Congo
 DIAGNOSTIC CMT in MEN2
• Diagnosticul clinic, biochimic şi imagistic precum şi tratamentul sunt
similare cu cele din CMT sporadic

• Desigur, anterior intevenţiei chirurgicale (singurul tratament cu viză

curativă), se va realiza screeningul biochimic pentru feocromocitom şi,
dacă acesta este prezent, tratamentul chirurgical al feocromocitomului
anterior tiroidectomiei.

• Screening MEN2 – calcemie, fosfor, PTH

– metanefrine plasmatice/ur fract. -
MEN3

• Screening mutatii germinale RET la toti - Rec A

DIAGNOSTIC
 FACTORUL GENETIC
• Penetranta e apropiata de 100% (mai mica in CMT fam)
• Screening RET - LA TOTI CEI DIAGNOSTICATI CU CMT +
rudele de grd I al celor RETpoz
Screening preimplantational/prenatal

• Secventializare directa – identificarea mutatiei cazului index

– screening rude gradul I cat mai devreme - identif purtatori
sanatosi in vederea tiroidectomiei profilactice

Exonii 10-11, 13-16 +/-5 & 8 – Rec gr A

Neg - > secv toata regiunea codanta

• Corelatii clare genotip – fenotip care orienteaza prognosticul

si posibilele asocieri cu diverse entitati ale MEN dar si
momentul tiroidectomiei profilactice la purtatori
CORELATII GENOTIP – FENOTIP Stratif pe grd de risc
 FACTORUL GENETIC –
IMPLICATII IN TRATAMENT

! Mentinerea
functiei
paratiroidiene
normale
 TRATAMENT (3)
M918T
 TRATAMENT CMT
• Similar cu formele sporadice

• Tiroidectomie doar dupa excluderea feocromocitomului

• +/- paratirodectomie unde este cazul

Tiroidectomia profilactică la copii trebuie efectuată în centre

specializate, având o atenţie deosebită pentru păstrarea integrităţii
glandelor paratiroide.
Prin tiroidectomia profilactică se realizează modificarea istoriei
naturale a bolii şi prevenţia reală a unui tip redutabil de cancer
endocrin.
TRATAMENT
 CMT in MEN2 - Tratament
Inhibitorii de tirozin kinaza deja aprobati - Vandetanib si cabozantinib

Studii clinice :
- inhibitori selectivi noi :selpercatinib & pralsetinib (GAVRETO)
 FEOCROMOCITOMUL in
MEN2
Diagnosticat la cca 50% din pac. MEN2

Criteriile de diagnostic şi pregătirea preoperatorie idem sporadic.

Particularitatea feo în MEN2 este că tumorile pot fi frevent

bilaterale, sincrone sau metacrone, tratamentul lor fiind obligator a se
realiza anterior tiroidectomiei şi/sau paratiroidectomiei.

Screeningul pentru feocromocitom la un subiect cu mutaţie

germinală RET se recomandă a se realiza anual, începând cu vârsta de
16 ani la cei mutaţii cu agresivitate moderată şi începând cu 11 ani la
restul.
Evaluarea este una biochimică, prin dozarea anuală a MN şi
NMN plasmatice sau urinare, evaluarea imagistică -> doar la cei cu
valori mari ale acestora (doar după diagnosticul biochimic de
feocromocitom).
HIPERPARATIROIDISMUL in
MEN 2
Are trăsături clinice, biochimice şi histologice asemănătoare
cu hiperparatiroidismul din sindromul MEN1, iar diagnosticul şi
tratamentul se realizază similar.

Screeningul pentru hiperparatiroidism la un subiect având

mutaţie germinală RET este biochimic, prin determinarea calcemiei şi
a nivelului parathormonului, începând cu 16 ani la cei cu mutaţii cu
agresivitate moderată şi după 11 ani la ceilalţi.

Tratamentul - excizia paratiroidelor marite/adenomatoase si

nu paratiroidectomie totala ca in MEN1. Recurenta - exceptionala.
 PROGNOSTIC MEN2
• Depinde in principal de rezultatul tiroidectomiei
• Diseminare in principal la nivel ganglionar laterocervical apoi
os, ficat, plaman
• Suprav la 5 ani – 50% in CMT sporadic si MEN2
2 ani – 50% in MEN3/ ex MEN2B
• Timpul de dublare al cacitoninei - markerul cel mai bun
de prognostic postoperator
• Prognosticul nefav <= varsta avansata (40), sex M, extensia
tumorii primare, prezenta det sec ggl/distanta si boala
reziduala postoperator !MEN2B

• NB Monitorizare pentru celelalte elemente din MEN (!

Hiperpara si Feo) toata viata sau pana la rez neg pt RET
 FACTORUL GENETIC
CMT fam

Normal control
DNA

wt
TGC634TAC
(Cys634Tyr)

c.1901G>A, p.C634Y
ATA risk level C/High
III.8 – CMT metastatic – deces la 8 ani dupa dg
IV.4 – CMT dg 28 ani, CT=857pg.ml – tiroidectomie fara disectie ggl-
CMT multifocal – postop CT=5,9pg/ml eco adenopatii ?– reinterventie
chirurgicala cu disectie ggl extinsa centru de referinta Germania – CT
constant < 2pg/ml in urmatorii 3 ani, neg pentru Feo. Hipoparapostop
V.1 – screening tintit codon 634 la 5 zile de la nastere – wild-type
 FACTORUL GENETIC
Pacienta SE, ♀, 31 de ani
Martie 2012 – sap. 37 de sarcina: 190/110mmHg – cezariana

Nov 2012 Metanefrine pl 313pg/mL (VN 10-90)

Normetanefrine pl 410pg/mL (VN 15-180pg/mL)
RMN abdominal – tumori adrenale bilaterale
(1,7/1,6/2,1cm dr si 2/3,1/3,8cm stang)

CT 304pg/mL (VN 1-4,8pg/mL), ecografic nodul LST 1,3/0,7cm

iPTH 122pg/mL (VN 15-65)

Calcemie 11,4mg/dl (VN 8.6-10.2mg/dl)
Scintigrafia paratiroidiana 99mTc SESTAMIBI
adenom paratiroidian stang inferior
Cazuistica Sectiei de Patologie Hipofizara, Inst CI Parhon
SDR MEN 2A

c.1900T>G, p.C634G
ATA risk level C
 SDR MEN 4
Diferentiere cu fenocopii MEN1

Denumit initial si MENX

Sindrom MEN1-like cauzat de modificari genetice

la nivelul CDKN1B-codeaza inhibitorul kinazic
aminoacid ciclin-dependent p27kip1

Prevalenta ? - probabil <1/1000000

 MEN4
Identif in 2002 la un grup de sobolani prezentand
cataractă cu debut precoce, organomegalie (!splenomegalie)
CMT (precedat de hiperplazie C si frecv bilat), ad. paratiroid,
feocromocit. bilat/paraganglioame multiple și AH (77%)
Neg pt menina sau RET

2006 – Identif CDKN1B ca gena implicata in patogenia MEN4

Identif la 3% din MEN1 fara mutatii in

gena meninei
 MEN4
CDKN1B codifică p27 care aparţine familiei de CDKI (inhibitorii
kinazelor cyclin-dependente) – gena supresor tumoral, cr 12
- rol în reglarea ciclului celular la nivelul progresiei
celulare din faza G1 în S

Pellegata et all, 2012

<- la nivelul celulelor neuroendocrine activit. anormala /

absenta a p27 nu poate fi compensata de alti CDKI cum se
intampla in celelalte tesuturi mai putin afectate, fapt ce explica
susceptibilitatea specific-tisulara pentru formarea de tumori
asociate cu p27
 MEN4 - Clinica

Predom Sex Feminin (75%) dar la Barb debutul e mai

timpuriu ( 32.5 ani vs 49.5 ani)

80% - tumori paratiroidiene (86% uniglandular)

44% - ad. hipofizare mai mici si mai putin agresive/MEN1
15% - pNEN
8% - tumori tiroidiene
rar - tum adrenale, timus

NU exista recomandariformale pt screening in MEN4

Tratamentul - similar cu MEN1
MYC-associated factor X = MAX

- regulates cell proliferation, differentiation,

angiogenesis, and apoptosis.

- the major role of MAX in the MYC/MAX/MXD1 axis

is as a tumor suppressor gene
 MEN2B ?

He clearly was one of the great “men to be” (MEN2B)