TUMORILE SOLIDE ALE COPILULUI

CONF. DR. INGRID MIRON

LIMFOMUL HODGKIN
Limfomul malign hodgkinian (BH) este o condiie neoplazic cu origine unicentric i caracteristici de diseminare previzibil, contigu la ariile ganglionare limfatice.

Etiologie i epidemiologie Cauza BH rmne necunoscut ! Incidena variaz de la 1-10 la 100.000 copii. Distribuie bimodal, un prim vrf de inciden la 10-30 de ani i un altul dup 50 de ani. Preponderen masculin (B/F= 3/1). Incidena este crescut la familiile cu membri consangvini i la gemeni. Pot fi asociate cu BH dezordini imunologice precum: LED, artrita reumatoid, sindromul ataxie-teleangiectazie i agammaglobulinemia de tip Swiss. Majoritatea cazurilor de BH dezvoltate n rile n curs de dezvoltare i circa 1/3 din cele survenite n S.U.A. sunt asociate cu prezena virusului Epstein-Barr.

Macroscopic, BH disemineaz pe cale contigu din grupele ganglionare, de la un ganglion la altul. Metastazele la distan, de tip skip metastatis, sunt rare. Afectarea ganglionilor supraclaviculari drepi urmeaz dup afectarea mediastinal. Afectarea ganglionilor survine n asociaie cu afectarea splinei, care la rndul su este urmat de afectare hepatic, medular sau de ambele.

Clasificarea curent histologic a BH la copil este aceea a lui Rye, modificat de Buttler i Lukes.

predominena limfocitar (PL) = 5-15% ca frecven scleroza nodular (SN) = 40-60% celularitate mixt (CM) = 15-30% depleie limfocitar (DL) < 5%

CLINICA
Adenopatiile sunt prezente la debutul BH n 90% din toate cazurile. adenopatii unice sau multiple, de consisten elastic, nedureroase adenopatii cervicale n 60-80% cazuri, asociate cu prezena adenopatiilor mediastinale n 60% cazuri adenopatii inghinale, axilare, mediastinale i retroperitoneale adesea prezente n prezena adenopatiilor mediastinale manifestrile clinice pot fi: tuse iritativ, sindrom de compresiune de ven cav superioar (edem facial, toracic, disfonie, dispnee, jugulare turgescente), sau pacienii pot fi asimptomatici. La pacienii cu adenopatii voluminoase (bulky mediastinal disease cnd raportul dintre cel mai mare diametru mediastinal transversal [msurat la nivelul T5-T6] i diametrul transversal toracic este > 0,33), recidivele sunt mult mai frecvente dect la cei cu mase ganglionare mici. rareori, timusul poate fi singurul sediu al BH la copil i apare n varianta cu SN la pacienii tineri.

Sistemul de stadializarea al bolii Hodgkin la copil sistemul Ann Arbor Stadiul I afectarea unei singure grupe ganglionare prin extensie direct Stadiul II afectarea a dou sau mai multe regiuni limfatice de aceeai parte a diafragmului (sau aplicarea localizat a unui organ extralimfatic) IIE Stadiul IIIafectarea ganglionilor de ambele pri ale diafragmului asociat sau nu cu invazia unui organ extralimfatic III1 ganglioni hilari splenici, celiaci, port III2 ganglioni paraaortici, iliaci, inghinali III3 afectarea ganglionilor pelvini Stadiul IV afectarea difuz sau diseminat a unui sau mai multor organe sau esuturi extralimfatice, fr asocierea adenopatiilor

LABORATOR
HLT PROBE INFLAMATORII LDH, FERITINA PROBE HEPATICE, RENALE IMAGISTICA: RG, ECOGRAFII, LIMFOGRAFII, SCINTIGRAFII, CT, RMN PUNCTIE MEDULARA

DG POZITIV
BIOPSIE PENTRU CONFIRMARE INVESTIGATII NPENTRU STADIALIZARE

DG DIFERENTIAL
ADENOSPLENOHEPATOMEGALII DE ALTA ORIGINE SINDROAME FEBRILE

Particularitile de evoluie i tratament care deosebete BH la copii de aceea a adulilor La copil, debutul bolii este de obicei localizat n grupele ganglionare superficiale Aspectele histologice favorabile predomin fa de cele defavorabile Semnele de evolutivitate clinico-histologic sunt mai puin exprimate Rspunsul la terapie este mai bun la vrstele mici comparativ cu cele mai mari Laparotomia i splenectomia sunt procedee puin utilizate, fiind grevate de complicaii majore

TRATAMENT
Tratamentul BH la copil a cunoscut n ultimii ani o tendin de a utiliza tratamente multimodale, cu scderea numrului curelor de chimioterapie i reducerea dozelor de iradiere numai la ariile afectate de boal. Polichimioterapia i radioterapia determin rate de vindecare la 80-90% din pacienii pediatrici cu BH. RT a sczut n doz, durat, cmpuri de iradiere i poate fi omis la unii pacieni. Regimurile de CHT actuale omit agenii alkilani i antraciclinele pentru a scdea riscul de a doua neoplazie, pierderea fertilitii i cardiotoxicitate tardiv, substituirea Etoposid cu Procarbazina la biei pentru a prentmpina sterilitatea. Rata de vindecare n boala Hodgkin la 5 ani este de 95-100% Tratamentele actuale sunt grevate de efecte secundare tardive la 10-20 de ani de la tratament Dup sterilitate, cele mai frecvente efecte secundare tardive (cu un risc cumulativ de 6,5%) sunt neoplaziile tardive: precum cancerele mamare, leucemii, tiroid, osteosarcoame, sarcoamele de pri moi, stomac, esofag, toate, n relaie cu radioterapia.

ABVD
Adriamicina 25mg/m2 ziua 1 si 8 perfuzie Bleomicina 10 mg/m2 ziua 1 si 8 perfuzie Vinblastina 6 mg ziua 1 si 8 ivd Dacarbazina 375 mg/m2 ziua 1 si 8 perfuzie Se fac 4-6 cicluri la interval de 4 saptamani, fiecare ciclu fiind alcatuit din 2 administrari de cele 4 citostatice la 14 zile interval Sunt necesare protocoale antiemetice forte

PROGNOSTIC
Stadiile avansate de BH asociate cu simptomele B prezint un prognostic nefavorabil. Subtipul histologic este mai curnd un factor predictiv al recidivei posterapeutice, dar terapiile eficace disponibile actual au diminuat semnificaia acestuia, dei copiii cu BH cu DL continu s prezinte un prognostic nefavorabil fa de alte subtipuri histologice.

Limfopenia este semnul unei boli avansate i este un element prognostic nefavorabil. Neutrofilia i eozinofilia nu prezint o semnificaie prognostic. Valorile crescute ale vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) sunt un semn biologic de boal avansat, iar asocierea la stadiul I este un indiciu c boala ocult este mai extins dect s-a evaluat anterior, dac nu este prezent infecia. Pacienii cu simptome B prezente au nivele crescute ale VSH.

LIMFOMUL NONHODGKININIAN
Limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH) la copil reprezint 6% din cancerele pacienilor cu vrste <20 ani. Incidena este de 1-1,5 la 100.000 locuitori. LMNH ocup locul al treilea ca frecven printre malignitile copilului (dup leucemiile acute i tumorile cerebrale), reprezentnd aproape 12% din toate cancerele pediatrice nou-diagnosticate. Dei nu exist o inciden strict dependent de vrst, LMNH survin preponderent n decada a doua de via i sunt mai rare la copii de vrste <3 ani.

LMNH ale copilului se mpart n 3 mari categorii: limfoamele limfoblastice (30%) limfoamele cu celule mici neclivate (de tip Burkitt i non-Burkitt) (50%) limfoamele cu celule mari (20%)

CLASIFICAREA REAL
Diffuse Large B-cell Lymphoma Cells are large, with prominent nucleoli and abundant cytoplasm and many mitoses. Most are Bcell, but 20% are T-cell phenotype Intermediate sized Blymphocytes (smallnoncleaved cells) CD19, 20, 79a; some have t(14;18); some have Bcl-2 and Bcl-6 expression; linked to EBV infection; negative TdT Though often localized, they tend to be aggressive extranodal masses; seen in adults and children, also in HIV infection

Burkitt Lymphoma

CD10, 19, 20, 79a; t(8:14) is characteristic; African form linked to EBV infection; negative TdT

Endemic in Africa with mandibular and abdominal involvement; sporadic elsewhere with abdominal involvement; affects mainly children and young adults

High-grade B-cell Lymphoma (small noncleaved) Burkitt-like Lymphoma

Intermediate sized Blymphocytes (small noncleaved cells)

CD19, 20

Sporadic; may be seen with HIV infection

Precursor T or B-cell Lymphoblastic Lymphoma/Leukemia (Lymphoblastic Lymphoma

Intermediate sized lymphocytes in a diffuse pattern

B-cells are CD19, 20, sometimes CD10; T-cells are CD3 and 8; all are TdT positive

Seen in children and adolescents; T-cell type often in mediastinum; very aggressive and can progress to acute lymphocytic leukemia

LIMFOM CU CELULA MARE B

Sistemul de stadializare a LMNH la copil, clasificarea Murphy

1.Stadiul I o singur tumor sau o singur arie extraganglionar, fr atingerea mediastinului i abdomenului (n afara mediastinului i abdomenului) 2.Stadiul II o singur tumor, cu afectare ganglionar regional dou sau mai multe arii ganglionare afectate situate de aceeai parte a diafragmului este prezent o tumor gastrointestinal rezecabil, frecvent n regiunea ileo-cecal, cu sau fr afectare ganglionar mezenteric 3.Stadiul III dou sau mai multe tumori localizate deasupra i dedesubtul diafragmului toate tumorile primare intratoracice (mediastinale, pleurale, timice) toate tumorile abdominale extinse toate tumorile paraspinale sau epidurale, indiferent de dimensiune
4.Stadiul IV oricare din situaiile descrise la stadiile anterioare, dar la care se adaug fie afectarea SNC, fie a mduvei osoase, sau a ambelor. Afectarea mduvei osoase este definit ca prezena de 5% a celulelor maligne n mduv, cu aspect de periferie sangvin normal. Pacienii cu limfoame limfoblastice cu >25% celule maligne n mduva osoas sunt considerai ca avnd leucemie i vor fi tratai ca atare.

CLINICA
Adenopatii Hepatosplenomegalii Fenomene de compresie mediastinala: tuse, dispnee, pletora,edem toracic superior Masa abdominala, compresii, invaginatii, hemoragii digestive, icter obstructiv Std IV: anemie, neutropenie, trombocitopenie, infiltrare SNC cu convulsii, semne meningeene, pareze de n. cranieni

Laborator si imagistica
Teste hematologice si biochimice Biopsia chirurgicala Ex maduvii hematopoietice, LCR Rg, Ecografii, scintigrafii, CT, RMN Culturi bacteriene

COMPLICATII
BOALA

Compresii Hemoragii Infectii

TERAPIE Aplazii Cardiace Digestive Tardive: crestere, reproducere. Prezenta neoplaziilor secundare

Factorii prognostici n LMNH ale copilului

A. Factori favorabili (80% supravieuire la 2 ani) afectarea primar: ganglionii periferici localizarea abdominal stadiul I i II B. Factorii nefavorabili stadiul bolii: stadiul III i IV stadiul IV cu afectare SNC localizare: stadiul II, parameningian toate stadiile extraganglionare, LMNH extralimfatice ale capului i gtului (sinusuri, maxilare, orbit, scalp) prezena revrsatului pleural n stadiul III cu celule mici neclivate remisiune incomplet iniial n interval de pn la 2 ani LDH seric >1000 U/l proteina-receptor IL-2 >1000 U/L acidul uric >7,5 g/dl

Tratament
LMNH la copil sunt limfoame de agresivitate crescut i vor fi tratate prin asociaii de chimioterapie la toi pacienii. Exist trei situaii poteniale de urgen, ce pot fi adesea ntlnite n cazul evoluiei LMNH la copil i care trebuie cunoscute: sindromul de cav superioar sindromul de liz tumoral (adesea n limfoamele cu celule mici subclivate) urgenele abdominale chirurgicale (hemoragie digestiv, ocluzie prin volvulus, perforaie intestinal) Aceste situaii de urgen trebuie anticipate i tratate imediat, naintea terapiei cu citostatice.

RT este indicat n tratamentul complicaiilor vitale precum: sindromul de compresiune de VCS (SCS), obstrucia uretral tumoral, icter prin compresiune hilar hepatic. RT cu scop profilactic pe SNC este controversat. Totui, RT poate fi utilizat terapeutic n numeroase protocoale de tratament a limfomului limfoblastic n stadii avansate, cu invazie SNC.

Rolul chirurgiei n LMNH este limitat. Trebuie preconizat numai la pacienii la care se poate presupune c rezecia total poate fi ntreprins (ex.: boala localizat intestinal) fr procedee mutilante, cu sacrificii importante de organ (ex.: amputaie chirurgical facial maxilar extins) sau alte proceduri excesiv de radicale. La pacienii cu limfoame diseminate nu sunt recomandate rezeciile chirurgicale, dar prezena unei tumori nerezecabile n asociere cu o tumor total rezecabil, nu contraindic chirurgia. n general, chirurgia n LMNH ale copilului prezint un rol predominant diagnostic prin biopsii ganglionare sau puncia-biopsie (fine needle biopsy). Procedeele de debulking sunt abandonate, datorit riscului de a leza organe importante.

CHIMIOTERAPIA
Stadiul I, II, III (LMNH localizate) Opiunile terapeutice la LMNH sunt: protocoale de chimioterapie cu asociaii de Vincristin (VCR), Doxorubicin (ADB), Ciclofosfamid (CTX), Prednison (PDN), 6Mercaptopurina (6-MP) i Metotrexat (MTX) in CHOP + MTX, alternnd cu administrarea intrarahidian de MTX; COMP (CTX, VCR, MTX, PDN); LSA2-L2; LMB 91 (pentru limfoamele de grup B).

Stadiul IV de LMNH Pacienii cu stadiul IV (cu invazia mduvei osoase sau SNC) prezint o supravieuire pe termen lung cu rate de rspuns de 45-75%. Opiunile terapeutice sunt: protocolul BFM: PDN, VCR, Daunorubicina, Asparaginaza, CTX, Citarabina, MTX, Mercaptopurina. protocolul LSA-2-L2 cu 10 citostatice: VCR, PDN, CTX, Daunorubicina, Citarabina, MTX I.T., Thioguanina, Asparagina, Carmustina, Hidroxiuree, MTX. protocolul LMB-89

Neuroblastomul
Neuroblastomul (NBL) este tumora SNC cea mai frecvent, cu o inciden de 10 cazuri la 1 milion pe an la copiii cu vrste ntre 0-5 ani i de 4 cazuri la 1 milion la copiii cu vrste cuprinse ntre 6-9 ani. Peste 50% din copii afectai de neoplazie sunt de vrste pn la 2 ani, i n general 90% din cazuri sunt diagnosticate pn la vrsta de 10 ani. Incidena NBL in situ este de 1 la 259 autopsii la copii de vrste <3 luni. Aceast inciden de 400 ori mai crescut la autopsii, comparativ cu incidena clinic a tumorii, relev c involuia sau maturarea acestei tumori apare spontan la majoritatea copiilor

CLINICA
MASE CERVICALE( CLAUDE- BERNARD-HORNER) TORACICE ( COMPRESIE MEDIASTINALA) ABDOMINALA ( COMPRESII DIGESTIVE, URINARE, DURERI) SEMNE DATORATE EXCESULUI DE CATECOLAMINE ( AVM, AHV, A, NA) : FLUSH, DIAREE, hta NEUROLOGICE IN NB IN CLEPSIDRA CU INVAZIE INTRAMEDULARA: PAREZE, PARALIZII SINDROM OPSOMIOCLONIC

LABORATOR
Dozarea metabolitilor catecolaminelor( > 5 mg/24h AVM) Imagistica: Rg, ecografii abdominale, CT, RMN,uneori calcificari intratumorale Probe inflamatorii crescute, feritinacrescuta Biopsia: deletia crs 1p-, oncogena N-myc

Criterii de diagnostic
demonstrarea esutului tumoral n microscopia optic (cu sau fr imunohistochimie sau microscopie electronic), creterea urinar/seric a catecolaminelor sau metaboliilor acestora aspiratul din mduva osoas care conine celule tumorale (ex. sinciiale sau grupe de celule pozitive imunocitologic) i creterea catecolaminelor urinare/serice sau a metaboliilor acestora. microscopia electronic (ME) poate demonstra prezena proceselor neurale citoplasmatice ce conin neurotubuli, neurofilamente i granule neurosecretorii endocitoplasmotice. imunohistochimia presupune utilizarea de anticorpi monoclonali antiantigene citoplasmatice (NSE, proteina S, sinaptofisina, neurofilamente, cromogranina A) prezente n celulele cu origine neuroectodermic. Grupul anticorpilor monoclonali trebuie s cuprind i markerii leucocitari (LCA: leucocyte common antigen), markeri pentru desmin (pentru celule musculare), vimentina (celule mezenchimale) i citokeratina (celule epiteliale).

Sistemul de stadializare al Childrens Cancer Study Group (CCSG)

Stadiul I tumor limitat la organul sau structura de origine Stadiul II tumor ce se extinde n contiguitate dincolo de organul sau structura de origine dar fr a depi linia median. Afectarea ganglionar homolateral poate fi prezent. Stadiul III invazivitatea tumoral se extinde n contiguitate, depind linia median. Ganglionii regionali pot fi afectai bilateral. Stadiul IV boal la distan, afectnd scheletul, organele parenchimatoase, esutul moale, grupele ganglionare la distan (a se vedea stadiul IV S). Stadiul IV S pacienii ce sunt stadializai anterior ca stadiu I sau II, ce prezint boal la distan, localizat la unul sau mai multe din urmtoarele sedii: ficat, piele sau mduv osoas (fr evidena radiografic a metastazelor osoase, la examinarea scheletic complet periodic)

TRATAMENT
Chirurgia Intervenia chirurgical se poate prezenta n cazul NBL cu un rol diagnostic i terapeutic. Chimioterapia Asociaia iniial de citostatice cuprinde: Ciclofosfamida (CTX), Vincristina (VCR), Doxorubicina (ADR), cu sau fr Dacarbazin (DTIC). O asociaie de generaia II include Cisplatin (C-DDP) sau Carboplatin (CBDCA), epipodofilotoxinele: Etoposid (VP-16) i Teniposide (VM26), care permit creterea n mod semnificativ a rspunsurilor clinice. Transplantul de mduv osoas alogenic

Prognostic
Clinici: nefavorabili: vrsta mare, stadiul bolii III, IV i localizarea tumoral abdominala Morfologici: histologia de NBL difereniat prezint un prognostic favorabil Biochimici: prezena nivelelor metaboliilor catecolaminelor: acid vanilmandelic (VMA) i homovanilic (HVA) Biologici: nefavorabili: amplificarea N-myc, factorul de cretere neurotrofinic (NGF), cromogranina A, neuropeptidul Y etc.

Nefroblastomul
Nefroblastomul (NRBL sinonime: tumora Wilms (TW), embrioma renale sau tumora mixt a rinichiului), este cea mai frecvent tumor renal la copii (6-7% din totalitatea neoplaziilor copilului). NRBL este o tumor embrionar, derivat din blastemul metanefritic cu o component trifazic (blastemal, epitelial i stromal) fiind considerat un model de neoplazie pediatric curabil ce exemplific abordul pluridisciplinar: de la supravieuiri de 40% n anii 1950 la 85% n ultimii ani, odat cu utilizarea chimio-i radioterapiei pre- i postoperatorii. Asociat cu WAGR, Denys-Drash, Beckwith- Wiedemann

Clinica
Prezentarea clinic cea mai frecvent este sub forma unei mase tumorale abdominale dura, boselataremarcate accidental la o vizit de rutin sau descoperit de prini; mai rar se poate observa o cretere n dimensiuni a abdomenului. Oca Nu se recomanda palparea insistentazional, se poate ntlni durere abdominal, mai ales cnd apare hemoragia intratumoral dup un traumatism. ntre alte semne prezente se poate remarca prezena unui varicocel homolateral tumorii, datorat compresiei venei spermatice, sau a unei circulaii colaterale de tip cavo-cav. Hematuria microscopic este mai frecvent ntlnit dect cea macroscopic. Hipertensiunea arterial ( HTA) este ntlnit la aproximativ 25% din pacieni, datorit produciei de renin de ctre celulele tumorale i mai puin datorat compresiei vasculare. Policitemia este ocazional prezent. Nivelele de eritropoietin sunt obinuit crescute, dar pot fi de asemenea normale. Policitemia este obinuit asociat cu sexul masculin i vrsta mai avansat. Toi copiii cu policitemie neexplicat trebuie s fie investigai pentru tumora Wilms. Sunt semnalate uneori tulburri de coagulare, datorit prezenei unui sindrom von Willebrand prin scderea factorului von Willebrand, prelungirii timpului de sngerare, descreterii factorului VIII i cofactorului la ristocetin.

Semnele i simptomele de debut ale nefroblastomului n ordinea frecvenei

Semn/simptom Frecven (%)

masa tumoral abdominal palpabil HTA hematuria constipaia pierdere ponderal infecia de tract respirator diaree traumatismele probabile alte simptome: greuri, vrsturi, dureri abdominale, hernie inghinal, insuficien cardiac, abdomen acut chirurgical, pleurezie, policitemie, hidrocefalie

60 25 15 4 4 3 3 3

LABORATOR
TESTE INFLAMATORII HEMOLEUCOGRAMA EX URINA IMAGISTICA: ECO, UROGRAFIE .SCINTIGRAFIE,CT, RMN

Stadiul

Supravieuirea fr boal

Supravieuirea general

(%) I (HF) 89 II (HF) 87,4 III (HF) 82 IV 79

la 4 ani (%) 95,6 91,1 90,9 80,9

Chirurgia Intervenia chirurgical reprezint mijlocul terapeutic cel mai important. Chimioterapia Citostaticele cele mai active n tratamentul sistemic al TW sunt: Actinomicina D (Cosmegen, Lyovac- AMD), Vincristina (VCR) i Doxorubicina (ADR). ntre citostaticele mai recent introduse se numr Ifosfamida (IFM) i Etoposid (VP-16), care i-au demonstrat eficacitatea, obinnd rspunsuri obiective (RR) n 50-70% cazuri.

Prognostic
Factorii prognostici cei mai importani ai nefroblastomului sunt: histologia reprezint factorul prognostic cel mai important; histologia cu focare de anaplazie sau difuz, sarcomul renal cu celule clare i tumora rabdomioid sunt asociate cu prognostic nefavorabil stadiul prognosticul favorabil este nregistrat n stadiile I i II

HISTIOCITOZA X (LANGERHANS)
Clasa Ia a sindroamelor histiocitare Afectiune care este o dezordine a proliferarii histiomacrofagice care imbraca aspecte clinice de la benign la malign Exista forme localizate la copilul mare cu tumefactii si durere care insotesc lizele osoase( granulomul eozinofil): calvarie, oase lungi, vertebre, coaste, bazin, mastoide, maxilare Forma cronica plurifocala ( boala Hand Schuller Christian): exoftalmia, lacune craniene, diabet insipid Forma acuta visceralizata Letterer- Siwe cu eruptie in maieu purpuro-petesial-scuamos-sebaceu, pruriginos, cu intensificari la nivelul plicilor, adenohepatosplenomegalie, febra, simptome digestive, SNC, pulmonare, hematologice Teste hematologice pot fi modificate ( anemie, eozinofilie, rar trombopenie), maduva hematopoietica poate fi infiltrata cu histiocite, teste inflamatorii crescute Radiografii schelet, biopsie maduva, piele, CT, RMN Diagnostic pozitiv de certitudine: biopsia cu identificarea corpusculilor Birbeck ( formatiuni in racheta citoplasmatice) in ME si prezenta CD1 pe suprafata celulelor

Diagnostic diferential
Alte leziuni osoase: chisturi, osteomielita,tumori osoase Forma Letterer Siwe cu leucemiile, neuroblastomul Protruzia oculara din HL : cloroamele, hipertiroidia, retinoblastomul, rabdomiosarcom parameningean Eruptia cu purpurele trombocitopenice si vasculare, rubeola, rujeola, eritem alergic

Terapia este chirurgicala in formele unice osoase, complexa in formele multifocale cronice sau acute Chimioterapia: Vinblastina, Vp16, ara-c, dezoxicitidina, Scorul prognostic e cu atit mai grav cu cat varsta e mai mica, numarul de organe interesat si disfunctia sunt mai importante,iar mortalitatea poate ajunge in scoruri de peste 4 la 50%